GLUCOCORTICOIZII

(CORTICOSTEROIZI, ANTIINFLAMATOARE
STEROIDIENE -AIS)
Consideraii privind activitatea secretorie a corticosuprarenalei;
Reglarea secreiei de corticosteroizi;
Mecanismul de aciune a corticosteroizilor;
Clasificare;
Efectele metabolice ale corticosteroizilor;
Efectele farmacologice specifice ale corticosteroizilor;
Farmacocinetic;
Farmacoterapie;
Reacii adverse, contraindicaii;
Reprezentani
O H
CH
3
CH
3
CH
3
CH
3
C H
3
Colesterol
Pregnenolon
Progesteron
Dezoxicorticosteron()
Corticosteron()
11-dezoxicortizol
(cortizon)
GESTAGENI
GLUCORTICOIZI
Cortizol
(hidrocortizon)
MINERALCORTICOIZI
Aldosteron()
ANDROGENI
DHEA
Androsteron()
Testosteron()
ESTROGENI
Estradiol
CONSIDERAII GENERALE PRIVIND ACTIVITATEA
SECRETORIE A CORTICOSUPRARENALEI (I)
Corticosuprarenala secret:
glucocorticoizi (hidrocortizon zona fasciculat);
mineralcorticoizi (aldosteron zona glomerular);
androgeni (dehidroepiandrosteron zona reticular)
REGLAREA SECREIEI:
glucorticoizi i androgeni suprarenalieni prin axul
hipotalamo (CRH)-hipofizo (ACTH)-suprarenalian
mineralcorticoizi prin sistemul renin-
angiotensin-aldosteron
RITMUL CIRCADIAN al secreiei de glucorticoizi:
minim ora 24; maxim orele 5 9;
!
CONSIDERAII GENERALE PRIVIND ACTIVITATEA
SECRETORIE A CORTICOSUPRARENALEI (II)
Secreia zilnic 25 mg hidrocortizon
TULBURRI DE SECREIE a glucocorticoizilor:
HIPOSECREIE (boala Addison) apatie, fatigabilitate, hiperpigmentare,
hipotensiune, sete redus (pentru evitarea pierderilor de sare); insuficiena
corticosuprarenal acut criza addisonian risc vital!
HIPERSECREIE (boala Cushing) grsime troncular, fa n lun plin, ceaf
de taur, echimoze, vergeturi, seboree, hirsutism, depresie
Aspect normal al CSR
CSR atrofic (boal Addison)
CSR hipertrofic (boal Cushing)
CONSIDERAII GENERALE PRIVIND
ACTIVITATEA SECRETORIE A
CORTICOSUPRARENALEI (III)
Boala
Cushing
Boala
Addison
REGLAREA SECREIEI DE GLUCOCORTICOIZI
-
CRH
ACTH
Corticosteroizi
-
+
+
Hipotalamus
Gland
periferic
Hipofiz
reglare prin axul hipotalamo-
hipofizo-corticosuprarenalian (CRH
hipotalamic stimuleaz secreia de
ACTH hipofizar, care la rndul lui
crete secreia de de hidrocortizon la
nivelul suprarenalei;
controlul activitii secretorii prin
feed-back negativ (concentraia
crescut de hidrocortizon scade
eliberarea de ACTH la nivel hipofizar
i de CRH hipotalamic);
MECANISMUL DE ACIUNE A CORTICOSTEROIZILOR
datorit caracterului lipofil marcat, CS traverseaz uor membrana celular i
ptrund n citoplasm unde se leag de receptori specifici citosolici;
complexul receptor citosolic - corticosteroid traverseaz membrana
nuclear, iar aici se leag de ADN i cromatin ( de un situs specific GRE
glucocorticoid responsive element) i determin procese de transcripie
ARNm, care apoi este supus unui proces de translaie la nivel ribozomal cu
formare de proteine specifice (lipomoduline formate n limfocite i
macrocortine n macrofage);
lipomodulinele inhib activitatea catalitic a fosfolipazei A
2
Corticosteroid
Proteine
specifice
Inhibarea PLA
2
O
MECANISMUL DE ACIUNE A CORTICOSTEROIZILOR (II)
1
5 6 9 8
12 14 11
CH
3
15
CH
3
LEGEND:
HPETE - acid hidroxi-peroxi-
eicosatetraenoic
HETE - acid hidroxi-
eicosatetraenoic
EET - acid epoxi-
eicosatetraenoic
fosfolipide
fosfolipaza A
2
acid arahidonic
(acid 5,8,11,14-eicosatetraenoic)
ciclooxigenaza
(COX)
lipoxigenaze
5-lipoxigenaza 12-lipoxigenaza
15-lipoxigenaza
5-HPTE 12-HPTE 15-HPTE
LTA
4
LTB
4
LTC
4
LTD
4
LTE
4
leucotriene
citocrom P
450
(CYP
450
)
EET
HETE
PGG
2

