Patologia suprarenaliana

Glandele suprarenale – anatomie

Glande pereche, la polul superior al rinichiului, dimensiuni reduse, cativa mm, cateva grame, vizibila la
eco in mod normal, pe CT sau RMN cu aspect de pasare in zbor. Vascularizatie din aa suprarenale care
pleaca din aa renale. Circulatia venoasa se intoarce in vv renale si apoi in vena cava inferioara. E
important pt ca vv suprarenaliene se pot cateteriza si se poate doza secretia, ajutand in cazul
hipersecretiei la lateralizarea acesteia.

Structura suprarenalei

2 componente: corticala si medulara. Corticosuprarenala secreta hormoni a caror sinteza pleaca de la

cholesterol. In zona glomeruloasa se secreta h mineralocorticoizi. In celelalte 2 glucocorticoizi si
androgeni, predominant corticoizi in fasciculata si androgeni in reticulata, dar nu este o delimitare neta
intre aceste secretii.
Sinteza hormonilor corticosuprarenalieni

Ce e de retinut: hormonii pleaca de la cholesterol si pt sinteza lor e necesara disponibilitatea unui bagaj
enzymatic. In fc de ce enzyme exista, produsul de secretie e diferit. Colesterolul ajunge in celula ca LDL
cholesterol. Prima etapa comuna este transformarea in pregnenolon sub influenta unei enzime,
cholesterol desmolaza (pe asta nu trebuie sa o retinem). Apoi isi intra in actiune 3 beta hidroxisteroid
dehidrogenaza, prezenta in toate cele 3 straturi, astfel se formeaza progesteron. Sub actiunea 21
hidroxilazei se formeaza deoxicorticosteron. De la acest nivel actioneaza enzyme care sunt disponibile
doar in z glomeruloasa. Aceste 3 enzime se numesc aldosterone sintetaze si duc la formarea de
aldosterone. ! ele sunt disponibile doar in zona glomeruloasa. Pregnenolonul se poate transforma si in
17 oh pregnenolon. 17 alfa hidroxilaza se gaseste in zonele unde se produce cortisol si androgeni dar nu
se gaseste deloc in zona glomeruloasa. 17,20 liaza este disponibila doar in zonele care produc
androgeni, sinteza merge catre androgeni. Sunt 3 hormoni mari androgeni suprarenalieni:
androstendion, dihidroepiandrosteron si dihidroepiandrosteron-sulfatul. Ultimul este specific pt SR,
adica nu se mai ajunge la el in alte tesuturi. Deci un nivel mare al lui spune ca problema e la nivel SR.
daca vine o pacienta cu semne de androgenism si vedem testosterone mare plasmatic e important sa
dozam hormonal asta. Face o paranteza si zice ca acesti 3 hormoni se pot transforma in SR si in periferie
in testosterone. Deci un testosterone crescut la femeie are fie sursa SR, fie ovariana.

Dintre toate enzimele astea, retinem:

-21 hidroxilaza- exista o afectiune frecventa ce implica deficitul ei, care det hiperplazie adrenala, cu
exces de androgeni si deficit de cortisol si aldosterone. Cum se intampla asta? In momentul in care am
deficit aici, progesteronul nu se mai transforma in deoxicorticosteron, voi avea deficit pe linia sintezei de
aldosterone sip e cea de cortisol. Pe de alta partevoi avea ACTH crescut, pt ca am cortisol scazut, care va
stimula SR sa produca cortisol, dar acesta nu se poate sintetiza si se sintetizeaza androgeni. ACTH imi
determina si hiperplazia glandei. Nu e vorba ca nu e deloc cortisol sau aldosterone, sunt diverse grade

Reglarea secretiei de glucocorticoizi

Sinteza de CRH hipotalamic stimuleaza sinteza de ACTH,

care stimuleaza cortizolul si androgenii.

Cortizolul prin feedback inhiba atat hipotalamusul,cat

si hipofiza.

In afara acestei axe exista diversi factori care influenteaza

secretia de cortisol. Un stimul de CRH este tot ceea ce
organismal considera a fi stress. Unul dintre cei mai
puternici stresori e hippoglicemia, eea induce secundar
sinteza a multipli hormone, numiti hormone de
contrareglare. Ei incerarca sa aduca glicemia la normal.
Una dintre liniile stimulate este cea a secretiei de cortisol.
De aceea folosim acest mechanism pt a testa integritatea
axului hipotalamo-hipofizo-SR,cum ati discutat la
insuficienta hipofizara.

