15.

TUMORILE HEPATICE MALIGNE

Tumorile maligne hepatice sunt

Carcinom hepatocelular (HCC)
Carcinom fibrolamelar
Hepatoblastom
Hemangiosarcom
Hemangioendoteliom
Liposarcom, limfom, rabdomiosarcom
CARCINOMUL HEPATOCELULAR
GENERALITAI

HCC reprezinta al 5-lea cel mai frecvent cancer la nivel global i a 3-a
cauza de deces prin cancer
(cca 500.000 cazuri). Cea mai mare inciden este n Asia de Est (35 la barbai),
Africa, insulele Pacificului. Apare predominant la pacienii cu ciroza / boala
hepatica preexistenta. n SUA (datorita HCV) reprezinta cea mai rapida cauza de
cretere a mortalitaii prin cancer.. n ultimii 20 ani, incidena HCC s-a dublat (de
la 2,6 la 5,2 ). Mortalitatea a crescut de la 2,8 la 4,7 n ultima decada. n
SUA vrsta medie la diagnostic este 65 ani din care 74% la barbai. n statele n
curs de dezvoltareincidena este mai mare dect n statele dezvoltate
CAUZE / FACTORI DE RISC
n prezent sunt implicai:
Factori majori
infectii cronice virale B, C
ciroza
expunerea dietetica la aflatoxina B1
Alte boli hepatice
deficit alfa1 AT
hemocromatoza
tirozinemia ereditara tip 1, boli de stocare a glicogenului tip 1 si 2
boala Wilson
Condiii motenite, neasociate cu boli hepatice
hipercitrulinemia
ataxia telangiectazia
Ali factori
fumatul
steroizi, pesticide
contraceptive orale
diabet zaharat
VHB
Virusul hepatitis B este implicat n 54% din cazurile de HCC (EASL, 2012).
Hepatita cronica VHB determina un risc de 100 ori pentru HCC fata de populaia
neinfectata. Daca apare ciroza, atunci riscul creste la 1000 ori. Se asociaza
factori independent asociai cu progresia catre HCC: statusul AgHBe pozitiv,
ncarcatura virala mare i genotipul viral C. Risc este de 2% pe an pentru
pacienii cu ciroza VHB. Efectul carcinogenetic este direct, prin integrarea n
DNA celular i prin alterari genetice:

VHC

instabilitate cromozomiala i pierderea heterozigoiei genelor supresoare

tumorale;
mutaii inserionale la nivelul genelor;
proteina HBx; inactiveaza gena supresoare tumorala p53;
interfera su diferite kinaze implicate in apoptoza;
confera rezistenta la apoptoza mediata de citokine etc.

