HISTAMINA A.

PROPRIETTI FIZICO-CHIMICE - Amin biogen, hidrofil, derivat de imidazol - Baz puternic;la pH-ul organismului se gseste ca si cation univalent B. RSPANDIRE NATURALA - Sintetizat n 1907, apoi decelat n bacterii, plante, animale - Aproape fiecare tesut poate sintetiza histamina C. BIOSINTEZ - Are loc din aminoacidul precursor histidina, captat din snge n tesuturi - Reactia este catalizat de: -histidindecarboxilaz, enzim specific,inductibil, care are ca si cofactor piridoxal-fosfatul -Alfa F-metilhistidina (FMH) este un inhibitor specific, selectiv si ireversibil al histidindecarboxilazei - Tritoqalina (Tritoqualine, HypostaminR) inhib de asemenea histidindecarboxilaza si se utilizeaz n tratamentul unor boli alergice. D. STOCARE - organele cele mai bogate n histamin sunt: - intestinul subtire,tegumentele, plmnul - n tesuturi se gseste n: - celule sanghine: - bazofile, dar si monocite, granulocite si trombocite; - mastocite (echivalentul tisular al bazofilelor); - celule enterocromafin-similare (EC-like); - neuroni i microglii; - celule proliferante In fapt exist 3 tipuri de depozite de histamin: a) granular, n mastocite si bazofile . In granule histamina se gseste asociat ntr-un complex cu heparina si o protein acid. Turnover-ul histaminei granulare este lent, refacerea depozitelor necesit sptmni. b) neuronal (histamina are rol de neurotransmitor) - n SNC neuronii histaminergici se gsesc exclusiv n nucleul tuberomamilar din hipotalamusul posterior - periferic, fibre histaminergice au fost depistate n retin, tract digestiv. - depozitul neuronal are un turnover intermediar. c) extraneuronal, nonmastocitar. In celulele proliferante, histamina se gseste liber n citoplasm. Turnover-ul este foarte rapid. E. ELIBERAREA HISTAMINEI a) Din fibre nervoase: prin stimulare b) Din mastocite:

1) prin exocitoz. Procesul de eliberare se face prin degranulare, cu consum de energie. Angajeaz mecanisme ce duc la cresterea concentratiei intracelulare a calciului. 2) eliberare rapid, fr consum de energie, fr degranulare. - Din mastocite histamina este eliberat npreun cu numerosi alti mediatori ai inflamatiei (eicosanoizi, bradikinin, citokine, enzime) - Eliberarea depozitului mastocitar se observ n numeroase situatii clinice: - reactii anafilactice. Sensibilizarea anterioar genereaz IgE ce se fixeaz pe receptori membranari mastocitari. Cuplarea antigenului cu moleculele IgE activeaz acesti receptori, cu stimularea secvential a fosfolipazei C si cresterea concentratiei intracelulare a calciului. Este stimulat degranularea si exocitoza continutului granular. - n mod similar, produc degranulare anafilatoxinele C3a si C5a generate prin activarea complementului, crescnd permeabilitatea membranei pentru calciu. -degranularea poate fi produs si prin mecanisme neimunologice , n cursul unor reactii anafilactoide declansate de numeroase toxine si medicamente: - substante de contrast; -numeroase baze organice, mai ales la administrare i.v. (tubocurarina, opiacee -morfin, codein- , substituenti de mas plasmatic, vancomicin). Polimixina B si compusul 48/80,produc degranulare prin mobilizarea Ca 2+ din depozitele intracelulare. -veninuri animale (ex.: mastoparan din viespe) prin stimularea direct a proteinelor G si apoi a fosfolipazei C. - histamina poate fi eliberat si nespecific, fr consum de energie, prin unele substante chimice si factori fizici (temperatur, radiatii) -eliberarea de histamin este influentat si de alti receptori membranari ai mastocitelor dect cei pentru imunoglobuline. - cresterea concentratiei intracelulare a cAMP reduce eliberarea histaminei, iar cresterea cGMP o augmenteaz - stimularea receptorilor H3 inhib de asemenea eliberarea histaminei si chiar biosinteza ei. - exist un grup de medicamente cu actiune specific de inhibitie a eliberrii histaminei (cromoglicat de sodiu, nedocromil, ketotifen) - de asemenea glucocorticoizii inhib eliberarea histaminei. F. METABOLIZARE Inactivarea histaminei are loc prin : - transacetilare - metilare (N-metiltransferaz i imidazol - N-metiltransferaz) - dezaminare oxidativ (diaminooxidaz-inhibat de IMAO) La om principalii metaboliti sunt acidul metilimidazolacetic si ribozidul acidului imidazolacetic. G. ROLUL HISTAMINEI IN ORGANISM - mediator chimic n s.n.c.(cu rol de reglare) - homeostazia cardiovascular - ciclul somn - veghe - comportamentul pentru ingestia de lichide

- controlul hipofizei - stimularea aferentelor senzoriale - reglarea tonusului si a permeabilittii vasculare. - stimularea secretiei gastrice. - proliferarea celular - modularea rspunsului imun (imunodepresie) H. ROLUL HISTAMINEI IN PATOLOGIE - reactii anafilactice; - reactii imune cu activarea complementului; - reactii anafilactoide; - participarea n procesele inflamatorii (flogogen); - prin efectul algogen n: durere,cefalee,prurit - posibil n unele afectiuni psihice. Concentratiile histaminei cresc n organism n : - mastocitoza sistemic; - urticaria pigmentosa (mastocitoza localizat) - tumori carcinoide gastrice - leucemia mieloid (cu bazofile) - procese proliferative I. RECEPTORII PENTRU HISTAMIN Sunt descrise 4 tipuri de receptori pentru histamin. Toi receptorii pentru histamin sunt cuplati cu proteinele G i sunt contitutiv activi. Receptorii H1 (RH1) i receptorii H2 (RH2) sunt preyeni pe numeroase celule din esuturi, receptorii H3 (RH3) i receptorii H4 (RH4) au o exprimare restrns. RH1 sunt cuplai cu proteine Gq i actioneaz prin activarea fosfolipazei C, cu cresterea calciului intracelular. RH1 au analogie structural cu receptorii muscarinici. RH2 sunt cuplati pozitiv cu adenililciclaza prin proteinele Gs. RH3 sunt localizati presinaptic, numai in sistemul nervos;, ca autoreceptori i heteroreceptori. Activarea lor determin inhibitia eliberrii neurotransmitorilor. RH4 au localizarea restrns pe sistemul hematopoietic i imun. J. EFECTE FARMACOLOGICE La om histamina are ca efecte mai importante: vasodilatatia, cresterea permeabilittii vasculare, stimularea cordului, concentrtia musculaturii netede extravasculare si stimularea secretiei gastrice. a) Efecte cardiovasculare 1) - La unele specii (iepure) produce vasoconstrictie si hipertensiune arterial prin efect direct pe receptorii H1 din musculatura neted vascular. - La om histamina produce: - vasodilatatie cu nrosirea tegumentelor n partea superioar a corpului; - hipotensiune sistolic si diastolic prin scderea rezistentei periferice. - Vasodilatatia se realizeaz prin efecte de tip H1 si H2. -efectul H1este indirect prin eliberare de monoxid de azot (NO) din celulele endoteliale;

