BOALA ȘIȘI SINDROMUL CUSHING

DEFINIŢIE
Sindromul Cushing reprezintă expresia clinică a excesului de glucocorticoizi.

INCIDENŢĂ
Incidența anuală a bolii și sindromului Cushing este
Datele epidemiologice detaliate despre boala şi sindromul Cushing sunt relativ limitate deoarece
prevalența poate fi subestimată datorită pacienţilor nerecunoscuţi cu simptome ușoare și / sau
atipice și a pacienţilor cu o formă ciclică de boală Cushing:
incidența anuală este de 2-10 / 1 milion, mai ;
prevalență mai mare la pacienţii cu diabet zaharat, obezitate, osteoporoză. Este mai frecvent (>
2-5%);
5-20% din incidentaloamele suprarenaliene au hipersecreţie de cortizol;
sindromul Cushing apare de zece ori mai frecvent la femei decât la bărbaţi, dezvoltându-se mai
ales la vârste cuprinse între 25-40 de ani.

ETIOLOGIE, CLASIFICARE
Sindromul Cushing poate fi
exogen (prin administrare de glucocorticoizi sau ACTH) sau
endogen, urmare a unei anormalităţi funcţionale a
 anormalităţi funcţionale a corticosuprarenalelor
 (adenomadenom de suprarenală sau
 carcinomcarcinoma de suprarenală),
 hiperplazia adrenală macronodulară ACTH independent
 hiperplazia adrenală micronodulară
 a hipofizei – adenom hipofizar cu shipersecreţie de ACTH (boală Cushing)) sau
secreţii ectopice de ACTH
 a secreţiei de ACTH de la nivelul unei tumori non-hipofizare (sindrom de ACTH ectopic).
Sindroamele Cushing endogene pot fi ACTH dependente și ACTH independente. O a treia
categorie este reprezentată de pseudo-Cushing (depresie, alcoolism, obezitate morbidă).

 Tabelul 10. Clasificarea sindromului Cushing endogen (Wagner-Bartak 2017)
  Sindrom Cushing ACTH dependent (80% din cazuri de sindrom Cushing endogen)
 Adenoame hipofizare secretante de ACTH (Boală Cushing)  80%
 Tumori secretante de ACTH ectopic  20%
 Tumori secretante de corticotropină (CRH) ectopic  <1%
 Sindrom Cushing ACTH independent (20% din cazurile de sindrom Cushing endogen)
 Adenom suprarenalian  60%
 Carcinom corticosuprarenalian  40%
 Hiperplazia micronodulară pigmentată primară  <1%
 Hiperplazie adrenală macronodulară ACTH independentă  <1%

A. SINDROM CUSHING ENDOGEN: prin sinteza excesivă de glucocorticoizi de către

glandele suprarenale.
Sindromul Cushing ACTH dependent: cauza hipercortizolismului este reprezentată de sinteza
excesivă de ACTH:
de către glanda hipofiză (boala Cushing);
printr-o secreţie ectopică de ACTH - de către o tumoră localizată în afara hipofizei (rar);
printr-un sindrom de secreţie ectopică de CRH (foarte rar).
Boala Cushing cuprinde 85% dintre pacienţii cu hipercortizolism. Originea adenoamelor
hipofizare care secretă ACTH nu este pe deplin înțeleasă. Se presupune că mecanismul
patogenetic primar în această tulburare este o mutaţie somatică spontană în celulele corticotrope
hipofizare. Aceste adenoame sunt localizate frecvent pe părţile laterale ale glandei hipofize, dar
pot fi găsite și central profund în hipofiză, fiind omise la explorările imagistice sau intraoperator.
Secreţia crescută de ACTH va determina hiperfuncţie şi hiperplazie suprarenaliană.
Caracteristicile adenoamelor:
– microadenom în majoritatea cazurilor (80-90%) – diametru <10 mm (cca 50% din ele au
diametrul între 5-10 mm, 40% între 2-5 mm, iar 10% în jur de 1 mm);
– rareori macroadenoame (în mod obişnuit invazive), rareori tumori maligne.
Sindromul ACTH ectopic este cauzat de o neoplazie cu secreţie autonomă de ACTH ce va
conduce la hipersecreţie adrenală de cortizol. Se asociază cu hiperpigmentare. Secreţia ectopică
de ACTH apare în carcinomul pulmonar cu celule mici (50% din cazuri), timom, tumori
pancreatice, carcinoid (pulmonar, digestiv, ovarian), carcinom tiroidian medular, feocromocitom.
Sindromul de CRH ectopic – foarte rar.

Sindromul Cushing ACTH-independent

Tumori suprarenaliene autonome – adenomul suprarenalian - de obicei solitare. Tumorile
originare din zona fasciculată secretă în exces cortisol. Acesta inhibă secreţia de CRH și ACTH
care conduce la atrofia țesutului glandei suprarenale contralaterale. Adenoamele suprarenale sunt
frecvent unilaterale, cu margini bine definite si cu o greutate mai mică de 30 g. Histologic, au
aspectul de cortex suprarenalian normal.
Carcinomul suprarenal: cancerul adrenocortical este o tumoră malignă rară și agresivă care
apare cu o frecvență de 0.7-2.0 cazuri noi la 1.000.000. Această tumoră poate apărea la orice
vârstă, dar rata maximă de detecție este la vârste cuprinse între 40 și 50 de ani. 55-60% dintre
pacienţii cu această tumoră sunt femei. Carcinoamele suprarenale sunt tumori mari, cu margini
neregulate si zone de necroză sau hemoragie. Histologic, există dovezi de invazie tumorală a
capsulei și a vaselor de sânge.
Hiperplazia adrenală macronodulară ACTH independentă este cauzată de receptorii ectopici
ai cortexului suprarenal care reacţionează la stimuli atipici: peptidul gastric inhibitor (GIP) -
secretat în tractul digestiv după mese; catecolamine, vasopresină, TSH, LH și gonadotropină
corionică umană (hCG), FSH, concentraţie mare de estrogeni, prolactină și interleukină 1.
Hiperplazia adrenală micronodulară (Primary pigmented nodular adrenal disease—PPNAD)
este cel mai frecvent observată la sugari, copii sau adulţi tineri. Clinic, aspectul poate fi atipic, cu
hipostatură, habitus corporal astenic, deficit muscular sever și osteoporoză avansată. 50% dintre
pacienţi se regăsesc în forma familială (sd. Carney) care asociază pete pigmentare lentiginoase și
nevi albaştri pe faţă, gât și trunchi, mixoame (cutanate, mamare, atriale), alte tumori benigne sau
maligne. Complexul Carney provine dintr-o mutaţie inactivatoare a genei PRKAR1A (subunitate
regulatorie a PKA). Imunoglobulinele pot juca un rol important în declanșarea hiperplaziei
adrenale. Ca și în alte forme independente de ACTH, țesutul suprarenal dintre noduli este atrofic.

B. SINDROMUL CUSHING EXOGEN

Este cauzat de tratamentul cu glucocorticoizi în doze ce le depășesc pe cele necesare pentru
terapia de substituție, pentru o periodă îndelungată (peste 3 săptămâni). Poate apărea indiferent
de forma medicamentelor (comprimate, inhalanţi, unguente, soluţii injectabile, inclusiv pentru
administrare intraarticulară).