Retineti ca stresorul e hipoglicemia nu insulina. Ne trebuie

hipoglicemie sa stimulam secretia, nu insulina, ca poate nu dau destula insulina si nu se ajunge la
hipoglicemie.

In afara de hipoglicemie, mai avem stresul psihic, febra ce stimuleaza secretia de CRH. Depresia,
alcoolismul si obezitatea mai stimuleaza CRH.

La nivelul ACTH actioneaza si ADH, ca stimulant al secretiei. Inainte se folosea si un test la ADH pt
hipersecretia de cortisol, dar acum nu se mai foloseste.

Sa nu uitam de ritmul circadian al secretiei. Secretie maxima intre 6-8 dimineata, si minim 23-24. Asta
cand ritmul de activitate al omului este unul obisnuit. Daca se pastreaza acest ritm al secretiei de
cortisol, e putin probabil sa avem o patologie a secretiei acestuia. In hipercorticism, cortizolul va fi mare
atat dimineata,cat si seara.
Cortizolul si androgenii sunt metabolizati hepatic si eliminati pe cale renala, in principal sub forma
metabolitilor 17 hidroxilati. Acestia imi evalueaza secretia de cortisol si h androgeni. La Parhon se mai
dozeaza metabolitii astia in urina pe 24 ore.

Exista insa si o cantitate de cortisol care ajunge nemetabolizat in urina, acesta este cortizolul liber urinar.
Aceasta este o modalitate mai moderna de evaluare in urina pe 24 ore a secretiei de cortisol.

Efectele glucocorticoizilor

Cortizolul are un efect foarte important pe metabolismul glucidic, unde determina hiperglicemie.
Mecanismul este mixt: gluconeogeneza hepatica, actioneaza periferic impiedicand actiunea insulinei.
Insulin faciliteaza ca transportorii GLUC 4 sa preia glucoza intracelular, iar glucocorticoizii impiedica
acest efect. Deci cortizolul determina rezistenta la insulina.

Glucocorticoizii determina mobilizarea acizilor grasi in circulatie-> hiperlipemie. Ei determina o

redistributie a t adipos, cu depunere la nivelul fetei, trunchiului.

Excesul de glucocorticoizi poate sa aiba efecte SNC : det o pleiada de simptome, care pot ajunge la
afectare psihica cu depresie majora, sau manie.

La nivelul osului au rol in cresterea remodelarii si in reducerea apoptozei osteoblastilor. Este o cauza
importanta de osteoporoza secundara.

Pe aparatul cardiovascular ei determina HTA prin cresterea sintezei de angiotensinogen, care pe de o

parte duce la secretia de aldosteron sip e de alta parte are si effect direct, facand vasoconstrictie. Mai
putin importanta este retentia hidrosalina.
Determina supresia sistemului imunitar.

La nivel renal, ei determina hipercalciurie prin inhibarea sintezei si activarii vitaminei D. Vitamina D
activa este hidroxilata in pozitia 1 si 25. Cea din pozitia 25 are loc la nivel hepatic, iar cea din pozitia 1 are
loc la nivel renal. Cortizolul impiedica hidroxilarea renala, deci nu se formeaza vitamin D, iar aceasta nu
isi mai exprima efectele de retinere a calciului si afare hipercalciurie.

La nivelul tegumentelor determina un efect catabolic proteic si de aceea apar atrofii musculare,
miopatie si vergeturile tipice mai deprimate, profunde, cu pierdere de tesut conjunctiv. Vergeturile
obisnuite din obezitate, sarcina apar prin tensiune si ruperea fibrelor elastic. ASTEA APAR PRIN
CATABOLISM PROTEIC. Din cauza asta sunt si violacee, pt ca sunt profunde si se vede vascularizatia.

La fat au rol in maturizarea sis respirator, sinteza de surfactant. In cazul de nastere premature, daca se
poate amana nasterea cu macar cateva zeci de ore, se administreaza dexametazona (care trece bariera
fetoplacentara) care ajuta la stimularea sintezei de surfactant.

