CORTICOSUPRARENALA

Rapel anatomic, embriologic i histologic

Glandele suprarenale, sunt dou glande de form piramidal, situate retroperitoneal deasupra
sau medial de polul superior renal. Fiecare dintre ele cntrete, la vrsta adult, aproximativ 4-6
grame, sunt protejate de o capsul fibroas i sunt alctuite dintr-o parte cortical denumit
corticosuprarenala (CSR) i o zon medular - medulosuprarenala (MSR). Vascularizaia
corticosuprarenalelor este deosebit de complex i abundent fiind asigurat de aort dar i de
ramuri ale arterei frenice inferioare sau ale arterei renale. Toate aceste mici artere se constituie
ntr-un plex arteriolar subcapsular din care pornesc radial numeroase capilare ce alctuiesc un
sistem sinusoidal i irig CSR i MSR dar care se va colecta ntr-o singur ven pentru fiecare
gland adrenal n parte. Vena adrenal dreapt dreneaz direct n vena cava inferioar n timp
ce vena adrenal stng se vars n vena renal stng, acest rapel anatomic justific uurina
cateterizrii venei adrenale stngi.
Histologic CSR unui adult este alctuit din trei zone distincte att din punct de vedere
histologic ct i funcional:
Zona glomerular ocup 15% din cortical, produce aldosteron i este organizat
sub forma unor grupuri celulare dispersate subcapsular.
Zona fasciculat cea mai bine reprezentat parte a corticalei (75%), este bogat n
celule clare, cu coninut bogat n lipide, dispuse sub forma unor cordoane celulare.
Sintetizeaz i secret cortizol i andorgeni (n cantiti mai reduse).
Zona reticulat este alctuit din celule mai compacte, acidofile i deci srace n
lipide, care delimiteaz MSR. Produce androgeni i cortizol.
Ultimele dou zone, care secret cortizol i androgeni, sunt reglate de ACTH, excesul sau
deficitul acestui hormon influeneaz direct nu numai funcia ci i structura acestor zone. Se
presupune c zona fasciculat poate rspunde la stimularea acut a ACTH prin creterea
produciei de cortizol n timp ce zona reticulat este rspunztoare de secreia bazal de cortizol.
Ca atare, stimularea excesiv, cronic de ctre ACTH se poate nsoi de pierderea treptat a
aspectului clar al celulelor din zona fasciculat i hipertrofia zonei reticulate.
CSR deriv din mezodermul primitiv, din partea medial a anului urogenital. Toate zonele
CSR deriv din aceiai linie celular caracterizat prin expresia specific a unor factori de
transcripie, precum SF-1 (steroidogenic factor 1). n timpul vieii intrauterine exist o a patra zona
n regiunea cortical denumit cortex fetal i ntreaga glanda suprarenal este mult mai bine
reprezentat, raportat la masa corporal, comparativ cu cea adultului. Din sptmna 20 de via
intrauterin, CSR este sub controlul ACTH. Cortexul fetal care secret predominat DHEA i
DHEAS dispare trepatat postnatal.
Biosinteza hormonilor corticosuprarenalieni
Hormonii
steroidieni
produi
n
CSR
deriv
dintr-o
structur
de
tip
ciclopentanoperhidrofenantren ce conine trei inele ciclohexanice i un singur inel ciclopentanic.
Precursorul tuturor hormonilor steroidieni, indiferent de locul sintezei lor, este colesterolul, provenit
n principal din circulaia perferic sub form de LDL colesterol (low-density lipoprotein).
Acesta se leag de receptorii membranari proprii, dup care va fi internalizat prin endocitoz,
vezicolele rezultate fuzioneaz cu lizozomii i colesterolul liber este eliberat prin hidroliz. LDL
colesterolul nu este singura surs de colesterol la nivel adrenal, el se poate sintetiza n CSR din
acetil coenzima A. Receptori ai HDL colesterolului au fost identificai recent la nivel adrenal.

Figura 1. Biosinteza hormonilor steroidieni. StAR= steroidogenic acute regulatory protein, SCC= side
chain cleavage enzyme, DHEA=dehidroepiandrosteron, DOC=deoxicorticosteron

Intracelular colesterolul liber este transportat apoi pna la membrana extern mitocondrial,
de unde prin intermediul unei proteine denumite StAR (steroidogenic acute regulatory protein)
este activ transferat membranei interne mitocondriale. Aceasta constituie prima etap, aflat sub
control ACTH, n sinteza hormonilor steroidieni, care este schematic reprezentat n figura 1.
Enzima denumit SCC, (side chain cleavage enzyme), sau P450 scc, care are i activitate de tip
20,22 desmolaz are rolul de a sintetiza pregnenolonul din colesterol.
Pregenenolonul va fi transferat ulterior din mitocondrii n reticolul endoplasmatic neted, unde
va fi convertit fie n progesteron fie n 17-hidroxipregnenolon. Steroidogeneza se realizeaz prin
aciunea concertat a mai multor enzime, rspunztoare de hidroxilri succesive. Toate aceste
enzime aparin grupului citocrom P450, iar genele codificatoare au fost caracterizate la nivel
molecular i sunt prezentate n tabelul .1. Etapele finale ale sintezei cortizolului au loc tot la nivel
mitocondrial.
Enzima

Gena

Cholesterol side-chain cleavage

(SCC)
3-Hidroxisteroid dehidrogenaza
(3-HSD)
17-Hidroxilaza/17,20 liaza
21-Hidroxilaza
11-Hidroxilaza.
Aldosterone sintetaza

CYP11A1

Regiune
cromozomial
15q23-q24

HSD3B2

1p13.1

CYP17
CYP21A2
CYP11B1
CYP11B2

10q24.3
6p21.3
8q24.3
8q24.3

Tabel 1. Enzimele implicate n steroidogenez

Sinteza androgenilor din CSR este reprezentat de androstendion i de DHEA, acesta din
urm va fi apoi convertit reversibil de o sulfokinaz n DHEA sulfat. Acetia sunt androgeni slabi i
2

i exercit efectul predominat dup transformarea n formele mult mai active: testosteron i
dehidrotestosteron (DHT).
Numai n zona glomerular este posibil sinteza aldosteronului deoarece numai aici se
exprim gena CYP11B2, enzima capabil s transfome corticosteronul n aldosteron. Aceast
zon este ns deficitar n enzima 17-Hidroxilaza/17,20 liaza i deci incapabil s sintetizeze
cortizol sau androgeni. Cu alte cuvinte expresia diferit a genelor codificatoare a enzimelor
implicate n steroidogenez este rspunztoare de stratificarea funcional a CSR care se
coreleaz cu aspectele histologice i anatomice descrise.
Metabolizarea hormonilor corticosuprarenalieni
Secreia bazal a cortizolului, n absena stress-ului, este de 9-25 mg/zi (22-69 mol/zi), cea a
aldosteronului de 100 g/zi iar DHEA are rata de secreie zilnic ntre 10 i 30 g. Metabolizarea
cortizolului i androgenilor adrenali se face prin hidroxilare i conjugarea cu grupri glucuronid,
respectiv sulfat i are lor la nivel hepatic. Peste 90% din produii rezultai sunt eliminai renal, mai
sub 1% din cortizolul secretat apare liber n urin. Alterri ale metabolismului cortizolului apar n:
Copilrie i vrst naintat se descrie o reducere a acestuia;
Afeciuni hepatice se nsoesc de reducerea excreiei renale a metaboliilor;
Hipotiroidism se reduce att excreia ct i metabolizarea cortizolului.
Clearance-ul cortizolului este redus i n sarcin, anorexia nervosa sau nfometare. n cazul
adrogenilor produi de CSR exist posibilitatea de degradare n metabolii inactivi dar ei pot fi
convertii periferic n derivai mai puternici precum testosteronul sau DHT. DHEA-S este produs
intradrenal dar i la nivel hepatic sau renal.
Inactivarea aldosteronului se face predominat la nivel hepatic unde este transformat n
tetrahidroaldosteron. Un alt metabolit, aldosteron-18-glucuronid, se formeaz n rinichi i
reprezint 5-10% din aldosteronul secretat. DOC se metabolizeaz la nivel hepatic n
tetrahidrodeoxicorticosteron, este conjugat cu acid glucuronic i excretat n urin.
Transportul hormonilor CSR
Att cortizolul ct i androgeni secretai din CSR sunt regsii n circulaia perifeirc
predominant legai de proteine. Astfel, 10% din totalul cortizolului circulant este liber (1g/dl), 75%
se leag de transcortina denumit CBG (corticosteroid-binding-globulin) iar restul se leag de
albumin. Androgenii corticosuprarenalieni sunt legai n special de albumin. Proteinele
plasmatice sunt folosite ca un adevrat depozit circulant, cu scopul prevenirii fluctuaiilor mari ale
concentraiilor hormonilor liberi, datorit ntrzierii clearance-ului lor metabolic. Cortizolul salivar
reflect cortizolul liber, reglat de ACTH.
CBG crete n:
Forma ereditar;
Hiperestrogenism, indiferent de cauz (sarcin, folosirea unor ACO, tumori
secretente de estrogeni);
Hipertiroidism;
Diabet zaharat.
Un nivel de CBG sczut apare n:
Deficitul familial, ereditar;
Hipotiroidism;
Sindrom nefrotic;
Insuficien hepatic.
Ceilali hormonii steroidieni nu influeneaz capacitatea de legare a cortizolului de CBG iar
glucocorticoizii sintetici, cu excepia prednisolonului, nu se leag de CBG. Albumina are o afinitate
mai sczut pentru cortizol dei capacitatea ei de legare a acestuia este mai crescut, n schimb
leag glucocorticoizii sintetici 75% din dexametazon este legat de albumin.
3

n circulaie aldosteronul circul legat de albumin sau CBG, ns 30-50% din totalul
aldosteronului plasmatic este liber, avnd un timp de de 15-20 de minute. DOC, similar
cortizolului se leag n cantitate mare de CBG, mai puin de 5% se regsete n forma liber.
Reglarea produciei i secreiei de hormoni steroizi
Principalul hormon ce asigura troficitatea zonelor reticulate i fasciculate din CSR este ACTH,
dei se descrie o aciune similar dar de intensitate mai redus pentru unele neuropeptide sau
neurotransmitori secretai local. ACTH-ul este la rndul su reglat de hipotalamus i de SNC prin
CRH, AVP i neurotransmitori.
Stimularea ACTH cronic va determina hipertrofia i hiperplazia CSR iar deficitul de ACTH va
inhiba steroidogeneza i se va nsoi de atrofia CSR.
Controlul neuroendocrin implic ns i alte aspecte:
1. Ritmul circadian i secreia episodic de cortizol este rezultatul modificrilor amplitudinii i
numrului episoadelor pulsatile ale ACTH i CRH. Cortizolul plasmatic, urmnd ndeaproape
ACTH-ul plasmatic, are nivele reduse nainte de culcare, seara i continu s scad n timpul
somnului pn la nivele aproape nedetectabile. La aproximativ 3-4 ore de la adormire, ncepe s
creasc i atinge un maxim la 6-8 ore de somn dup care pe parcursul zilei ncepe din nou s
scad, cu cteva episoade secretorii de amplitudine mai redus care se asociaz cu ingestia de
alimente i efortul fizic. Exist variaii interindividuale iar bioritmul se poate pierde n condiii de
stres fizic (traumatisme, nfometare etc), psihic (anxietate, depresie), afeciuni ale SNC sau
hipofizare, insuficien hepatic, renal, sindrom Cushing, alcoolism.
2. Rspunsul la sters al ACTH i cortizolului apare n diferite condiii precum traumatisme,
hipoglicemie i este mediat tot prin CRH i SNC. Acest rspuns poate fi abolit prin administrarea
unor doze mari de glucocorticoizi nainte de stres-ul propriu zis.
3. Reglarea prin feedback negativ, se refer la efectul de inhibare pe care l are cortizolul sau
glucocorticoizii (GC) sintetici att asupra CRH ct i asupra ACTH. Administrarea continu de GC
va determina n final o lips de rspuns a axului CSR-hipofizo-hipotalamic la stres sau stimulii
obinuii, datorit supresiei ACTH, CRH i atrofiei zonelor fasciulate i reticulate.
Producia de androgeni adrenali la aduli, se afl tot sub control ACTH, att DHEA ct i
androstendion au o periodicitate circadian suprapus celei a ACTH i sunt supresai dup
administrarea de GC. DHEA-S n schimb, datorit ratei de metabolizare mult mai reduse nu
prezint fluctuaii diurne.
Controlul secreiei de aldosteron, cel mai important hormon cu efect mineralocorticoid, se
realizeaz preponderent de ctre angiotensina II i de hiperpotasemie, ambele avnd efect direct
asupra zonei glomerulare, de stimulare a sintezei pregnenolonului din colesterol i de conversie a
corticosteronului n aldosteron.
La persoanele normale att eliberarea reninei ct i a aldosteronului variaz invers cu aportul
de sare - hiponatriemia are un efect stimulativ iar hipernatriemia are unul inhibitor asupra eliberrii
de aldosteron.
ACTH exercit un efect stimulativ rapid dar de durat scurt asupra aldosteronului, efectul
este limitat n primul rnd de creterea secreiei de DOC, dependent de ACTH, retenie hidric i
scderea consecutiv att a aldosteronului ct i a reninei.
Dac se administreaz aldosteron unei persoane sntoase, avnd un aport de sare adecvat,
iniial are loc o retenie de ap i NaCl, cu pierdere de K +, ce va determina o cretere a TA i
greutii. Dup o cretere de aproximativ 3 kg apare un fenomen de scpare, cu diurez
spontan i revenirea volumului plasmatic la normal, datorat interveniei peptidului natriuretic
atrial i a unui mecanism renal.