PGH
2
PGE
2
PGD
2
PGF
2
prostaglandine
PGI
2
prosta-
ciclin
TXA
2
trombo-
xan

(11-HPETE)
inhibitie
LIPOMODULINE
stabilizarea membranelor lizozomale i mpiedicarea eliberrii enzimelor
litice (hidrolaze);

O
O
inhibarea producerii de citokine (IL
1
, IL
6
, TNF ) i interferoni ;

CLASIFICAREA GLUCOCORTICOIZILOR (I)
n funcie de raportul dintre efectul glucoreglator (antiinflamator)/
mineralcorticoid (de retenie hidrosalin):
Corticosteroizi cu efect glucorticoid (antiinflamator) i mineralcorticoid:
HIDROCORTIZON() 1 : 1;
CORTIZON() 1 : 0,8
PREDNISON() 1 : 0,8
PREDNISOLON() 1 : 0,8
METILPREDNISOLON() 1 : 0,5
Corticosteroizi cu efect glucorticoid (antiinflamator) marcat, dar lipsii
de efect mineralcorticoid :
TRIAMCINOLON()
PARAMETAZON;
DEXAMETAZON;
BETAMETAZON;
O
CLASIFICAREA
GLUCOCORTICOIZILOR
(II)
n funcie de potena aciunii
antiinflamatoare (doze echivalente cu 20 mg
hidrocortizon);
aciune modest
HIDROCORTIZON() - 20 mg
(poten relativ 1 - etalon);
CORTIZON() - 25 mg
(poten relativ 0,8);
aciune medie
PREDNISON() - 5 mg
(poten relativ 4);
PREDNISOLON() - 5 mg
(poten relativ 4);
METILPREDNISOLON() - 4 mg
(poten relativ 5);
TRIAMCINOLON() - 4 mg
(poten relativ 5);
cu aciune marcat
PARAMETAZONA - 2 mg
(poten relativ 10);
DEXAMETAZONA- 0,75 mg
(poten relativ 25);
BETAMETAZONA- 0,75 mg
(poten relativ 25);
O
n funcie de timpul de njumtire
biologic (n esuturi, nu n plasm!):
timp de njumtire scurt (8-12 h)
HIDROCORTIZON()
CORTIZON()
timp de njumtire mediu
(12-36 h)
PREDNISON()
PREDNISOLON()
METILPREDNISOLON()
TRIAMCINOLON()
timp de njumtire lung (36-72 h)
PARAMETAZONA
DEXAMETAZONA
BETAMETAZONA
O
EFECTELE METABOLICE ALE CORTICOSTEROIZILOR
METABOLISMUL
GLUCIDIC
stimularea gluconeogenezei (facilitarea transformrii aminoacizilor n glucoz)
hiperglicemie (pot produce diabet steroidic);
stimularea formrii i depozitrii glicogenului hepatic (activarea glicogen-sintetazei);
scderea utilizrii periferice a glucozei.
METABOLISMUL
PROTEIC
stimularea catabolismului proteic (proteinele sunt degradate la aminoacizi, care sunt
utilzai pentru sinteza de glucoz) miopatie cortizonic, scderea matricei proteice
osoase ( osteoporoz), scderea formrii de colagen ( striuri, vergeturi, atrofia
pielii), liza esutului limfatic (aciune limfolitic);
stimularea captrii aminoacizilor la nivel hepatic (utilizai att pentru sintez proteic,
dar i degradai cu formare de glucoz)
Hiperglicemie
Bilan azotat negativ
EFECTELE METABOLICE ALE CORTICOSTEROIZILOR
METABOLISMUL
LIPIDIC
aciune permisiv pentru efectul lipolitic al catecolaminelor ( favorizarea proceselor
de lipoliz n adipocite);
redistribuirea caracteristic a esutului adipos depunere de grsime n zone de
elecie (grsime trocular, facies lunar, ceaf de bizon)
METABOLISMUL
HIDROMINERAL
EFECT de tip MINERALCORTICOID (mai slab dect ale aldosteronului) - retenie de Na
+