-se produce la concentratii mici de histamin, datorit afinitii crescute pentru receptorii H1, este rapid si de scurt durat. -efectul H2 este direct ,relaxant pe musculatura neted 2) Histamina creste permeabilitatea vascular - efectul se produce la nivelul venulelor postcapilare(nu influenteaz permeabilitatea capilarelor) - prin cresterea fluxului de fluid si celule sanghine este favorizat producerea inflamatiei. 3) Triplul rspuns al lui Lewis (1927) - apare dup injectarea intradermic a histaminei sau a unor eliberatori de histamin - const din trei elemente distincte: - inrosirea locului de injectare, ca urmare a vasodilatatiei (pe vasele mici) - papula, produs prin cresterea permeabilittii vasculare - congestia ca rezultat al vasodilatatiei neurogene, prin reflex de axon . 4) Efecte cardiace La doze conventionale chiar administrate i.v.,histamina are efecte moderate, de stimulare cu cresterea frecventei cardiace si a debitului cardiac(H1) i efect dromotrop negativ. b)Efecte pe aparatul respirator - unele specii (cobai) sunt deosebit de sensibile la actiunea bronhoconstrictoare a histaminei. - omul se caracterizeaz printr-o sensibilitate intermediar dar astmaticii sunt mult mai sensibili la efectul bronhoconstrictor al histaminei. - la producerea bronhospasmului particip n primul rnd receptorii H 1 din musculatura neted bronsic si n msur mai redus stimularea aferentelor vagale. c) Efecte pe alte organe cu musculatura neted (efecte H1). - ileonul izolat de cobai este n mod particular sensibil la efectul contractil al histaminei i este utilizat chiar ca si metod de dozare biologic pentru histamin - la om poate stimula musculatura intestinal. Are efecte reduse ns pe vezicula biliar, vezica urinar, uter. d)Efecte pe secretiile exocrine - stimuleaz celulele parietale gastrice(efect H2): -creste secretia gastric acid - la om creste si secretia de factor intrinsec si pepsin - pe alte secretii exocrine histamina are efecte inconsistente e)Efecte pe sistemul nervos - prin stimularea aferentelor nervoase poate produce prurit si durere. - nu ptrunde n s.n.c.,dar administrat la animal n ventriculii cerebrali determin: - modificri comportamentale (reactie de trezire); - scderea temperaturii corporale; - cresterea frecventei cardiace si a tensiunii arteriale;
4

- uneori vrsturi; - toate aceste efecte sunt de tip H1 - prin stimularea receptorilor H2 s-ar produce efecte de deprimare pe s.n.c. - efectele pe RH3 au ca i consecin blocarea eliberrii neurotransmitorilor f) Efecte pe sistemul imun - Histamina particip alturi de alti mediatori ai inflamatiei n procesele inflamatorii; - efectul proinflamator se realizeaz si prin cresterea permeabilittii vasculare si prin stimularea aferentelor nervoase si sunt de tip H1; - prin efecte H2 poate bloca eliberarea continutului granulelor mastocitare, efect modest si clinic nerelevant; - histamina, prin efecte H2 , blocheaz stimularea prin antigene si mitogene a unor limfocite ajuttoare (helper). Rezult un efect imunodeprimant. - prin efecte de tip H4, are efecte chemotactice pe eozinofile i mastocite. + - elibereaz IL-16 din celule CT8 T, prin efecte H2 i H4. g)Efecte asupra proliferrii celulare - histamina favorizeaz proliferarea celular si grbeste vindecarea plgilor. K. EFECTE ADVERSE - la om apar deobicei dup doze mari (similare simptomelor din reactiile anafilactice) - manifestarea extrem realizeaz ocul histaminic cu hipotensiune progresiv pn la colaps; - n mod obinuit la doze moderate si mari se observ: - nrosirea fetei (flushing), ameeli, cefalee pulsatil; - hipotensiune, tahicardie; - dispnee, bronhospasm; - gust metalic, vrsturi,dureri abdominale, diaree - efectele adverse vasculare si respiratorii pot fi tratate cu adrenalin. L. UTILIZARILE HISTAMINEI Histamina are indicatii terapeutice limitate. Se utilizeaz pentru testarea capacittii secretorii acide gastrice. Toate celelalte indicatii n scop diagnostic sau terapeutic sunt minore. a) Utilizri n scop diagnostic 1. Testarea capacittii secretorii gastrice Exist dou modalitti de testare: - diagnosticul aclorhidriei histaminorefractare; - testul maximal cu histamin. Se administreaz subcutan 0,04 mg/kg histamin difosfat, precedat de un antihistaminic H1.
2. feocromociton; 3. sindrom Menire; 4. disautonomie familial ; 5. testarea integrittii functionale (sdr. Raynaud) si organice (lepr) a nervilor periferici prin tripla reactie Lewis)

b)Indicatii terapeutice

1. sindrom Menire; 2. desensibilizare n boli alergice (uneori n asociere cu gammaglobuline); 3. cefalee (desi ea nsi produce cefalee) 4. nevralgii faciale; 5. pierderea tranzitorie a auzului; 6. neoplasme (precedat de antihistaminice H2; ar ameliora evoluia terminal); 7. scleroz multipl ; 8. alopecie ; 9. sindroame deischemie periferic

M. CONTRAINDICATII - boli alergice; - boal ulceroas; - afectiuni cardiovasculare (hipotensiune arterial, insuficient cardiac, feocromocitom); - astm bronic; - pruden la vrstnici; N. PREPARATE SI DOZE 1. Clorhidrat (diclorhidrat) de histamin(f.10/00 -1mL; f.0,10/00 -1mL) 2. Fosfat (difosfat) de histamin 1 mg histamin = 1,668 mg diclorhidrat de histamin = 2,76 mg difosfat de histamin (anhidru) Histamina se administreaz: - intradermic; s.c.; iontoforetic (cutanat); inhalatii; i.v. (perfuzie lent). ANALOGI AI HISTAMINEI Agonisti neselectivi BETAZOL(Betazole clorhidrat;Ametazole) ( HISTALOG, TESTAZID) - derivat de pirazol cu actiuni asemntoare histaminei - utilizat uneori ca alternativ pentru testarea capacittii secretorii gastrice - se administreaz s.c. sau i.v. - efecte adverse similare histaminei. BETAHISTINA Compus piridinic cu efecte favorabile pe microcirculaie, mai ales la nivelul urechii interne. Se administreaz pe cale oral n sindromul Menire.

ANTIHISTAMINICE H 1 Antihistaminicele H1 (AH1) au fost primele antihistaminice introduse n terapie (antihistaminice clasice). Specificitatea blocrii receptorilor H1 este suficient de mare, comparativ cu receptorii H2,H3 i H4. n schimb inhib efectele altor mediatori chimici pe receptorii lor specifici (colinergici, adrenergici, triptaminergici). Considerate ca grup, AH1 au proprieti farmacodinamice i utilizri terapeutice similare, dei exist diferene clare ale potenelor relative ale reprezentanilor lor, precum i diferene legate de latena i durata de aciune. Principala deosebire ntre diversele AH1 const n efectele pe sistemul nervos central. Se disting astfel AH1 cu efecte sedative (generatia veche) i AH1 lipsite practic de efecte pe s.n.c. (generaia nou, antihistaminice ''de zi''). AH1 conin un rest de etilamin, prezent i n molecula histaminei, dar i a altor mediatori chimici i antagoniti ai acestora. Se disting 6 grupe mari de AH1: alchilamine, etanolamine, etilendiamine, piperazine, piperidine, fenotiazine. Administrarea obinuit a AH1 este pe cale oral. La nevoie pot fi injectate i.m., sau i.v. Aplicarea local pe tegumente i mucoase (ocular) poate produce iritare i hipersensibilizare. Absorbia pe cale digestiv este bun. AH1 din generaia ''veche'' se distribuie larg n organism (si n s.n.c.). AH1 din noua generatie nu penetreaz prin bariera hemato-encefalic, ceea ce explic absena efectelor sedative. Cele mai multe AH1 se metabolizeaz n ficat. Unii metabolii sunt activi (ai terfenadinei, loratadinei, astemizolului). Unele AH1 sunt inductoare enzimatice; administrarea de durat le poate diminua efectul (tolerant). Inhibitorii enzimatici (eritromicina, ketoconazol) potenteaz efectele AH1. Efectul maxim apare n funcie de medicament. Clorfeniramina are aciune rapid, astemizolul mult mai lent. Durata efectului este de 4-8 ore pentru clorfeniramin, mepiramin, tripelenamin; aproximativ 12 ore la prometazin, oxatomid, clorfenoxamin, clemastin;12-14 ore pentru loratadin, cetirizin, terfenadin i peste 24 de ore la astemizol. AH1 blocheaz efectele contractile ale histaminei pe musculatura neted din bronii, intestin i uter. Inhib vasodilataia histaminic rapid, dar nu componenta vasodilatatorie tardiv. Reduc permeabilitatea venoas crescut prin histamin i n acest fel diminu formarea edemului, papulei i pruritului. n condiii clinice efectul antihistaminic este evident numai cnd exist o activitate crescut a histaminei. Astfel n reaciile alergice inhib pruritul, formarea edemului, i mai puin bronhospasmul i vasodilataia. Efectul parial al AH1 n reaciile alergice (mai ales n cele severe, de tip

