Curs 3

Conf. Dr. Horea URSU

Greutatea normala a unei glande suprarenale la adult este de aproximativ 4 grame, iar diametrul normal maxim ale acestei structuri este de 5 cm. Prin efectuarea de adrenalectomii la animale de laborator, Brown Sequard a demonstrat in 1856 faptul ca suprarenalele sunt esentiale pentru supravietuire. Incepand de la capsula, corticosuprarenala are 3 zone concentrice: - glomerulara (care produce mineralocorticoidul aldosteron) - fasciculara (care produce glucocorticoidul cortizol) - reticulata (care secreta atat androgeni adrenali dehidroepiandrosteron (DHEA) si androstendion, cat si estrogeni)

Steroidogeneza corticosuprarenala (CSR) are ca punct de plecare colesterolul. ACTH este esential pentru o steroidogeneza CSR normala. Secretiile de ACTH si cea de cortizol au un ritm circadian (de aproximativ 24 ore), cu valori maxime dimineata si valori mici in cursul serii.

BOALA ADDISON (insuficienta corticosuprarenala cronica primara)

Boala Addison (insuficienta corticosuprarenala cronica primara) este o maladie rara care a fost descrisa de medicul britanic Thomas Addison in anul 1855. In absenta tratamentului substitutiv, bolnavii nu supravietuiesc. Debutul bolii poate fi insidios (deseori) sau acut (cu insuficienta corticosuprarenala acuta, care este o urgenta endocrina).

Cele mai frecvente cauze de boala Addison sunt leziunile autoimune (adrenalita autoimuna) si o cauza infectioasa (TBC; adrenalita tuberculoasa); in adrenalita autoimuna, suprarenalele sunt atrofice, iar edulosuprarenala este intacta. In adrenalita tuberculoasa suprarenalele sunt initial marite de volum, cu calcificari prezente, iar medulosuprarenala este lezata. Daca inainte de anul 1920 cea mai frecventa cauza de boala Addison era TBC, incepand din anul 1950 majoritatea cazurilor sunt de cauza autoimuna (adrenalita autoimuna).

Numai 1 2% din pacientii cu boala Graves Basedow sau diabet zaharat tipul 1 au anticorpi anti adrenali si dezvolta o boala Addison autoimuna. O alta cauza infectioasa posibila este SIDA, fiind cea mai frecventa manifestare endocrina la cei cu sindromul imunodeficientei dobandite. Asocierea de boala Addison autoimuna cu hipotiroidism autoimun se numeste sindromul Schmidt.

Manifestarile clinice de boala Addison apar cand peste 90% din corticosuprarenale (CSR) sunt lezate. In boala Addison sunt afectate printr o distructie graduala toate cele 3 zone ale CSR (glomerulara, fasciculata si reticulata), rezultand o productie deficitara de mineralocorticoizi, glucocorticoizi si androgeni adrenali. Pentru cauza autoimuna a bolii pledeaza asocierea cu alte boli autoimune endocrine sau neendocrine si pozitivitatea anticorpilor anti 21 hidroxilaza.

Adrenalita autoimuna poate fi izolata sau asociata sindromului poliglandular autoimun tipul 1(care cuprinde hipoparatiroidism, boala Addison, candidoza - cutaneo mucoasa si rareori o boala tiroidiana autoimuna) sau sindromul poliglandular autoimun tipul 2 (care poate sa includa boli tiroidiene autoimune tiroidita Hashimoto sau boala Graves Basedow, boala Addison, diabet zaharat tipul 1, boala celiaca, anemie Biermer, vitiligo). Sindromul poliglandular autoimun tipul 1 apare in copilarie si este foarte rar.

