GLANDA SUPRARENALÃ

suprarenala

Embriologie

CORTICOSUPRARENALA steroizi
 Origine din creasta genitala
 corticosuprarenala
 gonadele ( SF- 1, DAX)

MEDULOSUPRARENALA catecolamine
Origine neuroectodermica
suprarenala
Anatomie
 Structura piramidala
 Greutate = 4-8 g
 Dimensiuni 2 / 5 / 1 cm
 Vascularizatie
 Artere
 12 artere provenite din aorta,
renala, frenica inferioara,
intercostala
 plex subcapsular
 plex sinusoidal in reticulata
 Vene
 Dreapta  cava inferioara
 Stinga  vena renala stânga
 Structura
 Glomerulata  15%
 Fasciculata  75%
 Reticulata  10%
 Sinteza hormonilor CSR

Mineralocorticoizi O
CH2OH

Aldosteron HO
C O
CH

Steroizi
Cholesterol
O
CH2OH
C O
HO OH
Glucocorticoizi
Cortizol
O
O

Androgeni
DHEA Catecolamine
HO Adrenalina
OH
OH
OH - CH - CH2 - NH – CH3
suprarenala

Sinteza hormonilor CSR

 Hormonii produşi de corticosuprarenala

 denumiţi generic steroizi
 procesul sintezei lor poarta numele de steroidogeneza
 Deriva din nucleul cu 25 de atomi de carbon al
colesterolului
 preluat din LDL circulante (75%)
 proces activ, reglat de StAR (steroidogenic acute regulatory
protein)
 sau sintetizat „de novo” in CSR (25%) pronind de la acetil
coenzima A
 sub controlul ACTH
suprarenala

Steroidogeneza

 Proces complex – enzime apartinând

citocrom P450 oxigenazelor P450C

 Prima etapa: Colesterol

• StAR
comuna • P450scc 20-hidroxilaza
22-hidroxilaza
Pregnenolon 20-22-desmolaza
suprarenala
colesterol
20-22

 5- 17 17-OH 17 Dehidro- 17

Androstendiol
pregnenolon OH pregnenolon DH epiandrosteron HSD
3HSD 3HSD 3HSD 3HSD

17 17-OH 17 17
Progesteron Androstendion Testosteron
OH progesteron DH HSD
21OH 21OH arom arom

deoxi- 17
deoxicortisol Estrona Estriadiol
corticosteron HSD
11OH 11OH
11HSD
Corticosteron Cortizol Cortizon
18OH

18OH
corticosteron
18oxid

Aldosteron
suprarenala
Circulatia plasmatica a steroizilor
suprarenali
Steroid Proteina de legare % fractie libera

Cortizol Corticosteroid-Binding 3-10 %

Globulin (CBG)
(transcortina) – 90 %

Aldosteron Transcortina: 40 % Aldo

DOC 20 % Aldo si 60 % DOC 24 % DOC
Albumina:
40 % Aldo si 36 %DOC
DHEA SHBG / TEBG
DHEA-S (Sex hormon / testosteron-
Testosteron estrogen binding globulin

Progesteron Transcortina
Estradiol SHBG
(conversie)
 Receptorii steroidieni
suprarenala

Receptor Ligand Alti liganzi Antagonist al Actiuni

(origine) principal receptorului principale
Glucocorticoid cortizol Corticosteron RU 486 Metabolisme
(fasciculata, Prednison (Mifepriston) intermediare
reticulata) DXM Stress, raspuns
imun
Mineralocorticoid aldosteron DOC Spironolactona Na+, K+
(glomerulara) cortizol Cortizon Eplerenon

Androgen DHT Spironolactona Functia sexuala si

(testicul testosteron Cyproteron reproductiva
CSR) masculina
Estrogen estradiol Estrona Tamoxifen Functia sexuala si
(ovar – folicul Estriol SERM reproductiva
placenta) feminina
Progesteron progesteron RU486 Functia sexuala si
(ov. corp galben (mifepriston) reproductiva
placenta) feminina
Vitamina D 1,25 (OH)2 Metabolismul
(rinichi) cole- calciului
calciferol
suprarenala
Glucocorticoizii – actiuni
Țesut sau nivel Actiuni si implicatii
metabolic
Metaboism  neoglucogenezei
glucidic   raspunsului hepatic la alti stim ai
 hepatic neoglucogenezei: catecolamine, glucagon
 aportului de substrat pentru neoglugogeneza
 periferic - catabolismul proteinelor si eliberare de AGL
 captarii glucozei de catre tesuturi cu rezistenta
secundara la insulina

Metabolism  lipolizei si eliberarii de AGL, col, LDL, trig

lipidic  efect lipogenetic direct prin stimularea apetitului si
hiperinsulinism
 adipogenezei in anumite zone ale corpului (fata,
torace, abdomen, zona interscapulara)
Metabolism  catabolismului proteinelor
protidic inhibitia captarii aminoacizilor de catre tesuturi
suprarenala
Glucocorticoizii – actiuni
Țesut / nivel
Actiuni si implicatii
metabolic

 inhibitia proliferarii epidermale, sintezei de colagen

Țesutul
stim degradarii prot musculare
conjunctiv,
muscular  excesul de glucocorticoizi reduce procesul de vindecare,
subtierea tegumentelor (eventual formare de vergeturi)

 inhiba absorbtia intestinala de calciu, cresc

Metabolismul eliminarea Ca (antreneaza eliberarea de PTH)
calciului
 cresc metabolizarea vit D (activarea 24HO)

creste degradarea colagenului

Inhiba osteoblastele, det apoptoza osteocitelor
Osul
Necroza cap femural
osteoporoza secundara excesului de glucocorticoizi
 Glucocorticoizii – actiuni
suprarenala

