Histamina şi antihistaminicele

Histamina este o amină biogenă care, la om, se găseşte în cantitate mare în plămâni,
piele şi mucoasa gastrointestinală. Histamina se sintetizează prin decarboxilarea histidinei,
sub acţiunea histidindecarboxilazei, în special în mastocite şi în leucocite bazofile.
Majoritatea histaminei se află depozitată sub formă de granule în aceste celule, iar forma
liberă este rapid inactivată. Cantităţi mai mici se formează şi în alte celule - epidermice, din
mucoasa gastrică, neuronale. Histamina poate fi şi ingerată sau poate fi secretată de bacteriile
intestinale, caz în care este rapid epurată.
După administrare orală, histamina este inactivată de flora intestinală şi la primul pasaj
hepatic, prin metabolizare rapidă, ceea ce explică şi durata scurtă de acţiune.
Histamina este un mediator important al reacţiilor alergice imediate (ex. urticarie,
rinită alergică), precum şi al reacţiilor inflamatorii. Recent, i s-au descris roluri şi în
anumite funcţii imune precum şi în chemotaxia leuococitară. Funcţionează şi ca
neurotransmiţător şi neuromodulator în sistemul nervos central şi periferic.
 Receptorii histaminici aparţin superfamiliei receptorilor în serpentină cuplaţi cu
proteinele G.

Receptorii H1 sunt localizaţi la nivelul celulelor musculare netede, a celulelor

endoteliale şi în terminaţiile nervoase din sistemul nervos central.
• Acţionarea lor determină creşterea inozitol-trifosfatului (IP3) şi a calciului
intracelular.
• Receptorii H1 sunt implicaţi în reacţiile alergice de tip 1, urticarian, stând la
baza producerii papulei urticariene prin acţiunea vasodilatatoare şi de creştere a
permeabilităţii capilare, cu extravazare lichidiană în spaţiul perivascular şi
edem reactiv.
• Aceste acţiuni, împreună cu stimularea terminaţiilor nervoase senzitive, ce
determină durere şi prurit, stau la baza apariţiei unei reacţii cutanate
caracteristice injectării intradermice de histamină, reacţie cunoscută sub
denumirea de „tripla reacţie a lui Lewis”.
• Vasodilataţia sistemică induce şi o scădere a tensiunii arteriale, ce poate
ajunge chiar pînă la şoc-colaps, în cazurile severe.
• Prin stimularea receptorilor H1 din bronhii apare bronhospasmul, care este mai
pronunţat la astmatici, deoarece ei sunt mult mai sensibili la acţiunea
histaminei, precum şi a altor substanţe bronhospastice.
 Receptorii H2 sunt localizaţi la nivelul celulelor parietale gastrice, a celulelor cardiace,
în anumite celule imune, în mastocite.

Acţionarea lor determină stimularea proteinelor Gs, cu creşterea adenilat-
ciclazei şi consecutiv a AMPc şi a concentraţiei de calciu intracelular.

Acţionarea receptorilor de la nivel gastric determină creşterea secreţiei
gastrice acide.

Apare şi o mărire a secreţiei glandelor de la nivelul intestinului subţire şi
gros.

Prin stimularea receptorilor H2 cardiaci apare o stimulare a funcţiilor
miocardice, cu creşterea inotropismului şi a cronotropismului.

Receptorii H3 sunt situaţi în principal presinaptic şi funcţionează ca autoreceptori cu

funcţie inhibitorie în SN central şi periferic.
• Acţionarea lor se manifestă prin scăderea influxului de calciu prin canalele
de calciu de tip N din terminaţiile nervoase.
• Se pare că receptorii H3 sunt implicaţi, alături de cei H1, în reglarea apetitului
şi a saţietăţii.
• În prezent se derulează studii privind utilitatea agoniştilor H3 în tratarea
obezităţii.
• În afară de reglarea eliberării de histamină, receptorii H3 presinaptici joacă
roluri importante în modularea eliberării diverşilor mediatori în SN central
şi periferic (acetilcolină, amide, neuropeptide).