Pacientii cu boala Addison au deficit de glucocorticoizi si mineralocorticoizi, pe cand cei cu insuficienta CSR secundara sau tertiara (hipotalamo hipofizara) au deficit numai de glucocorticoizi (productia de mineralocorticoizi nu este deficitara). In plus, cei cu insuficienta CSR secundara (spre deosebire de cei cu boala Addison) nu au melanodermie si asociaza deseori si alte deficite hormonale hipofizare (hGH, TSH, LH, FSH). Bolnavii cu boala Addison au deficit de glucocorticoizi (cortizol), mineralocorticoizi si androgeni suprarenali. Absenta feed-back-ului negativ al cortizolului determina cresterea sintezei si secretiei de ACTH, care duce la hiperpigmentarea tegumentelor si mucoaselor.

Manifestarile clinice de boala Addison au de regula un debut insidios si constau din: - scadere ponderala semnificativa - hiperpigmentarea tegumentelor (melanodermie) si mucoaselor, inclusiv pete pigmentare la nivelul mucoasei bucale. Melanodermia generalizata este mai evidenta in zonele expuse la soare si apare datorita ACTH plasmatic crescut, care determina cresterea cantitatii de melanina la nivelul tegumentelor in urma stimularii receptorului melanocortin - 1. Pigmentarea este evidenta si la nivelul pliurilor palmare sau al cicartricilor aparute dupa debutul bolii.

- astenie fizica marcata, fatigabilitate, mialgii - manifestari digestive: anorexie, greturi, varsaturi, dureri abdominale (care pot sa preceada o insuficienta CSR acuta) - hipotensiune arteriala, ameteli in ortostatism - pilozitate pubiana si axilara redusa, libido redus numai la sexul feminin (datorita deficitului de androgeni suprarenali) - preferinta pentru sare - depresie

Diagnosticul de boala Addison se confirma paraclinic prin testul de stimulare cu ACTH sintetic, care reprezinta primii 24 aminoacizi din cei 39 aminoacizi ai ACTH. In boala Addison,cortizolul plasmatic bazal este scazut si nu creste sau creste nesemnificativ dupa stimularea cu ACTH sintetic. Daca raspunsul CSR la stimularea cu ACTH sintetic este normal, se exclude diagnosticul de boala Addison. Testul de stimulare cu ACTH sintetic este absolut necesar pentru diagnostic, deoarece cortizolul plasmatic bazal nu poate diferentia boala Addison de un subiect sanatos; de aceea diagnosticul de boala Addison nu se poate stabili pe baza valorilor bazale ale cortizolului plasmatic.

De subliniat totusi faptul ca o valoare bazala a cortizolului plasmatic matinal mai mica de 3 micrograme/dl este puternic sugestiva pentru diagnosticul de insuficienta CSR, iar daca este mai mare de 20 micrograme/dl pledeaza impotriva unei insuficiente corticosuprarenale. ACTH plasmatic este crescut deoarece cortizolul plasmatic este scazut, ca urmare a diminuarii feed back- ului negativ exercitat de cortizol. Alte modificari paraclinice sunt hiponatremia, hiperpotasemia, hipoglicemia, eozinofilie.

Tratamentul bolii Addison consta din administrarea de glucocorticoizi si de mineralocorticoizi. Nu se recomanda regim fara sare in cursul terapiei substitutive cu glucocorticoizi, reducerea aportului de sare fiind o eroare medicala!!! Tratamentul cu glucocorticoizi consta din administrarea de prednison 7,5mg/zi, iar cel cu mineralocorticoizi din administrarea de fludrocortizon (Astonin) 0,1mg/zi. Hiperpignentarea poate sa dispara dupa cateva luni de tratament substitutiv.

Un aspect important al terapiei consta din educarea pacientului si a familiei acestuia; pacientul trebuie sa constientizeze faptul ca terapia trebuie urmata zilnic, toata viata si cu necesitatea cresterii dozei de glucocorticoizi in caz de infectii, politraumatism (accident rutier) si interventii chirurgicale minore sau majore. Un membru al familiei trebuie instructat sa administreze la nevoie un preparat injectabil intramuscular de glucocorticoizi, preparat care trebuie sa fie oricand disponibil la domiciliul pacientului!!!

