SIMEPREVIR

ANEXA I
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
Acest medicament face obiectul unei monitorizri suplimentare. Acest lucru va permite
identificarea rapid de noi informaii referitoare la siguran. Profesionitii din domeniul sntii sunt
rugai s raporteze orice reacii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reaciilor
adverse.
1.
DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI
OLYSIO 150 mg capsule

2.
COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV
Fiecare capsul conine simeprevir sub form de sare de sodiu, echivalent cu simeprevir 150 mg.
Excipient cu efect cunoscut: fiecare capsul conine lactoz 78,4 mg (sub form de lactoz
monohidrat).
Pentru lista tuturor excipienilor, vezi pct. 6.1.
3.
FORMA FARMACEUTIC
Capsule (capsul)
Capsul gelatinoas de culoare alb cu lungimea de aproximativ 22 mm, avnd inscripionat cu
cerneal neagr TMC435 150.
4.
DATE CLINICE
4.1
Indicaii terapeutice
OLYSIO, n asociere cu alte medicamente, este indicat n tratamentul hepatitei C cronice (HCC) la
pacieni aduli (vezi pct. 4.2, 4.4 i 5.1)
Pentru activitatea specific n funcie de genotipul virusului hepatitei C (VHC), vezi pct. 4.4 i 5.1.
4.2
Doze i mod de administrare
Tratamentul cu OLYSIO trebuie iniiat i monitorizat de un medic cu experien n managementul

HCC.
Doze
Doza recomandat de OLYSIO este de o capsul de 150 mg o dat pe zi, timp de 12 sptmni,
administrat mpreun cu alimente.
OLYSIO nu trebuie administrat ca monoterapie. OLYSIO trebuie utilizat n asociere cu alte
medicamente pentru tratamentul HCC (vezi pct. 5.1). Cnd este luat n considerare tratamentul cu
OLYSIO n asociere cu peginterferon alfa i ribavirin la pacieni cu VHC genotipul 1a, pacienii
trebuie testai pentru prezena virusului cu polimorfismul NS3 Q80K, nainte de iniierea tratamentului
(vezi pct. 4.4). Consultai de asemenea i Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru
medicamentele care sunt utilizate n asociere cu OLYSIO.
Medicamentele recomandate pentru administrare concomitent i durata tratamentului pentru terapia
de asociere cu OLYSIO sunt prezentate n tabelul 1.
Tabelul 1: Medicamentele recomandate pentru administrare concomitent i durata tratamentului

pentru terapia de asociere cu OLYSIO
Categoria de pacieni
Tratament
Durata
Pacieni netratai anterior i
OLYSIO +
24 sptmni3
pacieni care au prezentat
peginterferon alfa +
ribavirin2
Tratamentul cu OLYSIO trebuie iniiat n
anterior recidive, cu VHC
asociere cu peginterferon alfa i ribavirin i
genotipul 1 sau 41
trebuie administrat timp de 12 sptmni iar
apoi trebuie continuat timp de nc
12 sptmni cu peginterferon alfa i
ribavirin.
Pacieni care nu au
OLYSIO +
48 sptmni
prezentatanterior rspuns
peginterferon alfa +
(inclusiv pacienii cu
ribavirin2
Tratamentul cu OLYSIO trebuie iniiat n
rspuns parial i nul), cu
asociere cu peginterferon alfa i ribavirin i
VHC genotipul 1 sau 41
trebuie administrat timp de 12 sptmni iar
apoi trebuie continuat timp de nc
36 sptmni cu peginterferon alfa i
ribavirin.
Pacieni cu VHC
OLYSIO + sofosbuvir
12 sptmni (vezi pct. 4.4, 4.8 i 5.1)
genotipul 1 sau 4, indiferent
(+/- ribavirin)5
de istoricul de tratament
anterior4
1
4
5
Include pacieni cu sau fr ciroz i cei cu infecie concomitent cu virusul imunodeficienei umane (HIV).
Recidiva sau lipsa rspunsului dup tratamentul anterior cu interferon (pegylat sau non-pegylat), cu sau fr
ribavirin (vezi pct. 5.1).
Cnd este luat n considerare tratamentul cu OLYSIO n asociere cu peginterferon alfa i ribavirin la
pacieni cu VHC genotipul 1a, nainte de iniierea tratamentului trebuie efectuat testarea pentru
polimorfismul NS3 Q80K (vezi pct. 4.4).
Pacienii cu ciroz netratai anterior i cei care au prezentat recidive, care au infecie concomitent cu HIV,
trebuie s fie tratai timp de 48 sptmni. Tratamentul cu OLYSIO trebuie iniiat n asociere cu
peginterferon alfa i ribavirin i trebuie administrat timp de 12 sptmni iar apoi continuat cu
peginterferon alfa i ribavirin timp de nc 36 sptmni . Vezi grupe speciale de pacieni Infecie
concomitent VHC/ virusul imunodeficienei umane tip 1 (HIV-1).
Include pacienii netratai anterior sau pacienii care au prezentat eec terapeutic la tratamentul anterior cu
peginterferon alfa i ribavirin, cu sau fr ciroz.
Asocierea de OLYSIO cu sofosbuvir trebuie utilizat doar la pacienii cu intoleran sau care nu sunt
eligibili pentru terapia cu interferon i care necesit tratament urgent. Ribavirina se poate introduce pe baza
evalurii clinice a fiecrui pacient (vzi pct. 4.4, 4.8 i 5.1). Durata recomandat de tratament este de
12 sptmni. Poate fi avut n vedere o durat mai mare a tratamentului (pn la 24 de sptmni) cu
asocierea OLYSIO i sofosbuvir (cu sau fr ribavirin), n funcie de fiecare pacient n parte (vezi pct. 4.4,
4.8 i 5.1).
Consultai tabelul 2 pentru regulile de ntrerupere a tratamentului n funcie de valorile ARN VHC n
sptmnile 4, 12 i 24, pentru pacienii tratai cu OLYSIO, peginterferon alfa i ribavirin.
ntreruperea tratamentului la pacienii cu rspuns virusologic inadecvat n timpul tratamentului cu
OLYSIO, peginterferon alfa i ribavirin
Este puin probabil ca pacienii cu rspuns virusologic inadecvat n timpul tratamentului s obin un
rspuns virusologic susinut (RVS), prin urmare, la aceti pacieni se recomand ntreruperea
tratamentului. Valorile prag ale ARN VHC care impun ntreruperea tratamentului (adic regulile de
oprire a tratamentului) sunt prezentate n tabelul 2.
Tabelul 2: Reguli de oprire a tratamentului la pacienii tratai cu OLYSIO n asociere cu