imediat) se explic prin participarea la aceste reacii a numeroi mediatori ai inflamaiei (leucotriene, PAF, citokine, enzime). AH1 clasice prezint efecte i pe alte sisteme de mediatori chimici, avnd aciuni: M-colinolitice, antidopaminergice, alfa-adrenolitice, antiserotoninice, de eliberare sau blocare a eliberrii histaminei. De asemenea au efecte anestezice locale i antitusive. Toate aceste efecte ''secundare'' (colaterale) aciunii antihistaminice pot fi utile terapeutic sau se pot manifesta ca reacii adverse. Administrate la omul normal, AH1 clasice au efecte minime sau moderate pe majoritatea aparatelor i sistemelor funcionale cu excepia sistemului nervos central. Toate clasele chimice de AH1 din vechea generaie au n msur mai mare sau mai mic efecte deprimante pe sistemul nervos central. Antihistaminicele H1 din noua generaie (''de zi'') nu ptrund n sistemul nervos i nu produc sedare.Efectul sedativ apare att ca urmare a blocrii receptorilor H1 centrali, ct i prin efectele nespecifice ale acestor AH1. Similar celorlalte efecte secundare ale antihistaminicelor H1, sedarea poate fi terapeutic benefic, sau poate apare ca efect advers. Mai rar i mai ales la copii, se observ fenomene de stimulare nervoas. n funcie de obiectivul terapeutic, unele efecte farmacologice ale AH1 pot fi benefice terapeutic sau se prezint ca reacii adverse . Efectele adverse ale AH1 au de cele mai multe ori gravitate redus, diminu n intensitate sau dispar n cursul tratamentului i impun rar ntreruperea administrrii. Efectul teratogen a fost observat la obolani dup unele piperazine (ciclizin, clorciclizin, meclizin) i a fost adus n discuie la doxilamin. La om, nu s-a stabilit o corelaie cert ntre administrarea acestor AH1 i apariia malformaiilor congenitale, dar se consider riscant administrarea lor n sarcin. Cele mai numeroase efecte adverse ale AH1 se observ pe sistemul nervos central. Dintre acestea este comun aciunea deprimant. Se manifest n mod obinuit prin sedare, somnolen, oboseal. Este variabil, n funcie de reactivitatea individual, este accentuat de etanol i alte deprimante ale sistemului nervos central. Are repercursiuni asupra activitilor fizice i psihice, n care atenia i coordonarea motorie sunt pe prim plan. Apare la toate clasele chimice, dar este mai frecvent i mai exprimat la etanolamine i fenotiazine. Este minim sau absent la AH1 din generaia nou (a doua, ''de zi'') care nu ptrund n sistemul nervos central. Fenomenele de stimulare nervoas constau n tremor, incoordonare motorie, atetoz, ataxie, nelinite, iritabilitate, insomnie; uneori manifestri psihotice. Au o incident mai crescut la copil. Apar mai ales n caz de supradozare sau intoxicaie acut, dar uneori i la doze terapeutice. Se pot manifesta la acelai subiect, ntr-o anumit succesiune cu efectele sedative i sunt mai frecvente la alchilamine. Reaciile psihotice pot fi controlate de neuroleptice, (fenotiazine,butirofenone) dei fenomenele de stimulare nervoas, pot fi produse chiar de fenotiazinele cu efecte AH1 (prometazin). Alte efecte minore, pe sistemul nervos central: ameeli, cefalee, tinnitus, tulburri de vedere, diplopie. Fenotiazinele cu aciune antidopaminergic important, produc efecte extrapiramidale de tip parkinsonian. Efectele adverse digestive se situeaz ca frecven pe locul secund i sunt mai frecvente la etilendiamine. Constau n: greuri, vrsturi, disconfort epigastric, tulburri de tranzit (diaree sau constipaie), inapeten (etilendiamine), sau, dimpotriv, stimularea apetitului i cresterea n greutate (ciproheptadin)

Reaciile adverse cardio-vasculare au frecvent de apariie redus. Se manifest prin: palpitaii,senzaie de compresiune toracic, hipotensiune. Aritmii ventriculare grave pot aprea la terfenadin i astemizol (doze mari sau asocieri), medicamente retrase din uz. Efecte antimuscarinice. Secreiile exocrine sunt reduse (sudoral, lacrimal, nazal, salivar cu xerostomie, disfagie, bronic-cu iritare, tuse i dificultatea eliminrii secreiilor cu vscozitate crescut). Se observ, cu frecven variabil, constipatie, disurie, tahicardie,tulburri de vedere, fenomene psihotice. Reacii alergice. Sunt favorizate de aplicarea local. Apar mai rar dup administrare oral i parenteral: Ca i glucocorticoizii, antihistaminicele H1 altereaz testele cutanate la alergeni. Se retrag anterior efecturii acestor teste. Intoxicatia acut cu antihistaminice AH1 Pe lng larga utilizare ca automedicaie, a acestor medicamente, intoxicaia acut cu AH1 are o frecven relativ redus. Indicele terapeutic ridicat ofer o sigurant crescut n utilizare i reduce astfel riscul apariiei intoxicaiilor acute severe.Intoxicaia acut este dominat de simptomatologia nervoas. La adult este evident deprimarea sistemului nervos central, cu somnolen, letargie sau com. Pot aprea, de asemenea fenomene de stimulare, convulsii, depresie postictal. Unele simptome sunt similare celor din supradozarea cu anticolinergice La copil, cel mai adesea fenomenele de excitaie nervoas sunt pe prim plan. Intoxicaia sever se caracterizeaz prin edem cerebral, com profund, hipotensiune, colaps i poate fi urmat de deces. Debutul simptomatologiei este evident la 30 minute - 2 ore, iar moartea se poate produce la 2-18 ore sau uneori la cteva zile de la intoxicaie; Tratamentul intoxicaiei acute are n vedere: eliminarea medicamentului, (spltur gastric), antagonizarea convulsiilor, susinerea funciilor vitale. De remarcat riscul mai redus al depresiei respiratorii comparativ cu alte clase de medicamente neurotrope. Indicaii terapeutice Utilizarea fireasc este n reaciile alergice i anafilactoide n care histamina are o participare consistent. n reaciile anafilactice grave (oc anafilactic, angioedem, bronhospasm) efectul AH1 este slab, fr valoare terapeutic. Este iluzorie i totodat greit ideea tratrii acestor boli numai prin AH1 deoarece ele nu blocheaz aciunea numeroilor mediatori eliberai n cursul reaciilor alergice. n ocul anafilactic, n angioedem, AH1 pot fi, eventual administrate i.v., numai dup tratamentul cu adrenalin i glucocorticoizi. n cazul reaciilor anafilactice i anafilactoide la medicamente, se poate ncerca prevenirea acestora prin administrarea anterioar a AH1. Unele preparate conin n acelai recipient antihistaminicul i medicamentul cu risc alergic (penicilina G cu clemizol sau cu clorfeniramin); n reaciile anafilactoide i n cele alergice de tip imediat, cu component exudativ important, dar limitat ca teritoriu, (rinite i conjunctivite alergice, dermatoze alergice, alergii alimentare) AH1 au o valoare stabilit prin eficacitatea lor

n general bun. Efectul este simptomatic, paliativ prin reducerea moderat a intensitii reaciilor alergice. Rezultatele sunt mai bune n utilizare preventiv, anterior expunerii la alergeni, sau la nceputul bolii (n polenoze) cnd ncrcarea cu alergeni este mai redus. Eficacitatea lor poate fi crescut prin asociere cu decongestante ale mucoaselor i cu terapii de desensibilizare. Conjunctivita alergic (sezonier), rspunde favorabil la AH1. Acestea se administreaz oral sau chiar sub form de colir (antazolina i levocabastina). Acioneaz asupra pruritului i lcrimrii. n rinita alergic sunt influenate rinoreea, pruritul i strnutul. Forma sezonier rspunde mai bine la AH1 ca i forma cronic. Rinita vasomotorie i rinita comun (guturai) sunt mai putin influenate de tratamentul cu aceste medicamente.
AH1 se pot utiliza cu rezultate bune n alergiile alimentare.