Receptorii H4 se află în principal la nivelul leucocitelor din măduva hematoformatoare

şi din sângele periferic precum şi al limfocitelor T CD4 şi al mastocitelor.
 Receptorii H4 au un rol important în procesele inflamatorii şi alergice, prin
faptul că stimularea lor pe suprafaţa acestor celule determină chemotaxie,
modificarea formei celulelor şi stimularea eliberării de citokine şi de molecule
de adeziune celulară.

Histamina este unul dintre principalii mediatori chimici ai reacţiilor alergice de tip 1
sau anafilactice, alături de alţi mediatori proinflamatori.
Este eliberată rapid din mastocite prin reacţia antigen-anticorp care are loc pe
suprafaţa lor.
Există şi substanţe exogene care eliberează direct histamina, cum ar fi morfina,
tubocurarina, unele proteine, polipeptide, enzime proteolitice, veninuri, endotoxine
bacteriene. Manifestările clinice care apar sunt variate ca intensitate şi gravitate, de la simple
reacţii urticariene, edem angioneurotic, rinită seroasă, până la bronhospasm sau şoc
anafilactic.

Reacţiile alergice de tip 1, mediate histaminic,

pot fi combătute prin utilizarea de:
 antihistaminice – blocante ale receptorilor H1,
 glucocorticoizii,
 inhibitorii degranulării mastocitare
 antagoniştii fiziologici ai histaminei şi ai altor
autacoide, printre care locul primordial îl ocupă
adrenalina, medicament esenţial în tratamentul
şocului anafilactic şi al crizelor de astm bronşic.

Antihistaminicele blocante H1 sunt utile în

tratamentul simptomatologiei clinice a reacţiilor
alergice de tip 1, deoarece acţionează prin blocarea
receptorilor H1, cu împiedicarea acţiunii histaminei
pe aceşti receptori.
Structura chimică a substanţelor
antihistaminice antiH1 este variată, dar majoritatea
cuprind o catenă etilenaminică prezentă şi în
molecula histaminei, motiv pentru care se pot fixa pe
receptorii histaminergici.
Efectele antihistaminice se traduc clinic prin
blocarea parţială sau totală a acţiunii histaminei la
diverse nivele şi anume:
 reduc vasodilataţia exagerată,
 scad permeabilitatea capilară,
 scad reactivitatea bronşică a astmaticilor la
histamină,
 inhibă tripla reacţie cutanată la histamină, care este de fapt echivalentul clinic al
papulei urticariene.

Eficacitatea blocantelor receptorilor H1 la om depinde de ponderea pe care a avut-o

histamina în declanşarea respectivelor manifestări patologice, precum şi de implicarea
receptorilor H1.
 Cele mai bine influenţate sunt edemele alergice, mai puţin manifestările circulatorii cu
hipotensiune şi şoc-colaps şi practic deloc bronhospasmul, care are o patogenie dependentă
în principal de substanţa lent reactivă a anafilaxiei (Slow-reacting substance of anaphylaxis -
SRS-A).
Antihistaminicele blocante H1 pot fi grupate atât după cronologia sintezei lor cât şi
după reacţiile adverse, în două generaţii. Toate antihistaminicele sunt active pe cale orală.

Antihistaminicele din prima generaţie traversează bariera hematoencefalică,

ajungând în creier, fapt ce le conferă acţiuni sedative de intensităţi variabile, în funcţie de
medicament şi de bolnav.
Majoritatea dintre acestea au efecte anticolinergice (de tip atropinic) periferice şi
centrale, motiv pentru care trebuie recomandate cu prudenţă la pacienţii cu glaucom, cu
retenţie urinară datorată unui adenom de prostată, cu boli obstructive pulmonare cronice,
precum şi conducătorilor auto.
La copii, în special sub vârsta de un an, datorită efectului sedativ, pot apărea episoade
de apnee în timpul somnului.
Prezenţa efectului sedativ poate fi utilă în indicarea acestor medicamente la bolnavii cu
prurit intens, care asociază stări de nelinişte şi agitaţie, ca şi pentru uşurarea instalării
somnului.
În general, medicamentele din această clasă au o durată de acţiune mai scurtă, motiv
pentru care se administrează în 3 - 4 prize zilnice.
Tot ca o consecinţă a acţiunii anticolinergice, aceste substanţe au şi efecte
antivomitive, fiind utile în răul de mişcare.