peginterferon alfa i ribavirin i care au rspuns virusologic inadecvat n timpul
tratamentului
ARN VHC
Aciune
Sptmna 4 de tratament:
Se ntrerupe administrarea de OLYSIO, peginterferon alfa i
25 UI/ml
ribavirina
Se ntrerupe administrarea de peginterferon alfa i ribavirin
detectabil1
(tratamentul cu OLYSIO este finalizat n sptmna 12)
Se ntrerupe administrarea de peginterferon alfa i ribavirin
detectabil1
1
Se recomand re-evaluarea ARN VHC n cazul n care ARN VHC este detectabil, dup ce anterior fusese nedetectabil,
pentru confirmarea valorilor ARN VHC nainte de ntreruperea tratamentului pentru VHC.
Nu exist reguli de oprire a tratamentului care s se aplice asocierii de OLYSIO i sofosbuvir.

Ajustarea dozelor sau ntreruperea tratamentului cu OLYSIO
Pentru a preveni eecul tratamentului, doza de OLYSIO nu trebuie redus sau ntrerupt. Dac
tratamentul cu OLYSIO este ntrerupt din cauza reaciilor adverse sau a rspunsului virusologic
inadecvat n timpul tratamentului, tratamentul cu OLYSIO nu trebuie reluat.
Ajustarea dozelor sau ntreruperea tratamentului cu medicamente utilizate n asociere cu OLYSIO n
tratamentul HCC
n cazul n care apar reacii adverse posibil asociate tratamentului cu medicamente utilizate n asociere
cu OLYSIO n tratamentul HCC, care necesit ajustarea dozelor sau ntreruperea unuia dintre
medicamente, consultai instruciunile prezentate n Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru
aceste medicamente.
n cazul n care tratamentul cu alte medicamente utilizate n asociere cu OLYSIO n tratamentul HCC
este ntrerupt definitiv din orice cauz, trebuie ntrerupt i tratamentul cu OLYSIO.
Omiterea unei doze
Dac se omite o doz de OLYSIO, iar pacientul sesizeaz acest lucru n termen de 12 ore de la ora
obinuit de administrare, pacientul trebuie s ia doza omis de OLYSIO mpreun cu alimente ct
mai curnd posibil, iar apoi s ia urmtoarea doz de OLYSIO la ora obinuit din program.
Dac trec mai mult de 12 ore de la ora obinuit de administrare a OLYSIO, pacientul nu trebuie s
mai ia doza omis de OLYSIO ci trebuie s reia administrarea de OLYSIO mpreun cu alimente la
ora obinuit din program.
Categorii speciale de pacieni
Vrstnici (peste 65 de ani)
Exist date limitate privind sigurana i eficacitatea OLYSIO la pacieni cu vrsta peste 65 de ani. Nu
sunt disponbile date privind sigurana i eficacitatea OLYSIO la pacieni cu vrsta peste 75 ani. Nu
este necesar ajustarea dozei de OLYSIO la pacienii vrstnici (vezi pct. 5.2).
Insuficien renal
Nu este necesar ajustarea dozei de OLYSIO la pacienii cu insuficien renal uoar sau moderat.
La persoanele cu insuficien renal sever a fost observat creterea expunerii la simeprevir. OLYSIO
nu a fost studiat la pacienii infectai cu VHC cu insuficien renal sever (clearance-ul creatininei
sub 30 ml/min) sau cu boal renal n stadiu terminal, inclusiv la pacieni care necesit dializ. Se
recomand pruden la prescrierea OLYSIO la aceti pacieni, deoarece expunerea poate fi crescut la
pacienii infectai cu VHC cu insuficien renal sever (vezi pct. 5.2). Consultai Rezumatul
Caracteristicilor Produsului pentru medicamentele utilizate n asociere cu OLYSIO n ceea ce privete
utilizarea la pacieni cu insuficien renal.
Insuficien hepatic
Nu este necesar ajustarea dozei de OLYSIO la pacienii cu insuficien hepatic uoar sau moderat
(clasificarea Child-Pugh clasele A sau B). Expunerea la simeprevir este crescut semnificativ la
subiecii cu insuficien hepatic sever (clasificarea Child-Pugh clasa C) i nu se pot face
recomandri privind dozele la aceti pacieni (vezi pct. 5.2). Sigurana i eficacitatea OLYSIO nu au
fost studiate la pacienii infectai cu VHC cu insuficien hepatic moderat sau sever (clasificarea
Child Pugh clasele B sau C), prin urmare se recomand pruden deosebit la prescrierea OLYSIO la
pacieni cu infecie VHC i insuficien hepatic moderat sau sever.
Consultai Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru medicamentele utilizate n asociere cu
OLYSIOn ceea ce privete utilizarea la pacienii cu ciroz decompensat (clasificarea Child Pugh
clasele B sau C).
Rasa
Din cauza datelor limitate, posibilele riscuri i beneficii ale tratamentului cu OLYSIO 150 mg trebuie
evaluate cu atenie nainte de utilizarea la pacienii est-asiatici (vezi pct. 5.2).
Copii i adolesceni