Țesut / Actiuni si implicatii

metabolism
controlat

Crestere  in concentratii fiziologice stimuleaza cresterea

 in exces inhiba cresterea
 efecte catabolice,  GH,  IGF

Eritropoieza Stimulare
Leucopoieza  stimularea eliberarii PMN din maduva osoasa
 reducerea limfocitelor, monocitelor circulante, reducerea
migratiei macrofagelor si a proceselor inflamatorii
 efecte antiinflamatorii
 cresterea susceptibilitatii la infectii in hipercortizolism

Sistemul  inhibitia factorilor implicati in raspunsul imun

imunitar migratia macrofagelor, eliberarea prostaglandinelor
procesarea si prezentarea antigenului, productia de anticorpi

eliberarea de interleukine1,2, interferon gamma,CSF, TNF

inhibitia eliberarii de histamina, serotonina si bradikinine,

activatorul plasminogenului
 Glucocorticoizii – actiuni
suprarenala
Tesut / Actiuni si implicatii
metabolism
controlat
Cardio-vascular HTA

Renal Cresterea fluxului plasmatic renal si a filtratului

glomerular (Antag ADH)
Sistem nervos Deficienta de glucocorticozi determina astenie psihica
si Excesul de glucocorticoizi determina initial euforie apoi
comportament depresie
Glande Asigura controlul prin feed-back a sistemului CRH/ACTH
endocrine Tiroida: inhiba TSH si conversia T4 in T3
Gonade: inhiba raspunsul LH si FH la LH-Rh
Hipofiza: reduc GH
Medulosuprareala: stimuleaza productia de NE si E
activind tirozin-hidroxilaza
Alte actiuni Cresterea secretiei gastrice acide cu aparitia ulcerului
peptic la doze mari
Cresterea presiunii intraoculare
suprarenala
Rolul si controlul
androgenilor suprarenali
 ACTH stimuleaza in mod normal biosinteza de
androgeni suprarenali

ADRENARHA = cresterea DHEA-S la virsta de

6-8 ani cu anticiparea pubertatii

La barbati: rol minor

La femei:
 Pilozitatea sexual dependenta
 Libidou
 Sursa suplimentara de estrogeni prin aromatizare
suprarenala
Rolul si reglarea
mineralocorticoizilor
ALDOSTERONUL

 Stimuleaza reabsorbtia de Na+

 Stimuleaza excretia de K+
 Creste permeabilitatea celulara pentru Na +
 Stimuleaza eliminarea ionului de H+
 Rolul si reglarea
suprarenala

mineralocorticoizilor
ALDOSTERONUL - sedii de actiune:
 Rinichi –tub contort distal
 Reabsorbtie Na via canalelor Na amilorid sensibile / pompa Na+/K+ ATPase
 eliminare a K+
 creste eliminarea de Ca++ / Mg ++/ H+
 Aldosternul inhiba renina prin
  fluidul extracelular
  fluxul plasmatic renal
 Alte sedii - glandele salivare, colonul distal

 Stimulat de angiotensina II, potasiu, ACTH (control f redus) si

inhibat de somatostatina, heparina, factorul natriuretic atrial si
dopamina
suprarenala
Rolul si reglarea
mineralocorticoizilor
RENINA
 Enzima produsa de aparatul juxtaglomerular
 + zona glomerulata (CSR) actionind paracrin
 Factori care cresc sinteza de renina:
 Na din macula densa
 Hipotensiunea (aparatul juxtaglomerular)
 SNS -  stimularea (rasp la ortostatism)
 Fact umorali (K, angiotensina II, fact natriuretic atrial
vasodilatatoarele, kalicreina, opiaceele)

 Renina scindeaza angiotensinogenul eliberând

angiotensina 1
 Enzima de conversie converteste angiotesnina 1 in
angiotesina 2
suprarenala
suprarenala

Controlul secretiei
de glucocorticoizi-
CRH/ACTH
suprarenala
ACTH-caracteristici ale secretiei
determinate de CRH
Neuronii secretori de CRH au o activitate ritmica intrinseca:
 ritmul nictemeral
 lumina /intuneric se stabileste intre 3-8 ani
 Secretii ACTH- maxim intre 4-6 dimineata cu cortizol maxim intre 8 -9 dimineata
si minim la ora 23-24
 alterat de:
 stressul prelungit
 depresia endogena - nivel permanent crescut de CRH-ACTH
 ciproheptadina inhiba ritmul CRH-ACTH
 secretia de stress
 feed-back negativ exercitat de cortizol asupra CRH-ACTH
 se manifesta in cadrul tratamentului prelungit cu glucocorticoizi !!
suprarenala
Explorarea funcției corticosuprarenalei

