Resurse online – www.google.

com
 Introducere

Sindromul Cushing (hipercorticismul) reprezintă ansamblul

de semne şi simptome datorate excesului cronic de
glucocorticoizi, indiferent de cauza lui.

Excesul de glucocorticoizi poate fi de cauză:

Exogenă (iatrogenă) – tratamentul cu glucocorticoizi.
Endogenă : Exces de cortizol produs de glandele suprarenale.

Dintre formele endogene, Boala Cushing reprezintă cea mai

frecventă cauză (aproximativ 80%).
 Boala Cushing
Definiție și caracteristici generale

Boala Cushing reprezintă sindromul Cushing cauzat de un

adenom hipofizar secretant de ACTH.

Majoritatea sunt microadenoame (sub 1 cm) bazofile.

Rareori produc simptome de compresie (cefalee, tulburari
de camp vizual)

Foarte rar macroadenoame cu extensie extraselară

Progresie lentă in luni sau ani de zile, cu instalare

progresivă lenta a simptomatologiei
 Epidemiologie

Boala Cushing este relativ rară

Aproximativ 1-2 cazuri/100.000 persoane

Este mult mai frecventă la femei decât la bărbați

(Raport F/M aproximativ 5-8 : 1) spre deosebire de

secreția ectopică de ACTH care este mult mai
frecventă la bărbați.

Vârsta diagnosticului este de regulă cuprinsă între 20

și 40 de ani dar poate apare și la copii și la vârstnici
 Etiopatogenie

Adenomul hipofizar cauzator al Bolii Cushing apare

spontan.

Argumente:
1) Majoritatea adenoamelor corticotrofe sunt
monoclonale
2) Extirparea selectivă a adenomului prin chirurgie
transfenoidala duce la revenirea la normal a nivelurilor
de ACTH și cortizol și la o normalizare a funcționării
axului hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalian
 Axul hipotalamo-hipofizo-
corticosuprarenalian

Greenspan’s Endocrinology,
9th Edition, 2011
 Fiziopatologie

Tulburările patologice din Boala Cushing apar ca

urmare a:

1. Anomaliilor secreţiei de ACTH

2. Excesului de cortizol

3. Excesului de androgeni
 Fiziopatologie
Anomalii ale secreției de ACTH
Secreție crescută de ACTH, MSH și beta endorfine
Secreția este episodică și total întâmplătoare – ca urmare nivelul
de ACTH “random” poate fi normal
Nu se respectă feed-back-ul inhibitor exercitat de cortizol
asupra ACTH, astfel încât hipersecreția de ACTH persistă în
ciuda nivelurilor crescute de cortizol.
Lipsa răspunsului la stress a ACTH ( CRH inhibat prin feed-back
negativ exercitat de cortizolul în exces)
Pierderea ritmului circadian al secreției de ACTH și cortizol
NB: De regulă hiperpigmentarea este absentă, secreția de
ACTH,și MSH nefiind atât de mult crescută precum în secreția
ectopică de ACTH.
 Fiziopatologie
Consecințele hiper-secreției de ACTH

Creștere de volum a ambelor glande suprarenale

datorată hiperplaziei zonei fasciculate și reticulate,
zona glomerulară rămânând normală.
Uneori hiperplazie adrenală nodulară bilaterală în
secreția excesivă ACTH de lungă durată
Secreție moderat crescută de cortizol
Secreție moderat crescută de androgeni
suprarenalieni
 Fiziopatologie
Consecințele hiper-secretiei de cortizol

Semne și simptome clinice caracteristice

hipercorticismului.

Inhibiția axului hipotalamo-hipofizo-cortico-

suprarenalian

Inhibiția secreției de CRH și consecutiv lipsa

răspunsului la stress și pierderea ritmului circadian al
secreției de ACTH si cortizol

Inhibiția secreției de GH, gonadotropi și TSH

 Fiziopatologie
Consecințele hiper-secreției de androgeni

DHEA, DHEA sulfat și androstendionul (androgeni

slabi) sunt moderat crescuți în boala Cushing

La femei apare acnee, hirsutism şi amenoree

La bărbaţi - fără răsunet clinic

La băieți poate determina pseudopubertate precoce

Clinică

Resurse online – www.google.com

 Clinică
Semne și simptome
Majoritatea pacienților prezintă
Obezitate centripetă, facio-tronculară, cu membre
subțiri
Aspect de “lămâie pe scobitori”
Acumulare de grăsime interscapulo-vertebral –
“Ceafa de bizon”
Facies în lună plină / pletoric
Încetinirea creșterii la copii/ obezitate
generalizată
Clinică