FIZIOPATOLOGIE

Hipersecreţia de cortisol din sindromul Cushing are efect catabolic cu degradarea

structurilor proteice ale oaselor, mușchilor (inclusiv inimii), pielii, organelor interne, cu
degenerare și atrofie tisulară. Glucocorticoizii stimulează glicogenogeneza, promovează
gluconeogeneza, inhibă transportul glucozei în țesuturile periferice, activează lipoliza și au un
efect permisiv asupra glucagonului și catecolaminelor; aceste procese asociate cu
hiperinsulinismul și rezistența la insulină determină toleranță patologică la glucoză și ulterior
dezvoltarea diabetului zaharat. Tulburările metabolismului lipidic în sindromul Cushing se
caracterizează prin depunerea excesivă de țesut adipos în unele zone ale corpului, feței, cervical,
abdominal, cu atrofia țesutului adipos subcutanat datorită sensibilităţii diferite la glucocorticoizi.
La nivel sangvin crește nivelul colesterolului total, al LDL și VLDL, trigliceridelor; modificările
sunt multifactoriale, incluzând sinteza hepatică crescută de VLDL, lipoliza și eliberarea de acizi
grași din periferie. Hipertensiunea arterială în sindromul Cushing se datorează scăderii
conversiei renale a cortizolului în cortizon datorită hipersaturaţiei 11beta HSDH tip 2 și
stimularea receptorului mineralocorticoid, prin inhibarea mecanismelor vasodilatatoare (scăderea
activităţii biologice a factorului natriuretic atrial, al producţiei de NO sintetază și probabil al altor
citokine inflamatorii vasodilatatoare, stimularea eritropoetinei şi policitemia secundară), prin
creșterea sintezei şi a sensibilităţii vasculare la vasopresori (catecolamine, endotelina-1,
angiotensinei II, creșterea concentraţiei intra-citoplasmice a calciului datorită reducerii expresiei
Na/Ca exchanger/pompei de Na/K? Na/Ca exchanger din celulele musculare netede vasculare).
În sindromul de ACTH ectopic și carcinomul SR crește producţia precursorilor
mineralocorticoizi cu HTA și tulburări hidroelectrolitice: hipopotasemie, hipernatremie, alcaloză
metabolică.

TABLOU CLINIC
Evoluţia sindromului Cushing poate fi ușoară, moderată sau severă; progresivă (cu dezvoltarea
întregului complex de simptome în 6-12 luni) sau treptată (cu evoluţie peste 2-10 ani).
 Obezitate
 în mai mult de 90% din cazuri;
- depozitele de grăsime sunt observate la nivelul feței bitemporalfacial bitemporal
(facies în „lună plină”), regiunea supraclaviculară, și la nivel cervical posterior
(„ceafă/bosă de bizon”), cu membre subţiri prin atrofia țesutului adipos subcutanat și
amiotrofie;
- la copii obezitatea este generalizată (datorită absenței masei musculare) și asociată cu
deficit statural.
 Modificări cutanate
- piele subţire, rețea vasculară evidentă (eritoză facială)
- rănile se vindecă deficitar, echimoze frecvente
- vergeturi, roșii-violacee, cu pierdere de substanță (centura scapulară, sâni, abdomen,
fese și coapse)
- simptome de hiperandrogenism: acnee și hirsutism facial la femei
- hiperpigmentare cutanată (în caz de ACTH  )
- edeme
 Figura 1. Facies în „lună plină”
 Modificări cutanate
- piele subţire, în “foaie de ţigară” la nivelul feței dorsale a mâinilor (spre deosebire de
obezitatea prin aport alimentar), rețea vasculară evidentă (eritoză facială),
predispoziţie la depigmentare, deshidratare;
- rănile se vindecă deficitar, echimozele se formează cu ușurință;
- vergeturi: striuri purpurice de la câțiva milimetri până la 8 cm lungime și 2 cm lăţime,
roșii-violacee, cu pierdere de substanță (centura scapulară, sâni, abdomen, fese și
coapse);
- simptome de hiperandrogenism: acnee și hirsutism facial la femei;
- hiperpigmentare cutanată (la pacienţii cu nivel crescut de ACTH de lungă durată);
- edeme.
 -
Figura 2. Vergeturi abdominale la un pacien cu hipercortizolism
 Sistemul muscular
- amiotrofie cu atrofie musculară, scăderea tonusului șiși forței mușchilor în special ,
slăbiciune musculară (miopatie) - mai intens proximall, și la membrele inferioare;
- : „fese înclinate”, (reducerea volumului mușchilor femurali și gluteali), amiotrofia
coapselor, ;
- „abdomen de batracian” (hipotrofia mușchilor abdominali) cu ;
- hernia liniei albe a abdomenului.
 -
Figura 3. Pacient cu sdr Cushing – se remarkă obezitatea facio-tronculară,
amiotrofia meembrelor, echimozele numeroase, cifoza importantă datorată fracturilor
vertebrale subraetajate.
 Sistemul osos
- glucocorticoizii în exces determină inhibarea diferenţierii și funcţiei osteoblastelor cu
promovarea apoptozei osteoblastelor și a osteocitelor și prelungirea duratei de viață a
osteoclastelor; scad sinteza şi cresc degradarea colagenului, scad absorbţia intestinală
de calciu şi cresc eliminarea acestuia;
- osteopeniea, apare în 40-78% din cazuri, iar osteoporozăa în 22-57%, cu incidenţă
crescută a fracturilor vertebrale;
- necroza aseptică de cap femural;
-
- la copiii cu sindrom Cushing, există o întârziere a creșterii la copiii cauzată de
inhibarea GH prin stimularea secreţiei de somatostatin, acţiune directă asupra
epifizelor cu inhibarea maturizării cartilajului, inhibarea mineralizării.
-
 Sistemul cardiovascular
- hipertensiune arterială,HTA moderată, sistolo-diastolică;
 - cardiomiopatie, insuficiență cardiacă, aritmii;
- evenimente tromboembolice.
 Riscul tromboembolic
- eExcesul de cortizol crește factorii de coagulare (factorul VIII, fibrinogenul și
factorul von Willebrand) și reduce activitatea fibrinolitică. Acest lucru asociat cu
obezitatea, HTA și tulburările metabolismelor glucidic și lipidic, duce la un risc mai
mare de evenimente trombotice;
- riscul creşte postoperator în primele 3 luni până de 10 ori faţă de populaţia generală
când se pare că are loc un fenomen de tip sevraj, cu declanșarea unei stări
inflamatorii, creșterea proteinelor de fază acută, inclusiv FVIII și fibrinogenul.
 Sistemul urinar
- sindrom poliuro-polidipsic datorat glicozuriei șiși calciuriei;
- nefrocalcinoză (din cauza hipercalciuriei și hiperfosfaturiei).
 Sistemul genital
- tulburări menstruale, amenoree, infertilitate;
- potență redusă șiși libido scăzut.
 Metabolism
- scăderea toleranței la glucoză (10-30% din cazuri), iar la 20-45% din pacienţi, diabet
zaharat. Incidenţa este însă subestimată deoarece glicemia a jeun poate fi normală la
majoritatea pacienţilor cu Cushing, iar TTGO nu este întotdeauna efectuat;
- sindrom dislipidemic în 12-72% din cazuri cu creșterea trigliceridelor, colesterolului
total, LDL, VLDL, HDL variabil; poate persista mult timp după vindecarea
hipercortizolismului.
 Neuropsihiatric
- manifestări radiculare – datorate compresiunilor vertebrale;
- labilitate emoţională, letargie, tendință la depresie, euforie, psihoze steroide,
anxietatea și tulburările bipolare, tentative de suicid.
-
-
 Sistem imunitar
- scăderea rezistenței la infecţii, din cauza efectului imunodeprimant al cortizolului:
scăderea numărului de celule CD4, celule NK și inhibarea sintezei citokinelor;
-
- infecţii oportuniste severe, vindecare dificilă a ulcerelor.
 Figura 4. Pacientă cu sdr Cushing – se remarcă tegumentele extrem de subțiri,
echimozele, semnelle de hiperandrogenism - hirsutismul facial, alopecia.