In caz de infectii si interventii chirurgicale minore sau majore, este obligatorie cresterea dozei de glucocorticoizi. Aceasta deoarece in conditii normale secretia de cortizol creste in caz de infectii sau interventii chirurgicale. In caz de interventii chirurgicale majore, se recomanda utilizarea de doze mari de hemisuccinat de hidrocortizon iv: 100mg inainte de inducerea anesteziei generale si ulterior cate 100mg la fiecare 6 ore, in urmatoarele 3 zile. Pentru identificarea pacientilor cu boala Addison in situatii critice, este util sa poarte o bratara MedicAlert. Aceasta deoarece fara glucocorticoizi supravietuirea bolnavilor nu este posibila; la fel precum in cazul insulinei la cei cu diabet zaharat insulinonecesitant!!

SINDROMUL CUSHING

Sindromul Cushing este consecinta efectelor multisistemice ale unui exces prelungit de glucocorticoizi endogeni (hipercortizolism prelungit) sau exogeni (corticoterapie), la care uneori se asociaza un exces de androgeni adrenali. Sindromul Cushing iatrogen, exogen urmare a corticoterapiei - este frecvent. Sindromul Cushing a fost descris de Harvey Cushing, considerat parintele neurochirurgiei moderne.

Sindromul Cushing (SC) poate fi clasificat in: - SC dependent de ACTH (cu ACTH plasmatic crescut), care include boala Cushing (adenom hipofizar secretant de ACTH) si SC ectopic (productie ectopica, inafara CSR, de ACTH) - SC independent de ACTH (cu ACTH plasmatic scazut), care cuprinde SC adrenal (suprarenal) (un adenom sau un carcinom CSR, care produc cortizol in exces si care inhiba secretia hipofizara de ACTH) sau forma iatrogena, exogena de SC (determinata de doze farmacologice de glucocorticoizi, care inhiba secretia hipofizara de ACTH) (vezi capitolul Corticoterapia).

In boala Cushing apare o hiperplazie adrenala bilaterala, iar adenoamele hipofizare (corticotropinoamele) sunt microadenoame in 90% din cazuri. In sindroamele Cushing de tip ectopic cu evolutie cronica, sursa de ACTH plasmatic crescut poate fi un carcinoid bronsic, un carcinom medular tiroidian sau un feocromocitom.

Manifestari clinice. Excesul de hormoni CSR determina urmatoarele manifestari clinice: - obezitate facio tronculara, cu membre superioare si inferioare subtiri (datorita redistributiei tesutului adipos si a reducerii masei musculare) - fenomene miopatice (miopatie proximala) datorita scaderii masei musculare, ca urmare a excesului de cortizol - facies rotund (in luna plina), pletoric, cu hirsutism asociat la femei - examenul tegumentelor releva vergeturi purpurice mai late de 1 cm, echimoze la traumatisme minime, hirsutism (la femei), acnee, tendinta la alopecie temporala; tegumentele sunt subtiri (atrofie cutanata)

- candidoza - HTA - diabet zaharat (excesul de cortizol are efect hiperglicemiant) (la cca 13%) - osteoporoza (la cca 50%) - depresie unipolara sau bipolara, cu tentative de suicid; corectarea hipercortizolismului determina ameliorarea rapida a tulburarilor psihice. - amenoree secundara la femei si tulburari de dinamica sexuala la barbati datorita efectului inhibitor asupra axei hipotalamo hipofizo gonadice al hipercortizolismului (care are efect inhibitor reversibil asupra secretiei de GnRH si LH, FSH)

La cazurile netratate sau tratate tardiv, mortalitatea cardiovasculara este crescuta ca urmare a asocierii a 4 elemente: HTA, diabetul zaharat, dislipidemia mixta si riscului crescut de complicatii trombo embolice. Datorita imunodepresiei aparute pe fondul excesului cronic de cortizol, infectiile (inclusiv TBC sau infectii oportuniste cu Pneumocystis carinii) apar mai frecvent (pot avea caracter recurent) si pot fi asimptomatice (inclusiv febra poate fi absenta, crescand dificultatea diagnosticului; raspunsul inflamator normal este supresat). Perforatia intestinala apare mai frecvent, iar manifestarile uzuale de abdomen acut pot fi mascate.

