Cea mai frecventă cauză de insuficiență suprarenaliană primară este

distrucția suprarenaliană autoimună (pest 90 % din cazuri). Suprarenalita

autoimună este izolată în majoritatea cazurilor, dar se poate și asocia altor
boli autoimune în contextul endocrinopatiei autoimune de tip I (care include
insuficiență corticosuprarenală primară, hipoparatiroidism autoimun și
candidoză generalizată) sau a mai frecventei endocrinopatii autoimune de
tip (care poate include boală Addison, diabet zaharat de tip I, tiroidită
autoimună și / sau orhită/ooforită autoimună cu infertilitate, hipogonadism și
menopauză precoce). Tuberculoza suprarenaliană era odinioară
considerată cea mai frecventă cauză de boală Addison, dar este rar
diagnosticată în zilele noastre. Alte cauze infecțioase includ infecții fungice,
cu citomegalovirus și – mai recent – insuficiență corticosuprarenală indusă
de virusul HIV. Insuficiența corticosuprarenală acută cauzată de necroza
hemoragică a glandelor suprarenale poate apărea în contextul septicemiei
meningococice. (sindromul Waterhouse-Friederichsen).
Insuficiența corticosuprarenală primară e însoțită de o creștere a secreției
pituitare de ACTH datorită lipsei de feedback negativ (1). Valorile crescute
ale ACTH stimulează sinteza de melanină la nivel cutanat, cu
hiperpigmentarea pacienților (2).
Alte cauze mai rare de insuficiență corticosuprarenală primară.
Adrenoleucodistrofia este o afecțiune X-linkată determinând acumularea acizilor
grași cu catenă foarte lungă în teaca de mielină a nervilor, dar și în glandele
suprarenale și celulele Leydig. Boala afectează mai sever bărbații, în timp ce
femeile sunt purtători heterozigoți. Adrenoleucodistrofia asociază convulsii,
hiperactivitate, retard mintal, insuficiență corticosuprarenală primară și
hipogonadism și subfertilitate la bărbați. Alte cauze familiale rare de insuficiență
corticosuprarenală sunt reprezentate de mutații inactivatoare ale receptorilor
pentru ACTH sau pentru glucocorticoizi, sau hipoplazie suprarenală primară
determinată de absența genei de diferențiere DAX1. Multe droguri inhibă lanțul
enzimatic de sinteză a glucocorticoizilor. Ketoconazolul inhibă 21 hidroxilaza și
metiraponul inhibă 11 hidroxilaza. OP’ DDD (1,1-Dichlorodiphenyl-2,2-
dichloroethane) sau mitotanul are o toxicitate selectivă pentru țesutul
corticosuprarenalian. Aceste droguri sunt utilizate pentru tratamentul
medicamentos al hipercorticismului endogen.
Asocierea autoimună a vitiligo cu hiperpigmentarea cauzată de boala
Addison poate da pacientuluui un aspect de “câine dalmațian”, cu pete de
hiperpigmentare alternând cu pete de depigmentare.
Hiperpigmentarea patului ungheal și a pliurilor palmare.
Hiperpigmentarea mucoaselor – fața internă a obrajilor, buzele și gingiile.
Hiperpigmentarea zonelor de fricțiune (stânga – urmele sutienului, dreapta
- coatele).
Formele severe de insuficiență corticosuprarenală primară pot fi ușor
diagnosticate, mai ales la rasa caucaziană, datorită hiperpigmentării, dar și
a altor semne precum deshidratarea, scăderea masivă în greutate,
hipotensiunea ortostatică.
Modificările biologice tipice, însoțite de ACTH clar crescut și valori scăzute
ale cortizolului, pot confirma imediat supoziția clinică.