-
PSEUDO-CUSHING sau SINDROMUL CUSHING FUNCŢIONAL reprezintă
hipercortizolismul susţinut sau intermitent ce apare în multiple afecţiuni cronice prin stimularea
fiziologică / non-neoplastică a axei hipotalamo-hipofizo-adrenale (tab 11). În alcoolism
hipersecreţia de cortizol este mediată prin activarea secreţiei de CRH și ADH hipotalamic, de
alcool cu creștere cortizolului salivar nocturn și a cortizolului liber urinar. În obezitate, diabetul
zaharat necontrolat, sindromul metabolic, apare o hiperreactivitate centrală la stres, accelerarea
metabolizării hepatice a cortizolului de 5α-reductaza de tit 1 şi reactivarea periferică a
cortizonului în cortisol la nivelul grăsimii viscerale sub acţiunea 11β-HSD de tip 1. În
majoritatea formelor de depresie majoră - în special depresia psihotică – de asemenea apare o
hiperactivare a axei corticotrope cu creşterea secreţiei de cortisol dimineaţa şi seara, rezistenţă la
dexametazonă în doze mici, alterarea metabolismului cortizolic la nivel celular. În depresie şi
alcoolism cronic, testul de supresie overnight cu doze mici de dexametazonă poate da rezultate
anormale şi se recomandă testul de supresie la dexametazonă 2mg x 2 zile combinate cu CRH
(?). Insuficiența renală în stadiu final este asociată cu modificări ale secreţiei de cortisol prin
activarea CRH datorită stării inflamatorii cronice importante.

DIAGNOSTIC
[A.] Tablou biologic
[B.] În cazul suspiciunii de sindrom Cushing, Ttestele hormonale preliminare includ:
[I.] confirmarea hipercortizolismului șiși excluderea hipercortizolismului funcţional
1. Cortizol plasmatic/ salivar nocturn
[Figura 1.] Cortizol salivar nocturn
[2.] Cortizolul liber urinar (CLU)
2.[3.] Frenaj overnight cu 1 mg dexametazonă (DXM)
3.[4.] Frenaj cu DXM 2 zile x 2 mg
I.[II.] stabilirea etiologiei (diagnosticul diferenţial al etiologiei sindromului Cushing)
1. Determinarea ACTH
2. Frenaj overnight cu 8 mg DXM
3. Alte teste:
a. Test de stimularea la CRH
b. Test de stimulare la vasopresină
c. Determinarea DHEAS, cateterism de sinus pietros inferior
[2.] Testul de supresie “forte” cu DXM 2 zile x 8 mg
[3.] Determinarea ACTH
localizarea leziunii
 [I.] **De menţionat superioritatea dozării glucocorticoizilor (similar tuturor steroizilor) prin
LC-MS / MS ( Liquid chromatography double mass spectrometry) faţă de metodele
imunologice (RIA, ELISA sau electro-chimioluminescență automată - ECLIA) ce
permite separarea diferiţilor glucocorticoizi naturali sau sintetici și a metaboliţilor
acestora 9 de ex cortisol versus cortizon).
[II.] Confirmarea hipercortizolismului – excluderea hipercortizolismului funcţiona l
[III.]

[Tabel 1] Tabelul 11. Hipercortizolism fără sindrom Cushing (hipercortizolismului

funcţionallNieman et al 2008 - adaptat)
Prezența unor semne clinice de sindrom Fără semne de sindrom Cushing
Cushing
Sarcina Stres fizic (spitalizare, chirurgie)
DepresieDepresia Malnutriţie, anorexie nervoasă
Dependența de alcool Efort fizic intens cronic
Rezistența la glucocorticoizi Amenoree hipotalamică
Obezitate morbidă Exces de CBG – utilizare de contraceptive
Diabet zaharat slab controlat orale

[1.] Cortizol plasmatic sau salivar nocturn  – necesită spitalizarea pacientului.

[2.] Cortizol salivar nocturn
 reprezintă un index al cortizolului liber circulant;
 poate fi efectuat la un pacient externat și este mai ușor de efectuat pentru pacienţii
pediatrici; poate fi păstrat 3 săptămâni la 4oC;
 dispariţia ritmului nictemeral de secreţie al cortizolului în boala/ sindromul Cushing
- creșterea valorilor cortizolului vesperal > 149 nmol / l (>5,4 μg / dl) la ora 23:00 -
24:00 se întâlnește la pacienţii cu sindrom Cushing, dar șiși în sindromul Cushing
funcţional (alcoolism, depresie).
[3.] Cortizolul liber urinar (CLU) este cel mai bun test de screening:
 la adulţi: normal 36-137 μg/24h
 copii: normal < 70 ug/m2/zi
 în Cushing, valorile sunt deCLU  x de 3-4 ori mai mari față de limita superioară a
normalului;N
 poate fi fals crescut în aportul de lichide >5 L/zi șiși fals scăzut în caz de afectare
renală cu clearance creatinină < 60 ml/min/1.73m2 .

1. Test de supresie overnight la 1mg dexametazonă (DXM)
 se administrează 1mg DXM p.o. la culcare (la ora 23:00) șiși măsurarea concentraţiei serice
de cortizol în următoarea zi, dimineața între orele 8:00 șiși 9:00 à jeun:
 la persoanele obeze cu BMI > 30 kg/m2 se recomandă administrarea de 2 mg;
 la copii se folosește (1mg:70) x G copilului;
 normal:, cortizolul cortisolcortizolul seric scade sub< 1,8 µg / dL; între 1,9-5ug/dl–
posibil secreţie autonomă de cortizol; >5ug/dl – secreţie autonomă de cortizol);
 Cushing: cortizolul > 1,8 µg / dL
 atenţie la condiţiile ce pot interfera cu absorbţia sau metabolismul dexametazonei (:f
fenobarbitalul, fenitoina, carbamazepina, pioglitazona, primidona, rifampicin - a,
rifapentine, etosuximida și alcoolul induc clearance-ul enzimatic hepatic
alaccelerează metabolismul dexametazonei CYP3A4 - mediat, reducând astfel
concentraţiile plasmatice de dexametazonă; clearance-ul dexametazonei) poate fi însă
redus la pacienţii cu insuficiență hepatică și/sau renală, tratament cu
aprepitant, itraconazol, ritonavir, fluoxetină, diltiazem și cimetidine.