Investigații hormonale Interpretare/Utilitate practică

Cortizol plasmatic Redus în ICSR/SAG
Crescut în sdr. Cushing/depresie/etilism/IR/IH
Cortizol salivar Ideal la copii
Dehidroepiandrosteron (DHEA)/DHEAS Crescut în SAG (21-OH/11OH/3ßHSDH)/tumori SR
Testosteron Crescut în SAG (21-OH/11OH)/tumori CSR
Δ4 androstendion Crescut în SAG (21-OH/11OH)/tumori CSR
17-OH-Progesteron Crescut în SAG (21-OH/11OH)
ACTH Crescut în boala Cushing/secreţie ectopică ACTH
Crescut în ICSR primară/SAG
Aldosteron Crescut în hiperaldosteronismul primar (condiţii
speciale de recoltare)
Renina Inhibata in hiperaldosteronismul primar
Cortizol liber urinar (CLU) Similar cortizolului plasmatic
17-OH-Corticosteroizi -urinari Variaţii similare cortizolului plasmatic
17-OH-Ketosteroizi-urinari Crescuți în sdr. Cushing/SAG
Scăzuți în ICSR
suprarenala
Explorarea functiei corticosuprarenalei

Teste dinamice Interpretare/Utilitate practica

Cortizol plasmatic-ritm nictemeral valori max.-ora 8 am / valori min.-ora 23 pm
Ritm abolit in sdr.Cushing/depresie

Stimulare cu ACTH (iv/im)-Synacthen Cortizolul se dubleaza la 30 min.

Raspuns absent in ICSR primara
pozitiv in ICSR secundara
Testul la hipoglicemie (insulina) Stimuleaza secretia de ACTH/cortizol
Raspunsul pozitiv exclude ICSR primara/sec.

Testul la CRH (iv) Cresterea ACTH/cortizol

Raspuns pozitiv in ICSR primara
absent in ICSR secundara
Teste de inhibitie la DXM DXM-glucocorticoid potent care inhiba ACTH
suprarenala
Explorarea imagistica a GSR
 Ecografia

GSR normale

Hiperplazie adrenala congenitala:

•SR dreapta cu bratul cu lungimea
peste 20mm si grosime peste 4 mm
suprarenala
Explorarea imagistica a GSR
 Ecografia

Adenoame SR
• mase rotunde/ovalare
hipoecogene

Carcinom GSR
•Diagnostic diferential ecografic
dificil cu tumorile benigne
suprarenala

Tumori adrenale - CT

 Adenoame SR : continut lipidic cu

densitate scazuta < 10UH
 Feocromocitomul si carcinoamele SR:
continut lipidic scazut densitatea > 10UH
 Wash-out
 >60% feocromocitom
 <50% carcinom
suprarenala

Imagistica
 CT detecteaza 98% din carcinoamele adrenale
 Unilaterala
 > 5 cm diametru
 > 6 cm – 25% sanse sa fie maligne
 < 4 cm – 2% sanse sa fie maligne
 Margini neregulate
 Densitate crescuta (20 UH)
 MRI – informatii privind invazia vasculara/tromboze
tumorale
 PET – 18FDG
 Mai buna distinctie intre tumori benigne/maligne
suprarenala
Explorarea imagistica a GSR
 CT-aspect normal
CT- suprarenale

 Tumora benigna  Tumora maligna

suprarenala
CT-carcinom SR

 Forma neregulata
 > 4 cm in diametru
 Calcificari intralezionale
 Neomogenitati
intralezionale (hemoragii,
necroze)
 Localizare unilaterala
 Atenuare CT >20 HU
 Invazie locala si
vasculara
CT
• adenoame suprarenale
suprarenala

Scintigrafia cu Iod-131 nor-

colesterol versus RMN
suprarenala

Scintigrafie cu Iod-131 MIBG

versus RMN-feocromocitom
INSUFICIENTA
CORTICOSUPRARENALIANA

Prima descriere
 Thomas Addison 1855

On the Constitutional and Local Effects of Disease of the Suprarenal Capsules.

suprarenala

Insuficienta suprarenala
 Prevalenta
 100-140/milion

 Incidenta
 4:1 000 000 / an
 60-70 % dintre cazuri sunt diagnosticate intre 30 – 50 de ani

 Decese prin ISR

 1,4/106 pe an (UK 1960)

 Raportul dintre sexe (F/B)

 1,25 /1 in forma tuberculoasa
 2,6 - 3/1 in forma autoimuna
Bornstein 2016
suprarenala

INSUFICIENȚA SUPRARENALĂ
ICSR de etiologie autoimuna:
 mult mai freceventa la femei
 evolueaza de la 30 de ani
 40-50 % din cazuri: sindroame de “deficiente
endocrine multiple” sau “poli-imunopatii endocrine”
PIE
 autoanticorpi detectabili ELISA/imunofluorescenta
indirecta:
 P450 C21
 P450 C17
 P450 scc
 anatomie patologica
 suprarenalita limfocitara care respecta MSR
suprarenala
Insuficienta suprarenala TBC
 apare dupa 30 de ani
 in contextul unei infectii tuberculoase anterioare si a unor focare care pot
evolua concomitent
 0,3 % dintre subiectii cu TBC extrapulmonara prezinta ICSR
 85 % dintre subiectii care mor din cauza TBC au invadare
suprarenala dar o minoritate dezvolta boala

Anatomie patologica: necroza suprarenala cazeoasa

CT
 suprarenale marite de volum
 zona de necroza centrala hipoechogena
 zona de crestere a contrastului la periferie
Radiografie abdominala
suprarenala
Insuficienta suprarenala-alte
etiologii