Mecanismul de aciune al glucocorticoizilor i mineralocorticoizilor

Spre deosebire de receptorii hormonilor tiroidieni care se gsesc la nivelul nucleului,

receptorii glucocorticoizilor (GC) sunt intracitoplasmatici, asociai unor proteine hsp (heat shock
protein). n celulele int, aceste proteine vor fi dislocate n momentul legrii GC de receptorii
proprii, dup difuziune prin membrana celular.
Complexele receptorhormon sufer fosforilri subsecvente ce vor facilita transportul lor la
nivel nuclear unde vor forma homo- sau heterodimeri cu alte complexe. Secvene specifice ale
domeniilor de legare la ADN situate la nivelul receptoriilor dimerizai interacioneaz cu elementele
de rspuns hormonal pentru GC (GRE), cu structur nalt conservat, coninnd 15 nucleotide.
mpreun cu ali factori de transcripie, GRE stimuleaz sau inhib expresia unor gene deobicei
situate n aval de elementele de rspuns hormonal.
Anumite aciuni ale GC, asemntor cu aciunea nongenomic a HT, apar mult mai rapid i
nu pot fi justificate prin efectul asupra expresiei genice. O parte din ele se pot realiza prin
intermediul unor proteine membranare sau citoplasmatice care folosesc ci de semnalizare
intracitoplasmatic precum canalele de Ca sau calea AMP cicilic/protein kinaza A. Astfel poate fie
explicat efectul rapid al GC asupra funciei imune, apoptozei sau inhibarea secreiei de ACTH.
Activitatea de tip mineralocorticoid reflect att disponibilitatea hormonilor liberi plasmatici
ct i afinitatea pentru receptori. Aldosteronul i DOC au afinitate similar pentru receptorii de tip
mineralocorticoid dar din punct de vedere cantitativ aldostreronul exercit un efect mai important
deoarece se gsete ntr-o proporie mai ridicat sub form liber. Efectul de tip mineralocorticoid
al cortizolul plasmatic este comparabil cu al celor doi, avnd i afinitate similar pentru receptori,
dar aciunea lui este limitat n anumite esuturi int (rinichi, colon etc) ca urmare a degradrii
locale de ctre 11 beta hidroxisteroid dehidrogenaza n cortizon care nu se poate lega de
receptorii mineralocorticoizi.
Efectele de tip mineralocorticoid sunt mediate de legarea aldosteronului de receptorii
mineralocorticoizi din celulele epiteliale, n principal renale, urmate de transportul acestor
complexe la nivel nuclear i legarea lor de domeniile de legare specifice ale unor gene a cror
expresie va fi astfel crescut. Una din cele mai importante elemente intermediare este kinaza
reglat de aldosteron cu efect modificator asupra canalelor apicale de sodiu.
Efectele fiziologice ale ale hormonilor corticosuprarenalieni.
Hormoni steroidieni i exercit funcia prin intermediul receptorilor proprii, prezeni practic la
toate nivelele tisulare. GC sintetici, obinui prin modificarea structurii GC naturali, au o rat de
metabolizare mai sczut i o afinitate pentru receptorii citozolici mult crescut, n plus efectele de
tip mineralocorticoid sunt reduse.
Efectele GC asupra metabolismului intermediar constau din meninerea glicemiei plasmatice
n condiii de post aciune antihipoglicemiant i creterea glicemiei n perioadele de stres
aciune hiperglicemiant - prin:
Creterea gluconeogenezei hepatice i a sintezei de glicogen hepatic;
Inhibarea captrii periferice a glucozei, n special la nivelul esutului muscular i adipos;
Efect catabolic la nivel muscular, prin scderea sintezei proteice i creterea eliberrii de
aminoacizi;
Stimularea lipolizei cu eliberarea de glicerol i acizi grai liberi (la fel ca aminoacizii vor fi
folosii ca substrat pentru gluconeogenez).
GC inhib n general sinteza de ADN, n majoritatea esuturilor apare o scdere a sintezei de
ARN i proteine i un catabolism proteic crescut. Singura excepie este la nivel hepatic unde att
sinteza de proteine ct i de ARN este stimulat de GC.
Efectele GC asupra altor esuturi sau funcii:
1. esut conjunctiv. GC inhib proliferarea cheratinocitelor i fibroblastelor cu formarea
vergeturilor, subierea pielii, afecarea vindecrii plgilor etc.
2. esut osos i metabolism fosfocalcic. GC reduc absoria intestinal a calciului, determin
hiperparatiroidism secundar, creterea excreiei urinare de calciu, hipercalciurie, fosfaturie.
Excesul de GC se va nsoi de un bilan calcic negativ, nivelul calciului seric fiind totui
meninut n limite normale cu preul creterii resorbiei osoase. Osteoliza se nsoete de
5

creterea markerilor biochimici de turnover osos. La aceasta se adaug efectul detrimental

al GC asupra formrii osoase, prin scderea direct a proliferrii celulare, sintezei proteice,
colagenului i hialuronatului. Astfel se explic apariia osteoporozei, complicaie major,
frecvent descris n excesul de GC indiferent de surs.
3. Creterea i dezvoltarea. Fiziologic, GC accelereaz dezvoltarea i diferenierea tisular n
unele organe i sisteme fetale (crete producia de surfactant, promoveaz dezvoltarea
sistemelor enzimatice hepatice etc). n exces ns, GC inhib creterea n copilrie prin
efect osos i de inhibare direct a GH i IGF-1.
4. Sistemul imun. GC influeneaz marcat rspunsul imun i inflamator: scad capacitatea de
migrare a celulelor inflamatorii (PMN, monocite, limfocite) la locul injuriei. Inhib enzime
cheie n sinteza de prostaglandine au leucotriene (fosfolipaza A2), eliberarea de IL -1, IL-6
sau TNF; producia de anticorpi sau procesarea antigenelor i determin involuia i
atrofia timusului.
5. Sistemul cardiovascular. Sub aciunea GC crete contractilitatea cardiac i debitul cardiac
dar i reactivitarea vascular la vasoconstrictoare (catecolamine, angiotensin II).
6. Funcia renal. Aciunea GC este mediat fie prin receptorii mineralocorticoizi (cu apariia
consecutiv de retenie sodic, hipokaliemie i hipertensiune) fie prin receptorii
glucocorticoizi (creterea ratei filtrrii glomerulare).
7. SNC. Eucortizolemia menine un status emoional normal. Excesul de GC determin ntr-o
prim faz euforie apoi se nsoete de depresie, labilitate emoional marcat i uneori
afectare cognitiv, creterea apetitului, cu scderea libidoului i insomnie.
8. Sistem endocrin: GC scad rspunsul gonadotropilor la GnRH, inhib GH prin efect
hipotalamic dar i secreia de insulin. Scad majoritatea proteinelor de legare hormonal
(CBG, TBG etc) i cresc sinteza de epinefrin.
9. Alte efecte. n exces GC determin apariia ulcerului peptic, cresc presiunea intraocular,
determin formarea de cataract.
Androgenii CSR au o activitate biologic direct minim, funcionnd n primul rnd ca
precursori pentru hormoni androgeni activi: testosteron i DHT. La brbai excesul de androgeni
de surs corticosuprarenalian nu are efecte clinice, n schimb nainte de debutul pubertii pot
determina dezvoltarea prematur a caracterelor sexuale secundare. La femei secreia excesiv
de androgeni din CSR, n sindromul Cushing sau hiperplazia congenital suprarenalian
determin virilism pilar, acnee.
Clasic, aldosteronul regleaz volumul extracelular i are efect asupra homeostaziei potasiului,
determinnd la nivel renal retenie de Na + i excreie de K+.
Pe lng aceste efecte, aldosteronul are i efecte exercitate asupra unor celule nonepiteliale,
ce includ expresia unor gene ale colagenului, TGF beta, inhibitorul activatorului plasminogenului
tipul 1 sau a unor gene mediatoare ale inflamaiei. Aceste efecte sunt rspunztoare de apariia
microangiopatiei, necrozei acute i fibrozei vasculare, renale, cardiace.
Explorarea funcional a CSR
Determinri plasmatice specifice sunt folosite att pentru cortizol ct i pentru androgenii
secretai din CSR, n paralel dozarea ACTH plasmatic (vezi i capitolul hipofiza) poate aduce
informaii suplimentare despre axul hipotalamo-hipofizo-CSR.
Cortizolul plasmatic total (care reprezint att fraciunea liber ct i cea legat) poate fi
msurat RIA sau HPLC (High performance liquid chromatography), ns utilitatea diagnostic a
unei singure valori a concentraiei cortizolului plasmatic este restrns, datorit secreiei episodice
i bioritmului secreiei CSR. Cortizolul plasmatic, determinat RIA, se situeaz ntre 5-25 g/dL, la
ora 8 dimineaa iar la ora 10 seara sub 3 g/dL. n condiii de stres, boli acute, traumatisme,
creterea estrogenilor din circulaie (sarcin, contraceptive orale), depresie, alcoolism, afeciuni
renale, cortizolul plasmatic poate fi crescut.
Determinarea cortizolul salivar se poate face prin metode RIA i exprim fraciunea liber a
cortizolului. Concentraiile acestuia prezint aceleai variaii diurne, cu valori normale de 5,6
ng/mL (15,4 nmol/L) la 8 dimineaa i de aproximativ 1 ng/mL (2.8 nmol/L) la ora 24. Determinarea
6

cortizolului salivar ntre orele 23 i 24 s-a dovedit a fi un test cu sensibilitate de 100% i