Ca exemple, sunt de menţionat printre antihistaminicele vechi, de primă generaţie –

clorfeniramina, dimetindenul (fenistil), hidroxizina, ciproheptadina (peritol), clemastina
(tavegyl), difenhidramina (dramamină), prometazina (romergan).

Difenhidramina (dramanină) este o etanolamină utilizată, pe lângă acţiunea

antihistaminică, pentru efectele sale sedative, antiemetice, anticolinergice periferice, de
reducere a secreţiei salivare, sau anestezice locale, în special în stomatologie. Este eficace şi
în profilaxia şi tratamentul răului de mişcare.

Prometazina (romergan) este un derivat de fenotiazină cu efect antihistaminic ce se

instalează lent şi este de lungă durată (8 – 12 ore).
Este şi un neuroleptic moderat, ce asociază o acţiune anticolinergică şi
antiserotoninică, motiv pentru care are un spectru larg de efecte.
 Pe lângă indicaţiile ca antialergic, datorate proprietăţilor blocante histaminergice,
prometazina are şi alte indicaţii datorate acţiunilor sale de tip neuroleptic şi a celor de tip
anestezic local (blochează canalele membranare neuronale de sodiu).
 Prometazina este utilizată ca antivomitiv, în răul de mişcare, înaintea călătoriei
sau pe parcursul acesteia,
 ca sedativ
 eventual hipnotic, pentru inducerea somnului, seara la culcare, ca medicaţie
preanestezică, ca anestezic local sau chiar ca analgezic.
 Se poate da sub formă de suspensie la copiii între 1 şi 10 ani, sub formă de
comprimate de 25 mg, între una şi două doze zilnice, precum şi injectabil, în
urgenţe de tip anafilactic sau preoperator.
 Datorită acţiunii sedative marcate, poate reduce performanţele psihomotorii, iar
asocierea cu băuturile alcoolice sau cu alte deprimante nervos centrale este de
evitat.

Ciproheptadina (peritol) are o structură chimică asemănătoare antihistaminicelor

fenotiazinice, asociind efecte blocante ale receptorilor H1 precum şi ale receptorilor
serotoninergici 5-HT2.
 Principalul efect constă în prevenirea acţiunilor vasculare ale celor 2 amine,
fără a avea efecte asupra secreţiei gastrice.
 Are în plus acţiuni antimuscarinice semnificative precum şi efecte sedative.
 Se utilizează pe cale orală în 3-4 prize zilnice în tratamentul urticariei induse de
frig precum şi a manifestărilor clinice din sindromul carcinoid sau sindromul
serotoninergic indus de o serie de medicamente (inhibitori ai recaptării
serotoninei, inhibitori MAO, tramadol, fentanil, ondansetron, sumatriptan, LSD
etc).

Antihistaminicele mai noi, de generaţia a doua, au avantajul că nu determină, la

majoritatea pacienţilor, efecte sedative şi nici anticolinergice şi au efect de lungă durată,
putându-se administra în priză unică zilnică. Din aceste considerente, ele sunt des folosite în
prezent înlocuindu-le practic pe cele clasice, care rămân rezervate cazurilor în care, seara,
se urmăreşte un efect sedativ, calmant.
Dintre cele mai utilizate medicamente, sunt de menţionat cetirizina (zyrtec),
levocetirizina (xyzal), fexofenadina (telfast), loratadina (claritina), desloratadina (aerius)
etc.
În condiţii clinice, antihistaminicele sunt eficace într-o serie de afecţiuni alergice, în
special de tip 1, acute sau cronice. Au beneficiu simptomatic şi paleativ.
 Se pot utiliza în:
 urticaria acută sau cronică,
 în rinite,
 conjunctivite,
 în prurit idiopatic,
 în diverse angioedeme (laringian, edem Quincke) în asociere frecvent cu alte
medicamente (adrenalină, glucocorticoizi injectabili).