La copii, sindromul Cushing determina asocierea de obezitate cu nanism (deficit statural). Prin contrast, obezitatea de aport la copii se asociaza cu o crestere staturala normala sau accelerata. Sindromul Cushing apare rar la copii si adolescenti. Intr un studiu amplu, majoritatea copiilor sau adolescentilor cu sindrom Cushing aveau o varsta osoasa concordanta cu cea cronologica; la aceste cazuri,varsta osoasa a reflectat efectul inhibitor al excesului de cortizol si efectul stimulator al excesului de androgeni adrenali.

Investigatii paraclinice. Exista 2 stadii: A. Este sindrom Cushing (SC)? (care trebuie diferentiat de un sindrom pseudo Cushing), B. Care este cauza SC? (diferentierea intre boala Cushing si sindromul Cushing ectopic cele 2 forme de sindrom Cushing dependente de ACTH, cu ACTH crescut poate fi dificila).

Stadiul 1 Este sindrom Cushing? Se evalueaza urmatoarele: - ritmul circadian al cortizolului plasmatic este sters sau absent - cortizolul liber urinar (cand este peste 400 micrograme/zi pledeaza pentru sindromul Cushing)

- testul de supresie cu dexametazona (2x2mg) La un subiect normal, cortizolul plasmatic matinal este maxim, iar cel de la miezul noptii este minim. Daca majoritatea celor cu sindrom Cushing au un cortizol matinal normal, cortizolul de la miezul noptii are o valoare discriminativa buna: o valoare peste 7,5 micrograme/dl indica un sindrom Cushing. Pentru cei ce nu se pot interna, cortizolul salivar de la miezul noptii (o valoare peste 2ng/ml) este o alternativa viabila; din fericire, CBG este absent din saliva, crescant puterea discriminativa a testului amintit. Cortizolul liber urinar (CLU) reprezinta o valoare integrata a cortizolului plasmatic liber, biologic activ. In obezitatile de aport, CLU este normal.

Daca testarea CLU nu este concludenta, se recurge la testul de supresie cu dexametazona (2x2mg). Daca la subiectii normali, dozele suprafiziologice de glucocorticoizi inhiba secretia de ACTH si de cortizol, in caz de sindrom Cushing, administrarea de dexametazona (2mg, timp de 2 zile) nu inhiba secretia de ACTH si de cortizol. Se administreaza dexametazona 0,5mg la 6 ore, timp de 48 ore si se determina cortizolul plasmatic bazal matinal si cel matinal dupa 48 ore; daca acesta din urma scade sub 2 micrograme/dl, este un rezultat normal, care pledeaza impotriva diagnosticului de sindrom Cushing.

Stadiul 2 Ce forma clinica de sindrom Cushing este? (diagnostic etiologic) Se evalueaza urmatoarele: - ACTH plasmatic - potasemia - testul de supresie cu dexametazona (2x8mg) - examene imagistice (CT, RMN) ale glandei hipofize si suprarenalelor

ACTH plasmatic ajuta la separarea formelor ACTH dependente (ACTH peste 20pg/ml) de cele ACTH independente (sub 10pg/ml). ACTH plasmatic este normal (la 50%) sau moderat crescut la cei cu boala Cushing, iar ACTH este supresat in sindromul Cushing adrenal. In sindromul Cushing ectopic, ACTH plasmatic este net crescut. Nivelele ACTH plasmatic in boala Cushing si in cel intalnit in carcinoidul bronsic sunt similare, superpozabile. Hipokaliemia este prezenta la 95% din cei cu sindrom Cushing ectopic si numai la sub 10% din cei cu boala Cushing.

Testul de supresie cu dexametazona (2x8mg) consta din administrarea de 2mg de dexametazona la fiecare 6 ore, timp de 48 ore. O supresie a cortizolului plasmatic cu peste 50% se intalneste la 90% din cei cu boala Cushing si la cca 10% din cei cu sindrom Cushing ectopic. In boala Cushing, are loc resetarea feedback ului negativ al cortizolului la un nivel mai ridicat decat la subiectii normali; astfel, cortizolul plasmatic nu este supresat cu dexametazona (2x2mg), dar este supresat cu dexametazona (2x8mg).