specificitate ridicat pentru identificarea pacieniilor cu sindrom Cushing. La ora actuala exist
chituri folosite n ambulator, saliva recoltat noaptea poate fi pstrat la temperatura camerei
cteva zile.
O alt metod util de diagnostic al excesului de cortizol este determinarea cortizolului liber
urinar, din urina colectat n 24 de ore. Dozarea implic metode RIA, HPLC sau spectrometria de
mas. Valorile normale, determinate RIA, ale cortizolului liber urinar sunt ntre 20 i 90 g/24 h
(50-250 nmol/24 h). Metoda nu poate fi folosit n diagnosticul insuficienei CSR, o excreie redus
de cortizol n urin poate fi regsit la persoane sntoase.
Folosit des n trecut, dozarea 17-hidroxicorticosteroizilor (17-OHCS), prin metoda
colorimetric Silver Porter, se utilizeaz destul de rar astzi. Valorile normale sunt: 3,5-5,5 mg/24
ore la femei i 5-7,5 mg/24 ore la brbai. 17-OHCS cresc n sindromul Cushing i prezint valori
sczute n ICSR, numeroase medicamente (spironolactona, fenitoin, fenobarbital etc) pot
interfera cu aceast metod, fiind necesar ntreruperea lor cu cel puin o sptmn nainte de
colectarea urinei n scop diagnostic.
Testele de supresie cu Dexametazona (DXM) sunt urmtoarele:
1. Testul overnight, utilizat ca test screening, pentru evidenierea hipercortizolismului,
indiferent de cauza: dozarea cortizolului plasmatic la ora 8,00 dimineaa dup
administrarea Dexametazonei 1 mg cu o seara nainte. Testul este negativ dac valorile
sunt peste 5 g/dL (absena inhibiiei). n 2008, Endocrine Society, recomand
coborrea pragului la 1,8 g/dL i folosirea a dou teste diferite pentru excluderea
sindromului Cushing (de exemplu cortizolul salivar la miezul nopii).
2. Testul de supresie cu DXM 2 mg/zi X 2, cu dozarea cortizolului plasmatic, urinar i 17
OH corticosteroizilor urinari (17-OHCS). Se administreaz 0,5 mg DXM la 6 ore, timp de
2 zile. Un rspuns normal presupune: scderea valorii cortizolemiei plasmatice (a doua
zi dup ultima doz de DXM) sub 5 g/dL (sau 1,8 g/dL dup noile criterii), cortizolul
liber urinar n cea de a doua zi de administrare s aib valori sub 10 g/24 h iar 17OHCS sub 2,5 mg/zi. Absena inhibiiei, test negativ, se evideniaz n toate formele de
sindrom Cushing.
3. Testul de supresie cu DXM 8 mg/zi X 2 zile (administrarea a 2 mg DXM la 6 ore) sau
DXM 8 mg overnight (DXM se administreaz n doz unic de 8 mg la ora 23) se
folosete pentru a diferenia boala Cushing de secreia ectopic de ACTH. n adenomul
secretant de ACTH punctul de setare al feed-back-ului cortizolACTH este modificat,
ceea ce determin pstrarea supresabilitii ACTH n aceste forme, ns la doze mari de
glucocorticoizi (test pozitiv- concentraia cortizolului plasmatic, a 17 OHCS i cortizolului
liber urinar scad cu peste 50% fa de valoarea bazal). n formele ectopice, la fel ca n
sindromul Cushing de cauz adrenal, secreia este autonom i nu va fi influenat de
dozele mari administrate (test negativ). Din pcate exist excepii de la aceast regul
i acest test trebuie interpretat cu precauie.
Testele de evaluare a rezervei hipofizo-adrenale sunt folosite n scopul determinrii
capacitii axului hipofizo-suprarenalian de a rspunde la stres:
1. Testul de stimulare rapid cu ACTH este folosit att pentru diagnosticul insuficienei
corticosuprarenaliene (ICSR) primare ct i a celei secundare. Se administreaz
Cortrosyn 250 g, 5 g sau 1 g IV sau IM la orice or, chiar postprandial, dozarea
cortizolului plasmatic se face nainte de test (bazal) i la 30 i respectiv 60 de minute
dup injectare. Valoare normal a cortizolului plasmatic dup stimulare este de peste 1820 g/dL. Administrarea unei doze reduse de ACTH sintetic, de numai 1 g, dei nc
controversat, tinde s fie considerat cel mai sensibil test de identificare a ICSR, n
special la pacienii postcorticoterapie de lung durat.
2. Testul de stimulare cu ACTH depot - Cortrosyn depot 1mg IM, cu determinarea
cortizolului plasmatic nainte i la 24 de ore dup administrare. Nivelul cortizolului
plasmatic trebuie s se dubleze la 24 de ore. Proba se poate desfura i pe parcursul a
2 sau 5 zile n scopul diferenierii formelor secundare, n care cortizolul plasmatic crete
progresiv fa de cele primare (lips de rspuns).
7

3. Testul la Metyrapon (750 mg la 4 ore n decurs de 24 de ore). Metyraponul blocheaz

sinteza cortizolului prin inhibarea enzimei 11 beta hidroxilaza, efectul fiind de stimulare a
secreiei de ACTH i de cretere a nivelelor plasmatice de 11 deoxicortizol. Testul se
folosete n caz de suspiciune a unei secreii inadecvate de ACTH. Rspunsul normal
implic o valoare a cortizolului seric sub 7 g/dL (172 nmol/L), o valoare a ACTH
plasmatic peste 100 pg/mL i a 11-deoxicortizol 10 g/dL (289 nmol/L) la ora 8, a doua
zi dup administrare. Testul se poate folosi i n sindromul Cushing.
4. Testul de hipoglicemie indus de insulin. Hipoglicemia determin un rspuns central cu
eliberarea CRH i consecutiv a ACTH i cortizolului. Se administreaz 0.050.15 U/kg
insulin IV cu dozarea glicemiei i cortizolului plamatic la -30, 0, 30, 60, 90 min.
Rspunsul normal presupune o cretere a cortizolului plasmatic >18 g/dL dac
glicemia scade sub 50 mg/dL.Rspunsul ACTH la stresul indus de hipoglicemie este de
peste 100 pg/mL.
5. Testul de stimulare la CRH. Administrarea acestuia intravenos se nsoete de creterea
exagerat a ACTH la 45 de minute dup injectare n ICSR primar, dar rspunsul este
absent n caz de insuficien hipofizar. Testul se folosete i n diagnosticul bolii
Cushing i se poate efectua dup testul la DXM.
Msurarea androgenilor suprarenalieni se folosete n diagnosticul hiperplaziilor
congenitale ale CSR (prin deficite enzimatice), n tumorile CSR i n evaluarea hirsutismului la
femei. La aduli, concentraia DHEA seric este de 0.2 -1.3 g/dL (7 - 31 nmol/L) iar a DHEA
sulfat poate ajunge la 470 g/dL (12 mol/L). Ambele sunt mult crescute n adenomul sau
carcinomul CSR secretant de androgeni i n urmtoarele deficite enzimatice nsoite de
hiperplazia CSR:
21 hidroxilaza;
11-hidroxilaza;
3-hidroxisteroid dehidrogenaza.
n schimb, deficitele de SCC, 17-Hidroxilaza/17,20 liaza se nsoesc de nivele sczute sau
chiar nedetectabile al androgenilor iar n deficitul de aldosteron sintetaz valorile sunt normale.
La brbai, msurarea testosteronului plasmatic nu are o importan semnificativ pentru
estimarea funciei CSR, deoarece ce mai mare parte a acestui hormon provine din testicul. La
femei n schimb, aproximativ 2/3 din testosteronul circulant deriv din precursorii secretai la
nivel adrenal. Testosteronul seric:
n perioada prepubertar are valori cuprinse ntre 5- 20 ng/dL (0.17 -0.7 nmol/L);
la brbai: 300-1000 ng/dL (10 - 35 nmol/L);
la femei: 20-70 ng/dL (0.7- 2.6 nmol/L).
Testosteronul seric are valori ridicare n adenoame sau carcinoame CSR secretante de
testosteron i n deficitele de 21 hidroxilaza i 11-hidroxilaza; valorile testosteronului sunt
normale n mutaiile CYP11B2 iar n deficitele 3-hidroxisteroid dehidrogenaza sau 17hidroxilaza sunt foarte mici sau nedetectabile (inclusiv la brbai).
Dei se folosete rar azi, excreia urinar a 17-cetosteroizilor poate estima secreia
androgenilor adrenali. Valorile normale sunt de 8-10 mg/24h la femei i de 12-15 mg/24h la
brbai. Valori ridicate se suprapun peste cele descrise la determinarea DHEA i DHEA-S.
Dozarea lor, dei influenat de numeroase medicamente (spironolactona, acid nalidixic,
penicilin etc), poate fi folosit pentru monitorizarea efectului terapiei de substituie cu
glucocorticoizi n hiperplazia CSR, alturi de 17 hidroxiprogesteron. Cea mai frecvent form
de hiperplazie adrenal congenital, deficitul de 21- hidroxilaz, se confirm paraclinic prin
dozarea 17-OH progesteronului care la copii trebuie s fie sub 82 ng/dL (2.5 nmol/L) iar la
femei sub 200 ng/dL (6 nmol/L).
Evaluarea sistemului renin-angiotensin-aldosteron a dobndit o importan din ce n ce
mai mare n algoritmul de diagnostic al pacientului hipertensiv, hiperaldosteroidismul primar
fiind considerat o cauz mai frecvent de HTA dect se estima n trecut.
Renina poate fi msurat n funcie de activitatea sa enzimatic (activitatea reninei
plasmatice - ARP) cu valori normale ntre 1,5-2,5 ng/mL/h sau n funcie de masa sa
8

(concentraia reninei active) cu valori normale cuprinse ntre 8 to 35 mU/L. Exist numeroi
factori ce pot influena aceste nivele:
aportul de sodiu renina este supresat de dieta hipersodat;
vrsta- exist o scdere progresiv odat cu naintarea n vrst;
ritmul circadian cea mai mare valoare a reninei este dimineaa;
postura la ridicarea n orostatism are loc eliberarea de renin;
medicamente:
o spironolactona, blocatele canalelor de Ca, inhibitorii enzimei de conversie cresc
nivelele plasmatice ale reninei plasmatice.
o beta-blocantele, AINS, clonidina, alfametildopa scad renina.
n faza luteal i pe perioada sarcinii, renina are nivele mai crescute.
Msurarea aldosteronului seric se face cu metode RIA, folosind anticorpi cu specificitate
nalt, pentru evitarea rezultatelor fals negative. Concentraiile normale sunt ntre 7-15 ng/dL, n
cazul unui aport sodat normal. La fel ca n cazul reninei factorii ce pot influena nivelele serice al
aldosteronului sunt aportul de sodiu, ritmul circadian, sarcina i postura.
Excreie urinar de aldosteron are valori normale ntre 5 - 19 mcg (14 - 53 nmol)/ 24 ore.
Spironolactona trebuie ntrerup cu 6 sptmni, restul medicaiei antihipertensive cu 2-4
sptmni.

Sindromul Cushing
Diagnosticul sindromului Cushing presupune trei etape: ridicarea suspiciunii clinice de
hipercorticism pe baza semnelor i simptomelor clinice, documentarea hipersecreiei de
cortizol i n fine stabilirea exact a sursei excesului cortizolic, cu localizarea acesteia.
Etiologia sindromului Cushing:
I. ACTH dependente:
Adenom hipofizar secretant de ACTH se folosete termenul de boala Cushing,
reprezint 70% din cazurile de sindrom Cushing; apare mai frecvent la femei
(raportul femei: brbai este 8:1).
Tumori secretante de ACTH - secreia ectopic de ACTH, este rspunztoare de 1520% din totalul cazurilor de sindrom Cushing. Apare mai frecvent la brbai. Provine
cel mai des de la nivelul unui carcinom pulmonar cu celule mici dar se poate descrie
secreie ectopic de ACTH i n: timom, feocromocitom, tumori pancreatice,
carcinoide, CMT. Boala de baza este cea care predomin dpdv al simptomatologiei,
semnele clinice de hipercorticism fiind uneori discrete (poate aprea hipopotasemie
sever, hiperpigmentare).
Hipersecreie de CRH de origine hipotalamic (boala Itenko- Cushing)
Secreie ectopic paraneoplazic de CRH, rar, n special n tumorile carcinoide.
II.
ACTH independent:
Tumori benigne (adenoame) ale CSR, determin 10% din totalul cazurilor de
sindrom Cushing, majoritatea fiind tumori ncapsulate, cu dimensiuni ntre 1-6 cm.
Sunt monoclonale, apar datorit expresiei inadecvate a receptorilor cuplai cu
proteina G.
Carcinoame CSR - form rar cu o inciden de 1-2 cazuri/milion de locuitori/an,
exceptnd cazurile pediatrice - aproximativ 50% din acestea sunt de tip carcinom
CSR. Evoluia este rapid cu virilizare marcat la femei i hipopotasemie.
Hiperplazia micronodular a CSR - reprezint o form rar de sindrom Cushing cu
debut n adolescen sau copilrie. Forma primar, pigmentat face parte de obicei
din sindromul Carney care asociaz i mixoame, acromegalie, pubertate precoce
etc.
Hiperplazia macronodular a CSR - form excepional de rar de sindrom Cushing,
determinat de expresia aberant a unor receptori hormonali (beta-adrenergici, ai
GIP gastric inhibitory peptide, ADH, LH, serotonin etc) sau de mutaii genice ( de
exemplu subunitatea alfa a proteinei G, menina etc). n cazul expresiei aberante a
GIP, ingestia de alimente se nsoete de hipersecreia cortizonic.
Secreie ectopic de cortizol - rar n tumori ovariene sau testiculare.
III.
Pseudo-Cushing n etilismul cronic sau psihoze depresive majore.
Trebuie subliniat c n practica medical ce mai frecvent cauz de sindrom Cushing este
administrarea exogen de preparate sintetice de ACTH sau glucocorticoizi sintetici n scop
antiinflamator, de obicei pacientul neprezentnd afecinui endocrine (sindrom Cushing iatrogen).
Manifestri clinice
Semnele i simptomele bolii Cushing sunt reprezentate de simptomatologia excesului de
cortizol i androgeni. Acestea din urm cuprind:
creterea n greutate (nu foarte marcat), cu apariia obezitii cu distribuie
caracteristic facio-troncular (facies n lun plin), la nivel abdominal (aspect de
portocal pe scobitori), interscapular (ceaf de bizon), supraclavicular;
oprirea creterii la copii,
tegumente subiri, atrofice, fragilitate capilar, striuri roii-violacee (n 50-70 % din
cazuri, apar pe coapse, abdomen, rdcina membrelor superioare, cu o lime de peste
10