Sindromul Cushing
• Exces cronic al hormonilor glucocorticoizi, indiferent de sursa (endogen sau iatrogen)

• Cel mai frecvent este iatrogen

1. ACTH dependent

• Adenom hipofizar secretant de ACTH (boala Cushing)

• Secretie ectopica de ACTH, mai rar

• Rar secretie crescuta de CRH

Secretia ectopica apare mai ales in caz de tumori pulmonare: cancer cu celule mici, mai agresiv sau
cel scuamos care apare la fumatori si este mai bland. Mai apare si in caz de tumori pancreatice, dar
mai rar.

2. ACTH independent

• Adenom suprarenalian

• Neoplasm suprarenalian

• Hiperlazie nodulara (macro/micro)

• Iatrogen
Fiziopatologie

1. In boala Cushing am secretie de ACTH crescuta cu cortisol si androgeni crescuti si ei. La CT vad
suprarenale hiperplaziate. Valorile ACTH nu sunt f mari. Daca in mod normal ACTH este < 60
micrograme/ml, aici va fi 100-150-200.
2. Intr-un adenom de SR voi avea sinteza crescuta de cortisol plus minus sinteza crescuta de
andrigeni sau de mineralocorticoizi. Va inhiba CRH,ACTH. Suprarenala contralaterala expusa la
niveluri mici de ACTH se va atrofia. Foarte important pt ca postoperator pacientul este in
insuficienta corticosuprarenaliana, pt ca SR contralaterala nu isi revine imediat. Trebuie tratat
pacientul cu substitutie uneori chiar ani de zile, pana isi revine.
3. In secretie ectopica de ACTH valorile sunt de ordinul miilor. Si aici aveam hiperplazie de SR. Aici
poate aparea si hiperpigmentare, care nu apare de obicei in boala Cushing.

Prezentare de caz : CE 47 ani

Motivele internarii Mai 2006

- facies pletoric “luna plina”

- hirsutism predominant facial si torace posterior

- alopecie difuza

- obezitate centrala

- amiotrofia membrelor cu scaderea fortei musculare proximale

- Dureri intense coloana lombara, scadere in inaltime 8 cm

Antecedente personale patologice

• HTA (nov 2005)

• DZ (feb 2006) in tratament cu ADO

• Amenoree (ian 2006)

• Glaucom

Suspiciunea de hipercorticism a fost evidenta. Acestea sunt semnele clinice clasice de hipercorticism. Ne
frapeaza adipozitatea centrala cu member subtiri. Daca un pacient este gras, dar are musculatura
normala la membre, probabilitatea de Cushing e mai mica.

Pacientii cu Cushing fac mai usor echimoze, chiar la punctiile venoase.

Apar semne de miopatie proximala. Pacientii au dificultati in a urca scarile, in a se ridica din
genuflexiune. Asta e mai sensibil la pacientii tineri, la cei mai in varsta participa si alti factori la
dificultatea astea. Ii intrebam daca au dureri musculare proximale cand urca scarile.
Manifestari osoase ale excesului de glucocorticoizi

Osteoporoza glucocorticoid indusa:

• Scade absorbtia calciului

• Hipercalciurie si hiperparatiroidism secundar

• Scade secretia gonadotropinelor- poate aparea hipogonadism secundar

• Inhibitia activitatii osteoblastelor //aici zice inducerea apoptozei osteoblastelor, mai devreme a
zis ca inhiba apoptoza lor, cred ca e ca aici totusi, are mai multa logica//

• Crestrea activitatii osteoclastelor

• Scade sinteza matricei proteice osoase

Apar frecvent fracturi la acesti pacienti.

Particularitati clinice

• Sindrom pseudo-Cushing: hipercorticism, dar fara sa aiba patologie SR sau de ax hipotalamo-

hipofizar

o Alcoolism

o Obezitate

o Depresie

Apare pseudo-Cushing pt ca ele stimuleaza central secretia de CRH. E important sa

cunoastem aceste situatii sis a facem diagnostic diferential cu Cushing authentic. Asta
facem prin anamneza si teste de laborator .