2. Test de supresie dexametazonă 2mg x 2 zile:

0,5mg dexametazonă p.o. la fiecare 6 ore timp de două zile cu măsurarea cortizolului la 48
ore după prima doză;
o la copii: 20μg/kg/zi divizată în 4 prize, 48 ore sau (2mg:70) x G copilului
divizată în 4 prize, 48 ore;
 normal: cortizolul < 1,8 µg / dL
sdr Cushing: cortizolul > 1,8 µg / dL
 normal, cortizolul seric scade sub 1,8µg/dL;
 se poate asocia la finalul testului cu administrarea de CRH 100 g i.v. la 6 ore de la ultima
doză de DXM, cu dozarea cortizolului plasmatic și al ACTH la fiecare 15 minute timp de o
oră de la administrarea CRH. În boala Cushing cortizol cortisol > 1,4 g/dl (38 nmol/l).
Cortizolul Cortisolul rămâne supresat la persoanele normale și în pseudo-Cushing.
ANormal, administrarea dexametazonei (DXM) în doze mici (dozele de mai sus1 mg, 2mg x 2)
în mod normal are ca rezultat suprimarea axei corticotrope; , în timp ce pacienţii cu sindrom/
boală Cushing nu răspund la feedback negativnegativ la doze aceste doze.. La doze mari,
pacienții cu boală Cushing păstrează de obicei capacitatea de a inhiba secreția de ACTH; de
asemenea receptorii pentru vasopressină și receptorul pentru CRH sunt supraexprimate. În
schimb, majoritatea tumorilor cu secretia ectopică ACTH nu exprimă acești receptori. Aceste
teste diferenţiază boala Cushing de formele autonome de hipercortizolism (adenom suprerenalian
hormonal activ, sindromul de ACTH ectopic și hiperplazie adrenală nodulară) și de secreția
ectopică de ACTH.
 [Tabel 10] Tabelul 12. Screening pentru hipercortizolism
Test Normal
CLU < 100 pg/24h
Test la DXM 1 mg overnight Cortizol plasmatic < 1,8ug/dl
(50nmol/l)
Cortizol salivar nocturn < 2ng/ml

Suspiciune clinică de Boală/ Sindrom

Cushing

Teste de confirmarea
hipercortizolismului
CLU 24 h – 2 probe
Cortizol salivar nocturn
DXM over-night 1 mg

Normal Rezultat de graniță Cert anormal

B/ Sdr Cushing improbabil Reevaluare dacă Continuă cu testele

*reevaluare dacă suspiciunea suspiciunea e pentru etiologie
este puternică puternică

[Figura 1.] Figura 10. Confirmarea hipercortizolismului

I.[IV.] Stabilirea etiologiei (diagnosticul diferenţial al etiologiei sindromului Cushing)

 [Tabel 2] Stabilirea etiologiei (diagnosticul diferenţial al etiologiei sindromului Cushing)

[1.] Nivelul ACTH plasmatic - depinde de etiologia sindromului Cushing

se recomandă ca metode de dozare IRMA sau ICL, de preferat recoltarea a 3 probe la 15-30
min și determinarea ACTH în amestecul obţinutVN: ACTH 10-45 pg/ml
 ACTH <2 pmol/l (<1< 10 ng/ l) la un pacient cu hipercortizolism - indică sindromul
Cushing ACTH-independent
 ACTH > 4 pmol/l (20 ng/ l) sugerează un - sindrom Cushing ACTH-dependent
 ACTH între 2–4 pmol/l (10–20 ng/l ) - trebuie efectuat un test de stimulare cu CRH
Testele de supresie cu doze mari de DXM se bazează pe faptul că în adenomele hipofizare
secretante de ACTH se conservă o anumită sensibilitate la feed-back-ul exercitat de doze mari de
glucocorticoizi (DXM). Nu există supresie în secreţie ectopică de ACTH și tumorile suprarenale.
Aceste teste diferenţiază boala Cushing de formele autonome de hipercortizolism (adenom
suprerenalian hormonal activ, sindromul de ACTH ectopic și hiperplazie adrenală nodulară).
[2.] Test de supresie cu 8 mg dexametazonă timp de 2 zile (2 zile x 8 mg DXM):
o 2 mg dexametazonă p.o. la fiecare 6 ore timp de două zile cu măsurarea
cortizolului la 48 ore după prima doză sau a CLU în ziua a doua;
o la copil (8mg:70) X G copilului divizat în 4 prize timp de 2 zile cu
determinarea cortizolului la 48 ore;
 supresia cortizolului > 50% indică boala Cushing;
 Atenţie, deoarece dozele mari de glucocorticoizi, pe lângă producţia mare de cortizol
cortisol endogen poate precipita o criză psihotică și / sau agravarea controlului glicemic.
[3.] Test de supresie overnight cu 8 mg DXM:
8 mg DXM la culcare (la ora 23:00) șiși determinarea cortizolului a doua zi dimineața, între
orele 8:00 șiși 9:00, à jeun;
 nu este validat încă la copii.
 supresia cortizol cortizsolului > 50% ( de preferat > 90%) indică boala Cushing;
poate da rezultate rezulate fals pozitive în secreţia ectopică de ACTH, motiv pentru
care se preferă în unele centre o supresie de 90%. Se recomandă utilizarea sa în
continuare în centrele în care nu se poate efectua cateterismul bilateral al sinusurilor
pietroase inferioare.


Alte teste:

[4.] Test de supresie cu 8 mg dexametazonă timp de 2 zile (2 zile x 8 mg DXM)

 Poate precipita o criză psihotică, agrava metabolismul glucidic - nu se mai folosește
1. Testul la desmopresină -desmopresina stimulează celulele corticotrope prin Rc V3
[5.] desmopresină 10 g iv cu dozarea ACTH la 15, 30, 45, 60 min
[6.]
adenomul hipofizar secretant de ACTH răspunde la stimularea cu Desmopresină
 diferențiere ACTH ectopic de boala Cushing (sensibilitate redusă)
 la subiecţii normali, pseudo-Cushing – absenţa răspunsului (ACTH nemodificat); în
boala Cushing crește secreţia de ACTH dar și în carcinoidul bronșic datorită expresiei
Rc V3 la nivel tumoral. Testul nu este util în diagnosticul diferenţial al Cushingului
ACTH-dependent. Ar fi mai util în detectarea recurenței recidivei după operaţie (,
deoarece subiecţii normali nu răspund) rar la teste.
2.[7.] Test la CRH
cu :
CRH 1.0 μg/kg sau100 μg/1.73 m2; maximum 100 μg cu determinarea ACTH șiși cortizol
iniţial șiși la fiecare 15 minute15-minute după administrarea CRH
 adenomul hipofizar secretant de ACTH răspunde la stimularea cu CRH.
 în boala Cushing, există o creștere a nivelului ACTH cu ≥35-50% și a cortizolului
cortisolului cu ≥14-20%.
 în hipercortizolismul ACTH-independent/ sau secreţie ectopică de ACTH - ,
răspunsul la CRH este de obicei absent. sau nesemnificativ.

 testul este folosit ca adjuvant în diagnosticul pseudo-Cushing la sfârșitul testului 2mg x
2 unde cortizolul cortisolul și ACTH vor rămâne inhibate în caz de hipercortizolism
functionalfuncțional.
[8.] DHEAS
 – crescut în carcinoamcarcinomul adrenal
 e. Poate fi scăzut în sindromul Cushing ACTH independenindependentt, rămânând
mult timp supresat după adrenalectomie.

3. Cateterismul bilateral al sinusurilor pietroase inferioare cu sau fără stimulare cu CRH
poate fi utilizat pentru localizarea tumorilor ACTH secretante. Sinusurile pietroase sunt
cateterizate prin abordul venei femurale, iar - ACTH se măsoară simultan în periferie șiși în
sinusurile pietroasela nivel central, . Un gradient de ACTH plasmatic central-periferic de 2
înainte de administrarea CRH, sau 3și după CRH identifică sursa ACTH (centrală sau
periferică). De asemenea, o discrepanță dreapta-stânga de 1,4 până la 1,5 între cele 2 sinusuri
ajută la lateralizarea secreţiei de ACTH și servește la localizarea preoperatorie a leziunii.
Rezecţia parţială a hipofizei se efectuează unde sunt înregistrate valori mai mari ale ACTH.
[9.] Reactivitatea suprarenaliană la stimuli atipici
 trebuie verificată în caz de suspiciune de hiperplazie macronodulară ACTH
independentăindependent;
 cortizolul cortizolul seric se determină iniţial și la 30, 60, 90 și 120 de minute după:
- un test de masă standardizat (verificarea receptorilor GIP);
- adoptarea poziţiei ortostatice 2 ore după clinostatism de minim 2 ore (receptori
pentru Angiotensina II, Vasopresina, catecolamine, factor natriuretic atrial);
- administrarea a 10 mg de metoclopramid Metoclopramid sau cisapride Cisapride
(receptori serotoninergici);
- administrarea intravenoasă de 100 μg GnRH, 200 μg de TRH sau 10 000 UI hCG.
 diagnosticul este dovedit printr-o creștere a nivelului cortizolului> 50%.

