Glandele suprarenale(SR) sunt eseniale pentru homeostazie,adaptare la stres i vitale prin Mineralocorticoizi.

Sunt retroperitoneale,mici au 10 grame;CSR->din mezodermul embrionar;MSR-origine Ectodermic->ganglion simpaticsecretor de catecolamine.

Zona glomerulara,subcapsular=15%produce mineralocorticoizi,fasciculata= 50%produce glucocorticoizi ,reticulata=7% sintetizeaz sexoizi adrenali i medulara 28%-catecolamine(adrenalin). Nu este exclusivitate,ci predominan n biosinteza hormonal,numai zona extern care d MC.

Medulara primete dou tipuri de vase sanguine-directe cu snge oxigenat i portale din cortex cu hormoni CSR, mai ales cortizol pt. control secretor MSR.

Hormonii CSR(corticosteroizi) provin din colesterol avnd comun nucleul CPPF cu 17C i 4 inele ABCD. Nucleul pregnan are 21C i d mineralo i gluco corticoizi.Nucleul androstan are C19 i d androgeni. Nucleul Estranic are C18 i d estrogenii.Ataarea de OH d hidroxiCS,de CO d cetosteroizi.

Enzima ce limiteaza ritmul sintezei de steroizi este enzima de clivaj a lantului lateral(SCC)care produce delta 5- pregnenolonul 21 C(20,22 desmolaza)din colesterol din cytocromul |P450 unde sunt oxigenazele mixte care catalizeaza hidroxilarile steroizilor.(REN,creste mitocondriale)Vezi slide 10

Cortizolul nu este stocat in celule adrenale sau in alta parte.In stres sau stari necesare se va activa rapid axa CRH-ACTH(sau stimulatorii de ACTH-hipoglicemia,pirogeni,LT,ADH,agonisti alfa adrenergici,ACH,IL,Ser)

Precursorul e colesterolul endogen(de novo) i exogen(lipoproteine LDL sau HDL)->mitocondrie rezulta 5pregnenolon(sursa)El va fi oxidat la Progesteron->DOC(deoxicorticosteron)->corticosteron (2 CS cu efecte Mcorticoide).Desi cortizolul este glucocorticoidul major,cand calea lui este blocata,corticosteronul vecin asigur activitatea i reglarea glucocorticoid(vezi slide-ul urmator)

Cortizolul e transportat in sange legat de proteine.CBG este globulina fixatoare(transcortina) ce leaga 75% din cortizolul circulant.Albumina(CBA) leaga 15%.Ficatul e locul de inactivare steroida si conjugare.

Flumetazona are actiune antiinflamatoare de peste 100 de ori mai tare fata de cortizol.

Aldosteronul i DOC sunt MC ,numai aici e enzima 18 OH-laza,reglat mai ales de AII i nu sunt enzime pt.GC i sexoizi.Colesterol->Pregnenolon (mitocondrie)surs pt. Toi->Progesteron>Corticosteron->Aldosteron.

Steroizii sexuali predominani CSR sunt androgenii, sunt DHEAndrosteron i Androstendionul.Ei pot fi con vertii n androgeni mai puternici chiar testosteron,dar i n estrogeni n esuturi periferice.n CSR normal producia de testosteron i estrogeni e mic.Androgenii au 19C,estrogenii18C.Progesteronul e n toate cele 3 straturi CSR,fiind precursor.Androgenii CSR sunt surs bun la femei,nu substituie la brbai testiculele.Boli

Ca raspuns la legarea hormonului G de receptor(GR),GR-ul sufera modificare conformationala ,se disociaza din complex si va fi translocat in nucleu unde se leaga de ADN interactionand cu coactivatori sau factori de transcriere pentru unele gene

Ideea fix a fost c T4 i hormonii steroizi(Aldo,Cortizol,Estradiol,Progesteron,Testosteron)au efecte datorate reglrii genomice(Fig 47-7).n plus,receptorii steroizi din citosol pot lega hormonii steroizi i modula activitatea unor proteine citosolice sau mesageri secunyi,sau enzime care regleaz rspunsuri non -genomice, foarte rapide(cortizol,T4)aprute n 2-15 min-3ore(incompatibile cu proteinosinteza)Ex.GCR legat de PI3K phosphatidylinositol-3kinase care n prezena GCR-Cortizol se activeaz ,fosforileaz PIP2 la PIP3 ce act PK

Ca si STH,adrenalina,glucagon,cortizolul e hiperglicemiant pt c face GNGenez hepatic din AA prin catabolism proteic tisular.Cortizolul poate face i glicogenogenez hepatic.El stimuleaz absorbia enteral a glucozei ,stim.SGLT1.Inhib lipogeneza n adipocite,scade preluarea glucozei de ctre adipocite.