Sigurana i eficacitatea OLYSIO la copii i adolesceni cu vrsta sub 18 ani nu au fost nc stabilite.
Nu sunt disponibile date.
Infecia concomitent cu VHC/virusul imunodeficienei umane de tip 1 (HIV 1)
Nu este necesar ajustarea dozei de OLYSIO la pacienii cu infecie concomitent cu VHC/HIV 1
(vezi pct. 4.8, 5.1 i 5.2).
Pacienii cu infecie concomitent cu VHC/HIV 1, indiferent de istoricul de tratament anterior pentru
VHC, trebuie tratai n acelai mod ca i pacienii infectai doar cu VHC, cu excepia pacienilor cu
infecii concomitente care prezint i ciroz hepatic, care trebuie tratai timp de 36 sptmni cu
asocierea peginterferon alfa i ribavirin, dup terminarea celor 12 sptmni de tratament cu
asocierea OLYSIO, peginterferon alfa i ribavirin (durata total a tratamentului de 48 sptmni).
V rugm s consultai pct. 4.4 i 4.5 pentru interaciuni relevante cu medicamente antiretrovirale.
Mod de administrare
OLYSIO trebuie administrat pe cale oral, o dat pe zi, mpreun cu alimente (vezi pct. 5.2). Capsula
trebuie nghiit ntreag.
4.3
Contraindicaii
Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipienii enumerai la pct. 6.1.
4.4
Atenionri i precauii speciale pentru utilizare
Generaliti
Eficacitatea OLYSIO nu a fost studiat la pacieni cu VHC genotipurile 2, 3, 5 sau 6; prin urmare
OLYSIO nu trebuie utilizat la aceti pacieni (vezi pct. 5.1).
OLYSIO nu trebuie administrat ca monoterapie i trebuie prescris n asociere cu alte medicamente
pentru tratamentul HCC.
Dac celelalte medicamente care sunt utilizate n asociere cu OLYSIO pentru tratamentul HCC sunt
ntrerupte definitiv, trebuie ntrerupt i administrarea de OLYSIO (vezi pct. 4.2). Consultai
Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru medicamentele prescrise concomitent nainte de
iniierea tratamentului cu OLYSIO. Atenionrile i precauiile referitoare la aceste medicamente se
aplic i atunci cnd sunt utilizate n tratamentul de asociere cu OLYSIO.
Nu exist date clinice cu privire la utilizarea OLYSIO pentru reluarea tratamentului la pacienii care au
prezentat eec teraputic la tratamentul pe baz de inhibitor de proteaz NS3-4A al VHC (vezi pct. 5.1
i 5.3).
Utilizarea simeprevir la pacienii infectai cu VHC genotipul 1a
Eficacitatea Simeprevir n asociere cu peginterferon alfa i ribavirin este redus substanial la
pacienii infectai cu hepatita C genotipul 1a cu polimorfismul NS3 Q80K la momentul iniial,
comparativ cu pacienii cu hepatita C genotipul 1a, fr polimorfismului Q80K (vezi pct. 5.1).
Testarea pentru prezena polimorfismului Q80K la pacienii cu VHC genotipul 1a este recomandat
atunci cnd se ia n considerare tratamentul cu OLYSIO n asociere cu peginterferon alfa i ribavirin.
Trebuie luat n considerare o terapie alternativ pentru pacienii infectai cu VHC genotipul 1a care
prezint polimorfismul Q80K sau n cazurile n care testarea nu este accesibil.
Datele disponibile sunt limitate pentru a evalua dac prezena polimorfismului Q80K la pacienii cu
VHC genotipul 1a reduce eficacitatea simeprevir atunci cnd OLYSIO este utilizat n asociere cu alte
antivirale cu aciune direct mpotriva VHC (vezi pct. 5.1). Pn cnd devin disponibile datele de
confirmare, trebuie luate n considerare testele pentru depistarea polimorfismului Q80K, nainte de
iniierea utilizrii de OLYSIO n asociere cu sofosbuvir la pacienii infectai cu VHC genotipul 1a.
Terapia fr interferon
Nu au fost investigate n studii clinice de faz 3 schemele terapeutice cu administrare de OLYSIO fr
interferon (vezi pct. 5.1). Nu au fost stabilite schema terapeutic optim i durata tratamentului.
Terapia cu OLYSIO fr interferon trebuie utilizat numai la pacienii care prezint intoleran sau
care nu sunt eligibili pentru terapia cu interferon i necesit tratament urgent.
Administrarea concomitent cu alte medicamente antivirale cu aciune direct mpotriva VHC
OLYSIO trebuie administrat doar n asociere cu alte medicamente antivirale cu aciune direct, n
cazul n care pe baza datelor disponibile se consider c beneficiile depesc riscurile. Nu exist date
care s susin administrarea de OLYSIO concomitent cu telaprevir sau boceprevir. Se preconizeaz
c aceti inhibitori de proteaz VHC prezint rezisten ncruciat, iar administrarea concomitent nu
este recomandat (vezi i pct. 4.5).
OLYSIO n asociere cu peginterferon alfa-2b