i H
2
O, eliminare de K
+
i H
+
(glucorticoizii naturali - cortizon(a), hidrocortizon(a), unii
sintetici prednison(a), prednisolon(a), metilprednisolona, dar nu i ceilali);
Redistribuirea
esutului adipos
Efect mineralcorticoid Na
+
H
2
O K
+
H
+
!
scderea absorbiei digestive a calciului, favorizarea eliminrii lui renale (
favorizarea osteoporozei)
Metabolismul calciului Ca
2+


EFECTELE FARMACOLOGICE
SPECIFICE ALE CORTICOSTEROIZILOR
EFECT
ANTIINFLAMATOR
aciune antiinflamatoare mai marcat dect AINS, doz-dependent n toate fazele
inflamaiei (exsudativ, necrotic, proliferativ);
scderea formrii de prostaglandine, prostaciclin, tromboxani i leucotriene (prin
inhibarea PLA
2
);
inhibarea procesului de fagocitoz i a migrrii leucocitelor;
stabilizarea membranei lizozomale ( scade eliberarea de enzime litice de tipul
hidrolazelor), a membranei mastocitare ( eliberarea de histamin);
inhibarea formrii de citokine proinflamatorii (IL
1
, IL
6
, TNF);
inhibarea activrii componentei C3 a complementului;
EFECT ANTIALERGIC
i IMUNOSUPRESOR
inhibarea eliberrii de IL
2
de ctre limfocitele T activate;
inhibarea formrii de citokine (IL
1
, TNF) activate de antigen i scderea componentei
inflamatorii a reaciilor alergice;
scderea producerii de anticorpi i a eliberrii de histamin;
liza esutului limfatic
EFECTELE FARMACOLOGICE SPECIFICE ALE CORTICOSTEROIZILOR la
nivelul aparatelor i sistemelor
SNC
scderea concentraiei de GABA ( stimulare central, chiar psihoz cortizonic);
meninerea unei concentraii ridicate de glucoz n snge, necesar metabolismului neuronal ;
Sistem
cardiovascular
cretrea TA datorit efectului mineralcorticoid
( retenie de Na
+
i H
2
O)
Stimulare central
Aparat
digestiv
scderea formrii PGE
2
cu rol citoprotector (PGE
2
favorizeaz secreia de mucus i HCO
3
-
);
creterea secreiei de HCl;
favorizarea apariiei ulcerului, fr fenomene inflamatorii evidente ( risc de perforaie)

Aciune ulcerigen
Musculatura
striat
catabolism proteic ( miopatie cortizonic);

Snge i
elemente
figurate
Seria alb scderea limfocitelor ( limfopenie), monocitelor,
eozinofilelor i bazofilelor (redistribuire spre esutul limfatic);
Seria roie crete nr. de hematii i durata vieii acestora;
GLUCOCORTICOIZI - Farmacocinetic
Absorbie :
bun, dup administrare oral sau injectabil (formele solubile dau concentraii
plasmatice nalte, cu pic plasmatic rapid; suspensiile i.m. dau concentraii mai mici,
persistente);
administrarea local, sub pansament oclusiv risc de efecte sistemice;
Distribuie
legare de proteinele plasmatice n proporie mare;
legare predonderent de o -globulin specific
(transcortina sau CBG corticosteroid binding
globuline), secundar de albumin;
distribuie larg n majoritatea esuturilor;
Metabolizare
la nivel hepatic (reducerea dublei legturi C
4
-C
5
, a
gruprii ceto de la C
3
, urmat de conjugare);
compuii cu grupare ceto la C
11
(cortizon,
prednison) sunt pro-droguri (devin activi numai
dup 11-cetoreducere la derivai 11-hidroxi)
Eliminare la nivel renal (metabolii conjugai)
15
16 17
14
13
12
11
8
9
6
7
5
10
1
2
3
4
O
C H
3
18
CH
3
19
O
C
20
CH
2
21
OH
O
OH
R
R
15
16 17
14
13
12
11
8
9
6
7
5
10
1
2
3
4
O
C H
3
18
CH
3
19
O H
C
20
CH
2
21
OH
O
OH
R
R
15
16 17
14
13
12
11
8
9
6
7
5
10
1
2
3
4
O H
C H
3
18
CH
3
19
O H
C
20
CH
2
21
OH
O
OH
R
R
Reactii ale fazei I
11-cetoderivat (inactiv)
11-hidroxiderivat (activ)
cetoreducere
Reactii ale fazei II
(conjugri la -OH
de la C
3
)
GLUCOCORTICOIZI - INDICAII TERAPEUTICE (I)
O
MEDICAIE DE SUBSTITUIE
Insuficiena suprarenal cronic (boala Addison)