Stimuleaz lipoliza n adipocite cu eliberarea de acizi grai care vor genera corpi cetonici n ficat,(acetat,hidroxibutirat) ,sau vor fi utilizai la formarea de VLDL ca n stres.n muchi,preluarea i consumul de glucoz este redus(antiinsulin) Prin catabolismul proteic periferic(os,muchi,esuturi diverse)se elibereaz AA care vor fi utilizai n ficat la sinteze de proteine hepatice(singur loc necatabolic),sanguine sau gluconeogenez.

In metabolismul intermediar conserva glucoza hepatica pt SNC inhiband consumul muscular.Este GNGenetic hepatic din:piruvat,lactat,glicerol,AA.glicogenoliza hepatica Produce rezistenta la insulina.Stimuleaza in ficat producerea enzimelor GNG,ureogenezei glicogenolizei,GGGenezei(anabolism hepatic)/Catabolism proteic muscular,adipos,os,piele

Pe os inhiba colagenosinteza,scade absorbtia intestinala a Ca,da osteoporoza;stimuleaza eritropoeza,dau leucocitoza cu neutrofilie,stimuleaza mediatori antiinflamatori(feedback-) In SNC receptori GR multi in aria limbica,hipotalamica->insomnie,cresc apetitul,aportul.

Glucocorticosteroizii ocup i receptori MCRec.cu efecte MC-retenie de Na,eliminare K renale. Inhib eliberarea de ADH,cresc elberarea de FNA i cresc filtrarea glomerular renal.Efectele cele mai tipice sunt genomice,influennd pozitiv sau inhibnd transcripia unui mare numr de gene prin GRElement. Efectele nongenomice apar mai prompt n 0-3 ore(Boron)i nu sunt inhibate de blocada transcripiei genice.

Glucocorticosteroizii diminu exprimarea receptorilor pt calcitriol(care menine absorbia i eliminarea normal de calciu i fosfor).Ei inhib osteoblastele,activeaz osteoclastele,predomin osteoliza.Pe stomac cresc secreia de HCl,scad mucusul i PGE2 vasodilatatoare,(risc de ulcere.)Pe cord i vasele sunt sensibilizate la catecolamine-inotrp pozitive i crete TA.Asigur surfactantul.

Cortizolul crete coagulabilitatea sngelui(stres),crete formarea neutrofilelor,dar inhib eozinofilele,d bazopenie,monocitopenie i limfocitopenie T.Inhib i mediatorii inflamatori ca n slide-ul de mai jos-prostaglandine,limfokine,histamina,Ileukine,serotonina,enzime lizozomale. Se inhib colgenogeneza,creterea,repararea rnilor,inflamaiile(antiinflamatori i imunodepresivi

Aciunile AntiInflamatoare, imunodepresive se produc prin stimularea expresiei Lipocortinei(Annexin1) ce inhib PLA2(vezi mai jos).Se explic recomandarea corticoizilor n colagenoze,boli inflamatorii,transplant, boli autoimune,astm ,alte alergii i atopii,precum i n oc.Corticoizii sunt antialergici.

Contribuie la maturarea plaminilor si cresc sinteza SP-B esentiala functionarii surfactantului Cortizolul are actiune permisiva(creste efectul altui hormon)pt catecolamine,glucagon,tonus arterial,angiotensina II.Efectele pe hemoleucograma(sange)sunt mai jos.

Prin inhibarea sintezei de colagen la piele si vase cortizolul creste fragilitatea capilara.Pe tesutul adipos produce lipoliza cu eliberare de AG+ glicerol, redistributie si spor pe viscere

Stresul provine din evenimente din mediul intern,extern sau ambele.Poate fi pozitiv sau negativ .Ultimul e duntor i e cauzat de limitele condiiilor umane de via-constante relativ fixe de temperatur,pH,aer curat, hrana curat,relaii sociale,etc.Adaptarea la variaii mari e limitat,prin SNC,CSR,MSR,tot organismul.Pot fi stres acut i cronic.Acut-fight or flight rspuns de pericol,scurt timp ,apoi relaxare.Cortizol,Epi,Norepi.