n studiile clinice, pacienii randomizai pentru tratament cu simeprevir n asociere cu peginterferon
alfa 2b i ribavirin au obinut rate RVS12 numeric mai mici i, de asemenea, au prezentat creterea
viremiei i recdere viral mai frecvent dect cei tratai cu simeprevir n asociere cu peginterferon alfa
2a i ribavirin (vezi pct. 5.1).
Sarcin i contracepie
OLYSIO trebuie utilizat n timpul sarcinii sau la femeile aflate la vrsta fertil doar dac beneficiul
justific riscul. Pacientele aflate la vrsta fertil trebuie s utilizeze o metod eficient de contracepie
(vezi pct. 4.6).
Contraindicaiile i atenionrile cu privire la sarcin i contracepie aplicabile n cazul
medicamentelor administrate concomitent se aplic i n cazul utilizrii acestora n cadrul
tratamentului de asociere cu OLYSIO.
Ribavirina poate cauza malformaii congenitale i/sau deces al ftului expus. Prin urmare, este
necesar o atenie deosebit pentru a evita sarcina la paciente precum i la partenerele pacienilor (vezi
pct. 4.6).
Fotosensibilitate
Au fost observate reacii de fotosensibilitate n contextul tratamentului de asociere cu OLYSIO (vezi
pct. 4.8).
Pacienii trebuie informai despre riscul reaciilor de fotosensibilitate i despre importana aplicrii
unor msuri adecvate de protecie solar n timpul tratamentului cu OLYSIO. Trebuie evitat
expunerea excesiv la soare i utilizarea dispozitivelor de bronzare n timpul tratamentului cu
6
OLYSIO. Dac apar reacii de fotosensibilitate, trebuie luat n considerare ntreruperea tratamentului
cu OLYSIO iar pacienii trebuie monitorizai pn la dispariia reaciei.
Erupii cutanate tranzitorii
n cazul terapiei de asociere cu OLYSIO s-au observat erupii cutanate tranzitorii (vezi pct. 4.8).
Pacienii cu erupii cutanate uoare pn la moderate trebuie monitorizai pentru a observa progresia
erupiei cutanate, inclusiv dezvoltarea unor semne la nivelul mucoaselor sau simptome sistemice. n
caz de erupii cutanate severe, tratamentul cu OLYSIO i alte medicamente administrate concomitent
pentru tratamentul HCC trebuie ntrerupt, iar pacienii trebuie monitorizai pn la dispariia
simptomelor.
Insuficien hepatic
Expunerea plasmatic la simeprevir este crescut n mod semnificativ la pacienii cu insuficien
hepatic sever (clasificarea Child Pugh clasa C). Sigurana i eficacitatea OLYSIO nu au fost studiate
la pacienii infectai cu VHC cu insuficien hepatic moderat sau sever (clasificarea Child Pugh
clasele B sau C) sau la pacieni decompensai; prin urmare se recomand pruden deosebit atunci
cnd se prescrie OLYSIO acestor pacieni (vezi pct. 4.2 i 5.2).
Teste de laborator n timpul tratamentului cu asocierea OLYSIO, peginterferon alfa i ribavirin
Valorile ARN VHC trebuie monitorizate n sptmnile 4 i 12 i dup cum este clinic indicat (vezi,
de asemenea, ghidurile privind durata tratamentului i regulile de oprire, pct. 4.2). Se recomand
utilizarea unui test cantitativ ARN VHC cu sensibilitate ridicat, pentru monitorizarea valorilor ARN
VHC n timpul tratamentului.
Consultai Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru peginterferon alfa i ribavirin, pentru
cerinele cu privire la testele de laborator ce trebuie efectuate la momentul iniial, n timpul
tratamentului i dup tratament, inclusiv investigaiile hematologice, biochimice (inclusiv enzime
hepatice i bilirubina) precum i testele pentru depistarea sarcinii.
Interaciuni medicamentoase
Nu se recomand administrarea OLYSIO concomitent cu substane care induc sau inhib moderat sau
puternic citocromul P450 3A (CYP3A4), deoarece acest lucru poate duce la o expunere semnificativ
mai mic sau respectiv mai mare la simeprevir.
V rugm s consultai pct. 4.5 pentru informaii cu privire la interaciunile medicamentoase.
Infecie concomitent cu virusul hepatitei B (VHB)
Sigurana i eficacitatea OLYSIO n tratamentul infeciei cu VHC la pacienii infectai concomitent cu
VHB nu au fost studiate.
Pacienii cu transplant de organe
Sigurana i eficacitatea OLYSIO nu au fost studiate la pacienii cu transplant de organe.
Excipientul capsulelor OLYSIO
Capsulele OLYSIO conin lactoz monohidrat. Pacienii cu afeciuni ereditare rare de intoleran la
galactoz, deficit de lactaz Lapp sau sindrom de malabsorbie la glucoz-galactoz nu trebuie s ia
acest medicament.
4.5
Interaciuni cu alte medicamente i alte forme de interaciune
Medicamente care influeneaz expunerea la simeprevir