• Secretia ectopica de ACTH – hiperpigmentare + scadere ponderala (casexie neoplazica) +

modificari metabolice accentuate (DZ insulin-necesitant cu doze mari de insulin) + alcaloza
hipokaliemica

Cortizolul in mod normal nu determina retentive hidrosalina, nu are efect mineralocorticoid.

Dar, uitandu-ne la receptorii de aldosterone si de cortisol vedem ca receptorii intracelulari au o
portiune similara. Deci theoretic cortizolul ar putea sa actioneze pe receptorul de aldosterone.
Dar de ce in mod normal el nu actioneaza pe acest receptor de la nivelul tubilor renali? Pentru
ca la nivelul tubilor renali, intracitoplasmatic exista o enzima, 11 beta hidroxisteroid
dehidrogenaza, care inactiveaza cortizolul inainte ca el sa apuce sa se lege de receptor. In
situatia in care cortizolul este in cantitate foarte foarte mare, enzima asta poate sa fie depasita
si cortizolul are efect mineralocorticoid-like, cu hipokalemie.

Cand exista deficit congenital al acestei enzime care inactiveaza cortizolul sau cand fac ceva care
o inactiveaza direct obtin acelasi efect. Lemnul dulce inhiba enzima asta //vezi bomboanele de la
cofetarie negre//.
 • Carcinom suprarenalian – sindrom intens de virilizare, posibil secretie simultana de
mineralocorticoizi

Aici putem avea secretie pe toate cele 3 linii.

Investigatii 48:50

• HLG – Hb, Hct la limita superioara a normalului sau usor crescute

De ce? Androgenii determina o crestere a Hb, de aceea barbatii au o Hb mai mare decat femeile.

Apare si leucocitoza cu neutrofilie. E foarte important pt ca pot sa imi explic de ce un pacient

care a primit cortisol are leucocitoza cu neutrofilie si nu ma cramponez numai pe ideea ca are o
infectie. Deci faceti anamneza si aflati daca pacientul a primit orice fel de glucocorticoid pt ca
toti determina leucocitoza cu deutrofilie, chiar si o doza unica de dexametazona intramuscular
in garda.

– Limfocitopenie, eozinopenie

• Posibil diabet zaharat sau toleranta alterata la glucoza

• Dislipidemie

• Ionograma de obicei normala (exceptii)

• Hipercalciurie

Diagnosticul de Cushing

Obiective:

1. Confirmarea hipercorticismului

- stergerea ritmul circadian al cortizolului plasmatic

- cortizolul liber urinar (> 100µg/24 ore)

- cortizol salivar ora 23 (il dozez pe cel salivar pentru ca e mult mai comod pt pacient, acesta
primeste de la laborator ceva care seamana cu o guma, o mesteca cateva minute, o pune la loc
in recipient si la frigider pana a doua zi de dimineata, cand o duce la laborator)

- teste de supresie la doze mici de dexametazona (1 mg overnight sau 2 x 2) ; se bazeaza pe

principiul ca atunci cand vreau sa arat o hipersecretie fac teste de inhibitie si secretia mea nu va
fi inhibata. In mod fiziologic, daca cineva ia dexametazona, secretia lui de cortisol tebuie sa
scada. Valoare cut-off este de 1,8 adica o persoana normala va avea dimineata o valoare sub 1,8
dupa ce a primit dexametazona seara. E bine sa retinem aceasta valoare. Administrarea de dexa
se face seara la 23.

Testul 2 x 2 inseamna ca timp de 2 zile se administreaza cate 2 mg de dexametazona, ii dozez

cortizolul plasmatic dupa aceste 48 de ore si la fel, nu se inhiba la o valoare mai mica de 1,8
mg/dl. Ma ajuta sa fac ddx intre hipercorticism endogen si pseudo-Cushing. In pseudo-Cushing
 este posibil ca cortizolul sa fie crescut si seara si dimineata, adica sa se stearga ritmul circadian,
dar se inhiba la 2 x 2.

In general e nevoie de minim 2 teste diferite.

2. Precizarea cauzei- numai dupa ce am confirmat hipercorticismul

- Dozarea ACTH; daca e mare ma uit la situatiile ACTH dependent si caut hipofiza in principiu, daca
e mic ma uit la SR

- Teste de supresie la DXM 8x2 – se foloseste mai putin, dar posibil sa ne intrebe la examenul
practic.