1 cm), echimoze, ulceraii cutanante, acnee, hiperemie facial (pletora), infecii cutanate
fungice, vindecarea precar a plgilor cutanate;
edeme ale membrelor inferioare;
hipotrofia, hipotonia i astenia musculaturii proximale a membrelor (prin hipopotasemie
i reducerea masei musculare);
osteopenie sau osteoporoz cu tasri vertebrale sau fracturi patologice, necroz
aseptic de cap femural;
hipertensiune sistolo-diastolic sau preponderant diastolic, apare la 2/3 din pacieni,
are valori medii;
iritabilitate, agitaie, anxietate, tulburri de memorie i cognitive, psihoze maniacodepresive, euforie, insomnie, tentative suicidale;
hiperpigmentarea i hipokalemia apar rar (la sub 10% din pacieni) sau deloc n boala
Cushing, fiind caracteristic secreiei ectopice de ACTH;
la femei datorit hipersecreiei androgenice apare amenoree secundar, hirsutism,
virilism pilar (pilozitate excesiv la nivel mentonier, buza superioar, periareolar, linia
alb, intermamar, interscapular, coaps, gambe), hiperseboree, acnee, alopecie,
hipertrofie clitoridian.Se descrie i hipotrofia glandelor mamare, labiilor mici, uterului,
OGE feminine.
la brbai tulburri de dinamic sexual, ginecomastie;
scderea toleranei la glucoz sau diabet zaharat tip II;
leucocitoz, limfopenie, eozinopenie, scderea imunitii i infecii frecvente.

Explorri de laborator i paraclinice

Una din cele mai mari ncercri n endocrinologie este reprezentat de stabilirea etiologiei n
sindromul Cushing. Primul pas este documentarea hipercorticismului. Pentru aceasta se folosesc
n scop de screening (vezi i explorarea funcional a CSR):
1. dozarea cortizolului plasmatic la ora 8,00 dimineaa dup administrarea Dexametazonei
(DXM) 1 mg cu o seara nainte testul overnight;
2. determinarea cortizolului liber urinar care prezint valori crescute;
3. evidenierea inversrii sau pierderii ritmului circadian al secreiei cortizonice prin
dozarea cortizolul seric sau salivar la miezul nopii.
Se mai pot folosi: dozarea 17-OHCS, 17 cetosteroizilor urinari, DHEA, DHEA-S.
Un algoritm de diagnostic pentru pacienii la care hipercorticismul a fost documentat este
evideniat n figura nr. 2. Toate testele reprezentate trebuie interpretate n condiiile existenei unui
hipercorticism susinut. Dozarea ACTH se face prin metode RIA sau IRMA (imunoradiometric),
valorile normale ale ACTH plasmatic la 8.00 sunt ntre 8 i 52 pg/mL, necesitnd dozarea
simultan a cortizolului plasmatic pentru o interpretare corect. ACTH-ul este crescut n formele
dependente de ACTH (valori foarte mari n formele paraneoplazice, uneori peste 200 pg/mL) i
sczut n formele periferice (sub 5 pg/mL).
Diagnosticul de certitudine dar i stabilirea formei etiologice necesit:
Testul de supresie cu DXM 2mg/zi X 2, cu dozarea cortizolemiei i 17 OH
corticosteroizilor urinari (17-OHCS). Este negativ (valorile cortizolemiei a doua zi nu
scad sub 5 g/dL iar 17-OHCS sub 2,5 mg/zi) n toate formele de sindrom Cushing.
Testul de supresie cu DXM 8mg/zi X 2 zile se folosete pentru a diferenia boala
Cushing de secreia ectopic de ACTH.
Testul la Metyrapon 750 mg la 4 ore este pozitiv n boala Cushing i negativ n secreia
ectopic de ACTH.
Testul de stimulare la CRH 1g/kgcorp administrarea acestuia intravenos se nsoete
de creterea ACTH i cortizolului plasmatic la 45 de minute dup injectare n boala
Cushing dar nu i n celelalte forme. Se poate efectua dup testul la DXM.
Cateterizarea sinusurilor pietroase cu dozarea ACTH bazal i dup stimularea cu CRH
att la nivelul sinusurilor ct i n sngele periferic. Existena unui gradient mai mare de
11

2:1 ntre ACTH din sinusuri i cel din periferie sau mai mare de 3:1 dup administrarea
de CRH pledeaz pentru o surs hipofizar a secreiei crescute de ACTH.
n funcie de rezultatele testelor dinamice sunt efectuate investigaii imagistice a
suprarenalelor (ecografie, scintigrafie cu I 131, CT, RMN), a regiunii hipofizo-hipotalamice sau de
identificare a tumorii primare (radiografii, CT, RMN, scintigrafie cu In 111-octreotid, cateterizare
venelor tributare localizrii suspicionate).
Alte analize de laborator pot evidenia creterea hematocritului, hemoglobinei, mai rar
policitemie, leucocitoza, neutrofilie, reducerea limfocitelor i eozinofilelor att ca i procent din
totalul leucocitelor dar i ca numr absolut. ntre 10 i 15% din pacieni au fie hiperglicemie bazal
modificat fie diabet zaharat secundar. Se descrie i hipercolesterolemia, hipernatriemie,
hipercalciurie. Alcaloza hipokalemic este caracteristic secreiei ectopice de ACTH. Densitatea
mineral osoas este sczut iar radiografiile osoase pot demonstra fracturi patologice.
Figura 2. Teste diagnostice n vederea stabilirii etiologiei hipercoticismului.

Diagnosticul diferenial
n primul rnd se face cu hipercorticismul reactiv din obezitate, sarcin sau la sportivii de
performan. Sindromul Cushing trebuie difereniat i de rezistena primar la glucorticorticoizi, de
pseudo-Cushing din depresii sau alcoolismul cronic sau de administrarea exogen de GC. O
form particular de sindrom Cushing este denumit intermitent sau episodic, n care reevaluri
periodice i investigaii specifice pentru localizare sursei hipercorticismului sunt necesare.
Rezistena primar, familial la GC apare datorit mutaiilor n gena receptorului GC cu
diminuarea aciunii cortizolului i creterea consecutiv a ACTH. Clinic poate fi asimptomatic dar
exist i forme severe. La femei manifestrile clinice sunt de tip hiperandrogenism: hirsutism,
acnee, alopecie, bradimenoree, infertilitate i pubertate precoce; la brbai apare infertilitate sau
tulburri de spermatogenez. Hipertensiunea i alcaloza hipokalemic poate aprea la ambele
sexe. Paraclinic, att ACTH ct i cortizolul sunt crescute. Ultimul nu se suprim dect la doze
mari de DXM. Androgenii adrenali (DHEA, DHEA-S), corticosteronul, DOC au de asemenea valori
ridicate datorit stimulrii cronice cu ACTH. Corticosuprarenalele sunt de mrime normal sau
uor hiperplazice. Simptomatologia se amelioreaz cu doze mari de DXM 0,5-1,5 mg/zi.
Evoluie, complicaii i prognostic
12

n lipsa tratamentului evoluia duce la agravare i deces: complicaiile cele mai frecvente sunt
cele cardiovasculare datorit hipertensiunii, accidentelor trombembolice. Pot aprea infecii,
fracturi, mai ales la nivelul oaselor late i vertebrelor, complicaiile diabetului zaharat steroidic.
n boala Cushing, prognosticul este mult ameliorat n condiiile interveniei chirurgicale
hipofizare. n cazul n care se opteaz pentru adrenalectomie bilateral (n prezent foarte rar) se
poate dezvolta sindromul Nelson creterea adenomului hipofizar cu sindrom neuro-oftalmologic
secundar extensiei supra- sau paraselare, clinic manifestat prin hiperpigmentare accentuat, iar
paraclinic cu valori deosebit de crescute ale ACTH (datorate lipsei feedback-ului negativ al
glucorticoizilor).
Prognosticul sindromului Cushing prin adenom CSR este excelent dac intervenia
chirurgical se efectueaz la timp. Postoperator, CSR contralateral fiind supresat poate fi
nevoie de terapie de substituie pn la restabilirea funciei adrenale. n carcinoamele CSR,
evoluia rapid determin un prognostic infaust. Un prognostic similar are i secreia ectopic de
ACTH, cu excepia tumorilor carcinoide operate la timp.
Tratament
Boala Cushing beneficiaz de adenomectomie hipofizar selectiv, transsfenoidal (tratament
de elecie) sau de hipofizectomie transsfenoidal (n cazul n care nu s-a evideniat imagistic un
adenom dar cateterizarea sinusurilor pietroase a indicat hipofiza ca surs a secre iei excesive de
ACTH). Dac operaia nu a reuit ndeprtarea n totalitate a sursei de ACTH, reintervenia
chirurgical, radioterpaia convenional sau radiochirurgia stereotaxic sunt urmtoarele opiuni.
Ultimele dou produc insuficien hipofizar n timp. n caz de eec se indic suprarenalectomie
bilateral chirurgical (n trecut era prima opiune terapeutic, chiar nainte de intervenia
chirurgical hipofizar) sau terapie medicamentoas.
Sindromul Cushing prin secreie ectopic necesit extirparea tumorii secretante, completat
dac este nevoie de radioterapie i/sau chimioterapie. Poate fi necesar i terapia
medicamentoas cu efect inhibitor al steroidogenezei sau suprarenalectomie.
Tumorile de la nivelul CSR se preteaz la adrenalectomie unilateral prin abord laparoscopic
sau convenional (n caz de tumori mari sau suspiciune de carcinom). n aceste situaii
suprarenala contralateral este de multe ori inhibat datorit secreiei excesive, autonome
tumorale i pacienii dezvolt postoperator insuficien CSR. Carcinoamele CSR prezint de
obicei metastaze la momentul diagnosticului i de multe ori nu sunt complet rezecabile.
Hiperplazia nodular bilateral necesit suprarenalectomie bilateral i substituie adecvat
pentru tot restul vieii.
Tratamentul medicamentos se indic doar ca tratament adjuvant pna la intervenia
chirurgical sau n cazurile inoperabile. Acioneaz prin inhibarea diferitelor etape ale
steroidogenezei n CSR. Administrarea lor a nlocuit adrenalectomia bilateral folosit n trecut n
formele n care intervenia la nivel hipofizar nu se nsoea de scderea hipersecreiei cortizonice.
Se pot folosi:
Ketoconazol, 600-1200 mg/zi derivat imidazolic antimicotic, prezint hepatotoxicitate.
Inhib prima etap de sintez a cortizolului i 11 hidroxilaza.
Metyrapon, 2-4 g/zi, blocheaz 11 hidroxilaza, poate determina creterea DOC i HTA
sau accentuarea hirsutismului la femei.
Aminoglutetimid (250 mg X3/zi), are efect anticonvulsionant, mai puin toxic, blocheaz
20,22 desmolaza.
o,p '-DDD; Mitotan 36 g/zi: compus citotoxic, efectueaz o adevrat
suprarenalectomie chimic, efectul se instaleaz lent i se nsoete de numeroase
reacii adverse: intoleran gastric, manifestri neurologice (ataxie, confuzie).
Trilostane (2001000 mg/zi), inhib 3 OH-steroid-dehidrogenaza, puin eficient n
boala Cushing dar folosit n hiperaldosteroidism.
Ciproheptadina (24 mg/zi) se folosete n forma hipotalamic.
Etomidatul (administra IV n doze 0.3 mg/kg/or) un anestezic imidazolic, inhib 11
hidroxilaza.
13