HIPERCORTIZOLISM

Hipercortizolism
B/SDR.CUSHING
funcţional

Test DXM 8 mg overnight

Cortizolul se inhibă cu > 50% Cortizolul nu se inhibă

BOALA CUSHING ACTH

IRM, IPSS  <10pg/ml

ACTH ectopic SDR CUSHING

CT toraco-abd,
CT abdominal
Octreoscan, PET-CT
 [Figura 2.] Figura 11. Diagnosticul diferenţial al etiologiei sindromului Cushing

A.[C.] Explorare imagistică

După ce evaluarea biochimică a bolii Cushing a stabilit prezența hipercortizolismului
endogen, trebuie verificată prezența leziunilor hipofizare folosind:
 la nivel hipofizar
 Rezonanță magnetică nucleară (RMN):
pe secţiuni cu semnal T1, leziunea apare, de obicei, ca o anomalie de contrast
înconjurată de o glandă hipofiză; normal prin RMN convenţional se pot identifica cca
36-60% din adenoamele hipofizare secretante de ACTH (cele cu diametru > 5-6 mm).
Dezvoltarea RMN de înaltă rezoluţie cu secvențe fine (3-Tesla MRI with spoiled-
gradient echo three-dimensional (3D) T1 sequence (SGE)) permite identificarea mai
precis a microadenoamelor, dar există riscul de rezultate fals pozitive prin detecţia
incidentaloamelor hipofizare. S-a propus stabilirea diagnosticului de boală Cushing
când o tumoră descoperită la RMN este > 6 mm și testele hormonale confirmă
diagnosticul.

 Cateterismul bilateral de sinus petros inferior

- sensibilitate ridicată (95-99%) și specificitate de 90% în diagnosticul sdr Cushing
ACTH dependent;
- se recomandă a fi efectuat în centre specializate în caz de rezultate clinice, biochimice
sau radiologice echivoce sau discordante.
 la nivel suprarenalian
 Ultrasonografia

 adenoamele sunt vizualizate ca formaţiuni cu ecogenitate scăzută; diferenţierea dintre
tumorile benigne și cele maligne nu se poate face prin ecografie;
în hiperplazie, glandele suprarenale sunt mai mari, dar păstrează caracterele ecografice
tipice.
Tomografie computerizată:

ADENOAME CORTICOSUPRARENALIENE
- Tumori > 1 cm, lipid rich (atenuare < 10 UH), pot fi detectate în majoritatea
cazurilor prin CT (cu un diametru mai mare de 1,5 cm);
- au > 95% lipide (bogate în lipide) - pe scanare CT fără contrast, densitatea este
<10 UH;
 - cu substanță de contrast iv contrastează rapid și se elimină rapid, ceea ce este
cunoscut sub numele de “washout”; un wash-out absolut mai mare de> 60% sau
un wash-out relativ mai mare de> 40% are sensibitate și specificitate ridicată
pentru adenoame;
- restul glandei este normal sauN/ atrofiatăc; glanda controlaterală este adesea
atrofică.
CARCINAMUL CARCINOMUL CORTICOSUPRARENALIAN
- apare ca o masa unilaterală dimensiuni mari (în medie 9 cm; interval,( 2-25 cm),
neomogenă, cu arii de necroză, hemoragie, șiși calcificări; poate conţine zone
mici de lipide intracitoplasmatice sau grăsime macroscopică și are wash-out
îintârziat;
- invadează structurile adiacente, vena renală sau vena cava inferioară.
 RMN suprarenalian
- glandele suprarenale normale prezintă semnal scăzut până la/ intermediar în
T1 șiși semnal similar sau ușor inferior în T2 comparativ cu ficatul.
-
ADENOAME CORTICOSUPRARENALIENE

- apar de obicei ca leziuni bine definite, rotunde sau ovoidale, cu margini

netede, semnal omogen relativ scăzut în T1 șiși semnal izointens în T2 în
comparaţie cu ficatul, încărcare precoce uniformă a contrastului. Adenoamele
mari pot conţine zone de necroză, degenerare chistică și hemoragie.
-

CARCINOMUL SUPRARENAL
- prezintă intensitate de semnal heterogenă, în T1 cu izosemnal sau hipointens
față de ficat, iar în T2 hiperintens față de ficat, cu semnal crescut eterogen în
regiunile necrotice;
- imaginile cu chemical-shift pot identifica încărcarea lipidică intracelulară și .
O scădere a semnalului mai mare de 11,2% pe secvența de fază opusă permite
o precizie de 100% pentru a distinge adenomele de tumorile suprarenale
metastatice.
În esență, nu există nicio diferență în capacitatea CT șiși RMN în diagnosticarea
adenoamelor suprarenale bogate în lipide; cu toate acestea, CT este considerat superior în
diagnosticarea adenoamelor lipid-poor.

 Surse ectopice de secreţie de ACTH sau CRH

 Rradiografie toracicăa, ecografie abdominală - sensibilitate scăzută;
 Scanare CT, RMN: la nivel cervical, toracic, abdominal, pelvin obligatoriu atunci când
este suspectată o sursa ectopică;
 Scintigrafie cu 111In octreotidoctreotide:
 receptorii somatostatinei (subtipurile 2 șiși 5) există în majoritatea tumorilor
neuroendocrine;
 scintigrama poate localiza sursa de ACTH ectopic și poate fi utilizată când CT și RMN
nu reușesc să identifice sursa de ACTH;
 PET / CT Gallium-68 Somatostatin Receptor
 analogii de somatostatină sunt radiomarcaţi cu 68Ga: ;
 oferă rezoluţie spaţială mai mare în comparaţie cu scintigrama analogică cu somatostatin;
 Cateterizare selectivăselective.

Figura 5. RMN craniocerebral - macroadenom hipofizar la un pacient cu boala

Cushing.
 Figura 6. Formatiune timica de 34/42/49 mm cu discrete calcificari si priza de
contrast, cu contact larg cu pericardul in sectiunea perivasculara – secreție ectopică de
ACTH
[Figura 3.]

Evaluarea efectelor generale ale hipercortizolismului

Teste sangvine
 hematologie: hemoleucograma normală, rareori policitemii, eozinopenie relativă,
neutrofilie cu limfopenie;
 ionograma: în general normală, dar poate fi observată alcaloză hipokaliemică în
hipersecreţie marcată de steroizi intermediari: carcinom suprarenalian, sindrom de ACTH
ectopic;
 hipercalciurie cu calciu seric normal;
 hiperglicemiaei a-jeun, toleranță scăzută la glucoză, hiperinsulinism.

ECG - modificări datorate hipertensiunii arteriale, ischemiei, tulburărilor electrolitice.

Radiologie:
 radiografia toracică poate evidenţia - cardiomegalia secundară hipertensiunii arteriale;
 compresie vertebrală, fracturi costale (fracturi osteoporoză);veertebrale
  la copii există o - întârzierea a vârstei osoase.
Densitometria: osteopenie sau osteoporoză, în special în coloana lombară șiși în partea
proximală a femurului.