Un zgomot mare,traumatism,infecie,o amintire ,cdere pot fi acute.Stresul cronic dureaz mai mult,solitudine sau aglomerare,familiale,deces,divor,temeri,finane,recuperare chirurgical.Pot duce la HTA,boli cardiace,ulcer,digestive,psihice,imunosupresie,diabet indus de stres etc.Cortizolul crete i prin feedback negativ pe amigdal i hipocamp(s.limbic)se pierde memoria(centrul m)pe termen scurt,dar se inhib i eliberarea de serotonin prin cortizolul crescut.Duce la apariia depresiei i dispariia strii de bine.

Eliberarea de CRH i ACTH sunt pulsatile ,circa 4 pulsuri pe or stimulnd sinteza de cortizol,MC,Sexoizi. Ali eliberatori de ACTH sunt Noradrenalina-alfa rec,AII,FNA,VIP,HIS,CCK.Ritmul circadian arat maxime la 6-8-10matinal.Cel mai important stimul pt.CRH,ACTH,cortizol e stresul fizic,psihic,infecie,fric,durere.

There are five known members of the melanocortin receptor system each with differing specificities for melanocortins: MC1R. MC1R is associated with pigmentation genetics. MC2R. MC2R is also known as the ACTH receptor or corticotropin receptor because it is specific for ACTH alone. MC3R. MC4R. Defects in MC4R are a cause of autosomal dominant obesity, accounting for 6% of all cases of early-onset obesity.[5] MC5R asociat cu glande exocrine-sebacee.

Selective Ligands Several selective ligands for the melanocortin receptors are known, and some synthetic compounds have been investigated as potential tanning, anti-obesity and aphrodisiac drugs, with tanning effects mainly from stimulation of MC1, while anorectic and aphrodisiac effects appear to involve both MC3 and MC4.[ MC1, MC3 and MC4 are widely expressed in the brain, and are also thought to be responsible for effects on mood and cognition. Agonists Non-selective Afamelanotide alpha-MSH Bremelanotide Melanotan II MC2 selective ACTH Cosyntropin Tetracosactide MC3 selective gamma-MSH MC4 selective beta-MSH THIQ

Hipercortisolismul primar,de cauz CSR este Sindrom Cushing.Boala Cushing este de cauz hipofizar cu cretere de ACTH iniial cauzatoare.Poate fi i hipercorticism iatrogen(cortizonoterapie)

Aldosteronsintetaza hidroxileaza corticosteronul in pozitia 18->Aldosteron si cu DOC sunt MC. Circula legat de albumine 60%,liber 40%.In plasma este=5-15ng/dl,excretat urinar.Se fixeaza pe receptori MR ce au afinitate mare si pt.Gcorticoizi.Are efecte1) non-genomice rapide(<15 min)si 2)genomice ,clasice,lente,sustinute.Primele sunt date de insertia canalelor ENaC din stoc si stimularea pompei Na/K(+).Cele genomice mai lente necesita transcriptia si sinteza canalelor de sodiu de novo,GILZ...

Aldosteronul intervine in controlul componentelor principale mediu intern:apa,Na,Cl. Reabsoarbe Na la TCD+TC,glande parotide,colon,sudoripare.Gradientul de Na e dat de pompa Na/K activata de CHIF.Cu Na vine si Cl si se secreta K si H+ cu acidifierea urinei. Creste volumul LEC-ului,Volumul sanguin dar si contractilitatea muschilor netezi vasculari->TA.

n stres excesul de cortizol este caracteristic dar exist ansa adaptrii prin conversia formei active-cortizolul n form inactiv(cortizon)datorit enzimei 11-hidroxisteroid dehidrogenaza2 nct nici MCR nici GCR nu sunt stimulai de cortizonul n exces ,dar inactiv.

Renina e produsa in AJG si SNC,hipofiza,epifiza,miocard,placenta,etc.Enzima act. Pe a si da AI->AII care are multe efecte(slide40)si in zona glomerulara steroidogeneza,nr.celule. ATII si K au efecte secretagoge rapide si de durata pe aldosteron(StAR) si pe receptorii AT-1

Alte efecte ale AII sunt stimularea eliberarii de catecolamine,setea,eliberarea de ADH. Potasiul in LEC cind creste cu 1 mEq/l se activeaza un lant electro-enzimatic ce se termina cu activarea aldosteronsintetazei.Scaderea sodemiei cu 20mEq/l stimuleaza aldosteronul. Ritmul circadian al secretiei are un maxim matinal si mai scazut diurn.ACTH-ul e slab stimul.