Este de preferat asocierea a dou sau mai multe medicamente (de exemplu Ketoconazol,
Metyrapon i Aminoglutetimid) care acioneaz sinergic cu reacii adverse mai reduse la doze
individuale mai mici. Induc ICSR i necesit tratament substitutiv gluco- i mineralocorticoid.
Se mai pot folosi antagoniti ai receptorilor de GC Mifepriston cu efect antiprogestativ, n
doze de 400 mg/zi.
Insuficiena corticosuprarenal (ICSR) cronic
Termenul de ICSR primar apare ca urmare a incapacitii CSR de a produce gluco- i
mineralocorticoizi iar cel de ICSR secundar sau teriar apare ca urmare a secreiei inadecvate a
ACTH, respectiv CRH, fiind afectat doar secreia glucocorticoizilor.
Etiopatogenie
ICSR primar este denumit boala Addison i poate avea una din urmtoarele cauze a cror
prevalen s-a schimbat n decursul timpului:
Autoimun: este rspunztoare de 70% din cazurile de ICSR, apare sub form sporadic
sau n contextul unuia din cele dou sindroame pluriglandulare autoimune:
o Tipul I sau autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy
syndrome (APECED) este o boala transmis autozomal recesiv, cu debut n
copilrie care asociaz ICSR primar, hipoparatiroidism, candidoz, displazie
ectodermal dar uneori i diabet zaharat tipul I, insuficien gonadal primar, boal
celiac sau tiroidit autoimun.
o Tipul II, sau sindromul Schmidt cu o prevalen mai crescut dect tipul I, afecteaz
mai ales sexul feminin, asociaz ICSR primar, tiroidit cronic autoimun, diabet
zaharat tipul I, insuficien ovarian, vitiligo, hipofizit autoimun i anemie
pernicioas dar uneori i purpur trombocitopenic, artrit reumatoid, poliserozit
etc
Infecioas - n tuberculoz, infecia cu HIV, citomegalovirus sau fungi (histoplasmosis,
cryptococcus). CSR n infeciile tbc i fungice apar mrite de volum i uneori calcificate, n
aceste afeciuni tratamentul etiologic poate avea efect direct asupra sintezei (ketoconazol)
sau metabolismului cortizolic (rifampicina) i pot declana o criz adrenal la pacienii cu
rezerve insuficiente.
Hemoragic - cauzat de tromboza venelor adrenale, determin infarctizarea glandelor
CSR i instalarea ICSR acute. Apare mai ales n condiii de septicemie meningococic
(sindromul Waterhouse-Friderichsen), dar poate aprea i n contextul unor septicemii cu
ali germeni precum Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus pneumoniae, Neisseria
gonorrhoeae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae sau Staphylococcus aureus.
Factorii de risc majori sunt terapia cu anticoagulante, trombocitopenia indus de heparin
dar i strile de hipercoagulabilitate, cum sunt diferite coagulopatii sau sindromul
anticorpilor antifosfolipidici.
Metastatic ale unor tumori primare pulmonare, mamare, gastrice sau de colon.
Infiltrativ amiloidoz, hemocromatoz
Postchirurgical adrenalectomie bilateral
Medicamentoas - acioneaz prin:
o inhibarea biosintezei cortizolului: ketoconazol, etomidat (agent anestezic),
metirapon, suramin (folosit n tratamentul unor parazitoze), aminoglutetimid;
o accelerarea metabolizrii cortizolului: barbituricele, rifampicina, fenitoina.
Adrenoleucodistrofia i adrenomieloneuropatia boal heterozomal recesiv legat de X,
cu expresie fenotipic variabil. Determin demielinizare SNC, disfuncie cognitiv, posibil
progresie spre demen. Cauza o reprezint creterea plasmatic excesiv a acizilor grai
cu lan foarte lung (very long chain fatty acids - VLCFAs).
Hipoplazia adrenal congenital poate fi datorat unor mutaii n una din genele:
14

o DAX-1 situat pe cromzomul X (codific un membru al unei superfamilii de receptori

hormonali nucleari, cu expresie la nivel CSR, gonadal i hipotalamic). ICSR se
asociaz cu hipogonadism hipogonadotrop.
o SF-1 (codific un factor de transcripie cu rol esenial n steroidogenez, ce
stimuleaz expresia genei DAX-1, aceasta la rndul su are efect de tip represor
asupra SF-1).
Sindromul rezistenei la ACTH sau deficitul familial de glucocorticoizi este o boal rar,
autozomal recesiv, n care secreia de GC i androgeni nu este stimulat de ACTH.
Sindromul Allgrove asociaz ICSR datorit rezistenei la ACTH, acalazia cardiei i absena
lacrimilor, uneori i retard mental.
Dintre cauzele ICSR secundare cea mai frecvent este administrarea exogen, pe o perioada
ndelungat (ce depete 3 sptmni) de doze mari de GC exogeni (peste 30 mg
hidrocortizon/zi sau echivalent) pentru diverse afeciuni reumatologice, sistemice i sistarea
brusc a acestei terapii.
Un concept relativ nou dar cu multiple implicaii n terapia intensiv este acela al ICSR
funcionale aprut n condiiile unui unui afeciuni acute, deosebit de severe, la un pacient cu ax
hipofizo-adrenal normal. Greu de definit biochimic i neelucidat pe deplin dpdv fiziopatologic,
aceast form de ICSR, netratat corespunztor este responsabil de apariia decesului la
pacienii cu patologie acut sever.
Celelalte cauze de ICSR secundar i teriar sunt descrise n capitolul Insuficiena
hipofizar.
Manifestri clinice
ICSR primar cronic se manifest att prin deficit de mineralocorticoizi ct i de
glucocorticoizi, sistemul renin-angiotensin-aldosteron fiind intact n ICSR secundar. Astfel apar
diferene n primul rnd n ceea ce privete balana hidric i salin ntre cele dou tipuri de ICSR,
primar i respectiv central. Hiperpigmentaia melanodermia determinat de creterea
compensatorie a CRH-POMC-ACTH este descris doar n boala Addison. Regiunile afectate sunt
n primul rnd cele expuse la lumina solar, cicatrici recente dar i axile, areol mamar i
mamelon, crestele palmare i la nivelul mucoaselor (bucal, anal, vaginal). Se poate asocia cu
vitiligo daca apare n context imun.
Alte semne clinice sugestive pentru ICSR sunt pierderea n greutate, hipotensiunea (cu valori
ale TA sistolice < 110 mmHg), zgomote cardiace estompate, bradicardie, calcificri auriculare,
tegumente uscate (deshidratare extracelular) i pruriginoase, cderea prului axilar i pubian.
Dintre simptomele ICSR descriem:
astenie marcat, slbiciune muscular, fatigabilitate avnd caracter progresiv,
la nivel gastrointestinal: anorexie, dureri abdominale, diaree sau constipaie, greuri,
vrsturi,
tendin la colaps, ingestie crescut de sare,
dureri musculare i articulare,
bradimenoree sau amenoree secundar la femei, scderea libido-ului la ambele sexe
cauzat de afectarea hipofizar sau de aspectul consumptiv al bolii,
uneori n formele netratate pot aprea depresii, tulburri de memorie i chiar psihoze.
Modul de prezentare al unei ICSR depinde de forma clinic, severitatea i de rapiditatea
instalrii acesteia. Formele secundare sau teriare de ICSR difer de cea primar prin:
absena hiperpigmentrii,
hiponatriemia poate fi descris dar hiperpotasemia este rar,
nu apare deshidratarea i hipotensiunea este mai puin sever,
tulburrile gastro intestinale sunt mai rare,
n ICSR secundar hipoglicemia (manifestat prin senzaie de slbiciune, tremor,
transpiraii, cefalee, ameeli) se descrie frecvent.
Explorri de laborator i paraclinice
15

Anomaliile electrolitice manifestate prin hiponatriemie, hiperkalemie i hipercalcemie sunt

constante n ICSR primar i absente n cea secundar. La acestea se pot asocia azotemia,
eozinofilia, neutropenie, limfocitoz relativ i anemia normocrom, normocitar. Hipoglicemia
bazal este rar la aduli n absena unor infecii, a consumului exagerat de alcool dar reprezint
un semn constat n ICSR a copilului.
Un capitol aparte l reprezint diagnosticul de certitudine al ICSR i stabilirea exact a
etiologiei care se realizeaz prin testele de stimulare i evaluare a rezervei hipofizo-adrenale
descrise n capitolul Explorarea funcional a CSR.

Figura nr. 3. Algoritm de diagnostic etiologic n ICSR

Cortizolul plasmatic, determinat RIA, cu valori normale de 5-25 g/dL, la ora 8

dimineaa, poate fi sczut.
ACTH este crescut n forma primar i are valori normale sau sczute n formele
centrale.
Testul de stimulare rapid cu ACTH (Cortrosyn 250 g, 5 g sau 1g IV sau IM) cu
dozarea cortizolului plasmatic nainte de test (bazal) i la 30 i respectiv 60 de
minute dup injectare. Valoare normal a cortizolului plasmatic dup stimulare este
de peste 18-20 g/dL.
Testul de stimulare cu ACTH depot - Cortrosyn depot 1mg IM cu determinarea
cortizolului plasmatic nainte i la 24 de ore dup administrare. Nivelul cortizolului
plasmatic trebuie s se dubleze la 24 de ore.
Testul la Metyrapon (750 mg la 4 ore n decurs de 24 de ore).
Testul de hipoglicemie indus de insulin.
Testul de stimulare la CRH.
Dac etiologia autoimun este suspicionat, n unele laboratoare pot fi determinai
autoanticorpii mpotriva unor enzime implicate n steroidogenez - un titru crescut al
autoanticorpiilor anti 21 hidroxilaza, este evideniat la aproximativ 60-75% din cei cu ICSR primar
16

autoimun, forma sporadic sau aprut n contextul sindromului pluriglandular autoimun tipul I
sau II.
Radiografia abdominal i examenul CT al lojelor suprarenaliene poate pune n eviden
calcificri i creterea volumului CSR (n infecii, boli infiltrative, metastaze sau hemoragii ale
CSR) sau atrofia lor (ICSR secundar).
Apar modificri EKG specifice disfunciilor electrolitice: hipovoltaj, ax QRS verticalizat, iar n
hiperpotasemie: iniial und T nalt i scurtarea intervalului QT urmat de alungirea intervalului
PR. Lrgirea complexului QRS apare n formele severe.
Diagnostic diferenial
Astenia trebuie difereniat de miastenia gravis, psihastenie.
Hiperpigmentarea din ICSR primar trebuie difereniat de melanodermia de alt cauz:
constituional, gravidic, actinic, din afeciuni renale cu insuficien renal dar i cu
hemocromatoza, porfiria, intoxicaia cu metale grele (Ag, Pb, Hg).
Tulburrile gastrointestinale impun diagnosticul diferenial de boala ulceroas gastroduodenal, gastrite, tulburri de comportament alimentar, anorexia nervosa.
Hipotensiunea i hipoglicemia pot aprea n deficitul izolat de GH. Scderea ponderal apare i
hipertiroidii, tumori maligne, afeciuni hematologice.
Evoluie, complicaii i prognostic
n trecut, cea mai frecvent cauz de ICSR, era diseminarea unei tuberculoze pulmonare, care
determina decesul n maxim doi ani de la debut n absena tratamentului substitutiv gluco- i
mineralocorticoid. La ora actual etiologia predominant este afectarea autoimun, al crei
prognostic n condiiile unui tratament adecvat este excelent, fr a fi afectat sperana de via.
ICSR autoimun se dezvolt gradat, n patru etape, titrul autoanticorpilor, n special antiCYP21A2 se coreleaz cu gradul disfunciei adrenale. Cele patru etape sunt:
1. creterea reninei plasmatice, cu aldosteron normal sau cu valori sczute;
2. rspunsul inadecat al cortizolului la testele de stimulare cu ACTH;
3. creterea ACTH plasmatic bazal cu meninerea cortizolului bazal n limite normale;
4. scderea cortizolului plasmatic bazal.
Un prognostic infaust pstreaz ns forma acut a ICSR, criza addisonian, n special cea
aprut n urma unor hemoragii adrenale.
Supradozarea tratamentului substitutiv poate determina apariia semnelor clinice de
hipercorticism i a osteoporozei cu riscul corespunztor de fractur la traumatisme minore.
Tratament
Msurile generale sunt reprezentate de evitarea eforturilor fizice i psihice mari, alimentaie
echilibrat, hipersodat, cu multe lichide i un aport de vitamine corespunztor.
n formele cronice se pot folosi urmtoarele preparate:
cu durat scurt de aciune: Hidrocortizon administrat peroral n 2-3 prize, de exemplu
dimineaa 15-20 mg i dup-amiaza 5-10 mg (se evit administarea nainte de culcare
deoarece poate provoca insomnie). Este de preferat, deoarece mimeaz cel mai bine
bioritmul secreiei normale cortizonice i au efect mineralocorticoid. Doza la copii este de
15-25 mg/m2/zi, administrate PO.
cu durat lung de aciune: Prednison 5-7,5 mg/ zi, Prednisolon 5 mg/zi
sau
Dexametazona 0,5-0,75 mg/zi administrate n doz unic dimineaa. La acestea apare mai
frecvent supradozarea dar se folosesc la pacienii cu complian redus la administrri
multiple zilnice.
cu efect mineralocorticoid se folosesc n combinaie cu primele, cel mai folosit preparat
este Fludrocortizonul (Astonin sau Florinef), cu doze cuprinse ntre 0,05-0,2 mg/zi, aportul
de sare fiind liber.
cu efect androgen administrarea lor este controversat n ICSR, sunt indicate la femei, n
cazul n care persist astenia, indispoziia sub tratamentul substitutiv glucocorticoid corect.
17