n astmul bronic, contribuia terapeutic a AH1 este redus. Cu certitudine, nu sunt medicamente utile n criza de astm bronic, iar n tratamentul de fond efectele sunt de cele mai multe ori nesemnificative. Uneori AH1 pot avea chiar efecte defavorabile; reduc volumul, cresc vscozitatea i mpiedic eliminarea secreiilor bronice, iar unele pot produce ele nsele bronhospasm (rar ns). Valoarea terapeutic este n schimb mai ridicat la AH1 cu efecte de blocare a eliberrii histaminei mastocitare (ketotifen). In aceste condiii, n astmul bronic, AH1 nu se retrag la pacienii ce prezint concomitent rinit, conjunctivit sau dermatoze alergice i nu se contraindic, dac nu au produs anterior reacii adverse, la pacienii respectivi. Dintre dermatozele alergice, urticaria acut rspunde favorabil la AH1. Pruritul este semnificativ redus; mai puin eritemul i edemul. Urticaria cronic este incomparabil mai puin controlat prin antihistaminicele H1 comparativ cu forma acut. Asocierea cu AH2 poate crete eficacitatea. Dintre formele de urticarie fizic, urticaria colinergic poate fi influenat, iar n urticaria la rece, AH1 se pot utiliza profilactic. n dermatita atopic, efectul cel mai bun l au AH1 cu aciune sedativ important (trimeprazina) ce se administreaz seara. Sedarea ar fi terapeutic chiar mai important dect aciunea antipruriginoas. n schimb, n dermatita de contact sunt utile n primul rnd pentru efectul antipruriginos. n reaciile cutanate dup mucturi de insecte i n cele provocate de unele plante (ieder), AH1 au efecte n general bune. Reaciile alergice de tip III (boala serului) beneficiaz de tratamentul cu AH1. Acestea au efect notabil asupra edemelor i urticariei, dar influenteaz mai puin febra i artralgiile. Efectele exprimate ale AH1 pe s.n.c., extind considerabil arealul terapeutic al acestor medicamente. Pentru efectul lor deprimant, sedativ, se utilizeaz n asociere cu alte medicamente, frecvent ca automedicaie pentru realizarea sedrii sau chiar pentru inducerea somnului (prometazina, difenhidramina, mepiramina). Tot ca sedative se indic n anesteziologie (mai ales fenotiazinele) pre- i postoperator, ca adjuvante pentru analgezie i uneori n cursul travaliului. Antihistaminicele H1 au un evident efect antipruriginos. Apare dup administrare oral sau chiar local. Se produce prin efect antihistaminic, efect anestezic local i efect sedativ. Pentru efectul antipruriginos, AH1 se administreaz sistemic, evitndu-se, pe ct posibil, aplicarea local (cutanat, ocular).

10

Hidroxizina se utilizeaz ca i tranchilizant n unele nevroze. Pentru efectul antivomitiv, prezent la etanolamine (anticolinergic) i fenotiazine (antidopaminergic i anticolinergic) se indic n: kinetoze (difenhidramin, dimenhidrinat), sindrom Menire, vrsturi de diverse etiologii (mai ales fenotiazinele). Unele etanolamine, prin efectele lor antimuscarinice (clorfenoxamina) au un efect minor antiparkinsonian. Rar, AH1 se utilizeaz ca antitusive. Efectul antitusiv se realizeaz prin aciuni antihistaminice H1, anticolinergice(M), anestezice locale, sedative. Dei poate fi remarcabil, aciunea antitusiv are dezavantajul iritrii cilor respiratorii, a ''uscciunii'' acestora i a blocrii eliminrii secreiilor bronice prin creterea consistenei acestora.

Conducerea tratamentului cu AH1

Dei relativ omogene prin activitatea lor de blocare a receptorilor H 1, AH1 (clasice ) posed un remarcabil grad de diversitate a efectelor farmacologice i sunt reprezentate printr-un numr mare de preparate ce pot fi alese de medic i acceptate de pacient. Avnd la ndemn acest disponibil pentru selecie, cei mai multi medici, familiarizai cu avantajele i dezavantejele fiecrui AH1, aleg pentru diferiii lor pacieni, preparatul cel mai potrivit, n funcie de situaia clinic, de eficacitate i de efectele adverse. Pentru efecte rapide se prefer clorfeniramina. Efecte de lung durat se obin dup astemizol, terfenadin, cetirizin, loratadin. n afeciunile alergice, cele mai indicate sunt medicamentele cu specificitate maxim pe receptorii H1 i cu efecte minime sau nule pe ali receptori. La pacienii tratai ambulator, ce execut activiti solicitante se prescriu AH1 fr efecte deprimante pe sistemul nervos (antihistaminice ''de zi'', din ''noua'' generaie). Aciunea sedativ prezent la AH1 vechi (''de noapte'') este util n bolile cu prurit intens sau pentru inducerea somnului. n kinetoze se prefer etanolaminele, piperazinele, fenotiazinele. Pentru efectul antivomitiv se aleg fenotiazine i piperazine. La copii i vrstnici se utilizeaz AH1 cunoscute pentru eficacitatea i tolerabilitatea lor la aceste vrste. Se administreaz preferabil continuu.Tratamentul cu AH1 poate avea o durat de zile, dar uneori de luni sau chiar de ani. n aceast situaie se poate schimba un AH1 cu altul, din cauza: - ineficienei; - apariiei unor efecte adverse semnificative; - apariiei toleranei. AH1 sunt contraindicate n hipersensibilitatea specific la medicament, n tratamentul ambulator la pacienii cu activiti ce implic atenie i coordonare motorie important (conductori auto, dispeceri). Loratadina, desloratadina,i fexofenadina sunt singurele atihistaminice H1 permise de autoritile transporturilor aeriene la piloi. AH1 se contraindic anterior efecturii testelor cutanate de hipersensibilitate. Se impune pruden n insuficienele hepatic i renal grave, n epilepsie, la copii i vrstnici, dac nu exist o experien terapeutic anterioar cu medicamentul respectiv, la gravide (eventual, la femei, se recomand tratament cu anticoncepionale, pe perioada tratamentului cu AH1, pentru a evita sarcina).

11

Nu sunt active n ocul anafilactic, angioedem i au aciune inconsistent n astmul bronic. Clasificare AH1 Se disting 6 clase chimice majore de AH1: alchilamine, etanolamine, etilendiamine, piperazine, piperidine, fenotiazine. Alchilamine. Au aciuni antihistaminice H1 specifice, efecte anticolinergice prezente. Sedarea este moderat, dar apare relativ frecvent stimularea s.n.c. Principalii reprezentani sunt: feniramina, bromfeniramina, dextrobromfeniramina, clorfenamina (clorfeniramina), dextroclorfeniramina. Unii derivai ciclici pot fi asimilai alchilaminelor: dimetindena, triprolidina, fenindamina, azelastina. Etanolamine. Se caracterizeaz prin sedare i efecte antimuscarinice marcate. Fac parte din acest grup difenhidramina i derivatul su, dimenhidrinat, ambele medicamente cu efecte remarcabile n kinetoze. Sunt utilizate de asemenea:bromdifenhidramina, clorfenoxamina, etoloxamina, feniltoloxamina, carbinoxamina i doxilamina. Derivatii ciclici urmtori sunt similari etanolaminelor: clemastina, setastina, octastina. Etilendiamine. Au printre cele mai specifice aciuni AH1. Efectele sedative sunt relativ reduse, activitatea anticolinergic minim.Dintre efectele adverse se remarc cele pe aparatul digestiv: dureri epigastrice, greuri, inapeten. Fenbenzamina, mepiramina (pirilamina), cloropiramina, tripelenamina, clemizol, antazolina, sunt printre cele mai cunoscute etilendiamine. Piperazine. Reprezint acest grup:ciclizina, clorciclizina, hidroxizina, meclozina, buclizina, oxatomida, cetirizina i izomerul su, levocetirizina. Cinarizina i flunarizina au multiple alte aciuni farmacodinamice (blocani canale de calciu). Piperidine. Fac parte din aceast clas numeroase medicamente sedative: azatadina, acrivastina, bamipina, ciproheptadina, ketotifena, pizotifena.Este clasa de antihistaminice H1 cu cei mai numeroi reprezentani ai antihistaminicelor ''de zi'' (loratadina, ebastina, carebastina, cabastina). Levocastina se aplic local. Fexofenadina i desloratadina sunt considerate antihistaminice de generaia a III-a, lipsite de efecte aritmogene cardiace. Fenotiazine. Fenotiazinele ca i grup terapeutic se ncadreaz printre medicamentele neuroleptice. Au aciuni farmacodinamice multiple: antihistaminice (AH1), anticolinergice (M si N), antiserotoninice, alfa-adrenolitice, anestezice locale. Unele dintre ele au marcate efecte AH1: prometazina, alimemazina, dietazina, mechitazina, trimeprazina. I.Alchilamine Actiuni antihistaminice H1 specifice. Efecte anticolinergice moderate. Sedare moderat, dar relativ frecvent stimularea s.n.c.