boal caracterizat prin deficit de gluco- i mineralcorticoizi (datorit unor leziuni la
nivelul suprarenalelor insuficien suprarenal primar, mai rar la nivel hipofizar
(deficit de ACTH - insuficien suprarenal secundar) sau hipotalamic (deficit de CRH -
insuficien suprarenal teriar);
se administreaz n mod obligatoriu corticosteroizi care au i efect mineralcorticoid
(hidrocortizon, cortizon, prednison, prednisolon sau metilprednisolon); restul
glucocorticoizilor sintetici sunt inactivi;
se asociaz un mineralcorticoid (dezoxicorticosteron sau fludrocortizon) i o diet
bogat n sare;
O
n scop DIAGNOSTIC
Diagnosticul bolii Cushing

testul de supresie la dexametazon (datorit T
1/2
lung 36-72 h produce n mod
normal scderea marcat a secreiei de ACTH, prin feed-back negativ); lipsa efectului
supresor suspiciune de boal Cushing
GLUCOCORTICOIZI - INDICAII TERAPEUTICE (II)
O
CORELATE CU EFECTUL ANTIINFLAMATOR
Boli inflamatorii severe

Poliartrita reumatoid (PAR);
Reumatism poliarticular acut (boala Sokolski Bouillaud);
Criza acut de gut
Boli reumatismale degenerative (artroze)
Ileit (boala Crohn), colit ulceroas
Corticosteroizii sunt rezervai cazurilor severe care nu rspund la alte medicaii (AINS,
medicaie antireumatic de fond)
Colagenoze

Lupus eritematos sistemic (diseminat);
Polimiozit, dermatomiozit;
Periarterit nodoas;
Dermatoze grave (tratament sistemic)

Psoriazis sever;
Dermatite i eczeme de contact
n afeciuni uoare sau moderate (eczeme, arsuri gradul I, lichen plan, mucturi de
insecte, prurit se administreaz local)
Edem cerebral acut (postraumatic, postchirurgical)
GLUCOCORTICOIZI - INDICAII TERAPEUTICE (III)
O
CORELATE CU EFECTUL ANTIINFLAMATOR i ANTIALERGIC
ASTMUL BRONIC
inhibarea PLA2 scderea formrii de leucotriene LDC
4
LTD
4
LTE
4
care formeaz
SRS-A, implicat n patogenia astmului bronic;
efectul antiinflamtor reducerea inflamaiei bronice;
OCUL ANAFILACTIC, EDEM QUINCKE, EDEM LARINGIAN