Principala enzim implicat n metabolizarea simeprevirului este CYP3A (vezi pct. 5.2) i pot aprea
efecte relevante clinic ale altor medicamente asupra farmacocineticii simeprevir, mediate prin
intermediul CYP3A4. Administrarea OLYSIO concomitent cu inhibitori moderai sau puternici ai
CYP3A4 poate crete semnificativ expunerea plasmatic la simeprevir, n timp ce administrarea
concomitent cu inductori moderai sau puternici ai CYP3A4 poate reduce semnificativ expunerea
plasmatic la simeprevir i poate duce la pierderea eficacitii (vezi tabelul 2). Prin urmare, nu este
7
recomandat administrarea OLYSIO concomitent cu substane care sunt inhibitori sau inductori
moderai sau puternici ai CYP3A4.
Asimilarea hepatic a simeprevir este mediat de OATP1B1. Inhibitorii OATP1B1, cum sunt
eltrombopag sau gemfibrozil, pot duce la creteri uoare ale concentraiilor plasmatice de simeprevir.
Medicamente a cror metabolizare este influenat de utilizarea simeprevir
Simeprevir inhib uor activitatea CYP1A2 i activitatea CYP3A4 la nivel intestinal, n acelai timp
neafectnd activitatea CYP3A4 la nivel hepatic. Administrarea OLYSIO concomitent cu medicamente
care sunt metabolizate n principal de CYP3A4 poate avea ca rezultat creterea concentraiilor
plasmatice ale acestor medicamente (vezi tabelul 3). Simeprevir nu influeneaz activitatea CYP2C9,
CYP2C19 sau CYP2D6 in vivo. Simeprevir inhib OATP1B1 i transportorul P-gp. Administrarea
OLYSIO concomitent cu medicamente care sunt substraturi pentru OATP1B1 i transportorul P-gp
poate avea ca rezultat creterea concentraiilor plasmatice ale acestor medicamente (vezi tabelul 3).
Tabelul interaciunilor
Interaciunile stabilite i teoretice dintre simeprevir i medicamentele selectate sunt prezentate n
tabelul 3 (este prezentat valoarea medie a raportului celor mai mici ptrate, cu intervale de ncredere
de 90% (I 90%), creterea este indicat prin , scderea prin , nicio modificare prin ).
Studiile de interaciune au fost efectuate la aduli sntoi cu doza recomandat de 150 mg simeprevir
dat pe zi, dac nu se specific altfel.
Tabelul 3: Interaciuni i recomandri de dozaj n cazul utilizrii cu alte medicamente
Medicamente
Efectele asupra concentraiilor plasmatice de Recomandri privind
clasificate n funcie medicament
administrarea
de ariile terapeutice Valoarea medie a raportului celor mai mici
concomitent
ptrate
(I 90%)
ANALEPTICE
Cafein
ASC cafein 1,26 (1,21-1,32)
Nu este necesar ajustarea
dozei.
150 mg
Cmax cafein 1,12 (1,06-1,19)
Cmin cafein nu a fost studiat
ANTIARITMICE
Digoxin
ASC digoxin 1,39 (1,16-1,67)
Concentraiile de digoxin
0,25 mg
Cmax digoxin 1,31 (1,14-1,51)
trebuie monitorizate i
Cmin digoxin nu a fost studiat
utilizate pentru ajustarea
dozei de digoxin pentru a
(inhibarea transportorului P-gp)
obine efectul clinic dorit.
Amiodaron
Nu au fost studiate. Se pot anticipa creteri
Se recomand pruden i
Disopiramid
uoare ale concentraiilor plasmatice ale acestor monitorizarea
Flecainid
medicamente antiaritmice, atunci cnd aceste
concentraiilor plasmatice
Mexiletin
medicamente sunt administrate pe cale oral.
terapeutice ale
Propafenon
medicamentelor
Chinidin
(inhibarea enzimei CYP3A4 la nivel intestinal) antiartmice i/sau
monitorizare clinic (ECG
Pot s apar creteri uoare ale concentraiilor
etc.) n contexul
plasmatice de simeprevir, din cauza inhibrii
administrrii pe cale oral.
CYP3A4 de ctre amiodaron.
ANTICOAGULANTE
Warfarin
ASC S-warfarin 1,04 (1,00-1,07)
10 mg
Cmax S-warfarin 1,00 (0,94-1,06)
dozei. Cu toate acestea, se
Cmin S-warfarin nu a fost studiat
recomand monitorizarea
raportului internaional
normalizat (INR).
ANTICONVULSIVANTE
Carbamazepin
Nu au fost studiate. Se anticipeaz o scdere
Oxcarbazepin
semnificativ a concentraiilor plasmatice ale
Fenobarbital
simeprevir.
Fenitoin
(inducie puternic a CYP3A4)
ANTIDEPRESIVE
Escitalopram
10 mg o dat pe zi
ASC escitalopram 1,00 (0,97-1,03)