În multe cazuri de insuficiență corticosuprarenală diagnosticul afecțiunii
poate totuși comporta anumite probleme. Debutul acut al insuficienței
corticosuprarenale e însoțit de astenie severă și hipotensiune cu risc de
colaps, dar nu lasă timp suficient pentru instalarea semnelor cronice,
precum hiperpigmentarea sau pierderea în greutate. Probleme diagnostice
apar și în cazul instalării insidioase a bolii, cu insuficiență
corticosuprarenală parțială reflectată doar prin astenie ușoară, hipoglicemie
și ușoară hipotensiune ortostatică însoțită de amețeli. Atât debutul acut cât
și cel insidios pun probleme de diagnostic pozitiv, dar și diferențial cu
insuficiență corticotropă centrală (vezi și cursurile anterioare). Întreruperea
unei terapii corticoide de lungă durată poate fi urmată de o perioadă de
insuficiență corticosuprarenală tranzitorie datorată atrofiei glandelor
corticosuprarenale nefolosite mult timp. Evaluarea rezervei secretorii
corticosuprarenale este prin urmare necesară în toate situațiile descrise
mai sus.
Există trei teste dinamice importante pentru diagnosticul disfuncției
corticosuprarenale. Testul rapid de stimulare la ACTH, care evaluează
rezerva secretorie endogenă a corticosuprarenalei, și testele la metirapon
și la insulină, care evaluează atât activitatea glandei hipofize pe linia
corticotropă, cât și a glandelor suprarenale.
Testul rapid de stimulare la ACTH este efectuat la ora 8 AM și poate utiliza
analogi de ACTH administrați intravenos în doze care variază între 1 și 250
mg. Dozele mai mari sunt considerate de a produce o stimulare
farmacologică a glandelor suprarenale care ar putea masca o insuficiență
corticosuprarenală parțială inițială. Dozele mai mici sunt considerate a
produce o stimulare mai ”fiziologică” a glandelor suprarenale, dar ar putea
produce o stimulare insuficientă în unele cazuri unde funcția suprarenală
este încă normală, putând genera rezultate fals pozitive de insuficiență
suprarenală. Un răspuns normal la testul de stimulare (adică o creștere a
cortizolului peste 19 mg/dL) exclude insuficiența corticosuprarenală
primară, dar nu și deficitul corticotrop (de ACTH, central) recent instalat.
Testul la insulină se bazează pe stimularea unui vârf de secreție a ACTH
de către hipoglicemie, care este imediat urmat de o creștere a nivelului de
cortizol la pacienții cu axă corticotropă intactă.
Testul la insulină trebuie efectuat în condiții de spitalizare, la ora 8.00 am.
Doza de insulină utilizată variază între 0,1 și 0,15 UI/kg, producând
hipoglicemie clinic manifestă. Rezultatele sunt luate în considerare atunci
când glicemia scade sub 40 mg/dL. O creștere a cortizolului peste 19
mg/dL exclude insuficiența corticosuprarenală secundară sau centrală
(corticotropă), cauzată de un deficit de ACTH. Un răspuns plat sugerează
insuficiență corticotropă totală, în timp ce o creștere insuficientă a
cortizolului sugerează deficit parțial de ACTH în contextul unei rezerve
secretorii corticosuprarenale normale. Testul este util mai ales pentru
diagnosticarea unui deficit parțial de ACTH.
Testul la metirapon implică administrarea unei doze orale de metirapon de
30 mg/kg la ora 12.00 pm. Metiraponul inhibă 11 hidroxilaza (1),
determinând o scădere a secreției de cortizol, urmată de o creștere a
ACTH datorită lipsei de feedback negativ (2). Un ACTH crescut va stimula
glandele suprarenale care secretă metabolitul aflat în amonte față de 11
hidroxilază, adică a 11 deoxicortizolului (3). O creștere matinală a ACTH
peste 100 pg/mL și a 11 deoxicortizolului peste 7 mg/dL în ziua următoare
exclud deficitul de ACTH, în timp ce valori mai scăzute pot fi interpretate ca
deficit parțial de ACTH în contextul unei rezerve suprarenale normale.