Preparatele de DHEA sunt considerate suplimente alimentare, pot fi folosite n doze de 2550 mg/zi.
Este obligatorie educarea corespunztoare a pacienilor n vederea creterii dozelor terapiei de
substituie glucocorticoid n situaii de stres (infecios, traumatic, chirurgical sau psihologic). n
cazul unor afeciuni uoare dozele obinuite pot fi crescute de 2-3 ori pentru trei zile. Dac situaia
nu se mbuntete pacientul trebuie s se prezinte la medic.
n cazul unor traumatisme mai severe pacientul poate recurge la administrarea IM a DXM 4 mg
pn la intervenia serviciilor de urgen. Este indicat purtarea unei brri de avertizare asupra
bolii i disponibilitatea unor seringi gata preparate pentru injectarea IM.
Procedurile medicale uoare, efectuate n ambulator, n anestezie local, nu necesit de obicei
suplimentarea dozelor uzuale. Pentru intervenii chirurgicale sau proceduri ce implic un stres
moderat, se administreaz HHS, IV n doze de 50 mg de 2-3 ori/zi (prima doza, odat cu
premedicaia) iar pentru procedurile n anestezie general, de severitate crescut, HHS 100 mg la
8 ore cu reducerea dozelor de ndat ce starea clinic permite.
Pacientele cu ICSR, aflate n tratament substitutiv, pot rmne nsrcinate, creterea dozelor
fiind necesar de obicei numai n ultimul trimestru de sarcin i pe perioada travaliului cnd va fi
necesar i administrarea de preparate parenterale.
Monitorizarea terapiei de substituie se face n primul rnd pe criterii clince, urmrindu-se
dispariia simptomatologiei determinat de deficitul de gluco- i mineralocorticoizi. Unii autori
indica n ICSR primar, dozarea ACTH plasmatic bazal, ca indicator de terapie eficient. O
valoare redus este sugestiv pentru supradozare. Cortizolul liber urinar nu se folosete pentru
monitorizarea terapiei de substituie.
Pentru monitorizarea terapiei cu mineralocorticoizi se indic msurarea TA n poziie ortostatic
i clinostatic, efectuarea ionogramei i dozarea activitii reninei plasmatice.
Insuficiena corticosuprarenalian acut
Reprezint o urgen medical. La copii i n special la nou-nscui, sindromul pierderii de sare
poate aprea i n tulburrile genetice ale steroidogenezei care genereaz hiperplazie adrenal
congenital. La aduli ICSR acut se poate dezvolta n una din urmtoarele situaii:
pacient cu rezerve adrenale sczute, nediagnosticat care a suferit o infecie sever,
traumatism sau alt stres major;
ntreruperea brusc a unei corticoterapii de lung durat i decompensarea unei ICSR
secundare;
apoplexia sau infarctul hipofizar;
pacient cu ICSR cronic cu vrsturi, diaree sau la care n condiiile unui stres acut nu sa suplimentat adecvat terapia corticosteroidian,
hemoragie adrenal bilateral.
Criza adrenal se manifest clinic prin:
hipotensiune marcat, deshidratare i instalarea ocului hipovolemic nejustificate de
severitatea bolii curente,
dureri abdominale care mimeaz un abdomen acut,
febr datorat infeciilor sau deficitului hormonal per se,
confuzie, apatie,
instalarea comei i a decesului n lipsa tratamentului adecvat.
Paraclinic hiponatriemia i hiperkalemia sever se asociaz cu hipoglicemie, acidoz,
limfocitoz i eozinofilie.
n formele acute tratamentul trebuie instituit dendat ce se suspicioneaz diagnosticul. Se
urmrete corectarea deshidratrii, hipovolemiei i dezechilibrelor electrolitice; administrarea de
glucorticoizi; msuri generale suportive i tratamentul afeciuniilor precipitante sau coexistente.
Primul gest este instalarea unei perfuzii endovenoase cu un ac mare (19 G) i recoltarea de snge
(pentru biochimie, ionogram, cortizol plasmatic, ACTH, renin fr a se atepta rezultatele),
urmat de:
18

administrarea de soluii izotone NaCl 0,9% (1-3 litri/24 h) la care se poate aduga n
funcie de glicemie soluie de Dextroz sau Glucoz 5%.
Hidrocortizon hemisuccinat (HHS) 100 mg sau Dexametazona 4 mg, se
administreaz intravenos la 6 ore n prima zi sau pn la mbuntirea strii clinice
cnd doza se poate reduce la 50 mg de HHS la 6 ore.
Administrarea parenteral de HHS se va inlocui treptat, n decursul a 4-5 zile, cu
preparate administrate oral, dac starea clinic perminte.
Odat cu aceasta, n ICSR primar va fi necesar introducerea preparatelor cu efect
mineralocorticoid (Dezoxicorticosteron acetat-10 mg IM sau Fludrocortizon 0,1 mg
per oral la oprirea soluiei saline).
n caz de febr persistent sau daca se suspicioneaz o infecie sunt introduse
antibiotice.

Hiperplazia congenital adrenal (CAH congenital adrenal hyperplasia)

Cunoscute i sub denumirea de sindroame adreno-genitale, CAH reprezint de fapt un
grup de afeciuni ereditare, transmise autozomal recesiv, determinate de mutaii inactivatoare
ale genelor ce codific enzime implicate n steroidogenez. Scderea sintezei de cortizol i/sau
mineralocorticoizi va determina prin feedback negativ creterea marcat a ACTH i hiperplazia
CSR. n tabelul nr 2 sunt prezentate principalele trsturi clinice i paraclinice ale celor 6
defecte enzimatice ce determin CAH.
Manifestri clinice
Spectrul manifestrilor clinice depinde de enzima deficitar care este responsabil, pe de o
parte, de blocajul n sinteza unor corticosteroizi, pe de alt parte, de excesul acelora spre care
este deviata sinteza hormonilor steroidieni de secreia mult crescut de ACTH. Exist forme
clasice n care deficitul enzimatic este complet sau foarte sever i forme non clasice, de obicei
cu debut tardiv i severitate mai redus.
Cea mai frecvent (determin 90% din totalul CAH) este deficitul de 21-hidroxilaza, cu o
prevalen de 1:15 000, urmat apoi de deficitul de 11-hidroxilaz, 1:100 000 de noi nscui.
Deficitul de 21-Hidroxilaza are trei fenotipuri distincte n funcie de gradul deficitului
enzimatic:
forma virilizant asociat cu pierdere de sare. Este forma cea mai sever determinat
de un deficit enzimatic marcat. Clinic se manifest dup cea de-a cincea zi de la
natere, cu pierderi electrolitice i de fluide, hiponatriemie, hiperpotasemie, acidoz,
deshidratare i colaps vascular n final. La aceasta se adaug ambiguitatea organelor
genitale externe (OGE) la sexul feminin (cariotip 46,XX) care poate s se manifeste, de
exemplu cu persistena sinusului urogenital (orificiu perineal unic pentru vagin i uretr),
labioscrot i hipertrofie clitoridian figura 4 grad Prader 3. Virilizarea de intensitate
variabil a OGE feminine a primit numele de pseudohermafroditism feminin, termen
care tinde s fie nlocuit cu cel de 46,XX DSD (disorders of sex development). La biei
poate aprea macrogenitosomie la natere.

19

Enzima deficitar

StAR

3-HSD

17-Hidroxilaza

21-Hidroxilaza

11-Hidroxilaza

Aldosterone
sintetaza

Ambiguitatea
OGE

Prezent la ,

Prezent la ,
Discret la

Prezent la

Prezent la

Prezent la

Nu

ICSR acut

++

rar

Pierdere de
sare

Glucocorticoizi

sczui

sczui

sczui

sczui

sczui

normal

Mineralocorticoizi

sczui

sczui

sczui

sczui

crescui

sczui

Androgeni

sczui

Crescui la ,
sczui la .

sczui

crescui

crescui

normal

Metabolii
intermediari

DHEA,
17-delta-5OH
pregnenolone.

DOC,
corticosteron

17-OH
progesteronul

DOC,
11deoxicortizol

Corticosteron
18-hidroxicorticosterone

TA

sczut

sczut

crescut

sczut

crescut

sczut

Ionograma

Na+ ; K +

Na+ ; K +

Na+; K +

Na+ ; K +

Na+ ; K +

Na+ ; K +

Trsturi

Tabel nr 2. Diferite tipuri de CAH i principalele trsturi fenotipice i hormonale

20

forma simpl virilizant, prezent la natere seman cu prima ns datorit unei

activiti enzimatice suficiente nu se asociaz cu sindromul pierderii de sare. Att la
sexul feminin ct i la cel masculin, n ambele forme, dac tratamentul nu se instituie la
timp se poate declana pubertate precoce, la biei de tip izosexual (apariia pilozitii,
dezvoltarea musculaturii, cretere statural dar nchiderea prematur a cartilajelor) i de
tip heterosexual la fete (accentuarea virilizrii, acnee dar fr aparia esutului mamar
sau a menstrelor). Talia final este compromis la ambele sexe n aceste cazuri.
forma virilizant, cu debut tardiv apare la adult sau n adolescen, cu virilizare
(dezvoltare muscular, ngroarea vocii, clitoromegalie), hirsutism, acnee, amenoree
secundar, infertilitate. Se estimeaz c este rspunztoare de aproximativ 5-8% din
cazurile de hiperandrogenism la sexul feminin.
Alte manifestri clinice n CAH sunt:
hipertensiunea arterial, cu manifestare din copilrie, apare n deficitele de 11hidroxilaz (asociat virilizrii), dar n general dup vrsta de 6 ani i 17-hidroxilaz,
(fr virilizare dar cu amenoree primar i absena caracterelor sexuale secundare la
ambele sexe, defectul fiind prezent i la nivel gonadal).
Virilizare incomplet sau absena virilizrii la sexul masculin, cu OGE ambigue i
cariotip 46,XY, a fost denumit pseudohemafroditism masculin, termen care tinde s fie
nlocuit cu cel de 46,XY DSD. Apare n deficitul proteinei StAR (hiperplazia lipoidic a
suprarenalei, la nivel celular acumulare masiv de colesterol; ntreaga steroidogenez
din CSR i gonade este compromis, cu prognostic sever), dar i n cel al enzimei 3hidroxisteroid dehidrogenaza (prin exces de DHEA, androgen slab incapabil s
masculinizeze complet ftul 46,XY dar care care la fete e responsabil de o uoar
virilizare) sau n deficitul de 17-hidroxilaz.