Forme infiltrative:
 Boli infiltrative:
 hemocromatoza, amiloidoza si sarcoidoza
 Metastaze carcinomatoase
 Limfomul primitiv si secundar Hodgkin si non-Hodgkin
 Imunodeficienta dobândita:
 infectii cu Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium
aviarum, criptococoza
 limfom, sarcomul Kaposi
 administrarea de ketoconazol pentru terapia infectiilor
fungice
 Insuficienta suprarenala-alte
suprarenala

etiologii
 Hemoragii in suprarenala:
 tratament cronic cu anticoagulante
 tromboze ale venei suprarenale
 septicemii cu meningococ si pseudomonas
 Sindromul de anticorpi antifosfolipidici:
 ICSR, avort habitual, tromboflebite, anemie hemolitica
autoimuna
 Suprarenalectomie totala bilaterala pentru boala
Cushing
 Tratamente cu blocante ale steroidogenezei:
 aminoglutetitimida, metopiron, ketoconazol, trilostan,
op’DDD, RU486
Insuficienta suprarenala congenitala

Adrenoleucodistrofia si
adrenoleucomielopatia(adult):
 boala legata de cromozomul X
 gena ALD
 codifica proteina implicata in  oxidarea acizilor grasi cu
catena foarte lunga (VLCFA) la nivelul peroxizomilor
 infiltratia tecii nervilor si suprarenalelor prin
acizi grasi

 polineuropatie cu evolutie progresiva
invalidanta
 ICSR
suprarenala
Insuficienta suprarenala congenitala

Hipoplazia adrenalis congenita

(gena DAX)

 legata de cromozomul X
 distrofie musculara
 hipogonadism hipogonadotrop
 AR/ sporadica
suprarenala
Insuficienta suprarenala congenitala
Sdr. adrenogenitale (hiperplaziile congenitale ale
suprarenalei)

Deficitul familial de glucocorticoizi (defect al RACTH)

 AR
 deficit de cortizol
 hipoglicemie
 cresterea ACTH – hiperpigmentatie progresiva
 ax renina-angiotensina-aldosteron intact
 Varianta – sdr.Allgrove (triplu A) – ACTH rezistenta,
acalazia, alacrima
 INSUFICIENtA
suprarenala SUPRARENALA AUTOIMUNĂ
PIE-tip
PIEI % PIE tip II %
ISR 60 ISR 100
Hipoparatiroidie 89 Boala tiroidiana 70
Candidoza mucoasa si 75 autoimuna 50
cutanata DZ tip 1 5-50
Insuficienta gonadica 45 Insuficienta gonadica
autoimuna autoimuna <1
Boala tiroidiana autoimuna 12 Diabet insipid
DZ tip 1 1
Hipopituitarism <1
Diabet insipid <1
Sindrom de malabsorbtie 25 Vitiligo 5
Alopecie 20 Anemie pernicioasa rara <1
Anemie pernicioasa 16 Alopecie <1
Hepatita cronica 9 Miastenia gravis <1
Vitiligo 4 Purpura trombocitopenica <1
Sindrom Sjogren <1
Artrita reumatoida <1
Stewart P, Williams Textbok of Endocrinology, 2003
suprarenala
Insuficienta suprarenala
secundara si tertiara

Insuficienta suprarenala secundara

 corticoterapie prelungita

 indiferent de ruta de adm

 testarea functiei adrenale inaintea intreruperii tratamentului
cronic cu glucocorticoizi
 adenomectomie sau hipofizectomie
 leziuni hipofizare

Insuficienta suprarenala tertiara

 leziuni hipotalamice
suprarenala
Evolutia naturala a bolii Addison

100% Ac anti 21-OH, Ac anti-celule adrenale, Ac anti 17-OH

I. Cresterea reninei de repaus

II. Cresterea ACTH dupa-amiaza

III. Diminuarea raspunsului cortizolului

MASA la stimulare cu ACTH
CORTICALA
FUNCTIONALA

0%
10% IV. Scaderea cortizolulului
BOALA CLINIC MANIFESTA si a aldosteronului
0%
ACTH-efecte
suprarenala
Insuficienta suprarenala cronica
– manifestari clinice

SIMPTOME
Astenie, fatigabilitate 84-100 %
Anorexie, scadere in greutate 66-76%
Simptome gastro-intestinale 49-62%
Foame de sare 38-64%
Ameteli la schimbarea posturii 12 %
Dureri musculo-articulare 36-40%
Melanodermie 92 – 94 %
Hipotensiune arteriala: 88 – 94 %
TAS<110mmHg 10 – 20 %
Vitiligo 8%
Hiponatremie 70–80%
Hiprekaliemie 30–40%
Anemie normocroma 11–15%
suprarenala
Insuficienta suprarenala - fiziopatologie