DIAGNOSTICUL DIFERENŢIAL trebuie făcut cu:

[1.] Hipercortizolism funcțional (sindrom pseudo-Cushing), în care hipercortizolismul
decelat nu este rezultatul modificărilor organice din sistemul hipofizo-suprarenalian, ci
apare ca urmare a altor tulburări precum:
 depresie - hipercortizolism și inhibiţie inadecvată la 1 mg DXM, alterarea ritmului de
secreţie nictemeral. În cazuri incerte se recomandă asocierea testului la CRH testului
cu 1 mg DXM overnight sau test DXM 2mg x 2;
 sarcina - creșterea nivelului de CBG, creșterea sintezei de CRH de către placentă în
trimestrul al treilea, creșterea excreţiei de cortizol în urină; ritmul zilnic de secreţie de
cortizol este păstrat;
 alcoolism - modificarea metabolismului cortizolului la nivel hepatic, efectul
alcoolului asupra axului corticotrop cu stimularea CRH și ADH; sevrajul determină
dispariţia simptomelor;
 anorexie nervoasă - niveluri crescute de cortizol ca urmare a reducerii clearance-ului
renal, creșterea sintezei de ACTH și a rezistenței dobândite a receptorului GCS, cu
absența semnelor de hipercortizolism.

În situaţiile menţionate mai sus, hipercortizolismul nu necesită tratament; rezolvarea
afecţiunii de bază normalizează testele.
Sindromul de rezistență la glucocorticoizi - sensibilitate parţial afectată a receptorului
pentru glucocorticoizi (determinat genetic, rar). Pacienţii prezintă un nivel crescut de
ACTH, cortizol, androgeni și aldosteron în ser, fără simptome de exces de cortizol, cu
semne de androgenizare la femei și hiperaldosteronism; ritmul nictemeral de secreţie al
cortizolului este menţinut, precum și răspunsul glandelor hipofizare și suprarenale la
CRH.
[2.] Deosebirea diferitelor forme etiologice de Cushing (ACTH dependente, ACTH
independente, forme particulare).
1. Sindromul de rezistență la glucocorticoizi - sensibilitate parţial afectată a receptorului
pentru glucocorticoizi (determinat genetic, foarte rar). Pacienţii prezintă un nivel crescut
de ACTH, cortizol, androgeni și aldosteron în ser, fără simptome de exces de cortisol.

COMORBIDITĂŢI/ COMPLICAŢII:
[1.] risc cardio-vascular crescut datorită:
o HTA
 o obezitate tronculară
o rezistență la insulină/ diabet zaharat
o sindrom dislipidemic
o status protrombotic
o ateroscleroză, modificări vasculare
1.[2.] osteoporoză cu fracturi vertebrale
2.[3.] probleme mentale: depresie, declin cognitiv, reducerea volumului cerebral
3.[4.] afectarea sistemului endocrin:
o hipotiroidie centrală prin inhibiţia TSH
o tulburări menstrualebradimenoree/ amenoree, hirsutism la femei, tulburări ale
libidoului la bărbaţi, infertilitate la ambele sexe prin inhibiţia gonadotropilor
o inhibiţia creșterii la copii
o
MACS (mild autonomous cortisol secretion) Hipercortizolismul subclinic se caracterizează
printr-un exces relativ de cortizol întâlnit la 5-30% dintre pacienţii cu incidentaloame
suprarenale. Diagnosticul este susţinut de prezența unor niveluri ridicate de cortizol dupăabsența
inhibiției cortizolului < 1.8ug/dl la testul overnight cu 1 mg DXM, niveluri scăzute de ACTH,
ritm circadian al cortizolului modificat și cortizol liber urinar mai mare decât valoarea de
referință., DHEAS scăzut. Secreția crescută de cortizol nu este suficientă pentru a cauza
hipercatabolism protidic cu semne clinice tipice de hipercortizolism dar poate avea efecte cardio-
metabolice. Este asociat cu diferite complicaţii metabolice (diabet zaharat de tip 2, hipertensiune
arterială, obezitate centrală șiși dislipidemie), boli cardiovasculare, osteoporoză șiși fracturi
vertebrale, alterarea parametrilor de coagulare, creșterea mortalităţii. Până în prezent lipsește însă
un consens privind criteriile de diagnosstic șiși managmentul hipercortizolismului subclinic.

TRATAMENT
Tratamentul bolii șiși sindromului Cushing constă în:
A. Tratament chirurgical
B. Radioterapie
C. Tratament medicamentos
[1.] Inhibitori ai steroidogenezei:
1.[2.] Antagoniști ai receptorilor pentru glucocorticoizi
2.[3.] Inhibitori ai excesului de ACTH:
- hipofizar
- ectopic

A. Tratament chirurgical
Terapia de primă linie este tratamentul chirurgical (rezecţia adenomului hipofizar în boala
Cushing, a tumorii suprarenaliene, a țesutului tumoral ce secretă ectopic ACTH).

1. Boala Cushing
adenomectomie/ (hemi)hipofizectomie transsfenoidală
- tratament iniţial, de elecţie;
- morbiditate scăzută;
- rata remisiei 80 - 90% cu o rata a recurenţei 20% în 10 ani, când este realizată
de un neurochirurg cu experienţă.
hemihipofizectomie, în cazul în care dacă adenomul nu a fost localizat, dar cateterismul de SPI indică
lateralizarea secreţiei;
hipofizectomie totală se indică dacă leziunea nu a putut fi localizată pre sau intraoperator;
suprarenalectomia bilaterală
- în trecut de primă intenţie, astăzi indicată în caz de eşec al altor metode
- poate duce la sindrom Nelson
2. Secreţie ectopică de ACTH
- rezecţia tumorii primare;
- dacă există metastaze, se practică rezecţia tumorii șiși se completează cu radio-
sau/șiși terapie cu analogi de somatostatin asociat sau nu cu chimioterapie;
- dacă terapia tumorii primitive este ineficientă se corectareaează hipercortizolismului
cu: inhibitori ai secreţiei suprarenale sau suprarenalectomie.
3. Tumoră suprarenală
adenom
- extirparea tumorii - abord laparoscopic (< 6 cm) sau convenţional;
carcinom
- tratament mai puţin satisfăcător – tumora nu este întotdeauna integral rezecabilă;
- persistenţa hipersecreţiei adrenale indică tumoră reziduală sau metastatică și indică
necesitatea terapiei medicamentoase;
hiperplazia nodulară ACTH independentă
- blocarea receptorilor aberanţi: analogi de somatostatin, superagonişti de GnRH;
- suprarenalectomie unilaterală (suprarenala mai mare) sau bilaterală.
În perioada postoperatorie pot apărea simptome de:
 insuficiență suprarenaliană prin:
o inhibarea secreţiei de ACTH cu hipoplazia glandei suprarenale controlaterale în
sindromul Cushing independent de ACTH;
o inhibarea celulelor corticotrope normale de către nivelurile ridicate de cortizol în
cadrul sindromului Cushing ACTH –deependent.
 sindrom de sevraj la glucocorticoizi:
 o anorexie, greață, scădere în greutate, oboseală cronică, mialgii șiși artralgii,
depresie, anxietate, zgârieturi ale pielii;
o etiologia este incertă -prin modificări în axa HT-Hyhipotalamous-hipofizoa-
suprarenaliană șiși în sistemul de control opioid, noradrenergic șiși dopaminergic.
la nivelul sistemului nervos central, în contextul expunerii cronice la
glucocorticoizi. Clinic prezintă semne asemănătoare insuficienței adrenale dar cu
valori normale ale cortizolului.