Cmax escitalopram 1,03 (0,99-1,07)
Cmin escitalopram 1,00 (0,95-1,05)
ASC simeprevir 0,75 (0,68-0,83)
Cmax simeprevir 0,80 (0,71-0,89)
Cmin simeprevir 0,68 (0,59-0,79)
ANTIHISTAMINICE
Astemizol
Nu au fost studiate. Astemizolul i terfenadina
Terfenadin
pot cauza aritmii cardiace. Se pot anticipa
creteri uoare ale concentraiilor plasmatice ale
acestor antihistaminice.
(inhibarea enzimei CYP3A4 la nivel intestinal)
ANTI-INFECIOASE
Antibiotice (cu administrare sistemic)
Azitromicin
Nu au fost studiate. Pe baza cii de eliminare a
azitromicinei, nu se anticipeaz interaciuni
medicamentoase ntre azitromicin i
simeprevir.
Eritromicin
ASC eritromicin 1,90 (1,53-2,36)
500 mg de trei ori pe Cmax eritromicin 1,59 (1,23-2,05)
zi
Cmin eritromicin 3,08 (2,54-3,73)
Claritromicin
Telitromicin
(inhibarea enzimelor CYP3A4 i a

transportorului P-gp att de ctre eritromicin
ct i de simeprevir)
Nu au fost studiate. Se poate anticipa creterea
concentraiilor plasmatice ale simeprevir.
(inhibare puternic a enzimei CYP3A4)
Antifungice (cu administrare sistemic)

Itraconazol
Ketoconazol
semnificative ale concentraiilor plasmatice ale
Posaconazol
simeprevir
(inhibare puternic a enzimei CYP3A4)
Nu se recomand
administrarea OLYSIO
concomitent cu aceste
anticonvulsivante,
deoarece administrarea
concomitent poate duce
la pierderea efectului
terapeutic al OLYSIO.
dozei.
Nu se recomand
concomitent cu astemizol
sau terfenadin.