Deficitul de Melanodermie (↑ACTH)

cortizol Hipoglicemie
Astenie, depresie
Reducerea apetitului si pierdere ponderala severa
Hiponatremie
 Disparitia antagonismului fiziologic: cortizol – ADH
 Reducerea fluxului plasmatic renal si a capacitatii de excretie a
apei libere (SIADH)
Hipovolemie - ↓sensib. vasculare la hormoni vasoconstrictori
(angiotensina II) cu vasodilatatie
Deficitul de Hiponatremie, hiperkaliemie si acidoza
mineralo- hTA severa si reducerea volumului plasmatic
corticoizi Deshidratarea sectorului extracelular si hiperhidratarea
celui intracelular
Deficit de Reducerea libido-ului si disfunctii sexuale, eventual
androgeni amenoree
suprarenala
Melanodermia
suprarenala
suprarenala
Hiperpigmentatia mucoaselor
suprarenala
Deficit androgenic - epilare
suprarenala

Insuficienta suprarenala cronica-

date biologice

Hiponatremie 88 %
Hiperkaliemie 64 %
Hipercalcemie 6%
Hiperazotemie 55 %
Anemie 40 %
Eozinofilie 17 %
 Insuficienta suprarenala cronica-
suprarenala

diagnostic hormonal
Bazal:
Cortizol <5 μg/dL (<140 nmol/L )
ACTH x 2 N
Renina crescuta cu Aldosteron scazut sau ”anormal
de normal”
Dinamic:
Test la ACTH 250 μg iv/im cu determinarea
cortizolului la 30-60min: cortizol < 18 ng/dl = ICSR

*Inhibitori in sinteza steroizilor: mitotan, ketoconazol, metirapone

Subst. ce cresc metabolismul cortizolului: fenitoin, carbamazepina, sunatoare
suprarenala
Insuficienta suprarenala cronica-
diagnostic diferential

 NEOPLAZII
 astenie, reducere ponderala, anemie
 HEMOCROMATOZA
 hepato-splenomegalie, diabet zaharat, insuficienta
gonadica, pigmentatie
 SINDROMUL PEUTZ-JEGHERS
 Pigmentatie a buzelor si periungveala
 MELANOZA
 CLOASMA
 NEFRITA CU PIERDERE DE SODIU
 hiponatremie, pigmentatie caracteristica IRC
suprarenala

Insuficienta suprarenala cronica-

tratament

PRINCIPII:

SUBSTITUȚIE GLUCOCORTICOIZI

SUBSTITUȚIE MINERALOCORTICOIZI

+/- DHEA la femei cu libidou scazut 6 luni

 se intrerupe daca nu exista beneficii
suprarenala
Substitutie glucocorticoida
 Hidrocortizon: 10-25 mg/zi divizata in 2 (dim / pranz+2h)
sau 3 prize(dim / pranz / seara)
 Cortizon acetat: 20-35 mg/zi divizata in 2 (dim / pranz+2h)
sau 3 prize (dim / pranz / seara)
 Prednison/prednisolon 5-7,5 mg/zi in 1-2 prize

doza maxima dimineata (50-66%)

seara cu 3-4 ore inainte de culcare
substitutia corecta se urmareste doar pe criterii clinice:
 greutate, TA, stare generala, trasaturi cushingoide, Na, K
control la 1-3 luni la copii si 6-12 luni la adulti
fara restrctie de sare !!!
 se incearca introducerea unui preparat de cortizon cu eliberare
prelungita  mimarea ritmul circadian de secretie cortizolica
Corticosteroid Comparison Chart

Potency relative to
Half-Life
Hydrocortisone
Duration
Equivalent
Anti- Mineral- Plasma of
Glucocorticoid
Inflammatory Corticoid (minutes) Action
Dose (mg)
(hours)
Short Acting
Hydrocortisone
20 1 1 90 8-12
(Cortef, Cortisol)
Cortisone Acetate 25 0.8 0.8 30 8-12
Intermediate Acting
Prednisone 5 4 0.8 60 12-36
Prednisolone 5 4 0.8 200 12-36
Triamcinolone 4 5 0 300 12-36
Methylprednisolone 4 5 0.5 180 12-36
Long Acting
Dexamethasone 0.75 30 0 200 36-54
Betamethasone .6 30 0 300 36-54
Mineralocorticoid
Fludrocortisone 0 15 150 240 24-36
Aldosterone 0 0 400 + 20 --
Reference: Adrenal Cortical Steroids. In Drug Facts and Comparisons. 5th ed. St. Louis,
Facts and Comparisons, Inc.:122-128, 1997

Commonly Prescribed Replacement Steroid Equivalents

Prednisone Cortisone Dexamethasone Hydrocortisone (Cortef)

5 mg = 25 mg = 0.75 mg = 20 mg
Substitutie mineralocorticoida

Fludrocortizon (Astonin)
Indicații:
 Insuficienţa corticosuprarenaliana
 CAH cu pierdere de sare
 Hipotensiunea ortostatica care nu raspunde la
tratamentul non-medicamentos
Doza:
 0,1 mg/zi (0,05-0,2 mg/zi)
 Monitorizare: TA, Na, K, aparitia edemelor, renina la
limita superioara
 Aport sodat normal !!!
Insuficienta suprarenala cronica-tratament
 SUBSTITUȚIE GLUCOCORTICOIZI:
Necesar mai mic in
 HIDROCORTIZON 15-25 mg/zi
 CORTIZON ACETAT 20-35 mg/zi ICSR secundara
 PREDNISON/PREDNISOLON 5-7,5 mg/zi

 SUBSTITUȚIE MINERALOCORTICOIDĂ:
 9  FLUOROHIDROCORTIZON 0.05 – 0.2 mg /zi (1 cp = 0,1 mg)