MSR este alctuit din celule cromafine, din neuroni simpatici postganglionari modificai,fr axoni,dar inervai de fibrel e preggl. Simpatice din MS ,nivel T5-T11,ce elibereaz ACetilcolin la stresuri i reacii de alarm,urgen etc. Se elibereaz amestec de 80% Adrenalin i 20% Nora n sngele capilarelor sinusoide.Adrenalina MSR e un hormon metabolic de eliberare rapid de energie,eliberat exclusiv prin stimularea neuronal simpatic spinal ,dar cu origine n centrii hipotalamici sau sistemul limbic i stres cortical din .Numai 2 -8 % noradrenalina circulant este din MSR.restul e OS

Epinefrina provine din metilarea Nora n citoplasm cu donor S-adenosil metionina i PNMT.Apoi adrenalina difuzeaz n cortex i stimuleaz sinteza cortical steroid activnd expresia genei StAR.Secreia MSR e parte integrant a reaciei fight or flight produs cu SNS la percepia sau anticipare pericolului de-traumatisme,durere,hipovolemie,pierderi lichidiene,hemoragie,anoxie,hipoTA,variaii de T hipoglicemie,efort fizic,anestezie,operaii,dau secreie de Adrenalin i mai puin Nora din MSRslide72,80

MSR are numai 1 gram la adult ,format la 7 sptmni prin migrarea celulelor neuroectodermice catre CSR paralel cu formarea SNS.Celulele cromafine n cordoane au granule ca n terminaiile OS, ce conin catecolamine 20%,ATP i alte nucleotide-15%,proteine 35%,lipide 20%, Enk,beta endorfine,POMC,NPY i cromogranin. MSR se activeaz des cu SNS i acioneaz cu el.Adrenalina e hormon,moduleaz Norepinef.

A i Nora au aciuni egale pe alfa1 i beta3 receptori.Noradrenalina acioneaz mai tare ca Adrenalina pe beta1 adrenoceptori.Adrenalina acioneaz mai tare ca Nora pe alfa2 i beta2 adrenoceptori.

Hipotalamusul este o parte de paleoencefal cu funcii de reglare vegetative,endocrine,metabolice,comportamental-emoionale.E o rspntie senzitivosenzorial,motorie,vegetativ,endocrin,metabolic,parial independent de cortex,dei are conexiuni cu majoritatea ariilor corticale,mai vechi,mai noi,n dublu sens. Braul eferent e calea vegetativ descendent-fascicul longitudinal dorsal Schultz spre PS motor din trunchi i ci hipotalamoreticulare descendente spre simpaticul toracolombarT1-L2.Hipotalamusul utilizeaz i MSR

Hipotalamusul transmite pe ci reticulare descendente spinale la T10,11,12-ggl simpatici toracali mic nerv splanhnic,N2 n ggl celiac i apoi la MSR la feocromocite -Alt cale este cea hipotalamohipofizar hormonal sanguin(liberinele i inhibinele pentru hipofiz)

Bazal plasma Epinefrine este 25-50 pg/ml .Zilnic 150micrograme.O hipoglicemie de 55/60 mg% d o cretere de Epi la 250pg /ml.Ortostatismul d tahicardie i cretere TA din cauza Epinefrinei eliberate Noradrenalina circulant nu crete suficient pt efecte relevante biologice i nu funcioneaz n mod endocrin dect n situaii deosebite infarct miocardic.Lipoliza produs , producerea glucozei e ca mediator

Catecolaminele MSR prelungesc efectele SNS :hiperglicemie,vasoconstrictie,tahicardie,hemodistributie. 80% este epinefrina,20%NorE.Cu citeva exceptii cei 2 hormoni au aceleasi efecte.Epinefrina este stimulator mai potent metabolic,bronhodilatator,si creste fluxul sanguin scheletic si cardiac,dar Norepinefrina are putere influenta mai mare pe vasoconstrictia periferica si tensiunea arteriala(Soc).Ambele-raspuns scurt stres.