se administreaz corticoizi sistemici i.v. (hemisuccinat de hidrocortizon doze mari
dup administrare de adrenalin i.v. care acioneaz simptomatic)
RINITE ALERGICE, REACII ALERGICE ALE PIELII, MUCTURI DE INSECTE
administrare local (spray-uri nazale, unguente)
REACII ALERGICE LA MEDICAMENTE, FENOMEN HERXHEIMER
O
CORELATE CU EFECTUL ANTIALERGIC
Corticosteroizii se folosesc n cazurile moderate de astm (asociate cu
2
-stimulatoare)
sub form inhalatorie (beclometazon dipropionat, budesonid, flunisonid, fluticazon,
triamcinolon, mometazon);
n formele grave (stare de ru astmatic, astm sever) se administreaz corticoizi
sistemici
GLUCOCORTICOIZI - INDICAII TERAPEUTICE (IV)
O
CORELATE CU EFECTUL IMUNOSUPRESOR
BOLI AUTOIMUNE
Anemie hemolitic autoimun;
Purpur trombocitopenic;
Hepatit cronic autoimun;
TRANSPLANT DE ORGANE
SINDROM NEFROTIC
LEUCEMIE LIMFOBLASTIC ACUT (LLA)
LIMFOAME MALIGNE (limfom Hodgkin i non-Hodgkin)
O
CORELATE CU EFECTUL LIMFOLITIC
liza esutului limfatic;
suprimarea mitozei n limfocite.
GLUCOCORTICOIZI - REACII ADVERSE (I)
O
HIPERCORTICISM EXOGEN
apare la administrarea de doze mari, timp ndelungat sindrom de tip Cushing
redistribuia etului adipos (obezitate troncular, facies lunar);
hirsutism, acnee; diabet steroidic, osteoporoz
scderea rezistenei la infecii, miopatie, retenie hidrosalin
O
HIPOCORTICISM ENDOGEN
CORTICODEPENDEN
administrarea de doze mari de corticosteroizi
exogeni inhibarea secreiei de ACTH (la nivel
hipofizar) i de CRH (la nivel hipotalamic) scderea
marcat a secreiei de corticosteroizi endogeni
(cortizon, hidrocortizon) hipoplazia, chiar atrofia
corticosuprarenalei
la oprirea brusc a medicaiei sau n condiii de agresiune (infecii, intervenii chirurgicale)
insuficien suprarenal acut (criz addisonian)
dup tratamente de durat, mai ales cu glucorticoizi cu T
1/2
lung corticodependen;
evitare: tratamente de scurt durat, administrarea medicaiei dimineaa, ntreruperea
treptat a tratamentului
GLUCOCORTICOIZI - REACII ADVERSE (II)
O
DIABET STEROIDIC
datorit efectului hiperglicemiant
diabet steroidic de novo (reversibil la ntreruperea medicaiei);
agravarea diabetului preexistent;
O
OSTEOPOROZ
O
MIOPATIE CORTIZONIC
O
DISEMINAREA INFECIILOR
scderea matricei proteice osoase (catabolism proteic);
scderea absorbiei i creterea eliminrii Ca
2+