Schema investigativă a unui pacient suspectat de insuficiență
corticosuprarenală. Un test rapid de stimulare la ACTH cu răspuns
insuficient confirmă o rezervă suprarenală scăzută fie datorită distrucției
suprarenale fie datorită atrofiei suprarenale cauzate de lipsa de stimulare a
acestora prin ACTH pe perioade lungi de timp. Un ACTH plasmatic crescut
sugerează insuficiență corticosuprarenală primară, în timp ce un ACTH
scăzut/anormal de normal sugerează insuficiență corticotropă/insuficiență
corticosuprarenală secundară (centrală) prin insuficienta secreție a ACTH.
Un răspuns normal la testul de stimulare rapidă la ACTH exclude
insuficiența suprarenală primară și atrofia corticosuprarenală, dar nu și
scăderea rezervei pituitare de ACTH. Testele la metirapon și/sau insulină
sunt în continuare necesare și, dacă acestea sunt anormale, sugerează un
deficit de ACTH cauzând insuficiență suprarenală secundară. Răspunsuri
normale la testele la metirapon și insulină exclud insuficiența suprarenală
secundară.
Câteva semne/simptome clinice sugestive pentru insuficiență
corticosuprarenală acută.
Sindromul Waterhouse-Friedrichsen este o complicație severă a
meningococcemiei, situație în care septicemia cu febră înaltă, semne de
meningită și purpură generalizată sunt însoțite de colaps și șoc cauzate de
necroza hemoragică a glandelor suprarenale. Acest sindrom e o urgență
medicală, necesară a fi tratată cu antibiotice cu spectru larg (ex.
ceftriaxonă) și hidrocortizon intravenos.
Semnele clinice ale insuficienței suprarenale acute pot să nu fie toate
prezente, dar pacienții au întotdeauna hipotensiune ortostatică severă,
semne de deshidratare, obnubilare și chiar pierderea cunoștinței. Toate
aceste modificări sunt cauzate atât de scăderea tonusului vaselor de
sânge, cu tendință la colaps și deshidratare, dar și dizelectrolitemii
(hiponatremie, hiperpotasemie, acidoză) și frecvent asocierea de
hipoglicemie. Insuficiența suprarenală acută cu potențial de instaurare a
comei suprarenaliene reprezintă o urgență medicală, iar pașii diagnostici și
terapeutici sunt enumerați în diapozitiv.
Substituția glandelor suprarenale este vitală și trebuie făcută de urgență. În contextul
insuficienței suprarenale acute, substituția trebuie inițiată cu gluccorticoizi injectabili,
precum hidrocortizonul hemisuccinat și continuată cu terapie orală odată ce pacienții se
stabilizează electrolitic și hemodinamic (prednison 5-7.5 mg/zi sau hidrocortizon acetat
15-25 mg/zi.) Glucocortioizii orali e preferabil a fi administrați în 2-3 prize/zi, cu doza
maximă administrată dimineața. Pacienții nu trebuie să fie upuși restricției sodice și
glucidice, din moment ce doza de substituție este mică, fiind comparabilă cu secrețiaa
fiziologică. Ori de câte ori pacientul este stresat (febră, infecții, intervenții stomatologice
sau chirurgicale, naștere) doza de glucocorticoizi trebuie dublată sau triplată, sau se
poate reveni la terapie parenterală. Eficacitatea terapeutică este urmărită prin evaluarea
tensiunii arteriale și a profilului terapeutic. De obicei este necesară asocierea
glucocorticoizilor cu medicamente având efecte mineralocorticoid-like precum 9 alfa
fluorohidrocortizon (astonin sau fluorinef, 50-200 mg/zi) deoarece, în comparație cu
pacienții cu deficit central corticotrop, pacienții cu insuficiență suprarenală primară au un
deficit asociat de mineralocorticoizi (aldosteron) iar tensiunea lor arterială nu poate fi
optim reglată doar cu glucocorticoizi.
Corticosuprarenala are trei straturi - zona glomerulosa, specializată în
secreția mineralocorticoizilor, dintre care cel mai important este
aldosteronul, zona fasciculata și zona reticularis, ambele alcătuite din
celule capabile de a secreta glucocorticoizi, dintre care cel mai important
este cortizolul, precum și androgeni slabi, precum dehidroepiandrosteronul
(DHEA) sau androstenedionul.