Managementul pre- șiși postoperator al pacienţilor cu boală/ sindrom Cushing

Preoperator: profilaxia evenimentelor tromboembolice, atenţie la infecţii
Postoperator
- profilaxia evenimentelor tromboembolice 6 săptămâni postoperator
- măsurarea la 5-7 zile în postoperator a cortizolului plasmatic și CLU, după
întreruperea hidrocortizonului timp de 24 de ore:
cortizol < 2- 5ug/dl (< 138 nmol/L) și CLU < 10-20 ug/24h (< 28 –56
nmol/24h) sau, de preferat, cortizol < 2 ug/dl (< 50 nmol/l) sunt compatibile
cu remisiunea șiși risc redus de recurență;
- tratament cu Hidrocortizon 20-40 mg/zi , cu rreducerea dozei cu 5 mg la fiecare
3-6 săptămâni până la doza fiziologică de 10-20 mg/zi
- în două-trei doze divizate la pacienţii în remisiune;
- evaluarea repetată a Na în primele 5-14 zile postoperator;
- la 7-14 zile în postoperator evaluarea fT4 și PRL pentru diagnosticul unei
eventuale insuficiențe hipofizare;
- reducerea dozei iniţiale de Hhidrocortizon cu 5 mg la fiecare 3-6 săptămâni până
la doza fiziologică de 10-20 mg/zi;
- test la Synacthen la fiecare 3-6 luni; creșterea cortizolului la test > 18ug/dl (500
nmol / l) semnifică recuperarea axei corticotrope șiși întreruperea tratamentului
cu hidrocortizon;
- evaluarea toată viața, la fiecare 6-12 luni în caz de boală Cushing, carcinom
suprarenalian, sindrom ACTH ectopic eprin evaluarea semnelor biochimice șiși /
sau clinice ale recidivei hipercortizolismului: endogen (boală Cushing, carcinom
Srsuprarenalian, sindrom ACTH ectopic):
- greutate, control TA, control glicemic, DMO;
- cortizol liber urinar - 2-3 probe;
- cortizol salivar nocturn;
- test de inhibiţie la DXM 1 mg overnight.

B. RADIOTERAPIE
 Boala Cushing
- în caz de ineficienţa intervenţiei chirurgicale sau contraindicaţii pentru chirurgie;
- după suprarenalectomie bilaterală în boala Cushing, pentru a preveni sindromul
Nelson.
- N.B. – Dacă sindromul Nelson s-a instalat, terapia constă în rezecţia chirurgicală a
adenomului (macroadenom de data aceasta, cu tulburări de compresiune) și substituţie
corticosuprarenaliană;
urmărirea cortizolului și a ACTH la 6-12 luni.
-
-
C. TRATAMENT MEDICAMENTOS
Eficienţa tratamentului medicamentos în sindromul Cushing depinde de etiologia acestuia și
de strategia terapeutică utilizată.
Medicamentele utilizate în sindromul Cushing pot fi împărţite în trei categorii:
- inhibitori ai steroidogenezei;
o
- antagoniști ai receptorilor pentru glucocorticoizi;
o
- medicamente cu acţiune hipofizară;
o
- medicamente cu acţiune asupra secreţiei ectopice.
o

Indicaţii:
- terapie de a doua linie dupa intervenţie hipofizară din Boala Cushing/ pacienţi inoperabili;
- sindrom Cushing ectopic inoperabil/ MTS/ ocult;
- cancer adrenal.

Se pot folosi 2 strategii terapeutice:

- -“block and replace” - blocarea secreţiei endogene de cortizol șiși ament substituție cu
hidrocortizon sau prednison;
-
- -“normalizare” – normalizarea secreţiei de cortisolcortizol endogen.
-

1. Inhibitori ai steroidogenezei:
Ketoconazol
 inhibitor al inhibitor al steroidogenezei la nivele multipleStAR, CYP11A1, CYP11B1 și
CYP17;
  eficient în aproximativ 50% din cazurile de sindrom Cushing;
 doză: 400-1600 mg/zi împărţită în 3-4 doze/zi, efect rapid;
 efecte secundare:

o greață, anorexie; h
o hepatotoxicitate la 1-3% dintre pacienţi;
o
o hipogonadism masculin, ginecomastie, tulburari menstruale.
 LevoketokonazolFluconazol

 efecte secundare mai reduse comparative cu ketokonazolul

 aflat în studii de fază 3
 inhibitor al CYP11B1 și CYP17;
 folosit off label 100 mg x 2/zi;
 potență scăzută față de Ketokonazol.
Etomidat
 anestezic imidazolic, inhibă CYP11A1, CYP11B1, CYP17steroidogeneza;
 util la pacienţi spitalizaţi cu hipercortizolism sever preoperator;
 bolus iniţial 5 mg IV pe parcursul a 30–60 min, urmat de o rata a infuziei 0.02 mg/kg/h,
crescut cu 0.01 sau 0.02 mg/kg/h până la maxim 0.3 mg/kg/h. Cortizolul seric se
determină la 6 h.
Metyrapon (Metopiron)
 inhibitor de CYP11B1 (în principal), cu efect rapid dar fenomene de scăpare;
 doză: 0.5-6 g/zi împărţită la 6-8 ore;
 eficient la 40-60% dintre pacienţi;
 efecte secundare:
 greață, vărsături, anorexie, amețeli, erupţii cutanate;
 hirsutism și acnee (produce exces de androgeni);
 hipopotasemie și HTA (exces de 11-deoxicortizol, deoxicorticosteron proximal de
blocajul enzimatic).
 folosit mai mult în teste diagnostic (dispare efectul rapid).
Mitotan
 aprobat pentru cancerul suprarenalian;
 derivat de diclorobifenil dicloretan (DDD) cu efect antiglucocorticoid la 3 nivele:
o adrenoliză la nivelul zonei fasciculate și reticulate (tardiv la nivelul glomerularei);
o inhibă CYP11B1, CYP11B2 și 3β-HSDsteroidogeneza;
o crește CBG.
 intră în acţiune lent (aproximativ 3 luni);
  fără rebound datorită efectului adrenolitic;
 limită strictă între eficacitate şi toxicitate: 0.250-0.500 g/zi, cu creșterea treptată a dozei
cu 0.5 mg/72h până la 8-12g/zi cu monitorizarea mitotanemiei - efect toxic la o
concentraţie > 8,5 mg/L;
 efecte secundare:

o digestive: greață, vărsături, diaree;,
o neurologice: astenie, somnolență, leucopenie,
o hipogonadism, efecte teratogene;
- metabolism: hipercolesterolemie;
- leucopenie, hipotiroxinemie;
- hipogonadism (inhibitor al 5 alfa reductazei);
- efecte teratogene.
 activează enzimele citocromului P450 (CYP3A4) cu creșterea metabolismului
glucocorticoizilor sintetici, fiind necesare doze suprafiziologice (x2-3) pentru substituţia
insuficienței adrenal induse de Mitotan.

Alte medicamente, inhibitori ai steroidogenezei, aflate în studiu:

Levo-ketoconazol (-003)
studiu de faza III – doze 150-600mg/zi;
LCI699
 Inhibă 11-B-hidroxilaza și aldosteron sintetaza;
Nevanimibe
 inhibitor de colesterol aciltransferaza 1- împiedică formarea rezervorului de colesterol
pentru sinteza steroizilor;
Abiraterone Acetate (CB7630)
 inhibitor de CYP17, folosit în prezent în cancerul de prostată avansat; metabolitul său
Δ4-abirateron inhibă CYP21A2;
AZD4017
 inhibitor de 11β-hidroxisteroid dehidrogenază tip 1 (11β-HSD1);
tratamentul efectelor metabolice ale hipercortizolismului iatrogen.