 MONITORIZAREA TERAPIEI:
 Clinic
 greutate, TA, stare generala, semne fizice (edeme, aspect
cushingoid), QL
 Biologic
 glicemie, Na, K, R alc, renina

Terapia focarelor tbc

Identificarea altor b. autoimune
EDUCAREA PACIENTULUI - consiliere asupra:
• aportului normal de sare
• evitarea expunerii la stress / identificarea situatiilor stresante
• cresterea dozei de glucocorticoizi când se anticipeaza un
stress
• Card / bratara cu diagnostic, trusa de urgenta cu HHC
Cresterea dozei de 2-3 ori in caz de efort fizic intens,
febra > 38.5, TA < 90 mmHg

Cresterea dozei x2-3 in caz de extractie

dentara, tratament carii, vaccinare

100 mg HHC in faza de inductie apoi 50 mg la 6

ore in caz de interventie chirurgicala majora
 Withdraw of GC
suprarenala
signs of GC withdrawal or AI
develop whilst tapering, the
current dose should be
increased or be maintained for
 reduction of dose should ideally longer periods
be 20%-25% every 2-4 days
until a physiologic dose (8-10
mg/m2 per day oral HC) is
reached

morning serum cortisol and ACTH assessed monthly

normal

ACTH test  cortisol > 500-550 nmol/L (18 - 20 μg/dL)

Uçar et al. World J Pediatr. 2016

 Insuficienta CSR acuta-criza adrenala
suprarenala

Frecventa
 reala necunoscuta
 25% din ICSR nu sunt cunoscute pâna la criza

Etiologie
 Nou-nascut, sugar
 CAH cu pierdere de sare
 hipoplazie suprarenala congenitala
 Adult, copil
 acutizarea insuficientei cortico-suprarenale
 hemoragie suprarenala bilaterala
 sindrom Waterhouse-Friederichsen (septicemie cu meningococ -
80%, difterie, septicemie cu stafilococ, piocianic)
 coagulopatii
 iatrogena
 tratament prelungit cu anticoagulante - frecvent la vârstnici
 suprarenalectomie
 tratament prelungit cu blocanti enzimatici, aminoglutetimid
 intreruperea brusca a corticoterapiei
Insuficienta CSR acuta-
criza adrenala

Factori precipitanti:
 traumatisme (accidentale sau chirurgicale)
 efort fizic sau intelectual major
 boli infectioase
 boli digestive
 expunere la variatii termice mari
 iatrogeni (intreruperea tratamentului substitutiv,
tratament diuretic excesiv, rifampicina)
 Insuficienta CSR acuta-
criza adrenala
Simptome si semne Date de
laborator
Accentuarea brusca a melanodermiei Hipoglicemie
Astenie, apatie, depresie Hiponatremie (88%)
Deshidratatare severa Hiperkaliemie (64%)
 Acidoza
Hipotensiune si soc Hipercalcemie
Greturi, varsaturi, anorexie Eosinofilie
Dureri in etajul abdominal superior sugerând
“abdomen acut”
Tratamentul crizei adrenale
1. Tratarea factorilor precipitanti

2. Prelevarea de sânge in momentul abordarii

unei vene:
 cortizol, Na, K, RA, glicemie, uree,
hemoleucograma

3. Corectarea hipovolemiei cu solutie izotona:

 NaCl 9 % 3000 ml/ 24 ore din care 1000 ml in prima ora
 Glucoza 5 %
Tratamentul crizei adrenale
4.Hemisuccinat hidrocortizon
 100 mg bolus i.v
 urmat de bolusuri de 50 mg la 6 ore/100-200mg piv
continuă/24h in prima zi

5.Reducerea dozei la HHC 25- 50 mg la 6 ore in Z2 –Z3

 medicatie orala la 4-5 zile dupa criza
 se asociaza mineralocorticoizi
 9  fludrocortizon 0.1 – 0.2 mg când HHC< 50mg/zi

6.Daca evolutia nu este favorabila:

 se presupune persistenta unor factori favorizanti
 se mentine HHC 200mg /zi pe durata actiunii acestuia
suprarenala

SINDROMUL ADRENO-GENITAL
suprarenala
Dezvoltarea organelor genitale externe

 Primordiu comun:
 Sinus urogenital
 Tubercul genital
 Plici genitale
 Plici uretrale
 Primele 12 sapt.
gestatie
suprarenala

Everbody is a variation of a female theme

 default (female)
 fully altered (male)
 partially altered (intersex)
suprarenala Gradele de intersexualitate Prader

Scala Prader este un

scor care arata gradul
de masculinizare
genitala. Scala Prader
incepe cu gradul O care
este cel al femeii
normale si se termina
cu gradul V in care
virilizarea este
completa.
suprarenala
FIZIOPATOLOGIE
Afectarea sexualizarii prenatale/postnatale:
Exces de androgeni:
 Sex feminin  Sex masculin
 Pseudohermafroditism  Macrogenitosomie
feminin
 sex genetic feminin
 OGE ambigue

Deficit de androgeni:
 Sex masculin  Sex feminin
 Pseudohermafroditism  Aspect normal OGE
masculin
 Sex genetic masculin
 OGE ambigue/feminine
suprarenala