Figura 4. Sistemul de stadializare a virilizrii OGEelaborat de Prader (1954). Prader 0 OGE feminine; Prader 1- Hipertrofia clitorisului; Prader 2
Clitoromegalie, fuziune labial parial; Prader 3 Fuziune labioscrotal complet, sinus urogenital, clitoris
falic; Prader 4 fenotip masculin, micropenis, hipospadias perioneoscrotal + criptorhidie,
Prader 5 - OGE masculine, criptorhidie.

Explorri de laborator i paraclinice

n CAH se constat creterea steroizilor din amonte de enzima deficitar i scderea pn
la a fi nedetectabili a steroizilor din aval de blocajul enzimatic vezi tabelul 2. Specificitatea
dozrilor plasmatice crete prin raportarea concentraiilor steroizilor din amonte fa de cei din
aval, n unele cazuri fiind necesar i utilizarea probei de stimulare cu ACTH sau a supresiei cu
DXM.
n CAH prin deficit de 21- hidroxilaza, dozarea 17-OH progesteronului bazal uneori este
suficient, forma clasic cu pierdere de sare se nsoete de valori crescute ale acestora uneori
peste 3500 ng/dL (105 nmol/L), valori peste 200 ng/dL sunt sugestive pentru forma cu debut tardiv.
n aceste forme poate fi nevoie de proba de stimulare cu ACTH 250 g [la 60 de minute, 17-OH
progesteronul 1000 ng/dL ( 30 nmol/L)]. Investigaiile paraclinice vor fi completate de ecografia
abdominal (evideniaz hipertrofia CSR) i de identificarea mutaiilor n gena CYP21A2
(genotipizare), fiind una din anomaliile genetice cu o corelaie nalt genotip-fenotip. Valori
crescute au i DHEA, DHEA-S, testosteronul, progesteronul 17-cetosteroizii urinari.

21

n unele ri este disponibil testul screening al nou nscuilor pentru aceast afeciune prin
dozarea 17-OH progesteronului dintr-o pictur uscat de snge. Testarea prenatal este de
asemenea folosit n cazul identificrii unui cuplu de purttori (heterozigoi) pentru gena mutant.
Pacienii cu sindromul pierderii de sare au nivele sczute ale aldosteronului, 11deoxicorticosteronului i valori crescute ale activitii reninei plasmatice.
Diagnosticul diferenial
Sindromul pierderii de sare trebuie difereniat de alte cauze de ICSR (secundar, teriar,
primar).
Ambiguitatea OGE impune efectuarea cariotipului i diagnosticul diferenial n funcie de
acesta cu celelalte tipuri de afeciuni ale dezvoltrii i diferenierii sexuale. O clasificare recent a
acestora (European Society of Paediatric Endocrinology, 2006), cu revizuirea nomenclaturii
cuprinde urmtoarele entiti:
46,XX DSD (disorder of sex development)
o Tulburari ale dezvoltarii ovariene:
Ovotestis DSD-cu vechea denumire de hermafroditism adevrat;
DSD testicular: duplicatia genei SOX9 sau translocaia genei SRY;
Disgenezie gonadala 46,XX.
o Sindroame determinate de excesul de androgeni CAH - deficitul de 21-hidroxilaza, 11 beta- hidroxilaza, 3-betahidroxisteroid
dehidrogenaz
Deficitul de P-450 aromataza, denumit i estrogen sintetaza
Exces de androgeni de surs matern: aport exogen, tumori secretante:
ovariene, luteom
46,XY DSD
o Tulburari ale dezvoltarii testiculare
Disgenezie orhitica pura (sdr.Swyer);
Disgenezie gonadala (orhitica) partiala (mutaii WT1, SOX9, SF-1);
Sindroamele de regresie testicular.
o Tulburari ale biosintezei si actiunii androgenilor
Defecte ale biosintezei androgenilor defictul de 17-hidroxisteroid
dehidrogenaza, 5-alfa reductaza, StAR, 3 beta-hidroxisteroiddehidrogenaza,
17,20 liaza, hipoplazia celuleor Leydig;
Defecte ale activitatii androgenilor sindromul de rezisten total sau
parial la aciunea androgenilor;
Defecte ale receptorului pentru LH;
Defecte ale AMH si AMH-R (hormonul antimullerian i respectiv receptorul
su)
DSD ce afecteaz cromozomii sexuali:
o Sindromul Turner cu toate variantele sale genotipice
o Sindromul Klinefelter i sindromul 47,XYY
o Disgenezie gonadal mixt: 46,XX/46,XY sau 45,X/46,XY.
Virilsmul pilar i hirsutismul dezvoltate la femeia adult (din deficitul de 21 hidroxilaza cu
debut tardiv) trebuie difereniate de alte cauze:
Sindromul de ovare polichistice (ce mai frecvent cauz);
Idiopatic;
Ingestie de preparate cu efect andorgen;
Tumori ovariene sau CSR secretante de androgeni.
Evoluie, complicaii i prognostic
n lipsa tratamentului prognosticul n special n formele cu pierdere de sare i ICSR este prost,
decesul producndu-se n primele sptmni postnatal, sau n cazul n care nu sunt suplimentate
22

corespunztor dozele de glucocorticoizi n condiii de stres acut, traumatisme, intervenii

chirurgicale. Prognosticul depinde de compliana la tratament, avnd n vedere c acesta necesit
administrare zilnic. Una dintre complicaiile cele mai frecvente este supradozarea care va
determina efectele secundare de tip hipercorticism, manifestate la copii prin afectarea taliei finale,
osteoporoza, cretere n greutate etc.
Brbaii cu CAH prin deficit de 21 hidroxilaz pot avea resturi testiculare, afectarea
speramtogenezei i infertilitate. Femeile cu CAH indiferent de forma pot avea cicluri anovulatorii i
capacitate reproductiv sczut. Expunerea prenatal la doze mari de androgeni va influena
comportamentul acestor fete nc din copilrie (vor avea preocupri tipic masculine) iar la
adolescente i femeile adulte se descrie un comportament mai agresiv comparativ cu cele
neafectate.
Tratament
Obiectivul tratamentului l constituie blocarea sintezei excesive de androgeni prin supresia
ACTH, concomitent cu substituia adecvat a glucocorticoizilor i dac sunt deficitari i a
mineralocorticoizilor.
Tratamentul CAH prin defictit de 21 hidroxilaz presupune mai multe etape:
Prenatal dei controversat este disponibil n centre specializate, sub supraveghere
medical i dup informare adecvat a riscurilor i beneficiilor. Este indicat n situaia n
care ambii prini sunt heterozigoi i trebuie nceput foarte precoce, deoarece virilizarea
OGE la sexul feminin poate ncepe nc de la 4 sptmni. Genotipizarea dup biopsie
corionic nu este disponibil dect n jurul vrstei gestaionale de 8-10 sptmni, de aceea
tratamentul se ncepe fr a ti dac ftul va fi afectat. Se administreaz DXM la mam,
(20 micrograme/kgcorp/zi), pe toat perioada sarcinii, numai dac diagnosticul molecular va
confirma CAH la ftul de sex feminin.
Neonatal i n perioada copilriei n cazul apariiei crizei adrenale, tratamentul este descris
la ICSR acut. La copii se folosete, pentru substituie, Hidrocortizon n doze de 20-25
mg/m2 cu creterea corespunztoare a dozelor n condiii de stres, traumatisme etc. n
formele de pierdere de sare se administreaz i Fludrocortizon n doze ajustate n funcie
de ionogram (0,05-0,2 mg/zi) cu suplimente de clorur de sodiu 1-3 g, adugate n
alimentaie.
Monitorizarea
se
face
prin
dozarea
17-hidroxiprogesteronului,
androstendionului, i ARP dar i prin urmrirea velocitii creterii i a ratei de maturizare
scheletic la intervale de 4 -12 luni.
O schem terapeutic nou se afl n curs de evaluare: o combinaie de flutamid (un
antiandrogen), testolactona (inhib aromatizarea androgenilor n estrogeni acetia fiind
responsabili de stimularea nchiderii premature a cartilajelor de cretere), hidrocortizon i
fludrocortizon n doze mult mai reduse.
Intervenia chirurgical pentru corecia ambiguitii OGE este controversat att dpdv al
momentului oportun ct i al procedurii n sine. Se efectueaz vaginoplastie i clitoroplastie
numai la fetie cu ambiguitate stadiu 3-5 Prader.
La aduli se prefer administrarea DXM 0,25-0,75 mg sau prednisonului 5-7,5 mg/zi n
doz unic, seara nainte de culcare. Monitorizarea terapiei se face prin dozarea 17hidroxiprogesteronului, DHEA sulfat, androstendionului, testosteronului i 17-cetosteroizilor.
Pentru cei cu deficit minerolcorticoid concomitent se continu tratamentul cu Fludrocortizon
iar dozarea ARP, monitorizarea TA i a ionogramei se face periodic.
Formele cu debut tardiv, avnd la femei o simptomatologie greu de distins de sindromul de
ovare polichistice, beneficiaz de tratament cu anticoncepionale orale pentru
bradimenoree i cu antiandrogeni (ciproteron acetat) pentru virilizare i hirsutism.
Tratamentul cu glucorticoizi administrai seara se indic la femei numai n caz de cicluri
menstruale anovulatorii, atunci cnd se dorete o sarcin iar la brbai n caz de tulburri
de spermatogenez i infertilitate.

23

Hiperaldosteroidismul primar (HAP)

n trecut, diagnosticul de hiperaldosteroidism primar se suspiciona numai n contextul unei
hipertensiuni asociat cu hipopotasemie. La ora actual se estimeaz c aproximativ 5-13% din
totalul pacienilor cu HTA, au ARP sczute n contextul unei excreii crescute de aldosteron i muli
dintre ei prezint valori normale ale ionogramei. Apare frecvent la femei ntre 30 i 50 de ani.
Etiopatogenie
Clasificarea cauzelor de HTA asociat cu aldosteron crescut i ARP sczut cuprinde:
Adenom secretant de aldosteron boala Conn, n 30% din cazuri (n trecut se credea c
este responsabil de 60-70% din totalul cazurilor de HAP), mai frecvent n suprarenala
stng. Tumora este n general de volum redus (sub 3 cm), format din celule glomerulare,
parial autonome, n sensul pstrrii ritmului circadian de secreie al aldosteronului dar fr
rspuns la angiotensina II.
Hiperplazie adrenal bilateral idiopatic 60% din cazuri; mecanism incomplet elucidat
posibil creterea sensibilitii zonei glomerulare la angiotensina II.
Hiperplazie adrenal primar unilateral - 2% din cazuri;
Carcinom adrenocortical productor de aldosteron - <1% din cazuri, tumor voluminoas
(peste 6 cm), cu metastaze la distan;
Hiperaldosteroidism familial:
o Tipul I - remediabil (supresibil) la administrarea de glucocorticoizi, <1%, se transmite
autozomal dominant, apare datorit unei recombinri omoloage nealelice ntre gena
CYP11B2 (aldosteron sintetaza) i gena CYP11B1 (11-hidroxilaza) cu formarea
unei gene hibride. Astfel aldosteron-sintetaza are activitate ecopic n zona
fasciculat i este controlat de ACTH.
o Tipul II, <2%, fie adenom secretant de aldosteron, fie hiperplazie adrenal bilateral
aprute n context familial ;
Adenom/carcinom ectopic secretant de aldosteron (renal sau ovarian), extrem de rar <0,1%
din cazuri.
Indiferent de etiologie, creterea aldosteronului determin reabsorbie de sodiu cu
creterea coninutului de sodiu circulant i intracelular, concomitent cu creterea reabsorbiei de
ap, depleie potasic ce antreneaz secreie renal crescut a ionilor de hidrogen, creterea
bicarbonailor plasmatici i alcaloz. Excreia crescut de magneziu i alcaloza sunt responsabile
de crizele de tetanie. n mod caracteristic apare supresia sistemului renina-angiotensin.
Manifestri clinice
Pacienii sunt de obicei ntre 30 i 60 de ani cu HTA sistolo-diastolicv (semn constant)
avnd valori medii de 160-180/110-120 mmHg, de multe ori considerat rezistent la tratament
(nu se obin scderi semnificative ale TA la administrarea dozelor standard a 3 antihipertensive,
inclusiv un diuretic ).
La pacienii cu hipopotasemie pot aprea urmtoarele semne clinice:
Astenie, slbiciune musculare, uneori cu aspect miasteniform,
Tetanie acut cu parestezii faciale i crampe musculare,
Cefalee,
Palpitaii (extrasistole ventriculare),
Poliurie, polidipsie, nicturie- prin rezisten la aciunea ADH i n timp instalarea
nefropatiei kaliopenice (cu leziuni degenerative arteriolare i ale tubilor proximali),
Paralizie periodic este rar cu excepia populaiilor asiatice.
Edemele nu sunt prezente la aceti pacieni, dei exist retenie hidric i de sodiu, datorit
fenomenului de scpare descris la mecansimul de aciune al aldosteronului.
Hipertrofia ventricular stng este de obicei descris.
24