Toți hormonii steroidieni suprarenalieni pot fi sintetizați pornindu-se de la colesterol sub
influența diverselor enzime. 20,22 desmolaza și enzima clivatoare a catenei laterale
transformă colesterolul în într-un precursor comun, pregnenolonul. În zona glomerulosa,
pregnenolonul este transformat enzimatic în progesteron sub 3 beta hidroxisteroid
dehidrogenazei, care va fi ulterior supus la două hidroxilări succesive în pozițiile 21 și
11, sub influența 21 alfa hidroxilazei și 11 beta hidroxilazei. Aceste reacții enzimatice
vor forma 11 deoxicorticosteronul sau 11-DOC și corticosteronul, care va fi mai apoi
transformat în aldosteron, sub influența 18 hidroxilazei (molecule reprezentate cu
verde). Enzimele zonei glomerulosa depind de angiotensina II și nu de ACTH. Zonele
fasciculata și reticularis posedă 17 alfa hidroxilaza ACTH-dependentă care transformă
precursorii mineralocorticoizi în precursori glucocorticoizi, dintre care cel mai important
este 17 hidroxi progesteronul. Cele două hidroxilări în pozițiile 21 și 11 vor determina
sinteza de cortizol (molecule reprezentate cu portocaliu). Unele celule posedă și 17
dehidrogenază, enzimă care transformă precursorii glucocorticoizi în androgeni slabi
(DHEA și androstenedion). DHEA poate fi inactivat prin sulfatare în DHEA-sulfat
(molecule reprezentate cu albastru).
ACTH secretat de hipofiză stimulează zona fasciculata și reticularis a
glandelor suprarenale (1) care secretă cortizol și androgeni suprarenalieni
(2). Secreția de ACTH este reglată de secreția suprarenală de cortizol prin
feedback negativ (3). Hiperplazia suprarenală congenitală (Congenital
Adrenal Hyperplasia, CAH) este o afecțiune în care una dintre enzimele
implicate în lanțul de sinteză steroidian suprarenal este inactivă sau chiar
lipsește (4). Acest deficit enzimatic are drept consecință scăderea sintezei
de cortizol și dispariția feedback-ului negativ exercitat asupra hipofizei (5)
cauzând creșterea secreției de ACTH (6). Creșterea ACTH stimulează
cronic glandele suprarenale (7) care cresc în volum și secretă cantități
sporite de androgeni suprarenalieni (8), exces secretor care determină
intersexualitate, pseudopubertate precoce și/sau virilizare.
Creșterea volumului glandelor suprarenale evaluate ultrasonografic.
Stânga – suprarenale normale. Dreapta – suprarenale din CAH.
Cea mai frecventă formă de CAH este deficitul de 21 hidroxilază.Acest
deficit poate fi prezent doar în zonele fasciculata și reticularis (CAH de tip
I), determinând deficit de cortizol, creșterea ACTH și stimulare suprarenală
cronică determinând creșterea androgenior suprarenalieni
(hiperandrogenism). Prezența CAH e marcată de creșterea nivelului de
precursor 17 alfa progesteron, aflat în amontele deficitului enzimatic și
așadar acumulându-se.
CAH de tip II e cauzată de deficitul de 21 hidroxilază în întreaga glandă
suprarenală, cauzând atât deficit de cortizol cât și de aldosteron. Deficitul
de aldosteron determină un sindrom de pierdere de sare și tensiune
arterială scăzută care se adaugă semnelor de exces androgenic.
CAH de tip III este cauzată de deficitul de 11 hidroxilază, determinând
deficit de cortizol urmat de creșterea ACTH, stimularea suprarenală cronică
și creșterea sintezei de androgeni suprarenalieni (hiperandrogenism), dar
și a precursorului aldosteronic 11- DOC, având activitate slabă
mineralocorticoid-like. Pacienții vor asocia retenție hidrică și hipertensiune
arterială provocate de excesul de 11-DOC la semnele legate de
hiperandrogenism.