Virusul hepatitic C este responsabil de circa 34% din cazurile de HCC

(EASL, 2012). Pacienii cu HCC indus de VHC sunt mai n vrsta dect cei cu
HCC indus de VHB. Coinfecia VHB i alcool. Aproape toate HCC apar la pacienii
cu ciroza hepatica.Hepatita cronica VHC determina un risc de circa 20 ori mai
mare fa de populaia neinfectata. Apare mai frecvent la pacientii cu genotip 1b.
Mecanismul de aciune al VHC care nu se integreaza in DNA gazdei deriva din
efectele mediate de proteinele core si non-structurale:
- inhiba gena supresoare p53,
- inhiba apoptoza mediata de TNF
- induce rezistenta la apoptoza mediata de cytokine.
CIROZA
80% din cazuri apar la pacienii cu ciroza macronodulara (inconjurai de
fibroza). O treime din pacientii cu CH au posibilitatea de a dezvolta HCC. Factori
de risc sunt vrsta naintata, sexul masculin, obezitatea, criterii de gravitate a
bolii hepatice (PLT sub 100.000/ mmc, prezenta varicelor esofagiene).
AFLATOXINA B1 (micotoxina)
Derivate din fungi (Aspergillus flavus i parasiticus). Se gasesc n: orez,
porumb, alune, migdale, seminte floarea soarelui, piper negru. Este prezenta n
Africa i Asia (mai ales regiuni tropicale/ subtropicale), inclusiv China. Uneori,
aflatoxina B1 i VHB acioneaza sinergic n procesul de carcinogeneza, mai ales
la pacientii cu mutaii p53. Mecanismul consta n inactivarea genei supresoare
TP53.
CONSUMUL DE APA CONTAMINATA
Exista corela ii ntre consumul de apa de suprafaa (din fluviul Yangtze,
China) i HCC. Consumul de apa de adcime (peste 200 m) a dus la scaderea
incidenei i mortalitaii HCC. Substanele identificate sunt: pesticide, nitrii,
toxine ale algelor verzi, cianotoxine (produc proliferare, hemoragii si necroza
intrahepatica).
ALCOOLUL
Poate fi carcinogenetic prin 3 cai:
- induce ciroza,
- induce carcinogeneza,
- actioneaza sinergic cu ali factori de risc (diabet, obezitate, virusuri
hepatitice, fumat).
Riscul este de cca 2 x si creste odata cu cantitatea ingerata (in principiu,
peste 60 g/ zi, indiferent de sex).
FUMATUL
O metaanaliza a gasit un risc de 1,5 ori, n special efecte sinergice.
CONTRACEPTIVE ORALE
Produc tumori hepatice benigne (adenom, hiperplazie nodulara focala);
acestea se pot transforma n HCC. Studii case-control: administrarea de
contraceptive peste 5 ani = risc de HCC de pna la 5 ori dar o metaanaliza
recenta nu a gasit o asociere intre ele.
NCARCAREA CU FIER
HCC apare la 45% din pacientii cu hemocromatoza ereditara, mai ales in
prezenta cirozei (exista totusi i cazuri ce apar la pacieni fara CH). Risc relativ
de 20 ori. Mecanism: carcinogenetic, genereaza specii reactive de oxigen
mutagene.
OBEZITATEA
Adulii cu BMI peste 35 au un risc de cca 4,5 x (B) si 1,8 x (F).
Mecanismul consta n NAFLD, acumularea de grasimi intrahepatic, ciroza.

DIABETUL ZAHARAT
Un studiu pe 173.643 pacienti a identificat un risc de HCC de 2,4 la
diabetici fata de 0,8 la non-diabetici.
ALTELE
Ocazional la pacienii cu boala Wilson, doar n prezena cirozei (mec:
stres oxidativ secundar acumularii de cupru). Colangita biliara primitiva in
stadiul IV, risc similar cu cel al infectiei VHC.
DIAGNOSTIC
1. Diagnostic Clinic

n ordinea frecvenei de apariie: durere n hipocondrul drept/ epigastru,

scadere ponderala, astenie, simptome nespecifice digestive, icter. De multe ori
asimptomatic pna n stadii avansate. Poate invada venele hepatice cauzand Sd.
Budd-Chiari
Examenul obiectiv poate identifica:
Toate semnele i simptomele cirozei hepatice
- Rar: nodul supraclavicular (Virchow) sau periombilical (Sister MaryJoseph) sau limfonoduli axilari
Ascita (ca evolutie a cirozei si HTP sau prin invazia peritoneului), uneori cu
aspect hemoragic
Splenomegalia secundara CH si HTP
Paraneoplazii care pot fi ntlnite sunt:
-

Hipoglicemia
-

Tip A: forma usoara de glicopenie ce apare in stadiile terminale

ale HCC. Cauza: incapacitatea unui ficat tumoral, cirotic, de a
satisfice necesitatile glicemice ale unui tumori de mari de mari
dimensiuni si a intreglui organism
- Tip B: la 5% din pacienti. Apare ca hipoglicemie severa
timpuriu in cursul bolii si apare prin defect al pre-IGF II
- Policitemia (eritrocioza) la 10%. Apare prin sinteza de eritropoietina
sau substane eritropoietin-like de catre tumora;
- Hipercalcemie in absenta tumorilor osoase. Cauza: secretia de
proteine PTH-like
- Pitiriazis rotunda: rash cu leziuni pigmentate, de pana la 2,5cm, ce
apar pe trunchi
- Modificari sexuale: ginecomastie, feminizare
- Altele: porfirie, polimiozita, tromboflebita migratorie, tirotoxicoza
etc.
2. Diagnostic paraclinic
Gold-standard-ul este reprezentat de histologie (prin puncie biopsie
percutana sau chirurgical, intraoperator). Dezvoltarea HCC = zona displazica
hepatocitara nodul displazic low-grade nodul displazic high-grade early
HCC bine diferentiat status mai slab diferentiat. Hipercaptare arteriala,
intrucat are loc neoangiogeneza (artere anormal formate la nivel tumoral)
Ecografia hepatica
Sensibilitate maxim 62%, specificitate 97%. Cele mici (sub 2-3 cm) sunt
hipoE, omogene. Leziunile mari sunt hiperE si neomogene (datorita prezentei
necrozei, hemoragiei, fibrozei, degenerarii grase intratumorale). Mai putin
eficienta in detectia early-stages HCC. Dimensiunea medie a tumorilor
detectate este de 1,6 +/- 0,6 cm. Folosirea substantelor de contrast nu creste
semnificativ abilitatea US de detectie a HCC mici.
Ecoendoscopia
Rate mai mari de Oomparati a nodulilor sub 2 cm Oomparative cu CT
(60% vs 50%). Usor inferior IRM pentru detectia leziunilor (78% vs 85%)