Resurse online –
www.google.com

Facies “lună plină” / pletoric

Vergeturi “Ceafa de bizon”

Clinică

Resurse online – www.google.com

 Semne și simptome

Modificări cutanate:
Vergeturi roşii-violacee, late (0.5-2 cm) “în flacără”
Vindecare dificilă a rănilor/ infecții fungice/acnee
Piele subțire, tendință la echimoze
Modificări osteo-musculare:
Osteoporoza – una dintre cele mai de temut consecințe
Amiotrofie / slăbiciune musculară proximală
Tulburări neuropsihiatrice
Creșterea apetitului
Labilitate emoțională, Euforie
Anxietate, depresie, insomnii, uneori psihoză cortizonică
 Semne și simptome

La femei:
Hirsutism
Tulburări ale ciclului menstrual / amenoree
Infertilitate
La bărbați:
Scăderea libidoului
Impotență
Infertilitate
Alte modificări generale:
Hipertensiune arterială
Tulburări de glicoreglare – diabet zaharat secundar
Sete și poliurie prin inhibiția secreției de ADH
 Probe de laborator

Hemoglobină, Hematocrit crescute

Limfopenie, Eozinopenie, Neutrofilie
Ionogramă normală
Hipopotasemia apare foarte rar spre deosebire de
secreția ectopică de ACTH sau adenocarcinomul
suprarenalian
Eventual hiperglicemie (IFG /IGT / Diabet)
Hiperinsulinemie / Insulinorezistență
 Investigații imagistice

Radiografic
Cardiomegalie datorata HTA
Tasări vertebrale
Fracturi costale

CT / RMN
Hipofizar ± Abdominal (Suprarenalele) :
Adenom hipofizar, Hiperplazie adrenală
bilaterală
 Diagnostic
Primul pas

Suspiciune clinică de Sindrom Cushing:

Excluderea administrării exogene de

glucocorticoizi (utilizați în multiple afecțiuni)
 Diagnostic
Pasul 2 – Teste Screening
Cortizolul liber urinar pe 24 ore– minim 2 teste (nu
crește în obezitate)
Cortizol plasmatic sau salivar la miezul nopții (pentru
verificarea ritmului circadian) – minim 2 teste; cortizol
salivar N< 0.15 ug/dl
Testul la DXM “overnight” – administrarea a 1 mg DXM la
ora 23:00 cu dozarea cortizolului plasmatic a doua zi
dimineața la ora 08:00. Normal: Cortizol plasmatic sub 1.8
ug/dl
În cazul în care testele din pasul 2 sunt normale,
diagnosticul de Sindrom Cushing este foarte puțin
probabil
 Diagnostic
Pasul 2 – Teste Screening

Valori anormale ale testelor screening pot fi întâlnite în:

Sindrom Cushing
Pseudo Cushing (hipercorticismul fiziologic) care apare
în:
alcoolism,
depresie severă,
tulburări de comportament alimentar, în special anorexia
nervoasă
obezitate (hipercorticism reactiv cu ritm circadian normal)
 Diagnostic
Pasul 3 – Test DXM 2x2

Testul DXM 2x2 – administrarea a 2 mg dexametazonă

pe zi (0.5 mg la 6 h) timp de 2 zile.

După 48 ore se dozează cortizolul plasmatic la 08:00

AM. Normal Cortizol sub 1.8 µg/dl.

La testul DXM 2x2 se inhibă hipercorticismul din

obezitate/uneori sindroamele Pseudo-Cushing

Lipsa inhibării cortizolului la testul DXM 2x2 = Sindrom

Cushing
 Diagnostic
Pasul 4 – Determinare ACTH plasmatic

ACTH plasmatic scăzut (inhibat) sub 5 pg/ml –

Sindrom Cushing ACTH independent (tumori
suprarenale)