Cromozomul Y posedă în zona pseudoautozomală de pe brațul scurt o
genă denumită SRY care declanșează diferențierea gonadelor primordiale
înspre testiculi. Testiculii fetali secretă cantități semnificative de testosteron
în viața intrauterină, favorizând diferențierea organelor genitale externe
înspre fenotipul masculin. La mijlocul sarcinii, testosteronul fetal scade la
valori nedetectabile și la feții de sex masculin. Sursele extratesticulare de
androgeni în cantități mari, precum glandele suprarenale din CAH, pot
cauza diferențierea genitală înspre sexul masculin inclusiv la fete,
determinând diverse grade de intersexualitate.
Stadiile Prader de intersexualitate. 0 corespunde organelor genitale
externe de tip feminin, iar 5 corespunde organelor genitale externe de tip
masculin.
CAH poate debuta în viața intrauterină, în copilărie/adolescență sau chiar
în viața adultă. Excesul androgenilor suprarenalieni produce diverse
modificări clinice în funcție de vârsta și sexul pacientului.
Intersexualitate extremă la fete cu debut neonatal a CAH prin deficit de 21
alfa hidroxilază datorită nivelului crescut de androgeni în viața intrauterină –
pseudohermafroditism feminin.
Intersexualitate mai modestă la fete cu debut neonatal al CAH prin deficit
de 21 alfa hidroxilază prin creșterea nivelului de androgeni în viața
intrauterină.
Intersexualitate prin exces androgenic și hiperpigmentare prin excesul de
ACTH la o fată având CAH neonatală prin deficit de 21 alfa hidroxilază.
Excesul androgenic suprarenalian datorat CAH cu debut în copilărie
cauzând semne de impregnare androgenică – pseudopubertate precoce
izosexuală, cu testiculi mai mici deoarece pubertatea adevărată nu s-a
declanșat încă.
Fete cu virilizare datorită excesului androgenic adrenal tardiv în CAH prin
deficit de 21 alfa hidroxilază.
Pseudopubertate precoce hetero (sex genetic feminin, stânga) și
izosexuală (sex genetic masculin, dreapta) datorită deficitului de 21 alfa
hidroxilază. Fata are intersexualitate Prader 4 a organelor genitale externe.
Formă familială de CAH prin deficit de 21 alfa hidroxilază (frate și soră), cu
pseudopubertate precoce, statură finală mică dizmorfă cu picioare scurte și
virilizare.
Deficitul de 11 beta hidroxilază arată un fenotip similar cu cel al deficitului
de 21 alfa hidroxilază, dar cu hipertensiune arterială prin retenție
hidrosalină (vezi mai sus).
Atunci când un copil este suspect de CAH, confirmarea diagnostică e
asigurată de un nivel crescut de 17 alfa OH progesteron, eventual însoțit
de cortizol scăzut, ACTH și androgeni slabi crescuți (DHEA, DHEA-S,
androstenedion). Testul de stimulare la ACTH determină o creștere
importantă a 17OH progesteronului și androgenilor, dar nu și a cortizolului.
Dacă pacienții au electroliți normali, atunci pot fi diagnosticați ca având
CAH tip I. Dacă pacienții au hiponatremie, hiperkalemie și tensiune mică,
atunci au CAH tip II. Dacă pacienții au hipernatremie, hipokalemie și 11
beta DOC crescut, atunci au CAH tip III.
Screeningul neonatal al nou născuților cu agregare familială de CAH prin
măsurarea de 17 alfa hidroxiprogesteron poate diagnostica precoce CAH.
Diagnosticul de la naștere a CAH este frecvent la fete datorită semnelor de
intersexualitate, dar mai rar la băieți, doar în rarele situații de
pseudohermafroditism masculin (vezi mai jos) sau în cazurile de pierdere
de sare sau de screening prenatal sau neonatal.