Tomografia computerizata
Pattern classic: hipercaptare arterial, pierderea captarii centrului
nodulului (wash-out), captarea capsulei in faza portal si fazele tardive. In
cazul tumorilor peste 2 cm, acest pattern este specific 100%. In cazul
tumorilor sub 2 cm, este recomandat MRI.
Rezonana magnetic cu gadolinium
Uor superior CT evideniind hiposemnal T1 si hipersemnal T2.
Angiografie hepatica
Este mai rar folosita. Poate rata tumorile early, hipovasculare. HCC au
vascularitate densa, cu toate ca exista si tumori multinodulare care sunt
avasculare.
FDG-PET
Este rar utilizata. Are 50% sensibilitate. Indicaii doar n cazul n care
CT/ IRM nu a putut dovedi prezenta diseminarii extrahepatice
Markeri tumorali serici
AFP
Reprezint o alfa1 globulina prezenta n serul fetal, dar doar cateva
minute dupa natere. Este produsa de HCC sau hepatocitele regenerate.
Cu toate ca valori de peste 500 ng/ml sunt prezente de obicei la pacienti
cu HCC, uneori si pacientii care au hepatita cronica pot prezenta astfel de
valori ale AFP. Valorile medii de AFP pot varia (60.000 80.000 ng/ml in
zonele cu incidenta mare pana la 8000 ng/ml in zonele cu incidenta
intermediara). Reactii fals positive: sarcina, tumori de origine
endodermala, tumori non-seminomatoase. Cu cat pacientul este mai tanar,
cu atat valoarea AFP tinde sa fie mai mare. In principiu, valoare cut-off de
20 ng/ml. Are sensibilitate si specificitate de cca 90%
AFP-L3
Reprezinta o varianta de AFP ce contine aglutinine reactive Lens
culinaris. O valoare de peste 10% = diagnostic HCC
Des--carboxi-protrombina (DCP)
Specifica si sensibila la populatiile vestice. Valoarea cut-off nu a fost
stabilita. Concentratie serica corelata cu dimensiunea tumorala
Alii
- glypican 3
- Golgi protein 73 (sensibilitate si specificitate superioare AFP)
- hepatocyte growth factor, insulin growth factor 1, transforming
growth factor-1
- miRNAs
Test respirator
Compusi organici volatili (3-hidroxi-2-butanona, stiren si decan)
analizati prin cromatografie si spectometrie n masa. Sensibilitate 83%,
specificitate 91%. Mai ales n cazul pacientilor cu AFP negativ
Teste urinare
Anumiti metaboliti: methionine, acetylcarnitine, carnitine, Nacetylglutamate, 2-oxoglutarate, indole-3-acetate, creatine sunt crescuti
semnificativ (p<0.001) la pacientii cu HCC

ANATOMOPATALOGIE
Se descriu 3 forme:
Nodular
Cel mai comun, de obicei la cei cu CH
= numerosi noduli neregulati, diseminati, unii confluenti
Masiv
masa circumscrisa de mari dimensiuni, cu mici noduli sateliti
predispus la ruptura
mai frecvent la pacienti tineri, fara ciroza
Difuz infiltrativ
rar
ficatul apare difuz infiltrat, cu infiltrarea venelor porte, a
venelor hepatices au canalelor biliare
OMS recunoaste 5 tipuri: trabecular, pseudoglandular (acinar),
schiros, solid, fibrolamelar
Microscopic 3 clase
Bine diferentiat majoritatea HCC, Varietate trabeculara si
acinara
Moderat diferentiat - varietate solida si schiroasa
Nediferentiat
Examenul imunohistochimic
STADIALIZARE