Daca RMN este superioara CT in cazul leziunilor hipofizare, CT este superioara RMN in cazul leziunilor adrenale. O dificultate reala consta din faptul ca 90% din corticotropinoame sunt microadenoame (diametrul maxim sub 1cm), iar incidentaloamele hipofizare (sub 1 cm) se intalnesc la cca 5% din subiectii normali. Explorarea imagistica pentru CSR este necesara numai daca ACTH plasmatic este nedetectabil; daca diametrul tumorii suprarenale este peste 6 cm, exista suspiciune de malignitate. Pentru depistarea leziunilor responsabile pentru un sindrom Cushing ectopic, se recomanda explorarea imagistica a toracelui, abdomenului si a pelvisului.

Tratamentul sindromului Cushing. In absenta tratamentului, rata mortalitatii la 5 ani in sindromul Cushing este de 50%, in principal datorita cauzelor vasculare. Actualmente, in boala Cushing se recomanda rezectia selectiva a corticotropinomului (care cel mai frecvent este microadenom) pe cale transsfenoidala, efectuata de un neurochirurg experimentat. Preoperator se pot administra inhibitori ai steroidogenezei adrenale timp de cca 6 saptamani, pentru reducerea riscului anestezic si a celui chirurgical.

Anterior de microchirurgia transsfenoidala, se efectua suprarenalectomia bilaterala, totala pe o parte si subtotala pe partea opusa. S a renuntat la acest tip de interventie datorita mortalitatii crescute (pana la 4%) si datorita riscului de sindrom Nelson (hiperpigmentare si cresterea neta a volumului adenomului hipofizar, cu extensie supraselara si compresie chiasmatica); radioterapia hipofizara postadrenalectomie avea ca scop scaderea riscului de sindrom Nelson.

Totusi, in caz de esec al rezectiei corticotropinomului pe cale transsfenoidala sau de recidiva postoperatorie a hipercortizolismului, se recomanda suprarenalectomie bilaterala. Riscul de recidiva dupa microchirurgia transsfenoidala persista cca 10 ani. In concluzie, spre deosebire de interventia pe cale transsfenoidala asupra corticotropinomului, suprarenalectomia bilaterala are ca dezavantaje faptul ca nu este etiologica, determina boala Addison si poate produce sindrom Nelson.

In sindromul Cushing adrenal, se recomanda rezectia adenomului suprarenalian (deseori posibila pe cale laparoscopica), urmata de tratament cu prednison in doze substitutive timp de careva luni (cel mult un an, de regula), pana la reluarea functiei suprarenalei de partea opusa; functia acesteia este inhibata datorita ACTH scazut preoperator. In caz de carcinom suprarenal, prognosticul este sever indiferent de tratament: rata de supravietuire a majoritatii cazurilor este de pana la 2 ani; se asociaza rezectia tumorii maligne si tratament cu o,p- DDD, cu rezultate nesatisfacatoare.

Tratamentul medicamentos in sindromul Cushing consta din administrarea de ketoconazol sau o,p-DDD (mitotan) Ketoconazolul (utilizat ca antifungic) se administreaza in sindromul Cushing in doze de 400 800 mg/zi; ketoconazolul poate fi hepatotoxic. Preparatul o.p-DDD este un compus adrenolitic, utilizat in special in carcinomul adrenal; deoarece preparatul determina deficit de cortizol si de mineralocorticoizi, ambele terapii substitutive trebuie administrate.

HIPERALDOSTERONISMUL PRIMAR

Hiperaldosteronismul primar reprezinta hipersecretia de aldosteron, fiind cel mai frecvent determinat de un adenom (care are indicatie chirurgicala, fiind o HTA curabila chirurgical) sau de o hiperplazie bilaterala (in care se recomanda un tratament medicamentos, cu spironolactona).