Explorri paraclinice i de laborator

n formele clasice regsim:
Hipopotasemia- recoltarea trebuie s se efectueze n condiiile unei diete normosodate,
fr garou i cu medicaia diuretic, n special spironolactona ntrerupt cu 3 sptmni
nainte.
Hiperkaliurie peste 30 mEq/24 h, cu raport Na/K urinar sczut.
Hipernatriemie poate lipsi, Na poate fi normal sau doar moderat crescut.
Hipomagneziemie.
Hipercloremie.
Un aspect demn de subliniat este inconstana evidenierii hipopotasemiei la pacienii cu
HAP. Normokaliemia nu trebuie s constituie un criteriu de excludere al acestui diagnostic. n anul
2008, Endocrine Society, a elaborat ghiduri de diagnostic, stabilind principalele categorii de
pacieni hipertensivi la care trebuie exclus HAP:
HTA instalat la persoane tinere, sau cu istoric familial de HTA la vrste tinere;
HTA asociat unui incidentalom suprarenalian;
HTA asociat cu hipopotasemie spontan sau indus de doze mici de diuretice;
HTA sever (TA sistolic >160 mmHg sau TA diastolic >100 mmHg) sau rezistent la
tratament;
HTA i istoric familial (rude de grad I) de HAP.
Investigarea paraclinic n HAP trebuie fcut n mai multe etape: prima se refer la gsirea
cazurilor prin dozarea concomitent a activitii reninei plasmatice (ARP) i a concentraiei
alosteronului plasamatic (CAP), urmate la nevoie de testele de confirmare i de cele de stabilire a
subtipului etiopatogenic.
Dozri hormonale:
1. Aldosteronul plasmatic. Condiii de recoltare: regim normosodat, adugarea 1 g sare/zi
cu 4 zile nainte de recoltare; medicaia ce trebuie obligatoriu ntrerupt cu 6 sptmni
nainte de dozare fiind spironolactona sau ali antagonii ai receptorului aldosteronului.
Restul medicaiei antihipertensive necesit 2 de preferat 4 sptmni de ntrerupere. Se
pot folosi doar medicamente ce nu influeneaz sistemul renin-angiotensin/aldosteron
(prazosin, guanetidin). Nivelul seric al potasiului trebuie s fie normal deoarece
hipopotasemia reduce secreia de aldosteron. Valorile normale dimineaa sunt ntre 715 ng/dl, cele crescute confirm hiperaldosteroidismul dar nu difereniaz cel primar, de
cel secundar.
2. 18-hidroxicorticosteronul poate diferenia adenomul de hiperplazie (n primul valorile
sunt mult crescute, peste 100 ng%).
3. Aldosteronul urinar sau metaboliii acestuia n special aldosteron 18-glucuronid (valori
normale sub 20 g/24h).
4. ARP este sczut i nu crete dup administrarea de diuretice. Valori normale 1,5-2,5
ng/mL/h respectiv dup stimulare 6-8 ng/mL/h.
5. Cel mai bun test screening pentru HAP este dozarea concomitent a CAP i ARP i
calcularea raportului dintre cele dou. Recoltarea se face dimineaa ntre orele 8 i 10.
Inhibitorii enzimei de conversie pot determina creterea ARP la pacienii cu HAP de
aceea o valoare nesupreasat a acesteia n condiiile medicaiei respective NU exclude
un HAP. Valorile normale ale raportului CAP/ARP trebuie determinate de fiecare
laborator n parte, n funcie de limita de detecie a ARP (de obicei sub 0,1 ng/mL/or).
Valoriile medii ale CAP/ARP la pacienii cu HTA esenial sunt cuprinse ntre 4 i 10,
comparativ cu valori de 30-50 la majoritatea celor cu HAP. Deoarece ARP este sczut
la un numr important de pacieni cu HTA esenial, CAP >15 ng/dL (416 pmol/L)
constituie un criteriu suplimentar de diagnostic n HAP.

25

Testele de confirmare sunt necesare i pun n eviden secreia inadevat a aldosteronului;

raportul CAP/ARP nu este considerat test diagnostic ci doar de screening. Testele se supresie
sunt:
Testul oral de ncrcare cu sare: - se efectueaz numai dup controlul adecvat al HTA i
hipoK+ - timp de trei zile se administreaz diet hipersodat, este necesar administrarea a
5000 mg Na (12,8 g NaCl), iar n a treia zi se recolteaz urina/24 de ore i ionograma
urinar (Na urinar trebuie s fie > 200 mEq iar aldosteronul urinar peste 12 mg/24 ore
pentru a dovedi o secreie autonom a aldosteronului)
Testul de infuzie salin intravenoas doi litri de soluie de NaCl 0.9% se administreaz
intravenos cu ajutorul unui infuzomat pe o perioad de 4 ore, cu monitorizarea TA i
frecvenei cardiace. Dup 4 ore se determin CAP, care la persoanele normale scade sub 5
ng/dL iar n caz de HAP rmn la valori ridicate de peste 10 ng/dL. n formele idiopatice
(hiperplaziile bilaterale) pot fi regsite uneori valori ntre 5 - 10 ng/dL.
Testul de supresie cu Fludrocortizon se folosete rar la ora actual.
Testul la Captopril. La 2 ore dup administrarea a 25 mg de Captopril, CAP se reduce n
hiperplaziile adrenale i la persoanele normale n timp ce n sindromul Conn nu se
modific.
Testele de stimulare folosesc depleia volemic indus de diuretice (80 mg de Furosemid)
sau mai frecvent testul postural (4-8 ore de ortostatism). La persoanele normale sau n hiperplazii,
CAP crete dup ortostatism prelungit n schimb n adenomul secretant de aldosteron, CAP
scade.
Testele de stabilire a etiopatogeniei HAP, ultima etap de diagnostic, implic n primul rnd
efectuarea examenului CT abdominal, intit pe glandele suprarenale, acesta avnd o sensibilitate
crescut fa de explorarea RMN. Adenomul secretant de aldosteron este o formaiune hipodens
cu diametrul de peste 1 cm, bine delimitat.
Se poate utiliza i ecografia abdominal sau scintigrafia cu I 131- colesterol. Nu ntotdeauna
este uor de difereniat un adenom unic, care beneficiaz de tratament chirurgical de o hiperplazie
idiopatic uni sau bilateral la care tratamentul chirugical nu aduce nici un beneficiu. Testul care
se impune n astfel de situaii este cateterizarea venelor adrenale i dozarea bilateral a CAP i
cortizolului, stabilirea raportului sau coreciei aldosteron/cortizol i compararea valorilor obinute
din cele dou vene. Un raport mai mare de 4:1 sugereaz o secreie unilateral.
Diagnosticul diferenial
HAP trebuie difereniat de formele de hiperaldosteroidism secundar care prezint o ARP
crescut, mecanismul fiziopatologic este diferit iar contextul clinic sprijin diagnosticul:
Insuficien cardiac congestiv;
Hipertensiunea renovascular (raportul PAC/PRA <10) ;
HTA malign;
Tratamente diuretice prelungite asociate cu diet hiposodat;
Feocromocitomul
HTA de sarcin sau indus de contraceptive
Coarctaia de aort
Dac att ARP ct i CAP sunt reduse, se suspicioneaz un exces de mineralocorticoizi
slabi (n general precursori ai aldosteronului) sau un exces de cortizol care astfel ajunge s
stimuleze receptorii mineralocorticoizi.
Reprezint de obicei forme rare:
CAH prin deficit de 11-Hidroxilaza (asociaz virilizare) sau 17-Hidroxilaza (cu
hipogonadism asociat);
Aport exogen de mineralocorticoizi;
Tumori secretante de DOC;
Rezistena primar la cortizol;
26

Sindromul Liddle aprut ca urmare a activrii constitutive a canalelor de Na + amiloridsensibile de la nivelul celulelor epiteliale. Se prezint clinic similar cu HAP. Hipokaliemia
nu rspunde la spironolacton ci numai la Triamteren sau Amilorid (inhib specific
canalele de Na+) ;
Pseudohipoaldosteroidismul tipul I rezisten generalizat la aciunea aldosteronului;
Excesul aparent de mineralocorticoizi deficitul de 11-hidroxisteroid dehidrogenaza
(11HSD-2) fie ereditar, fie dobndit (prin ingestie de licorice sau carbenoxolon).
Enzima 11HSD-2 inactiveaz cortizolul la nivel renal, transformndul n cortizon.
Creterea marcat a raportului cortizol/cortizon este responsabil de legarea cortizolului
de receptorii de tip mineralocorticoid. n forma dobndit, enzima este inhibat de
ingestia crescut de acid glicirizinic (compus aflat n lemnul dulce folosit ca ndulcitor
n bomboane, gum de mestecat sau buturi rcoritoare) sau n carbenoxolon.
Sindromul Cushing:
o Exces exogen de GC,
o ACTH dependent, adenom hipofizar sau secreie ectopic de ACTH,
o ACTH independent ( prin hiperplazie uni sau bilateral CSR),

Evoluie, complicaii i prognostic

Secreia excesiv de aldosteron se asociaz cu creterea riscului cardiovascular prin
hipertrofie ventricular stng, infarct miocardic i accidente vasculare cerebrale. Complicaiile
bolii hipertensive n sine sunt de asmenea prezente n lipsa tratamentului.
Tratament
Obiectivele tratamentului HAP includ normalizarea aldosteronului, corectarea
hipopotasemiei i normalizarea TA. Se face individualizat, n funcie de cauza apariiei secreiei
excesive de aldosteron:
Adrenalectomie unilateral n caz de adenom secretant sau de hiperplazie adrenal
unilateral se practic de obicei laparoscopic.
Tratamentul medicamentos este indicat n formele bilaterale, idiopatice dar i n formele
unilaterale, dac intervenia chirurgical este contraindicat sau refuzat de pacient:
o Blocanii receptorilor mineralocorticoizi sunt de elecie: Sprinololactona n doze de
200- 400 mg/zi ca doze de atac apoi 50-100 mg/zi (poate da reacii adverse de tip
ginecomastie, scderea libidoului i tulburri de erecie la brbai i tulburri de ciclu
menstrual la femei), necesit monitorizarea frecvent a ionogramei i creatininei n
primele 4-6 sptmni de tratament; Eplerenona, un alt antagonist mineralocorticoid
se administreaz n doze de 2 X25 mg/zi
o Diureticele care economisesc potasiul (amilorid 2X 5-15 mg/zi sau triamteren) pot
avea un efect benefic asupra hipopotasemiei i TA dar NU sunt considerate
medicamente de prima linie n HAP, deoarece nu scad secreia crescut de
aldosteron, cu efectele detrimentale cardiovasculare descrise. La acestea se pot
asocia diuretice tiazide n doze mici 12,5- 50 mg hidroclotiazid pentru reducerea
hipervolemiei
o Pentru controlul TA se folosesc inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei:
Enalapril sau Captopril (25-50 mg/zi) reduc i secreia de aldosteron. Se pot asocia
i blocante ale canalelor de CA (Nifedipin, Amlodipin)
o Restricia de sodiu (sub 100 mEq/zi), exerciiile regulate, evitarea creterii n
greutate, a consumului exagerat de alcool i fumatului contribuie la succesul terapiei
farmacologice.
n HAP familial remediabil la administrarea glucocorticoizilor se indic terapia cu
hidrocortizon sau dexametazona n dozele minime eficiente pentru remedierea HTA . De
obicei se folosete Hidrocortizon 10-12 mg/m 2.
n formele maligne se folosete Cisplatinul sau Trilostanul.
27