dozei.
Nu se recomand
concomitent cu
eritromicina administrat
sistemic.
Nu se recomand
concomitent cu
claritromicin sau
telitromicin.
Nu se recomand
concomitent cu
itraconazol,
ketoconazol sau
posaconazol cu
administrare sistemic.
Fluconazol
Voriconazol

simeprevir
(inhibare uoar spre moderat a enzimei
CYP3A4)
Antimicobacteriene
Bedachilin
Rifampicin1
600 mg o dat pe zi
Rifabutina
Rifapentina
Nu au fost studiate. Nu se anticipeaz

interaciuni medicamentoase relevante.
ASC rifampicina 1,00 (0,93-1,08)
Cmax rifampicina 0,92 (0,80-1,07)
Cmin rifampicina nu a fost studiat
ASC 25-desacetil-rifampicina 1,24 (1,13-1,36)
Cmax 25-desacetil-rifampicina 1,08 (0,98-1,19)
Cmin 25-desacetil-rifampicina nu a fost studiat

(inducia enzimelor CYP3A4)
Nu au fost studiate. Se anticipeaz scderi
simeprevir.
ANTITUSIVE
Dextrometorfan
(DXM)
30 mg
ASC DXM 1,08 (0,87-1,35)

Cmax DXM 1,21 (0,93-1,57)
Cmin DXM nu a fost studiat
ASC dextrorfan 1,09 (1,03-1,15)
Cmax dextrorfan 1,03 (0,93-1,15)
Cmin dextrorfan nu a fost studiat
BLOCANTE AI CANALULUI DE CALCIU (administrare oral)
Nu au fost studiate. Se poate anticipa creterea
Amlodipin
concentraiilor plasmatice ale blocantelor
Bepridil
canalelor de calciu administrate oral.
Diltiazem
Felodipin
(inhibarea enzimelor CYP3A4 la nivel intestinal
i a transportorului P-gp)
Nicardipin
Nifedipin
Poate s apar creterea concentraiilor
plasmatice de simeprevir, din cauza inhibrii
Nisoldipin
uoare a CYP3A4 de ctre amlodipin i din
Verapamil
cauza inhibrii moderate a CYP3A4 de ctre
diltiazem i verapamil.
10
Nu se recomand
concomitent cu fluconazol
sau voriconazol
administrate sistemic.
dozei.
Nu se recomand
concomitent cu
rifampicina, deoarece
administrarea
Nu se recomand
concomitent cu rifabutina
sau rifapentina, deoarece
administrarea
dozei.
Este necesar pruden i

se recomand
monitorizarea clinic a
pacienilor atunci cnd
aceste blocante ale
canalului de calciu sunt
administrate oral.
CORTICOSTEROIZI
Dexametazon
Nu au fost studiate. Se anticipeaz scderea
(administrare
sistemic)
(inducie moderat a enzimelor CYP3A4)
Budesonid
Fluticazon
interaciuni medicamentoase clinic relevante.
Metilprednisolon
Prednison
MEDICAMENTE GASTROINTESTINALE
Antiacide
De exemplu,
hidroxid de aluminiu interaciuni medicamentoase clinic relevante.
sau magneziu,
carbonat de
calciu
Antagoniti ai receptorilor H2
De exemplu,
cimetidina, nizatidina, interaciuni medicamentoase clinic relevante.
ranitidina
Propulsoare
Cisaprida
Nu au fost studiate. Cisaprida are potenialul de
a cauza aritmii cardiace. Este posibil creterea
concentraiilor plasmatice de cisaprid.
(inhibarea enzimelor CYP3A4 la nivel
intestinal)
Inhibitori ai pompei de protoni
Omeprazol
ASC omeprazol 1,21 (1,00-1,46)
40 mg
Cmax omeprazol 1,14 (0,93-1,39)
Cmin omeprazol nu a fost studiat
Dexlansoprazol
Esomeprazol
Lansoprazol
Pantoprazol
Rabeprazol
MEDICAMENTE PENTRU INFECIA CU VHC
Antivirale
Sofosbuvir2
ASC sofosbuvir 3,16 (2,25-4,44)
400 mg o dat pe zi
Cmax sofosbuvir 1,91 (1,26-2,90)
Cmin sofosbuvir nu a fost studiat
ASC GS-331007 1,09 (0,87-1,37)
Cmax GS-331007 0,69 (0,52-0,93)
Cmin GS-331007 nu a fost studiat
Cmin simeprevir nu a fost studiat
11
Nu se recomand
concomitent cu
dexametazon
administrat sistemic,
dozei.

dozei.

dozei.
Nu se recomand
concomitent cu cisaprida.

dozei.
dozei.
Creterea expunerii
sofosbuvir observat n
substudiul preliminar de
farmacocinetic nu are
relevan clinic.
PRODUSE PE BAZ DE PLANTE MEDICINALE