Majoritatea sunt contraindicate la gravide şi la femeile care alăptează, unele putându-se

utiliza în cazuri selecţionate (loratadina, cetirizina).

Antihistaminicele au efecte adverse diferite în funcţie de tipul lor, respectiv de

proprietatea de a traversa sau nu bariera hematoencefalică şi de a determina sau nu efecte
nervos centrale.

SEDAREA
 La doze terapeutice, antihistaminicele de primă generaţie, care traversează
bariera hematoencefalică, au în principal efecte deprimante pe sistemul nervos
central manifestate prin somnolenţă, scăderea atenţiei şi a coordonării motorii.
Cele mai sedative sunt derivatele fenotiazinice (prometazina), piperazinice
(hidroxizina) şi etanolaminice (difenhidramina, clemastina).
 Sedarea este neplăcută, mai ales pe timpul zilei la pacienţii activi precum şi la
conducătorii auto, motiv pentru care aceste medicamente se pot administra la
aceşti pacienţi doar seara la culcare.
 În timpul zilei sunt indicate anti-H1 de a doua generaţie, care nu străbat bariera
hematoencefalică, neavând efecte deprimante pe SNC.
 Din cauza proprietăţilor sedative, medicamentele anti-H1clasice potenţează
efectele deprimante nervos centrale ale altor medicamente administrate
concomitent (barbiturice, benzodiazepine, analgezice opioide, anestezice
generale, alcool).
 În utilizare prelungită, efectul sedativ al anti-H1 clasice se diminuează datorită
apariţiei toleranţei. Totuşi, nu sunt reduse efectele anti-H1 periferice favorabile
ale acestor substanţe.
 EFECTE ANTICOLINERGICE
Antihistaminicele de primă generaţie au şi efecte de tip anticolinergic, dependente de
doză, manifestate prin:
 xerostomie (uscăciunea gurii),
 palpitaţii şi tahicardie,
 retenţie urinară,
 constipaţie,
 creşterea presiunii intraoculare,
 tulburări de vedere,
 tremor şi iritabilitate şi uneori insomnie.
 Unele substanţe din această clasă, în speţă cele fenotiazinice, cum ar fi
prometazina, au şi efecte alfa-blocante, caracterizate clinic prin hipotensiune
arterială ortostatică.
Antihistaminicele de a doua generaţie nu au efecte antimuscarinice, de aceea sunt mai
bine tolerate, putând fi utilizate şi de către pacienţii cu glaucom, adenom de prostată sau
tulburări cardiace.
Totuşi, unele dintre aceste medicamente, cum ar fi astemizolul şi terfenadina, pot
provoca aritmii, uneori fatale, de tip torsada vârfurilor. Mecanismul apariţiei acestor aritmii
grave se datorează încetinirii curentului rapid de potasiu prin canalele de potasiu Ikr de la
nivel cardiac, ce contribuie la procesul de repolarizare. Va rezulta modificarea pantei de
repolarizare şi creşterea duratei potenţialului de acţiune, cu efect aritmogen, uneori sever
(torsada vârfurilor). Asocierea terfenadinei şi astemizolului cu medicamente inhibitoare ale
enzimelor citocromului CYP3A4 (ketoconazol, itraconazol, unele macrolide, sucul de
grapefruit) este contraindicată deoarece creşte riscul aritmogen al acestor antihistaminice.
Din acest motiv, aceste antihistaminice au fost retrase din uz în SUA.