SINDROAMELE ADRENO-GENITALE

Sinteza cortizolului la nivelul zonei fasciculate a cortexului

adrenal are loc in cinci etape majore mediate enzimatic
Reprezinta un grup de afectiuni A.R. datorate unor defecte in
steroidogeneza adrenala
Sindromul adreno-genital (CAH) apare datorita deficitului uneia
din aceste enzime, consecinta mutatiilor genelor ce codifica aceste
enzime
suprarenala
Steroidogeneza adrenala
suprarenala

 2 copii ale genei anormale sunt necesare pt

manifestarea bolii
 nu toate deletiile / mutatiile determina acelasi
fenotip
suprarenala

FIZIOPATOLOGIE

Forme:
 Clasice – aparente la naştere
 Non-clasice – cu debut tardiv in
copilarie sau/şi la pubertate
 Criptice – decelabile prin teste specifice
suprarenala
CAH-clasificare
 5 deficite enzimatice majore
 Peste 90% - deficit de 21-hidroxilaza (21-OH) -
mutatii la nivelul CYP21A2-crs 6p21.3
 Alte deficite:
 11-hidroxilaza (11-OH) 5-8%
 3ß-hidroxisteroid-dehidrogenaza (3ß-HSDH)
 17-hidroxilaza (17-OH)
 StAR, 20-22-desmolaza
suprarenala

Afectiune rara cu o incidenta de

1: 10.000-1:20.000 nasteri

MUTAȚII SAU HIPERPLAZIA HIPERPLAZIA

DELEȚII PARȚIALE SUPRARENALĂ SUPRARENALĂ
Forma non clasica Forma clasica

1 din 3 persoane evreii 1 din 27 persoane evreii 1 caz per 16000-54000 de

Ashkenazi
1 din 7 persoane din New
York City
1 caz la 60 de indivizi din
populatia generala.
Ashkenazi indivizi din populatia
1 din 40 hispanici generala
1 din 100 persoane din 1 caz la 400-600 de
New York City. populatie Yupik din
1 caz la 1000 de indivizi Alaska
din populatia generala.
suprarenala
Deficit 21-hidroxilaza
ACTH

Estradiol
Deficit 11-hidroxilaza
ACTH

Estradiol
suprarenala
Deficit 3 beta-HSD
ACTH

Estradiol
Deficitul de 17-hidroxilaza
ACTH

Estradiol
suprarenala
Deficitul de StaR
StaRhidroxilazaStAR
STAR

deficiency (lipoid adrenal

hyperplasia)

Estradiol
suprarenala
Deficitul de 21-hidroxilaza
ACTH

Estradiol
suprarenala
Deficitul de 21-hidroxilaza

 Forma clasica-activitate enzimatica 0-5%

• 25% Virilizanta simpla (tipul I)
• 75% Pierdere de sare (salt-waisting)(tipul II)
• Forma non-clasica-activitate enzimatica 20-
50%
suprarenala
Deficitul de 21-hidroxilaza
Forma clasica
Pierdere de sare (salt-waisting)(tipul II)
• deficit de aldosteron: crize de pierdere de sare in
copilarie cu hipoNa/hiperK/soc
Virilizanta simpla (tipul I):
deficit de cortizol
exces de androgeni- Virilizare
Doar 1% din activitatea enzimatică necesară
pt a preveni pierderea de sare
Forma non-clasica
 fara virilizare la nastere, pierdere de sare
 crestere rapida/avans vârsta osoasa
 exces de androgeni postnatal: acnee/adrenarha precoce
 adolescente, femei adulte oligomenoree/ amenoree, acnee,
hirsutism, infertilitate (PCOS)
46XX
suprarenala
Criza de pierdere de sare
 Sindromul de pierdere de sare:
 imediat dupa nastere la prematuri / primele 7-14 zile la cei
nascuti la termen
 deshidratare severa, letargie, varsaturi, hipoglicemie
 hipoNa/hiperK
 acidoza, hipotensiune, soc rezistent la vasopresoare (NE/E),
deces

Criza apare mai frecvent sau exclusiv la nou-nascutii XY

deoarece pentru cei XX intersexualitatea permite
diagnosticul neonatal precoce !!!
Simptome ale deficitului de 21-OH in
copilarie si la pubertate
 LA FETE:  LA BAIEȚI:
• ambiguitate genitala (daca • pseudopubertate precoce
nu a fost corectata anterior) izosexuala
• adrenarha şi pubarha • dezvoltarea importanta a
precoce (pseudopubertate penisului
precoce heterosexuala)
• testiculi mici
• hirsutism
• pubarha şi adrenarha precoce
• ingroşarea vocii
• oligomenoree sau amenoree
primara

Atingerea precoce a nivelului de maturatie osoasa sau

reducerea prin tratament a nivelului androgenilor poate
determina aparitia pubertăţii precoce adevarate
suprarenala
Deficit 11-hidroxilaza
ACTH

Estradiol
 Deficitul de 11ß-hidroxilaza
Forma clasica:
 Fete  Baieti
 Pseudohermafroditism  Macrogenitosomie
feminin  Pseudopubertate precoce
 Pseudopubertate precoce izosexuala
heterosexuala  HTA
 HTA
Forma non-clasica:
 Fete  Baieti
 Aspect normal la nastere
 Aspect normal la
 Adrenarha precoce
nastere
 Amenoree primara
 Hirsutism  Adrenarha precoce
 PCOS  HTA
 HTA
suprarenala