ACTH normal sau crescut (peste 10 pg/ml) – Sindrom

Cushing ACTH dependent (Boala Cuhsing sau secreție
ectopică de ACTH)
 Diagnostic
Pasul 5 – Testul DXM 8x2
Administrarea a 8 mg de DXM timp de 2 zile.
Se recoltează cortizolul liber urinar înainte de începerea
testului și apoi din cea de-a 2 zi
Normal trebuie să scadă cu peste 50% față de nivelul
anterior testului.
Sau cortizol plasmatic după 48h la 08:00AM sub 1.8µg/dL
Interpretare
Testul este pozitiv (scade cortizolul liber urinar/plasmatic)
= Boală Cushing
Testul este negativ (nu scade cortizolul liber
urinar/plasmatic) –Secreție ectopică de ACTH /
adenocarcinom suprarenalian (dar aici ACTH este inhibat)
 Diagnostic
Pasul 6 – Imagistică
Efectuare CT/RMN hipofizar – confirmă/infirmă prezența
adenomului hipofizar

Resurse online –
www.google.com
 Diagnostic
Pasul 7 – Cateterizare sinus pietros inf.

Singura metodă certă de diagnostic este cateterizarea de

sinus pietros inferior cu măsurarea raportului ACTH
central/ACTH periferic, întrucât:
CT/RMN depistează un microadenom hipofizar doar la 50-60%
din pacienţi
Aproximativ 10% din populaţia între 20-50 ani are un
incidentalom hipofizar (confuzie cu boala Cushing)

Interpretare:
Raport peste 2 – Boală Cushing (Adenom hipofizar)
Raport sub 2 – ACTH ectopic
 Complicaţii

Complicaţiile bolii Cushing netratate includ:

Diabet zaharat
Tulburari psihice/ Psihoza
Fracturi consecutive osteoporozei secundare
Hipertensiune arterială necontrolată/Boală cardio -
vasculară
Infecţii severe
Efectele compresiei tumorale hipofizare – rareori de
obicei sunt microadenoame
 Tratament chirurgical
Rezecţie transfenoidală selectivă a adenomului hipofizar
De regulă remisia bolii în ~85% din cazuri
Experienţa chirurgului contează foarte mult !

NB: Datorită hipercorticismului

cronic, majoritatea pacienţilor
dezvoltă insuficienţă
corticosuprarenală secundară
tranzitorie, necesitând tratament
substitutiv cu glucocorticoizi, de
regulă între 2-18 luni/ reevaluare
periodica a axului HT/HZ/CSR

Greenspan’s Endocrinology, 9th Edition, 2011

 Tratament - Radioterapie
În unele cazuri de eşec chirurgical, radioterapia
postoperatorie poate duce la remisia bolii Cushing după 1-3 ani
în 55-70% din cazuri
Principala complicaţie o reprezintă insuficienţa hipofizară care
apare la peste 50% din pacienţi (la ani de zile de la
radioterapie) / monitorizare anuală a funcţiei hipofizare

Greenspan’s Endocrinology, 9th Edition, 2011

 Tratament - Farmacoterapie

Medicaţia care inhibă secreţia de cortizol se foloseşte de

regulă doar preoperator
Medicaţie folosită
Ketoconazol

Metirapon

Aminoglutetimid

Se foloseşte de regulă asocierea acestora pentru

creştererea eficienţie şi scăderea reacţiilor adverse
Tratament – Suprarenalectomie bilaterală

Metoda folosită anterior dezvoltării chirurgiei transfenoidale

Se practică doar în cazul eșecului tuturor celorlalte metode
de tratament
Complicație – Sindromul Nelson (creștere rapidă în dimensiuni
a adenomului hipofizar cu hipersecreție ACTH,
hiperpigmentare și, uneori, semne de compresie tumorală și
apoplexie hipofizară)
 Evoluţie şi prognostic

Fără tratament evoluție progresivă către

complicații și deces

Recuperare completă în cazul excizării complete a

adenomului hipofizar şi normalizarea secreţiei de
cortizol
 Bibliografie selectivă

http://endocrine.niddk.nih.gov/pubs/cushings/cushings.
htm
Nieman LK et al. The diagnosis of Cushing's syndrome: an
Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin
Endocrinol Metab 2008, 93:1526-1540
Cushing’s Syndrome. In: Harrisons Principles of Internal
Medicine, Ediția 19 (2015)
Cushing’s Syndrome. In: Greenspan’s Basic and Clinical
Endocrinology – Ediția 9 (2011)
Resurse online - www.google.com