12

1. FENIRAMINA. 2. BROMFENIRAMINA. 3. DEXTROBROMFENIRAMINA. 4. CLORFENAMINA (CLORFENIRAMINA). CLORFENIRAMIN+ cpr 4 mg; CHLORPHENAMINER cpr 4 mg; NAFAZOL+ solutie oftalmica (asociere cu nafazolina : clorfenamina 0,05 %); PARACETAMOL sinus ( asociere, 3 mg); RINOALERSIN (maleat; asociere 2 mg); RINOALERSIN forte. Efectul apare la 15-60 de minute si dureaza 4-12 ore. Se administreaz la adult 2- 4 mg de 3-4 ori/zi. La copil; 0,35 mg/kg/zi n 4 prize. 5. DEXTROCLORFENIRAMINA. Unii derivati ciclici pot fi asimilati alchilaminelor. 6. DIMETINDENA(maleat) FENISTILR sol. int. 0,1% gel 0,1%; R FENISTIL retard cpr. 2,5 mg. Dup administrare oral (picturi) absorbtia este rapid. Preparatul retard este format dintr-un nvelis cu eliberare rapid si un miez cu eliberare lent. Dac n mod obisnuit t1/2 seric este de 6 ore, dup administrarea preparatului retard , t 1/2 este de 11 ore. Metabolizare important ; eliminare prin bil si urin ca metaboliti si 5-10 % nemodificat. Eliminare neglijabil prin lapte. Aplicat pe tegumente, penetreaza rapid. Efectul antihistaminic se instaleaz n cteva minute si este maxim la 2-4 ore. Indicatiile terapeutice sunt mai ales n domeniul dermatologiei, medicamentul avnd un efect antipruriginos remarcabil. Se administreaz n dermatita atopic, n alte dermatoze pruriginoase alergice si nealergice, n arsuri solare, ntepturi de insecte. In pruritul feroce sau cu leziuni cutanate extinse, tratamentul se face att pe cale intern ct si local. La adult si copil peste 12 ani se administreaz 3-6 mg/zi n 3 prize. La copil se poate administra din prima lun, sub form de picturi. Medicamentul prezint o bun tolerabilitate. 7. TRIPROLIDINA. 8. FENINDAMINA. 9. AZELASTINA (ALLERGODILR ; cpr. filmate 2 mg; spray nazal) Derivat de azepinftalazinon. Pe lng actiunea anti H1: - inhib eliberarea histaminei din mastocite; - inhib biositeza leucotrienelor; - inhib generarea speciilor reactive de oxigen n neutrofile. Se indic pe cale intranazal n rinitele alergice; Spre deosebire de alte AH1 are efecte favorabile n tratamentul de fond al astmului bronsic.
13

II. Etanolamine Se caracterizeaz prin -sedare pronuntat. -efecte antimuscarinice marcate. 1.DIFENHIDRAMINA Efecte antihistaminice, anticolinergice si sedative marcate. Are si efecte anestezice locale. Se indic att n bolile alergice, ct si n kinetoze, sindrom Menire si ca sedativ- hipnotic. 2. DIMENHIDRINAT XALINATR; drj. retard 0,2 g sirop 16,5 mg/5mL; flacon 100 mL. Este cloroteofilinat de difenhidramin. Remarcabil efect n kinetoze si sindroame labirintice. Bine suportat se administreaz la copii: - 3-12 luni - 3x1 lingurite/zi; - 1-12 ani - 3x2 lingurite/zi; - adulti - 0,2 g de 2-3ori/zi. 3. BROMDIFENHIDRAMINA 4. CLORFENOXAMINA CLORFENOXAMINA+ drj. 0,02 g. Ca si celelelalte etanolamine are efecte AH1, anticolinergice, sedative si miorelaxante centrale pronuntate si este de asemenea un anestezic local. Efect rapid, ce se mentine 3-6 ore. Tratamentul se individualizeaz - la adulti se indic 20 - 40 mg de 2-3 ori/zi; - la copil ntre 2-12 ani dozele se reduc corespunztor. 5. ETOLOXAMINA AH 3 R drj. 0,05 g 6. CARBINOXAMINA 7. DOXILAMINA Derivatii ciclici urmtori sunt similari etanolaminelor. 8. CLEMASTINA( fumarat) CLEMASTIN+ cpr 0,001 g; TAVEGYLR cpr. 0,001 g; fiole 2 mg/ 2 mL; sirop 0,067% . Antihistaminic puternic, cu efect relativ prelungit (12 ore) . Actiuni sedative si anticolinergice moderate. Efect antivomitiv marcat. Se administreaz 2x1 mg/zi,iar n urgente medicale 2mg. i.m.sau i.v.,lent 9. SETASTINA LODERIX R cpr 0,001 g 10. OCTASTINAR
14

III. Etilendiamine Unele dintre cele mai specifice AH1 . Efecte sedative relativ reduse, activitate anticolinergic minim. Dintre efectele adverse se remarc cele pe aparatul digestiv: dureri epigastrice, greturi, inapetent. 1. FENBENZAMINA. 2. MEPIRAMINA (pirilamina) Este una dintre cele mai specifice AH1, cu efecte anticolinergice nesemnificative. 3. CLOROPIRAMINA (clorhidrat) NILFAN+ drj. 0,025 g. Etilendiamin clasic, cu efect sedativ moderat. Se administreaz p.o. 0,025 g de 2-4 ori/zi, iar la nevoie si i.m. sau i.v. (lent) 0,02g. 4. TRIPELENAMINA (tripellenamine) AH1 selectiv. Administrat i.v. mpreun cu pentazocina (opiaceu) la toxicomani, produce efecte euforice. Derivatii ciclici urmtori contin gruparea etilendiamin. 5. CLEMIZOL. 6. ANTAZOLINA. Efectul iritant la aplicare local este mai redus comparativ cu alte AH1. Se utilizeaz n asociere cu decongestantele n conjunctivitele alergice. SPERSALERGR -sol. oftalmic 0,05 % mpeun cu tetrahidrozolina. IV. Piperazine 1. CICLIZINA. 2. CLORCICLIZINA. AH1 consacrat, cu efecte sedative reduse, cu durat lung de actiune. 3. HIDROXIZINA. HIDROXIZIN + drj. 0,025 g. Efecte sedative pronuntate, efecte anticolinergice marcate. Utilizat pentru efectul antipruriginos. Se indic frecvent n nevroze ca si tranchilizant. 7. CETIRIZINA. ALERIDR cpr. 0,01 g CETRINER cpr. 0,01 g LETIZENR cpr. 0,01 g REACTINER ZODACR cpr. 0,01 g ZYRTECR cpr. 0,01 g; sol int. 10mg/1mL Este metabolitul hidroxizinei Apartine generatiei '' noi'' de AH1:

15

- efect sedativ redus - fr actiuni anticolinergic si antiserotininic. Enantiomerul levogir este mai activ ca i racematul i aparine generaiei a treia Absorbtie digestiv bun; se leag n proportie mare de proteinele plasmatice. Doza uzual 10 mg/zi. Prudent la copii si vrstnici. LEVOCETIRIZINA XYZALR cpr. film 0,005 g 4. MECLOZINA (MECLIZINA) EMETOSTOPR cpr. 30 mg. Efect anticolinergic moderat, efect antivomitiv marcat. Actiunea apare dup o or si dureaz pn la 24 de ore. Util n kinetoze, afectiuni nsotite de prurit. Dozele n kinetoze (25-100 mg) se administreaz cu o or anterior cltoriei. In labirintite se poate ajunge la 25-100 mg/zi. 5. BUCLIZINA. Efect de lung durat. 6. OXATOMIDA. TINSETR cpr. 0,03 g. Absorbtie rapid din tractul digestiv. Legare masiv (91%) de proteinele plasmatice. Pe lng efectele AH1: - inhib degranularea mastocitar; - blocheaz efectele serotoninei si ale leucotrienelor (nu are ns efecte anticolinergice). Se indic n afectiuni alergice 2x0,03 g/zi sau 2x0,06 g/zi. Efecte adverse: - sedare moderat, cresterea apetitului, efecte extrapiramidale. 8. CINARIZINA (CINNARIZINE) si 9. FLUNARIZINA - au multiple alte actiuni farmacodinamice(blocani canale de calciu). V. Piperidine Clasa de antihistaminice H1 cu cei mai numerosi reprezentanti ai antihistaminicelor '' de zi''. 1. EBASTINA KESTINER cpr. 0,01 g Lipsit de efecte sedative si antimuscarinice; Se administreaz 10-20 mg/zi n urticaria acut, rinita alergic; Risc de producere a aritmiilor ventriculare n asociere cu macrolide si azoli antifungici si la pacientii cu interval QT prelungit. 2. CAREBASTINA

16

( metabolit al ebastinei) 3. CABASTINA 4. LEVOCABASTINA Se foloseste local sub form de colir si pulverizatii intranazale. HISTIMETR flac. presurizat 0,5 mg/1 mL. 5. BAMIPINA SOVENTOLR, SOVENALR cpr. filmat 0,05 g SOVENTOLR gel 0,02 g/1 g Antipruriginos si antiinflamator cu actiune sedativ. Se administreaz p.o. 0,05 de 3-4 ori pe zi. Dup aplicare local efectul apare la 5-20 minute si dureaz 2-4 ore. Prudent la aplicare cutanat pe suprafete lezate, extinse. 6. ACRIVASTINA 7. AZATADINA 8. LORATADINA CLARITINER cpr. 0,01 g; sirop 1 mg/1 mL. EROLINR cpr. 0,01 g; sirop 1 mg/1 mL. FLONIDAN cpr. 0,01 g; suspensie oral 10 mg/1 mL. LATOREN R cpr. 0,01 g LORASTAMIN R cpr. 0,01 g LORATIN R cpr. 0,01 g LORAVIM R cpr. 0,01 g RINOLAN R sirop 1 mg/1 mL. ROLETRA R cpr. 0,01 g SYMPHORALR cpr. 0,01 g; sirop 1 mg/1 mL. AH1 '' de zi''. Durat lung de actiune. 9. DESLORATADINA AERIUSR cpr. 0,005 g; sirop 0,5 mg/1 mL 10. FEXOFENADINA ALLEGRAR TELFASTR cpr. 0,12 g; cpr. 0,18 g 11. CIPROHEPTADINA CIPROHEPTADINA+ cpr. 0,004 g. PERIACTIN R cpr. 0,004 g. PERITOLR cpr. 0,004 g; sirop 2 mg/ 5 mL. Medicament cu multiple actiuni farmacodinamice pe lng efectele AH1: - antimuscarinic; - antiserotoninic; - blocant pe canale de calciu; - sedativ central.

17

 Dup administrare oral, absorbtie bun. Metabolizare complet; metabolitii eliminati pe cale renal si digestiv. Efectul dureaz 4-6 ore. Utilizri terapeutice: principala indicatie terapeutic este n bolile alergice: - rinite si conjunctivite (prin actiunea anticolinergic util si n rinita comun). - dermatoze pruriginoase: - urticaria acut si angioedemul se trateaz cu mijloace mai energice; - urticaria la alergici ar rspunde foarte bine la administrarea ciproheptadinei; - urticaria pigmentosa bulosa; - diferite forme de anorexie; - sindromul serotoninic; - sindromul carcinoid; - investigational n unele boli endocrine (sindrom Cushing sindrom galactoree - amenoree). Posologie: - La adult p.o., 4 - 20 mg/zi (maximum 32 mg/zi); - Copii: 2-6 ani 3x2 mg/zi (maximum 8 mg/zi); 7 - 14 ani 3x4 mg/zi (maximum 16 mg/zi). Efecte adverse: - similare celor ale AH1 cu proprietti sedative si M colinolitice; Contraindicatii - copii sub 2 ani. 12. AZELASTINA ALLERGODILR cpr. 0,002 g; spray nazal 0,14 mg/doz 13. MIZOLASTINA MIZOLLENR cpr. film 0,01 g 14. PIMETIXENA OLD ZADITEN R. 15. KETOTIFENA FRENASMAR cpr. 0,001 g; sirop 1 mg/5mL KETARFENR cpr. 0,001 g KETOFR caps. 0,001 g; sol. oral 1 mg/5mL KETO GALR sol. int.2,7 mg/1mL; sol. int. 1 mg/5mL ZADITENR cpr. 0,001 g ( v. inhibitori ai degranulrii mastocitare).
Terfenadina i astemizolul au fost retrase din utilizare. 16. TERFENADINA HISTADINR , cpr. 0,06 g; sirop 0,03 g/5 mL. TERFENA R , cpr. 0,06 g; sirop 0,03 g/5 mL. TERIDINR , cpr. 0,06 g; sirop 0,03 g/5 mL.

18

TERIDINR , forte, cpr. retard 0,12 g. Piperidin din generatia a 2-a (''de zi '') - fr efecte sedative si anticolinergice; - legare masiv de proteinele plasmatice (97%); - durat lung de actiune (12-24 ore); - actiune de tip ireversibil pe receptori H1. Se administreaz 2x0,06g/zi. Efecte adverse: aritmii cardiace ventriculare (vezi astemizol si elastin). 10. ASTEMIZOL HISMANALR cpr. 0,01 g. sol. uz intern 1mg/1 mL (100 mL) R HISTALONG junior, cpr. 0,005 g. AH1 ''de zi'' (nu ptrunde prin bariera hemato-encefalic). Actiune de tip ireversibil pe receptori H1. Efect lent, dar de lung durat (> 24 ore). - t 1/2 ; 20 ore; metaboliti 160-480 ore. Nu are la dozele obisnuite efecte anticolinergice. La doze mari, efecte antiserotoninice (crestere n greutate). Dozele obisnuite : 10 mg/zi la adult. La copii > 2 ani, 2 mg/10 kg/zi. Principalele efecte adverse: - stimulare apetit, cu crestere n greutate. - aritmii ventriculare grave.

VI. Fenotiazine Fenotiazinele ca si grup terapeutic se ncadreaz printre medicamentele neuroleptice. Au actiuni farmacodinamice multiple: - antihistaminice (AH1); - anticolinergice (M si N); - antiserotoninice; - alfa-adrenolitice; - anestezice locale. Unele dintre ele au marcate efecte AH1. 1. PROMETAZINA ROMERGAN+ drj. 0,025 g ( 0,030 g maleat); sirop 0,124 % (125 mL); fiole 0,05 g/2 mL. PHENERGANR sirop 0,1%. Prezint actiunile mentionate ale fenotiazinelor. Dintre antihistaminicele mentionate, are cea mai intens activitate M colinolitic. Posed un marcat efect sedativ. Absorbtie digestiv bun, dar disponibilitate redus (25%). Efectul se instaleaz relativ lent si dureaz ntre 4 si 12 ore. Distributia este larg n toate compartimentele organismului, inclusiv n s.n.c.. Indicatii terapeutice: - Este un AH1 cu intense efecte sedative,chiar hipnotice (''de noapte'');

19

- Se utilizeaz n afectiuni alergice nsotite de prurit (pentru efectul sedativ, administrare seara). In aceste conditii, ca si n ntepturi de insecte si arsuri superficiale se poate folosi sub form de crem 2%, aplicat local. -Pentru efectele deprimante pe sistemul nervos se indic: - ca si sedativ si hipnotic (uneori); - n kinetoze si ca antivomitiv si n vrsturi de diverse etiologii; - n anesteziologie (premedicatie). Posologie: - ca medicament AH1, se ia seara la culcare 0,025 g. Uneori sunt necesare 1-2 doze si n cursul zilei , la mese. Efecte adverse: - sedare excesiv, somnolent; - tulburri extrapiramidale; - excitatie nervoas (mai ales la copil); - hipertensiune sau hipotensiune arterial; - icter; - leucopenie, excepional agranulocitoz; - eruptii cutanate, fotosensibilizare. 2. ALIMEMAZINA THERALENER cpr. 0,005 g. Multiple efecte: - sedativ; - antiserotoninic; - anticolinergic, antiemetic, spasmolitic; - antidopaminergic; - antitusiv. Efectul ncepe la 15 - 20 de minute si dureaz 6 - 8 ore. Se administreaz p.o. 5 -40 mg/zi n mai multe prize. La copil 0,5 - 1,0 mg/kg/zi, divizat. Efecte adverse: - atropinice; - alergice (cutanate, agranulocitoz); - reactii extrapiramidale. 3. DIETAZINA. 4. HISTANTINR . 5. MECHITAZINA (MEQUITAZINE) 6. PRIMALANR cpr. 0,01 g, sirop 0,05% 7. TRIMEPRAZINA Efecte sedative pronuntate. Preferint n administrare unic; seara pentru efectul antipruriginos (si sedativ) n dermatita atopic, la copil.