Important

La ambele sexe talia in timpul copilariei

poate fi mai mare decât a copiilor de aceeaşi
vârsta, dar inchiderea precoce a cartilagiilor
de crestere compromite talia finala in
cazurile netratate sau incomplet tratate
 Baiat de 10 ani cu deficit
Baiat de 10 ani cu deficit sever de 21-OH neglijat
moderat de 21-OH terapeutic
suprarenala

Diagnosticul deficitului de 21-OH

 Astazi, diagnosticul se bazeaza

pe determinarea:
 17-OHP(17-hidroxiprogesteron),
principalul substrat al acestei
enzime
 excluderea altor deficite
enzimatice in care 17-OHP poate fi
de asemenea crescut
Diagnosticul deficitului de 21-OH
 Alte determinari hormonale:  Ionograma:
 DHEA  hipoNa / hiperK in
 Androstendion forma cu pierdere de
 Testosteron sare
 ARP
 ACTH
 Cortizol in formele clasice

Severitatea anomaliilor hormonale depinde

de gradul deficitului enzimatic, care depinde
de genotip
suprarenala

SCREENING NEONATAL

 Masurarea nivelului 17-OHP din picatura de

sânge uscat pe hârtie de filtru

 in CAH, nivelurile 17-OHP cresc in timp

 acuratetea diagnosticului este redusa in

primele 2 zile dupa nastere
Speiser et al., J Clin Endocrinol Metab 2010
 Standardul de aur - testul de stimulare cu
ACTH (Cosyntropin® / Synacthene®)

 Se recolteaza 17-OHP dimineata devreme (7.30-8 am)

si cortizol bazal
 se administreaza ACTH sintetic 125-250μg
 recoltare la 30/60 minute

CM Trapp et al., Steroids 2012; Speiser et al., J Clin Endocrinol Metab 2010
>300 nmol/l 6-300 nmol/l < 6 nmol/l
(100 ng/ml) (2-100 ng/ml) (< 2 ng/ml)
CAH clasic CAH non-clasic Sanatos sau
CAH non-clasic

>300 nmol/l < 50 nmol/l

31-300 nmol/l
(100 ng/ml) (< 16 ng/ml)
(10-100 ng/ml)
CAH clasic Sanatos sau
CAH non-clasic
Heterozigot
suprarenala

DIAGNOSTIC
PRENATAL
 Administrare DXM
(20μg/kgc/zi in 2-3 prize
dupa saptamâna 7-9 de
gestatie in familiile cu un
membru afectat

 <S9: analiza ADN fetal extras din sangele matern

 >S9: analiza ADN-biopsie de vilozitate corionica
 S 16-20: amniocenteza in caz de rezultat echivoc sau
refuzul biopsiei
 Sex masculin sau sex feminin neafectat-stop tratament
suprarenala

CAH-complicatii
 Fuziunea precoce a cartilagiilor de crestere cu
compromiterea taliei finale
 Pseudopubertate precoce heterosexuala la fete:
 Acnee/hirsutism/clitoromegalie
 Amenoree primara/PCOS/infertilitate
 Pseudopubertate precoce la baieti
 Dezvoltarea de mase testiculare de tesut SR
ectopic (TART)
 Avans important de vârsta osoasa
 pubertate precoce adevarata
suprarenala

Tratament
Obiective:
Substitutia deficitului de glucocorticoizi si
inhibarea ACTH  androgenilor SR
Substitutia deficitului de mineralocorticoizi
 Formele cu pierdere de sare
Profilaxia complicatiilor:
 avansul de vârsta osoasa
 emotionale-asumarea identitatii de gen/rol sexual
suprarenala

Sex Has Many Levels

1. Genetic Sex – Chromosomes (X & Y in

mammals only)
2. Gonadal Sex – Ovaries/Testis
3. Hormonal Sex – Estrogen/Testosterone
4. Somatic Sex – Body anatomy/physiology
5. Psychological Sex - Sexual identity
6. Sexual orientation
suprarenala
Tratamentul chirurgical in CAH cu
intersexualitate
 Aducerea morfologiei genitale în consens cu genul
 Clitoroplastia nu este necesară în Prader II/III
 niciodata clitorectomie !!
 Conservarea funcţiei urinare optime
 Realizarea unor perspective de viaţă sexuală satisfăcătoare la vârsta adultă
 Corecția vaginală-vaginoplastia
 pentru evitarea refluxului urinar si evitarea infectiilor
 Labioplastia se practica in fuziunile labiale complete sau partiale
 labiile mici lipsesc de obicei si trebuie create “de novo”
suprarenala

Tratamentul chirurgical in CAH cu

intersexualitate
• Cind recunosterea virilizarii subiectilor XX cu Prader IV sau V este
facuta tardiv, decizia trebuie luată după completa evaluare
psihologică a subiectului
• identitate de gen feminină fără ambiguităţi
• capacitatea asumării rolului de gen feminin
• ajustarea psihologică este mai bună în sexul feminin

• Ce simt femeile cu CAH despre momentul deciziei si practicarea

intervențiilor?
• unele recomandă altor părinti sa aştepte până când cel afectat
are discernamântul de a-şi alege sexul în care se inseră cel mai
bine psihologic
• altele sunt recunoscatoare părinţilor pentru decizia precoce
pentru ca nu au fost nevoite sa traiasca sub semnul ambiguitatii