Tratamentul pacienților cu CAH implică administrarea de glucocorticoizi
(ex. dexametazon, hidrocortizon, prednison). Corticoizii exogeni inhibă
secreția de ACTH, astfel oprind hiperplazia suprarenală și hipersecreția
androgenică, în același timp substituind deficitul cortizolic. Doza care ar
trebui utilizată rămâne controversată – o doză prea mare ar putea împieta
creșterea (vezi hipercorticism la copii) în timp ce o doză prea mică ar putea
avea un efect incomplet de inhibiție a secreției androgenice excesive.
Terapia antiandrogenică poate fi asociată (ex. ciproteron acetat,
spironolactonă, inhibitori de 5 alfa reductază) dar sunt inconstant utilizate la
fetele cu CAH.
Strategia terapeutică în diverse tipuri de CAH.
Chirurgia plastică poate corecta intersexualitatea organelor genitale
externe ale fetelor.
Profilaxia precoce a intersexualității poate fi realizată prin administrarea de
dexametazon mamei însărcinate cu un făt de sex feminin cu CAH.
Diagnosticul precoce al CAH se poate realiza prin evaluarea nivelului de 17
alfa progesteron din lichidul amniotic, genotiparea intrauterină înainte de
luna a treia de gestație și detectarea mutațiilor genei pentru 21 alfa
hidroxilază de pe cromozomul 6 prin PCR.
Gena pentru 21 alfa hidroxilază se află pe brațul scurt al cromozomului 6,
în apropierea sistemul de histocompatibilitate (HLA). CAH este o afecțiune
autozoml dominantă, iar copiii familiilor cu risc de CAH pot fi evaluați prin
căutarea mutațiilor genei prin evaluarea PCR a țesutului extras din
vilozitățile coriale.
Incidența CAH poate fi mai mare în anumite populații. Deficitul de 21 alfa
hidroxilază (CAH I și II) este cel mai frecvent, fiind urmat de deficitul de 11
beta hidroxilază (CAH III). Există totodată alte forme mai rare de CAH (vezi
mai jos).
CAH de tip IV e cauzat de deficitul de 3 beta hidroxisteroid dehidrogenază.
Această enzimă este totodată implicată în sinteza testiculară de
testosteron, iar absența ei va duce la deficit de cortizol și aldosteron,
împreună cu o secreție excesivă de androgeni slabi suprarenalieni,
determinând un anumit grad de intersexualitate la ambele sexe.: prea mulți
androgeni la fete, dar androgeni prea slabi la băieți. În acest deficit foarte
rar, nivelele de 17 alfa hidroxiprogesteron și androstenedion sunt scăzute,
dar crește nivelul de 17 alfa hidroxipregnenolon și DHEA.
CAH de tip IV determinând pseudohermaphroditism atât feminin cât și
masculin. Denumirea genului vine de la sexul genetic.
Particularități clinice dependente de sex și de vârstă a debutului la CAH de
tip IV.
Femeie adultă având CAH de tip IV și virilizare.
O altă formă rară de CAH ieste deficitul de 17 alfa hidroxilază sau CAH de
tip V. Suprarenalele nu sunt capabile de a sintetiza glucocorticoizi și
androgeni, din acest motiv secretă excesiv aldosteron, cu retenție
hidrosalină și hipertensiune arterială. Acest deficit enzimatic este prezent și
în gonade, de aceea copiii aceștia nu pot secreta hormoni sexuali
(testosteron și estradiol) și rămân hipogonadici și impuberi. Terapia acestui
tip de CAH se realizează prin administrare de glucocorticoizi și sexualizare
la vârsta pubertății.
Particularități clinice dependente de gen și vârsta debutului în CAH de tip
V.
Pseudohermaphroditism masculin cauzat de CAH de tip V cu debut
intrauterin.
Ultimul tip de CAH este deficitul primei enzime implicate în sinteza
hormonilor steroidieni – enzima de clivare a catenei laterale, 20-22
desmolaza SCC, conducând la absența completă a hormonilor
corticosuprarenalei și ai hormonilor gonadali și e de obicei incompatibilă cu
viața.