scderea masei musculare (catabolism proteic), fatigabilitate;
efect imunosupresor scderea rezistenei antiinfecioase risc de diseminare a
unei infecii localizate;
n timpul tratamentului cu glucocorticoizi este obligatorie asocierea unei medicaii
antiinfecioase specifice!
GLUCOCORTICOIZI - REACII ADVERSE (III)
O
INTRZIEREA CRETERII LA COPII
O
ATROFIA PIELII
catabolism proteic, scderea sintezei de colagen ntrzierea, limitarea creterii la copii;
aplicarea local ( scderea sintezei de colagen), ndelungat determin:
striuri, vegeturi, echimoze;
favorizarea infeciilor bacteriene i micotice
O
ULCER GASTRIC I DUODENAL
scderea formrii PGE
2
cu rol citoprotector
creterea secreiei de HCl;
lipsa inflamaiei poate masca evoluia grav a ulcerului;
10
PSIHOZ CORTIZONIC
excitaie central ( GABA) insomnie, excitaie, favorizarea crizelor epileptice,
psihoz cortizonic
GLUCOCORTICOIZI - REACII ADVERSE (IV)
Glaucom cortizonic, cataract subcapsular posterioar
11
Teratogenitate
12
tratament sistemic ndelungat sau local (sptmni) presiunii intraoculare
(glaucom cortizonic reacie advers de tip idiosincrazic)
tratament local prelungit cataract supcapsular posterioar;
trimestrul I risc teratogen;
pe toat durata sarcinii risc de insuficien suprarenal la nou nscut;
GLUCOCORTICOIZI - CONTRAINDICAII
ulcer gastro-duodenal;
insuficien cardiac, HTA;
osteoporoz, distrofii musculare;
diabet;
psihoze;
sarcin;
boli infecioase fr tratament specific
!
Toate contraindicaiile sunt
relative n condiiile n care
glucocorticoizii sunt utilizai
ca medicaie de urgen
Farmacocinetic:
absorbie bun oral, absorbie i.m.
(suspensie) lent;
metabolizare hepatic la hidrocortizon;
T
1/2
biologic scurt (< 12 h)
Farmacodinamie:
efecte gluco- i mineralcorticoide
Farmacoterapie:
utilizat exclusiv n boala Addison
(insuficiena corticosuprarenal cronic)
25-75 mg zi oral, i.m. (acetat) 25-50 mg;
n criza addisonian 300-600 mg i.m.
GLUCORTICOIZI NATURALI (FIZIOLOGICI)
CORTIZON(A)
HIDROCORTIZON (CORTIZOL)
Farmacocinetic:
absorbie digestiv complet; absorbie i.m.
lent (suspensie)
T
1/2
mediu n plasm (1,5 h), n esuturi
(8-12 h)
Farmacodinamie:
antiinflamator, antialergic, imuno-
supresor;
Farmacoterapie:
ca medicaie de substituie (oral 20-60
mg/zi);
ca medicaie de urgen n alergii grave
(oc anafilactic, edem Quincke), status
astmaticus - 200-600 mg hidrocortizon
hemisuccinat i.v.;
local (topic, intraarticular, intralezional)
T
1/2
n esuturi (biologic) scurt (8-12h);
aciune gluco- i mineralcorticoid;
efect antiinflamator de referin (hidrocortizona);
Hidrocortizon semisuccinat fiole 25 mg/ml;
Hidrocortizon acetat susp. inj. 25 mg/ml
Farmacocinetic:
absorbie bun oral;
metabolizare hepatic la prednisolon;
T
1/2
biologic mediu (12-36 h)
Farmacodinamie:
efecte gluco- i mineralcorticoide;
de 4 ori mai potent dect hidrocortizonul ca
antiinflamator (5 mg 20 mg hidrocortizon);
GLUCORTICOIZI CU DURAT DE ACIUNE MEDIE
PREDNISON(A) (Supercortizol)
PREDNISOLON(A) -
Farmacoterapie:
toate indicaiile glucorticoizilor, inclusiv
medicaie de substituie;
doz de atac 15-30 mg/zi, ntreinere 5-15
mg/zi
inactiv local!
T
1/2
n esuturi (biologic) MEDIU (12-36h);
aciune gluco- i mineralcorticoid (cu excepia triamcinolonei,
care are nu are efect mineralcorticoid);
efect antiinflamator mai puternic dect al hidrocortizonei;
Prednison cpr. 5 mg;
metabolit activ al prednisonei;
5 mg 20 mg hidrocortizon;
este activ i local;
Decortin cpr. 5 mg;
Solu-Decortin flac. inj. 50 mg; 250 mg
METILPREDNISOLON(A)
derivatul 6 metil al prednisolonei;
este activ i local;
efect antiinflamator marcat (4 mg 20 mg
hidrocortizon), efect mineralcorticoid slab;
Medrol cpr. 4 mg, 16 mg;
Solu-Medrol flac. inj. 250 mg; (sodiu succinat,
sodiu fosfat)
Depo-Medrol flac inj. 40 mg/2 ml (acetat)
TRIAMCINOLON(A) Volon A fiole10 mg; 40 mg/ml
Farmacocinetic:
absorbie bun oral;
T
1/2
biologic lung (36 -72 h)
Farmacodinamie:
efect antiinflamator marcat;
de 25 ori mai potent dect hidrocortizonul ca
antiinflamator (0,75 mg 20 mg hidrocortizon);
GLUCORTICOIZI CU DURAT DE ACIUNE LUNG
DEXAMETAZONA
BETAMETAZONA
Farmacoterapie:
toate indicaiile glucorticoizilor, cu excepia
medicaiei de substituie;
testul de supresie la dexametazon;
doz de atac 1,5-3 mg/zi, ntreinere 0,5-1
mg/zi
se evit n tratamente de durat
T
1/2
n esuturi (biologic) LUNG (36-72h);
aciune antiinflamatoare foarte marcat;
lipsa aciunii mineral-corticoide (nu produc retenie hidrosalin);
inhibiie marcat a axului hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenal
risc mare de corticodependen
Superprednol cpr. 5 mg;
izomer geometric al dexametazonei,
echipotent cu aceasta;
Diprophos susp. inj. 7 mg/ml;
PARAMETAZON(A)
efect antiinflamator marcat (2 mg 20 mg
hidrocortizon), fr efect mineralcorticoid;
indicaii similare