SCREENING
Scopul screening-ului este reducerea mortalitatii legate de boala. n
90% din cazuri, HCC apare la pacienti cirotici. Categorii de pacienti de
screening (EASL 2012, AASLD 2010)

ECOGRAFIA ABDOMINALA
Se Efectueaza la 6 luni. Exceptie (supraveghere la 3-4 luni): daca a fost
identificat un nodul de cca 1 cm + in perioada de follow-up dupa rezectii/
ablatii
AFP
Performantele sunt suboptime. Daca este utilizat impreuna cu US, aduce
un plus de 6-8% in detectia HCC care nu au fost identificate doar prin US.
Nivele fluctuante de AFP la pacientii cu ciroza pot reflecta: flare de
infectie B sau C, exacerbarea bolii de fond sau aparitia HCC. Valoare cutoff de 20 ng/ml = sensibilitate buna, specificitate mica
TRATAMENT
a. Rezectia chirurgicala

Ideal rezectia chirugicala se adreseaza: tumori solitare, functie

hepatica buna (Child-Pugh A), fara ciroza. Mortalitate perioperatorie de 23% la pacientii cu ciroza. Supravietuirea la 5 ani atinge 70%, dar cu
recurenta mare. HTP este considerata o contraindicatie relativa (HVPG
peste 10 mmHg = cel mai bun indicator pronostic de decompensare postoperatorie). Alternative: PLT sub 100.000/ mmc, splenomegalie grad 1,
prezenta varicelor esofagiene. Recomandata pacintilor cu very early HCC
(BCLC stadiul 0):
O tumora sub 2 cm fara invazie sau sateliti la pacienti cu ECOG 0 si
cu Child A
b. Transplantul hepatic
Transplantul hepatic are potenial curativ constitind cea mai buna
varianta pentru cirozele hepatice decompensate
Este recomandat pacienilor care ntrunesc criteriile Milan:
un nodul sub 5 cm sau
maxim 3 noduli sub 3 cm fiecare
absena invaziei vasculare sau limfonodulara
Alternativa: criteriile UCSF (2010)
tumora sub 6,5 cm
3 noduli, cel mai mare sub 4,5 cm si in total nu mai mult de 8 cm.
Daca se respecta criteriile: supravietuire la 5 ani este de 75% iar
recurena sub 15%. Pentru pacientii cu scor BCLC A
c. Ablatia cu radiofrecventa (RFA)
Reprezinta cea mai eficienta metoda ablativa. Energia generata de
undele radio genereaza un halou peritumoral de protecie, care poate
elimina microsateliii tumorali nedecelai macroscopic. Un singur electrod
poate produce o necroza de 3 cm. diametru. n principiu, RFA este
recomandata tumorilor mai mici de 5 cm. (stadiile incipiente de HCC la
pacieni care nu sunt candidai la chirugie). Cele mai bune rezultate se
obtin la pacienii cu tumori pna la 2-3 cm. (succes terapeutic de 90%).
Rata de complicaii este de 4%. Ratele de supravieuire la 5 ani sunt de 4070%.
d. PEI injectarea percutana de alcool
Induce necroza coagulanta a tumorii prin deshidratare celulara,
denaturarea proteinelor, ocluzia chimica a vaselor mici. Se adreseaza
tumorilor sub 2cm (necroza n 90% din cazuri), 2-3 cm (necroza n 70% din
cazuri), 3-5 cm (necroza n 50% din cazuri). La pacienii cu ciroza hepatica
Child A, supravieuirea la 5 ani este de cca 50%. Marele dezavantaj este
recurena (cca 43% la tumorile de cca 3 cm). A fost inlocuita de RFA.
e. TACE chemoembolizarea transarteriala
Constituie standardul abordarii terapeutice la pacienii cu HCC
intermadiar (BCLC B). Idealul l reprezinta stadiul Child-Pugh de maxim 8
puncte, un singur nodula sub 5 cm sau HCC multinodular dar fara invazie
vasculara. Principiul consta n infuzia intraarteriala a unui agent citotoxic
(mitomicina, cisplatin, doxorubicin) i embolizarea vaselor ce iriga tumora
(particule de polivinil alcool). Raspuns parial la 15-55% din pacieni.
mpiedica progresia tumorala i invazia macrovasculara. Supravieuirea
medie este de 20 luni iar mortalitate 2%.
f. Terapii sistemice