Administram 8 mg timp de 2 zile. Atunci cand am un sd. Cushing printr-o tumora SR secretanta
de cortisol si administrez doze mari de dexametazona, cortizolul nu scade pt ca tumora aia nu e
influentata de ACTH. In mod normal daca secretia aia era sub controlul ACTH, cortizolul ar fi
scazut. Dar aici tumora aia e independenta. Daca fac 8 x 2 la un pacient cu secretie ectopica de
ACTH e la fel, in situatia aia ACTH nu e hipofizar, deci nu raspunde la feedback si nu va fi inhibat
de dexametazona mea oricat i-as da. Singura situatie cand secretia e inhibata de doze mari de
dexametazona este Boala Cushing. ACTH din boala Cushing pastreaza oarecum responsivitatea
la feedback si astfel dupa 8 x 2, cortizolul masurat dimineeata va fi mai mic, dar sa nu va ganditi
ca se supreseaza chiar pana la 1,8; dar va fi cu macar 50% mai mic decat cortizolul initial.

Deci testul asta poate sa determine supresia cortizolului in Boala Cushing. Doar ca testul asta nu
prea se mai foloseste pt ca avem alte metode, dozam ACTH, facem metode imagistice pt
hipofiza.

- Investigatii imagistice pentru vizualizarea SR (CT, RMN, scintigrama cu I-colesterol), a hipofizei

(boala Cushing), a plamanilor (secretie ectopica)

RMN hipofizar este indicatia de electie. Va amintesc ca adenoamele de hipofiza sunt mici, mici,
de 1-2-3mm si sunt greu vizibile si pe RMN sub 2 mm. eu pot sa am probe de laborator
suggestive de adenoma hipofizar sis a nu il vad pe RMN.

Daca ma intereseaza SR pot sa fac CT sau RMN abdominal. De obicei se face CT, adenoamele SR
secretante de cortisol au caracteristici destul de clare, sunt hipodense. Omul de la CT poate sa
spuna destul de clar daca are aspect de adenoma si sa dierentieze de carcinom. Uneori fac CT si
am surpriza sa vad ca pacientul are un adenoma pe dreapta si unul pe stanga si nu stiu pe care
sa il scot pt ca nu stiu din care secreta. Putem sa il scoatem pe cel mai mare, dar nu e obligatoriu
ca cel mai mare sa si secrete, dar se practica si de multe ori are success. Se poate face o
investigatie care sa imi arate care dintre cele 2 adenoame este functional si asta e scintigrafia cu
iod-colesterol. Nu se face in Romania.

Daca banuiesc o secretie ectopica fac un CT de torace, vad daca e o tumora pulmonara, CT de
abdomen, vad daca e o tumora pancreatica si asa mai departe.

- Cateterizarea bilaterala a sinusului pietros cu dozarea ACTH

Se face cand am boala Cushing si nu vad adenomul pe RMN. Se intra pe jugulara, se ajunge la sinusul
pietros si se masoara ACTH pe ambele parti si la nivel periferic. Se compara ce gasim pe dreapta cu
 ce gasim pe stanga si cu ce avem periferic. Ideea este ca daca am o valoare mai mare central decat
periferic, imi confirma ca sursa de ACTH este hipofiza si nu vine din alta parte, ectopic. Pe de alta
parte, vad si lateralizarea secretiei. E important sa fac asta ca sa conving neurochirurgul sa intre
acolo, demonstrandu-I ca secretia vine din hipofiza si nu e o secretie ectopica pe care nu am gasit-o
eu.

A. Hiperplazie SR bilaterala la un
pacient cu boala Cushing (aspect de
pasare in zbor al SR)

B. Adenom SR C. Hiperplazie
adrenala macronodulara

D. Hiperplazie nodulara pigmentata

A Carcinom suprarenalian cu metastaze

hepatice (B)

Carcinoamele SR sunt tumori mari, > 4 cm,

deci mereu le scoatem chiar daca nu
secreta nimic.