20

Tabel 1.CARACTERISTICI ALE ANTIHISTAMINICELOR H1

TIP DE MEDICAMENT SEDATIVE PE S.N.C. EXCITANT E PE S.N.C. EFECTE ADVERSE DIGESTIVE EFECTE ANTIVOMI TIVE EFECTE ANTICOLINERGICE EFECTE ANTISEROTONINICE EFECTE ALFA ADRENOL ITICE EFECTE ANTIDOPAMINERGICE

ALCHILAMINE

moderat t exprima t moderat exprima t moderat redus sau moderat

relativ frecven

reduse minime

reduse exprimat e

moderate exprimat

ETANOLAMIN E ETILENDIAMI NE FENOTIAZINE

diverse

PIPERAZINE PIPERIDINE

frecvente reduse reduse important e reduse exprimat exprimat prezente sau e e absente reduse exprimat reduse e minime minime reduse sau prezente sau moderate la absente unii derivati

prezente

prezente

21

ANTIHISTAMINICE H2 (AH2) AH2 sunt substane bazice, derivai de imidazol, furan, tiazol i ali heterocicli. Au aprut ulterior antihistaminicelor H1. Selectivitatea blocrii receptorilor H2 este remarcabil. Dintre AH2, cimetidina, ranitidina, famotidina i nizatidina sunt larg utilizate n lumea ntreag. Mai nou aprut n arsenalul terapeutic este roxatidina. Aciunea farmacologic cea mai important const n inhibiia secreiei gastrice acide. Eficacitatea deosebit i sigurana n utilizare au impus AH2 ca medicamente de prim rang n patologia strilor nsoite de hipersecreie gastric. Indicate la milioane de pacieni cu boal ulceroas, cimetidina i ranitidina, cele mai prescrise AH2, sunt de ani de zile n topul celor mai vndute medicamente. Calea de administrare oral este cea mai utilizat. La nevoie se pot administra i.m. sau i.v. Absorbia este rapid dup administrare intern, dar biodisponibilitatea este redus datorit primului pasaj hepatic (cu excepia nizatidinei). Antiacidele pot reduce absorbia cimetidinei. Legarea de proteinele plasmatice este joas. Metabolizare important la nivel hepatic (cu excepia nizatidinei). Cimetidina inhib sistemul enzimatic al citocromului P450, celelalte AH2 au efect redus (ranitidina) sau nul asupra acestuia. Trec prin placent i n lapte. Eliminarea se face preponderent pe cale renal prin ultrafiltrare i secreie tubular. Cimetidina i ranitidina intr n competiie cu creatinina i cu unele medicamente bazice (teofilin, procainamid) pe transportul tubular, crescnd valorile serice ale acestora. AH2 antagonizeaz in vitro i in vivo aciunile histaminei pe receptorii H2: stimularea secreiei gastrice acide, componenta tardiv a rspunsului vasodilatator, stimularea cardiac (inotropism i cronotropism pozitive), efectul imunodepresor. AH2 utilizai terapeutic sunt antagoniti complei. Efectul de blocare pe receptorii H2 este competitiv ( reversibil) la majoritatea AH2. Derivaii de piperidin au n schimb, aciune de tip ireversibil. AH2 scad volumul i aciditatea secreiei gastrice. Este afectat primordial secreia acid bazal (efecte mai reduse pe secreia nocturn), secreia declanat de alimente sau stimulat prin histamin. Inhib parial efectele secretorii gastrice ale acetilcolinei, gastrinei, insulinei i metilxantinelor. Secreia de pepsinogen este redus ca urmare a scderii volumului secretor. Concomitent inhib secreia factorului intrinsec Castle, fr s modifice relevant absorbia vitaminei B12. Ca urmare a scderii aciditii intragastrice, AH2 pot crete gastrinemia. AH2 au influen nesemnificativ asupra secreiei pancreatice exocrine, ca i asupra altor secreii exocrine.Nu influeneaz funcia sfincterului esofagian inferior i golirea gastric (excepie nizatidina). AH2 au efect aditiv cu AH1 n antagonizarea vasodilataiei histaminice. Fiind att de mult utilizate, AH2 sunt printre cele mai bine monitorizate medicamente n planul farmacovigilenei. AH2 sunt medicamente cu toxicitate redus. Reaciile adverse sunt rare , de obicei lipsite de gravitate, necesit foarte rar reducerea dozelor sau ntreruperea tratamentului i de regul dispar la oprirea administrrii medicamentelor. Efectele adverse apar ca i consecin a reaciilor de hipersensibilizare, a efectelor de tip blocant pe receptorii H 2 (cele generate de hiposecreia gastric, efectele cardiovasculare), a efectelor endocrine i a interaciunilor medicamentoase. Cele mai des observate efecte nedorite sunt cele pe sistemul nervos central, pe tractul digestiv, iar n cazul cimetidinei efectele endocrine i interaciunile medicamentoase. Reaciile alergice sunt rare, de cele mai multe ori de gravitate redus, dei au un spectru destul de larg (anafilactice, cutanate, hematologice, foarte rar hepatice i renale). Hipoaciditatea sau anaciditatea gastric implic riscuri cancerigene i de infecii digestive. La ora actual pare suficient de argumentat afirmaia c AH2 nu favorizeaz apariia unor cancere, dar se