Din cele prezentate reiese necesitatea stabilirii daca la originea hiperaldosteronismului primar se afla un adenom sau o hiperplazie bilaterala, avand in vedere terapia diferita a acestora. Diagnosticul este sugerat de o HTA deseori refractara la tratament asociata cu hipopotasemie spontana, neindusa de diuretice. Manifestarile clinice sunt consecinta HTA si a hipokaliemiei. Hipokaliemia determina deficit de forta musculara, paralizii musculare, tulburari de ritm cardiac, sindrom poliuro polidipsic (diabet insipid nefrogen reversibil dupa corectarea hipokaliemiei).

FEOCROMOCITOMUL

Feocromocitoamele sunt tumori neuroendocrine medulosuprarenale rare care produc catecolamine (adrenalina si noradrenalina) in exces. Aceste tumori ale medulosuprarenalei trebuie depistate, localizate si tratate chirurgical din urmatoarele motive:

- sunt hipertensiuni curabile chirurgical - exista riscul de cresteri paroxistice ale HTA cu efect letal - cca 10% sunt maligne - 10% au caracter familial, fiind necesar ca feocromocitoamele sa fie depistate precoce la rudele afectate ale acestora; la rudele mentionate este necesar si screening pentru hiperparatiroidism primar (calcemie) sau carcinom medular tiroidian (calcitonina plasmatica). Majoritatea feocromocitoamelor familiale sunt bilaterale.

Aspect clinic. Manifestarile clinice sunt in primul rand consecinta excesului de catecolamine din sange si rareori sunt urmarea compresiunii locale exercitate de tumora medulosuprarenala. HTA poate sa fie permanenta sau paroxistica ; la cca 10% din cazuri HTA este absenta, putand sa apara manifestari paroxistice cu tensiune arteriala normala. Simptomele de feocromocitom cu o frecventa de peste 50% sunt cefaleea, hipersudoratia si palpitatiile, cele cu o frecventa intre 25 50% sunt paloarea, tremorul, greturile, anxietatea, durerile toracice sau abdominale, iar cele cu frecventa intre 10 25% sunt scaderea ponderala, fatigabilitatea, dispneea, flushing.

Cand un pacient cu HTA paroxistica asociaza cefalee severa, palpitatii puternice, hipersudoratie, tegumente palide, tremor al extremitatilor, anxietate, trebuie suspicionat un feocromocitom. La un hipertensiv, triada clasica ce sugereaza diagnosticul de feocromocitom este cefaleea severa, palpitatii puternice si hipersudoratia. La o parte din bolnavi pot sa apara si epigastralgii sau dureri toracice, hipotensiune ortostatica fara cauza medicamentoasa (cand tumora produce net predominent adrenalina), tulburari de ritm, febra, greturi, varsaturi.

Feocromocitomul este un mare imitator, putand mima o anxietate severa, hipertiroidism, cardiopatie ischemica, sindrom carcinoid, un diabet zaharat, abuz de droguri (cocaina, amfetamina). Hipersudoratia, anxietatea, palpitatiile, tahicardia, tremorul si scaderea ponderala pot fi intalnite si in feocromocitom, si in hipertiroidism; insa daca feocromocitomul este o boala rara, hiperfunctia tiroidiana este una frecventa. Catecolaminele in exces pot determina cardiomiopatie, dureri anginoase sau chiar infarct miocardic.

O formula mnemotehnica utila in cazul feocromocitoamelor este regula lui 10% : 10% sunt extraadrenale (in tesutul cromafin dinafara suprarenalelor), 10% sunt normotensivi, 10% sunt bilaterale, 10% sunt maligne, 10% apar la copii si 10% sunt familiale, ereditare. Formele ereditare de feocromocitom pot fi intalnite in: - Neoplazia Endocrina Multipla 2A( MEN 2A), in care feocromocitomul (de regula bilateral) se asociaza cu carcinomul medular tiroidian (care produce calcitonina in exces si care serveste ca marker tumoral preoperator si postoperator) si hiperparatiroidismul primar.