Se adreseaza pacienilor cu stadiu Child A, BCLC C, sau pacienilor la

care HCC progreseaza n ciuda metodelor loco-regionale.
Sorafenib:
Inhibitor oral de multi-tirozin-kinaza
Creste durata medie de supravietuire de la 7,9 luni la 10,7 luni
(echivalent cu o scadere cu 31% a RR de deces)
Reactii adverse: diaree (8-9%), sindrom mana-picior (8-16%),
hipofosfatemie, trombopenie importanta
Posibila indicatie (discutabila) si in caz de Child B
Tratamentul se mentine pana la progresia bolii sau pana la aparitia
unor recatii inacceptabile
In testare: adjuvant dupa ablatii, in combinatii cu TACE
Sunitinib (inhibitor de multi-tirozin-kinaza)
Trialuri oprite din cauza efectelor secundare.
Brivanib (VEGFR i FGFR tirozin-kinaza inhibitor)
Crete supravieuirea de la 8,2 luni (placebo) la 9,4 luni.
Tivatinib (inhibitor al receptorului tirozin-kinazei) este n studio.
Carcinomul fibrolamelar
Considerat iniial ca varianta histologica de HCC, actualmente constituie o
entitate distinct. Etiologia este neclara. Apare n absen a inflamaiei hepatice
sau a fibrozei, ntr-un ficat normal morphologic. Nu a fost identificata nicio
leziune histologia precursoare
Apare n asociere cu hiperplazia nodulara focala. Incidena este de 0,02
pe an. Supravieuire de 32% la 5 ani.
Pacienii sunt tineri (chiar 20-30 ani) cu vrsta medie de 33 ani, afectnd
egal ambele sexe. Apare n absena infeciilor virale hepatitice. Nu secreta AFP
(sub 10% prezinta AFP crescut peste 200 ng/ml.).
Diagnosticul se realizeaza
prin puncie biopsie cu ac fin.
Beneficiaza de intervenie chiurugicala sau transplant hepatic.
Postoperator: supravieuirea la 5 ani este de cca 80%, iar ratele de recuren pot
atinge 70-80%. La pacienii fara indicaie operatorie este disponibila TACE.
Hepatoblastomul
Apare aproape exclusiv n primii 3 ani de via, raportul B/F = 2/1.
Clinic: scadere ponderala, astenie, dureri abdominale, grea i varsaturi
intermitente. Metastaze pulmonare sunt prezente la20% dintre pacieni. Poate
cauza precocitate izosexuala la baieei, datorita secreiei de HCG. AFP este
prezent la 80-90% din pacieni. n cazul n care AFP nu este crescut,
prognosticul este mai prost. Se poate constata anemie i trombocitoza.
US, CT, IRM identifica masa avasculara. De obicei au 5-25 cm.
n principiu are origini mezodermale. Poate aparea sporadic sau n
cadrul sindroamelor ereditare FAP sau Beckwith-Wiedemann. Este o tumora
rapid progresiva.
n cazul n care se poate rezeca, supravie uirea la 5 ani este de 75% (se
face chimioterapie preoperatorie cu cisplatin i doxorubicin).
Hemangiosarcomul
Constituie cea mai frecventa tumora mezenchimala a ficatului aparnd
exclusiv la aduli n decadele 6-7 de viata; raportul B/F = 4/1.
Factori de risc sunt reprezentai de
dupa 20 ani de la expunerea la dioxid de toriu

cei care folosesc insecticide pe baza de arsenic

expunerea la clorura de vinil (dupa 11-37 ani din momentul expunerii)
Clinic prezinta dureri abdominale, scadere ponderala, astenie, grea ,
icter, ascita, splenomegalie (datorita splenomegaliei si HTP). 15% din pacieni se
prezinta cu hemoperitoneu, ca o consecina a rupturii.
Diagnosticul se face prin US, CT, IRM (arterele hepatice sunt
dispoziionate de catre tumora/tumori, zona central fiind hipovasculara).
Creterea este rapida, decesul survenind n 6 luni.
Pacienii pot avea: trombocitopenie (CID, fibrinoliza secundara), anemie
hemolitica microangiopatica.
De obicei este multicentric. Apare precum chisturi sangvine bine
circumscrise, dar neincapsulate.
Tratament: operator (chiar si asa, supravietuirea nu depaseste 3 ani).
Radio si chimioterapia nu sunt eficiente