22

impune continuarea studiilor clinice n acest domeniu. Hipergastrinemia explic apariia toleranei i reactivarea simptomatologiei la ntreruperea brusc a tratamentului. Tulburrile nervoase sunt printre cele mai des menionate efecte adverse. Apar mai frecvent dup doze mari, la vrstnici, n insuficienele renal i hepatic, la pacienii n stare critic. Constau n stri de confuzie, comportament bizar, halucinaii, manifestri paranoice, convulsii, micri coreiforme, sindrom de trunchi cerebral reversibil (tulburri auditive, de vedere, disartrie, parestezii). Modificrile endocrine prezente la cimetidin, sunt mult mai rare la ranitidin i foarte rare sau neobservate la celelalte AH2. Se observ mai frecvent la brbai si constau n oligospermie, ginecomastie, reducerea libidoului, impoten. Aceste simptome au fost corelate cu efectele produse de cimetidin pe sistemele hormonale: blocarea receptorilor pentru androgeni, eliberarea de prolactin i inhibiia metabolizrii estradiolului. Efectele adverse cardiovasculare se observ rar, mai ales dup administrare i.v. Se manifest prin tahicardie dar i bradicardie, bloc A-V, hipotensiune arterial. Efectele adverse prin interaciuni medicamentoase sunt notabile pentru cimetidin. Prin inhibiia a numeroase izoforme ale CYP450 poteneaz efectele teofilinei i cofeinei, ale antiaritmicelor (lidocain, procainamid), betablocantelor, benzodiazepinelor, anticonvulsivantelor (fenitoin, carbamazepin), anticoagulantelor orale. Profilul terapeutic i eficiena clinic sunt asemntoare pentru toate AH2. Potena este diferit. Este acceptat urmtoarea echivalen: cimetidin 0,8 g; ranitidin 0,3 g; nizatidin 0,3 g; famotidin 0,04 g. n tratament cronic apare fenomenul de toleran. Totodat ntreruperea brusc a tratamentului cu AH2 poate reactiva simptomatologia bolii ulceroase. Indicaiile terapeutice sunt determinate n primul rnd de efectul antisecretor gastric. n ulcerul duodenal exist mai multe modaliti de administrare. O singur doz, seara la culcare, asigur vindecri n aproximativ 80% din cazuri dup 4 sptmni i de 95% dup 8 sptmni de tratament. n ulcerul gastric durata tratamentului este similar, iar rata vindecrii apropiat sau uor mai redus. Recurena n primul an dup ntreruperea tratamentului cu AH2 apare ns n proporie de 60%-80%. Prevenirea acestor recurene se face prin administrarea unic, vesperal (bed-time) a AH2 cu doze reduse la jumtate, comparativ cu cele curative. AH2 se utilizeaz anterior interveniei chirurgicale sau n formele inoperabile de sindrom Zollinger Ellison. Sunt necesare doze mari, n 4 prize zilnice. AH2 au fost utilizate n tratamentul ulceraiilor medicamentoase i al esofagitei de reflux (n acest caz fiind preferai inhibitorii pompei de protoni) i preventiv n ulceraiile de stres i n sindromul de aspiraie pulmonar. Cimetidina i celelalte AH2 amelioreaz eficacitatea AH1 n urticaria cronic, n mastocitoz i n sindromul carcinoid gastric. Investigaional, cimetidina a fost utilizat n intoxicaia acut cu paracetamol i n hemoliza i methemoglobinemia dup dapson (pentru efectele de inhibitor pe sistemul CYP 450). Contraindicaii (pruden): alergie specific, sarcin, vrstnici, insuficien renal i insuficien hepatic, asocieri medicamentoase riscante. Principalele medicamente AH2 1.CIMETIDINA (ALTRAMETR,EMIDINR, CIMEHEXALR, HISTODILR TAGAMETR) Primul AH2 larg utilizat; reprezint prototipul clasei. 2.RANITIDINA (ULCORAN+, ULTIDINR, GERTOCALMR, ZANTACR) Potena ranitidinei este mai mare dect a cimetidinei.Durata de aciune mai lung. Ranitidine Bismutrex (complex al ranitidinei cu citratul de bismut) este indicat n tratamentul complex (tripla terapie) n infecia cu Helicobacter pylori. 3.FAMOTIDINA (FAMOGASTR, GASTROSIDINR,QUAMANTELR,ULFAMIDR). Poten mai exprimat comparativ cu cimetidina i ranitidina. 4.NIZATIDINA (AXIDR). Inhib colinesteraza. Stimuleaz activitatea contractil gastric i scurteaz timpul de golire gastric. Produce uoar bradicardie i scade debitul cardiac. 5.ROXATIDINA(ROXANER). Este considerat inhibitor ireversibil al receptorilor H2

23

INHIBITORI AI ELIBERRII HISTAMINEI

Eliberarea histaminei din mastocite poate fi redus sau blocat prin: glucocorticoizi, agoniti H 2 i H3, unii antagoniti H1 (ketotifen, azelastin) i inhibitori relativ specifici ai degranulrii mastocitare (cromoglicat disodic i medicamente nrudite).

INHIBITORI AI DEGRANULRII MASTOCITARE

Aceste medicamente au aciune antiinflamatoare indirect prin inhibiia eliberrii factorilor flogogeni sintetizai i eliberai n cursul reaciilor anafilactice i anafilactoide. Dei, iniial, eficacitatea lor clinic a fost atribuit inhibiiei degranulrii mastocitare, ulterior s-a constatat c aceast aciune nu este strict legat de efectul terapeutic. Toate aceste medicamente au i alte inte farmacologice ce pot explica efectele terapeutice favorabile. Pe de alt parte, numeroase medicamente cu aciune stabilizatoare pe mastocite sunt lipsite de eficacitate n bolile alergice. Inhibitorii degranulrii mastocitelor se utilizeaz n tratamentul astmului bronic i al altor boli alergice (rinite, keratoconjunctivite, alergii alimentare). Inhibitorii degranulrii mastocitare au efect eminamente preventiv. Sunt ineficace i se contraindic n manifestrile paroxistice ale bolilor alergice (criza de astm bronic). Se utilizeaz curent cromoglicatul disodic, nedocromilul , ketotifena. 1.CROMOGLICAT disodic (Cromolina) (ALERGOCROMR, CROMOHEXALR, INTALR, LOMUDALR, LOMUSOLR, NALCROMR, OPTICROMR, RYNACROMR) Se administreaz pe urmtoarele ci: inhalatorie (pulbere, aerosoli), intranazal (pulbere, aerosoli, picturi), intern (pulbere din capsule), n sacul conjunctival (colir), cutanat. Absorbtia este redus; prin mucoasa digestiv sub 1%, iar prin cea respiratorie 7 - 8%. Durata de aciune este de 4 -6 ore. Cromolina blocheaz degranularea mastocitar prin interferen cu mecanismele calcice. Inhib fosfodiesteraza. mpiedic recrutarea neutrofilelor i eozinofilelor n focarul inflamator. Blocheaz efectul factorului de activare a trombocitelor (PAF) pe eozinofile. Pe limfocitele T augmenteaz expresia receptorului IL 2. Antagonizeaz efectele tahikininelor (substana P) i ale capsaicinei pe fibrele senzitive; n acest fel suprim reflexele neuronale exagerate. Cromolina nu interfereaz cu testele cutanate de sensibilitate la alergeni. Cromolina este larg utilizat n tratamentul astmului bronic. Se administreaz prin inhalaie. Este mai eficace la copil (mai ales atopic). Efectul se instaleaz lent, dup 2-12 sptmni, iar hiperactivitatea bronic diminu dup 2-3 luni. Medicamentul se indic i n rinita alergic, conjunctivitele alergice i chiar n alergiile alimentare. Studii clinice pe un numr redus de cazuri, sugereaz efecte utile n mastocitoza sistemic i localizat (urticaria pigmentosa), dermatita herpetiform, dermatita atopic, tusea dup inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei. Cromolina este lipsit de efecte adverse majore. Prin iritare local se produc: tuse, bronhospasm, strnut, rinoree. Foarte rar apar reacii anafilactice sau anafilactoide grave. S-au mai descris erupii cutanate, infiltrate pulmonare cu eozinofile. Se contraindic n hipersensibilitatea la medicament i substanele adjuvante i n criza de astm bronic (ineficace). 2. NEDOCROMIL ( BRIONILR, IRTANR, TILADER) Absorbia din tractul digestiv si cile respiratorii este foarte redus.Mecanismul de aciune i efectele farmacologice sunt parial superpozabile cromoglicatului de sodiu. Profilul terapeutic este similar cromolinei. Se indic n primul rnd n astmul bronic (inhalaii) i n rinitele i conjunctivitele alergice, n administrare topic. Efectele adverse au inciden redus; gust neplcut (13%) greuri, cefalee, disconfort abdominal.

24

3. KETOTIFENA (ASTAFENR, EUCYCLINER, FRENASMAR, KETARFENR, KETO-GALR, R KETOF , PROFILARR, TOTIFENR, ZADITENR, ZOLFENR). Se absoarbe 80-100% prin mucoasa intestinal, dar biodisponibilitatea este redus (50%), datorit primului pasaj hepatic; metabolizare hepatic extensiv. T 1/2 > 21-22 ore. Ketotifena reduce faza tardiv a obstruciei bronice. Inhib eliberarea histaminei i leucotrienelor din mastocite. mpiedic biosinteza leucotrienelor. Blocheaz efectele PAF. Ketotifena are efecte antihistaminice H1 i antiserotoninice neselective. Restabilete sensibilitatea receptorilor betaadrenergici bronici. Inhib fosfodiesteraza. Blochez canalele lente de calciu.Utilizat n astmul bronic, ketotifena are eficacitate asemntoare cromolinei. Alte indicaii terapeutice: rinite, conjunctivite, alergodermii, alergii alimentare. Principalul avantaj al tratamentului cu ketotifen l constituie administrarea oral; 2x1 mg/zi. Preparatele retard (2 mg) se iau seara. Efectele adverse apar mai ales la nceputul tratamentului. Se observ: sedare, somnolent, ameeli (rar), xerostomie, grea, anorexie; epigastralgii, constipaie, cretere n greutate.Ketotifena poteneaz efectele sedativelor i hipnoticelor. Asociat antidiabeticelor orale prezint risc crescut de trombocitopenie.

25