[2.] Antagoniști ai receptorilor pentru glucocorticoizi

[3.]
Mifepristone
 antagonist competitiv al receptorului pentru cortizol șiși progesteron; blocarea
receptorului de glucocorticoizi determină semne de insuficiență adrenală, dar cu ACTH
șiși cortizol crescut. Efectele nefaste ale hipercortizolismului cronic sunt controlate, dar
beneficiile trebuie cântărite versus efectele adverse și dificultatea monitorizării;
  doza 300-1200mg/zi;
 recomandat pentru reglarea hiperglicemiei severe la pacienţii cu sindrom Cushing;
 efecte secundare:

o determină dublarea ACTH la 72% din boala Cushing, conducând la cresterea
adenomului hipofizarr, creștereaTSH, ;
o hipokaliemie șiș HTA (datorită activării receptorului mineralocorticoid prin
creșterea cortizolului);
o
o sângerări vaginale, hiperplazie de endometru și risc de cancer endometrial din
cauza - blocara Rării receptorilor pentru progesteron;
Relacorilant creșterea TSH.

 modulator selectiv al receptorilor glucocorticoizi (SGRM) fără activitate a receptorului

progesteronului
 efecte secundare mai reduse comparative cu mifepristonul
 aflat în studii de fază 3
2.[4.] Tratamente medicamentoase pentru excesul de ACTH
[5.]
Exces de ACTH hipofizar

Pasireotide
 agonist al receptorului pentru somatostatină (SST) cu afinitate crescută pentru SST5 și
mai redusă pentru SST1 și SST3. Hipercortizolimul scade afinitatea la SST2 iar scăderea
valorilor cortizolului determină up-reglarea acestora. Adenoamele hipofizare secretante
de ACTH au SST5, iar Pasireotidul are afinitatea de legare cu SST5 de 40 de ori mai
mare în comparaţie cu octreotidul;

 recomandat pentru tratamentul pacienţilor cu boală Cushing în caz de :
 ineficiența/ imposibilitatea imposibilitatea tratamentului chirurgical;
 imposibilitatea tratamentului chirurgical.
 ameliorarea hipercortizolismului la 34.5–50%. din pacienţi cu reducerea volumului
tumoral în 9.1–43.8% din cazuri;
 doză:
 Pasireotide 0,6-0,9 mg x 2 / zi, administrare subcutanată;
 Pasireotide LAR 10-30 mg/lună, administrare i.m.
 efecte secundare:
 d
o diaree, greața, colelitiază, ;
 o hiperglicemie, (73% din pacienţi) prin inhibarea secreţiei de insulină și a
hormonilor incretinici – tratament cu Metformin și /sau terapie incretinică
(inhibitori de dipeptil peptidază IV sau agoniști GLP-1);
o bradicardie, interval QT prelungit.
Cabergolina
 agonist dopaminergic pe receptorii D2;
 doză necesară mai mare decât în prolactinoame: 0.5–7 mg/săptămână (în medie 3.5 mg/
săptămână);
 normalizare CLU în 30-40% din cazuri;
 efecte secundare: e:

o greață, amețeli, astenie;,
o risc de valvulopatie în doze mari;
- nu a fost raportată insuficiență suprarenală.
Alte terapii:
Temozolomidă
 agent alchilant oral utilizat în tratamentul neoplasmelor cerebrale datorită capacităţii
de pasaj al barierei hemato-encefalice; induce apoptoză celulară prin metilarea ADN
șiși este folosit în adenoamele hipofizare agresive;
 150-200mg/m2/zi, 5 zile pe lună.
Roscovitină
 analog purinic ce inhibă kinaza de tip 2 ciclin dependentă cu supresia secreţiei de
ACTH și apoptoză tumorală;
 400mg x2/zi.
Acid retinoic (RA)
 inhibă transcripţia POMC, secreţia de ACTH și creșterea celulelor corticotrope doar
din adenomul hipofizar;
 80mg/zi.
Terapiile combinate
Rezultatele sunt în general dezamăgitoare șiși însoţite de afecte efecte adverse multiple în
special în caz de asociere de blocanţi ai steroidogenezei. Asocierea de Pasireotide cu
Cabergolină, eventual Ketokonazol par promițătoare, dar numărul de cazuri și durata
tratamentului nu au permis emiterea unor recomandări ferme.

Exces de ACTH ectopic

Analogi de somatostatină (Lanreotide, Octreotide)

SINDROMUL NELSON
 Constă în creşterea progresivă, după suprarenalectomie bilaterală pentru boala Cushing,
a adenomului secretant de ACTH, cu formarea unui macroadenom ce poate determina instalarea
unui cu sindrom tumoral hipofizar, . Se însoțește de creșteri mari ale ACTH, hiperpigmentare
șiși insuficiență adrenală. Radioterapia profilactică după adrenalectomia bilaterală reduce riscul
sindromului. Este rar întâlnit în prezent.

EVOLUŢIE
 sindromul/ boala Cushing netratată:
- mortalitatea crește de 4 ori (în principal din cauza afectării cardiovasculare și riscului
de infecţii) comparativ cu populaţia generalăgeneral).
 boala Cushing tratată:
- rata remisiei 70-80% în boala Cushing;
- dispariția/ameliorarea hipertensiunea arterială, diabetul pot dispărea/ameliora în peste
12 luni;HTA, DZ
 cine poate fi tratat de hipercortizolism endogen:
- adenomul adrenal - întotdeauna
- adenomul hipofizar secretant de ACTH - adesea, dar există risc de recidivă toată
viața
- secreția ectopică ACTH - rar
- carcinomul adrenal - foarte rar
1. mortalitatea rămâne crescută față de populaţia generală chiar și după remisia biochimică,
parte datorită insuficienței hipofizare (inclusiv adrenale postoperatorii), a depresiei;
în boala Cushing se menţine riscul de recidivă toată viața:
rară la copii;
adult: rata recurenței este în jur 20-30% (mai mare pentru macroadenoame);
recurența poate apare și la 20 ani după cura chirurgicală.

Fleseriu M, Hamrahian AH, Hoffman AR, Kelly DF, Katznelson L; AACE

Neuroendocrine and Pituitary Scientific Committee *. American Association of Clinical
endocrinologists and american college of endocrinology disease state Clinical review:
diagnosis of recurrence in cushing disease. Endocr Pract. 2016 ;22(12):1436-1448
Hinojosa-Amaya JM, Cuevas-Ramos D, Fleseriu M. Medical Management of Cushing's
Syndrome: Current and Emerging Treatments. Drugs. 2019;79(9):935-956
Tabarin A. Do the diagnostic criteria for subclinical hypercortisolism exist? Ann
Endocrinol (Paris). 2018;79(3):146-148.
Nishioka H, Yamada S. Cushing's Disease. J Clin Med. 2019 Nov 12;8(11):1951
Barbot M, Zilio M, Scaroni C. Cushing's syndrome: Overview of clinical presentation,
diagnostic tools and complications. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2020
Mar;34(2):101380
Scaroni C, Albiger NM, Palmieri S, et al. Approach to patients with pseudo-Cushing's
states. Endocr Connect. 2020;9(1):R1-R13.
Daniel E, Newell-Price JD. Therapy of endocrine disease: steroidogenesis enzyme
inhibitors in Cushing's syndrome. Eur J Endocrinol. 2015 Jun;172(6):R263-80.
Langlois F, Chu J, Fleseriu M. Pituitary-Directed Therapies for Cushing's Disease. Front
Endocrinol (Lausanne). 2018;9:164.