A Microadenom si B macroadenom hipofizar

Scintigrama cu Iod-colesterol care arata

secretia de partea stanga

Prezentare de caz : CE, 47 ani

Paraclinic:

• Glicemie a jeun= 241 mg/dl

• Ionograma serica: Na= 138 mEq/l K= 2,3-2,6 mEq/l (profa spune ca nu isi explica de ce avea
hipopotasemie)

• Colesterol= 277 mg/dl, trigliceride= 331 mg/dl

• TGO=26 ui/l, TGP=54 ui/l

• Cortizol ora 8=59,3 μg/dl

• Cortizol ora 23=35,4 μg/dl

• Test overnight=42 μg/dl

• Test DXM 8x2= 42,7 μg/dl

• ACTH=105 pg/ml (VN: 0-46)

• CT hipofiza: dimensiuni normale, fara formatiuni tumorale

• CT SR: hiperplazie SR stinga

• CT pulmonar:plamini, pleura, mediastin aspect normal

• Rgr coloana: reducerea inaltimii corpurilor vertebrale T12-L2

Sugereaza existenta unei boli Cushing, dar la RMN si CT nu s-a vazut nimic.
Differential diagnosis of Cushing’s disease

Aici este schematizat tot ce am vorbit pana acum. Masuram ACTH si daca e scazut, cautam SR. Daca e
crescut facem RMN de hipofiza, daca gasim un adenoma > 6mm este vorba de boala Cushing si daca la
RMN nu se vede nimic, facem cateterizarea sinusurilor pietroase. Daca nu exista gradient ACTH intre
central si periferie, cautam o secretie ectopica.

Tratamentul sindromului Cushing

• Chirurgical

- Boala Cushing – adenomectomie hipofizara transsfenoidala (de electie) sau

suprarenalectomie bilaterala cand nu putem rezolva chirurgical adenomul de hipofiza
(macroadenoame cu extensie supra/paraselara, mansoneaza carotida) sau cand
adenomul de hipofiza nu se vede. Daca scot SR nu mai am sursa de cortisol si pacientul
meu nu va mai avea hipercorticism. Problema e ca adenomul hipofizar poate deranja
prin compresie pe structurile din jur, apare sd Nelson.

- Sindrom Cushing – extirparea tumorii suprarenaliene, de obicei laparoscopic

- Cushing paraneoplazic – extirparea tumorii

• RADIOTERAPIA HIPOFIZARA– pentru prevenirea sd. Nelson dupa suprarenalectomia bilaterala
in boala Cushing; in alte situatii nu se foloseste

• TRATAMENT MEDICAMENTOS

- Inhibitori ai sintezei de steroizi: ketoconazol, metyrapon, aminoglutetimid

Ultimele 2 sunt rare, nu se gasesc in Europa. Ketoconazolul a fost un antifungic f utilizat, dar a
fost scos de pe piata pt ca da reactii adverse importante, ex citoliza hepatica si s-a considerat ca
exista alte antifungice la fel de eficiente si cu mai putine reactii adverse. Problema este ca nu s-a
luat in considerare si rolul sau de a inhiba sinteza de hormoni steroizi. Ulterior a fost reaprobat
doar pt sd. Cushing, dar costul lui a crescut la cateva sute de euro si este foarte greu disponibil.

- Mitotan: inhibitor enzimatic, adrenolitic, citostatic (carcinomul suprarenalian)

Este indicatie pt carcinomul suprarenalian.

- Mifepriston : antagonist receptorCG

Era folosit ca antagonist al receptorilor de progesteron si era folosit in ginecologie pt a provoca

avortul.

Studiile care au condus la aprobarea acestui medicament au fost fost conduse de o romanca,
Maria Fleseriu, care a facut facultatea si specializarea aici, apoi s-a mutat in SUA. Acest
medicament merge foarte bine la pacientii care au si DZ.

- In Boala Cushign: pasireotid, cabergolina

Medicamentele astea inhiba ACTH.

Pasireotidul este un analog mai nou de somatostatin, merge mai ales pe receptorii 2 si 5 si
merge bine pe Cushing. Problema e ca merge prost pe complicatii metabolice, determina chiar
diabet la unii dintre pacienti. //somatostatina inhiba secretia de insulina// Il folosim cu
precautie, este o alternativa.

Cabergolina este agonist dopaminergic care poate sa determine un raspuns mai mult sau mai
putin satisfacator in boala Cushing.

De electie este tratamentul chirurgical!!! Apel la medicamente cand nu se poate intervene

chirurgical.