In cazul in care se intervine chirurgical pentru un carcinom medular tiroidian, trebuie exclus preoperator un MEN 2A; in caz contrar, in cursul interventiei chirurgicale poate sa apara un puseu hipertensiv cu risc letal, avand ca punct de plecare un feocromocitom nediagnosticat. In cazul in care coexista un feocromocitom cu un carcinom medular tiroidian (MEN 2A), se recomanda ca feocromocitomul sa fie primul operat.

Feocromocitomul trebuie suspectat si cautat la pacientii cu unul sau mai multe din: - hipertensivi cu triada clasica (cefalee, palpitatii, hipersudoratie) - debutul HTA la o varsta tanara - HTA refractara la tratament antihipertensiv Complicatii care pot sa apara in feocromocitom sunt: decompensarea cardiaca, cardiomiopatia dilatativa, edem pulmonar acut, diabet zaharat, accident vascular cerebral.

Investigatii paraclinice au ca scop confirmarea excesului de catecolamine (determinarea metanefrinelor plasmatice sau a metanefrinelor urinare/24 ore) si localizarea tumorii medulosuprarenale prin metode imagistice (CT sau RMN; cand CT sau RMN se dovedesc ineficiente, este necesara scintigrama cu metaiodobenzilguanidina (MIBG) marcata cu I131). Metanefrinele (metanefrina si normetanefrina) sunt metaboliti ai catecolaminelor: noradrenalina se metabolizeaza in normetanefrina, iar adrenalina se converteste in metanefrina.

Metanefrinele urinare sau plasmatice crescute sunt un marker sensibil pentru feocromocitom, fara sa fie insa un indicator specific: deoarece existe o serie de boli, medicamente care cresc metanefrinele plasmatice sau urinare (rezulta teste fals pozitive). Pentru evaluarea metanefrinelor si evitarea rezultatelor fals pozitive, este necesara intreruperea medicamentelor mentionate. Cand este necesara scintigrama cu MIBG I131, aceasta este concentrata atat de feocromocitoamele adrenale (suprarenale) cat si de cele extraadrenale.

TRATAMENT. Este o HTA curabila chirurgical. Cura chirurgicala este precedata de un tratament cu alfa blocante (fenoxibenzamina este de prima alegere, cu administrare orala si efect prelungit) si beta blocante; de subliniat faptul ca administrarea de fenoxibenzamina trebuie sa preceada beta blocantul cu 48 72 ore. Se contraindica beta- blocantele fara o alfa blocare prealabila!! In feocromocitoamele maligne (cu metastaze la distanta) se pot utiliza doze mari de MIBG marcat cu iod radioactiv (I131).

SINDROMUL KLINEFELTER

Sindromul Klinefelter este o cauza de insuficienta testiculara primara (hipogonadism hipergonadotrop) si de sterilitate (datorita azoospermiei). Este cea mai frecventa boala cromozomiala asociata cu hipogonadism primar si infertilitate masculina, care apare la unul din 500 1000 nou nascuti de sex masculin. Un factor predispozant poate fi varsta prea mare a mamei.

Diagnosticul se stabileste, de regula, la varsta cand ar trebui sa se instaleze pubertatea sau in cursul investigatiilor paraclinice pentru infertilitate masculina. Examenul histopatologic releva in mod caracteristic, hialinizarea tubilor seminiferi si absenta spermatogenezei. Riscul de carcinom mamar este de cca 20 ori mai mare decat la barbatii normali. Riscul de diabet zaharat si de limfom nonhodgkinian este mai mare decat in populatia generala, iar riscul de carcinom de prostata este semnificativ mai redus decat la barbatii normali.

Examenul clinic releva un aspect eunucoid (talie inalta, cu membre inferioare disproportionat de lungi, umeri mai ingusti si bazin mai larg, musculatura slab dezvoltata si o pilozitate faciala si corporala redusa), ginecomastie bilaterala, testicule foarte mici, de consistenta ferma, un penis mic si tulburari de dinamica sexuala. Tabloul hormonal este de cel de insuficienta testiculara primara: testosteron plasmatic scazut si gonadotropi (LH, FSH) crescuti (hipogonadism hipergonadotrop). Cariotipul evidentiaza un cromozom X supranumerar (47,XXY), iar spermograma releva azoospermie.

Diagnosticul pozitiv de sindrom Klinefelter se stabileste pe baza tabloului clinic si pe investigatiile paraclinice mentionate anterior (tablou hormonal de hipogonadism hipergonadotrop, cariotip si pe spermograma). Coeficientul de inteligenta poate fi ceva mai redus (retard mental usor). Ginecomastia apare datorita testosteronului plasmatic scazut si a estradiolului plasmatic crescut.

Tratament. La varsta pubertatii normale se initiaza terapia cu preparate injectabile de testosteron. Este absolut necesar un control urologic periodic al prostatei. In caz de ginecomastie pronuntata, se recomanda cura chirurgicala a acesteia (mastectomie). Este de retinut riscul semnificativ crescut de carcinom mamar. Infertilitatea are caracter ireversibil.

SINDROMUL TURNER

Pacientele cu sindrom Turner au un fenotip feminin si un cariotip anormal (45,X), cu un cromozom X mai putin. Prevalenta sindromului este de 1/2500 nou nascuti de sex feminin, fiind una dintre cele mai frecvente anomalii cromozomiale. Aspectul clinic se caracterizeaza prin statura mica, amenoree primara, infantilism sexual (datorita absentei manifestarilor pubertare) si sterilitate (deoarece au bandelete fibroase in loc de ovare), micrognatie (la fel precum in nanismul hipofizar), bolta ogivala, hipertelorism, ptoza palpebrala, urechi jos inserate, gat palmat (pterigium colli), torace in scut, organele genitale externe sunt hipoplazice.

Au o prevalenta crescuta a malformatiilor cardiace (coarctatie de aorta) si renale. Nanismul nu este consecinta unui deficit hormonal (hGH sau hormoni tiroidieni). Pacientele cu cariotip 45X au, in general, un intelect normal.

Investigatiile paraclinice releva o insuficienta ovariana primara (nivele plasmatice crescute ale LH, FSH si estradiol plasmatic scazut) si un cariotip anormal (45,X). Pacientele cu acest sindrom au o prevalenta crescuta a hipotiroidismului autoimun; din acest motiv, incepand cu varsta de 10 ani se recomanda determinarea anuala a TSH plasmatic si a anticorpilor anti TPO.

Un eventual hipotiroidism trebuie tratat cu promptitudine, pentru a nu se reduce calitatea vietii pacientelor si pentru a nu se agrava hipercolesterolemia. Diagnosticul se stabileste pe baza fenotipului feminin, statura mica, malformatiile somatice mentionate anterior, infantilism sexual, amenoree primara, gonadotropi (LH, FSH) crescuti, estradiol plasmatic scazut si cariotip anormal (45X).

Tratamentul consta din administrarea de estroprogestative pentru inducerea si mentinerea caracterelor sexuale secundare la varsta pubertara. Cu toate ca nu au deficit de hGH sau IGF1, unii autori recomanda tratamentul cu hGH uman recombinant pentru amelirarea nanismului din sindromul Turner. Cel care a dat numele sindromului (Henry Turner) este primul care a administrat tratament substitutiv cu estrogeni. Pentru reducerea morbiditatii si cresterea sperantei de viata, pacientele cu sindrom Turner necesita monitorizare pe tot parcursul vietii.

Dintre investigatiile initiale nu trebuie uitate ecocardiografia, ecografia renala si anticorpii anti TPO. Investigatiile clinice si paraclinice recomandate anual sunt: BMI, tensiunea arteriala, TSH plasmatic, profilul lipidic, glicemia, creatinina plasmatica si transaminazele. Speranta de viata este redusa cu pana la 13 ani. Cea mai frecventa cauza de deces este reprezentata de complicatiile cardiovasculare (deoarece au mai frecvent coarctatie de aorta, anevrism de aorta, HTA, cardiopatia ischemica). Femeile cu mozaicism 45X/46XY au un risc crescut de gonadoblastom.