Lapte de ciulin
Nu au fost studiate. Se anticipeaz creterea
(Silybum marianum)
concentraiilor plasmatice de simeprevir.
(inhibarea enzimelor CYP3A4)
Suntoare (Hypericum Nu au fost studiate. Se anticipeaz scderea
perforatum)
semnificativ a concentraiilor plasmatice de
simeprevir.
MEDICAMENTE PENTRU INFECIA CU HIV

Antiretrovirale antagoniti CCR5
Maraviroc
Nu se recomand
concomitent cu lapte de
ciulin.
Nu se recomand
concomitent cu suntoare,
concomitent cu produse
ce conin suntoare poate
duce la pierderea efectului
dozei pentru niciunul
dintre medicamente atunci
cnd OLYSIO este
administrat concomitent cu
maraviroc.
Antiretrovirale inhibitori de integraz

Raltegravir
ASC raltegravir 1,08 (0,85-1,38)
400 mg de dou ori pe Cmax raltegravir 1,03 (0,78-1,36)
dozei.
zi
Cmin raltegravir 1,14 (0,97-1,36)
Antiretrovirale inhibitori non-nucleozidici de revers transcriptaz (INNRT)
Nu se recomand
Efavirenz
ASC efavirenz 0,90 (0,85-0,95)
600 mg o dat pe zi
Cmax efavirenz 0,97 (0,89-1,06)
concomitent cu efavirenz,
Cmin efavirenz 0,87 (0,81-0,93)
Rilpivirin
ASC rilpivirin 1,12 (1,05-1,19)
25 mg o dat pe zi
Cmax rilpivirin 1,04 (0,95-1,13)
dozei.
Cmin rilpivirin 1,25 (1,16-1,35)
Ali INNRT
Nu au fost studiate. Se anticipeaz modificarea Nu se recomand
(Delavirdin,
Etravirin,
concomitent cu
Nevirapin)
(inducia [etravirin sau nevirapin] sau
delavirdin, etravirin sau
inhibarea [delavirdin] enzimelor CYP3A4)
nevirapin.
Antiretrovirale inhibitori nucleozidici sau nucleotidici de revers transcriptaz (INRTN(t))
Fumarat de tenofovir tenofovir AUC 1,18 (1,13-1,24)
disoproxil 300 mg o
dozei.
tenofovir Cmax 1,19 (1,10-1,30)
dat pe zi
tenofovir Cmin 1,24 (1,15-1,33)
simeprevir AUC 0,86 (0,76-0,98)
simeprevir Cmax 0,85 (0,73-0,99)
simeprevir Cmin 0,93 (0,78-1,11)
12
Ali INRT
(Abacavir, didanozin, interaciuni medicamentoase clinic relevante.
emtricitabin,
lamivudin, stavudin,
zidovudin)
Antiretrovirale inhibitori de proteaz (IP)
Darunavir/ritonavir3
ASC darunavir 1,18 (1,11-1,25)
800/100 mg o dat pe Cmax darunavir 1,04 (0,99-1,10)
zi
Cmin darunavir 1,31 (1,13-1,52)
ASC ritonavir 1,32 (1,25-1,40)
Cmax ritonavir 1,23 (1,14-1,32)
Cmin ritonavir 1,44 (1,30-1,61)
ASC simeprevir 2,59 (2,15-3,11) *
Cmax simeprevir 1,79 (1,55-2,06) *
Cmin simeprevir 4,58 (3,54-5,92) *

dozei.
Nu se recomand
concomitent cu
darunavir/ritonavir.
* darunavir/ritonavir + 50 mg simeprevir comparativ cu

monoterapia cu simeprevir150 mg.
(inhibare puternic a enzimelor CYP3A4)

Ritonavir1
100 mg de dou ori pe Cmax simeprevir 4,70 (3,84-5,76)
zi
(inhibare puternic a enzimelor CYP3A4)
Nu au fost studiate. Se anticipeaz modificarea
concnetraiilor plasmatice ale simeprevir.
Ali IP HIV potenai

cu ritonavir sau
nepotenai (de
exemplu, atazanavir, (inducia sau inhibarea enzimelor CYP3A4)
(fos)amprenavir,
lopinavir, indinavir,
nelfinavir, saquinavir,
tipranavir)
Medicamente ce
conin cobicistat
semnificativ a concentraiilor plasmatice de
simeprevir.
(inhibarea puternic a enzimelor CYP3A4)
INHIBITORI AI HMG CO-A REDUCTAZEI
Rosuvastatin
ASC rosuvastatin 2,81 (2,34-3,37)
10 mg
Cmax rosuvastatin 3,17 (2,57-3,91)
Cmin rosuvastatin nu a fost studiat
(inhibarea transportorului OATP1B1)
Pitavastatin
Pravastatin

concentraiilor plasmatice de pitavastatin i
pravastatin.
(inhibarea transportorului OATP1B1)
13
Nu se recomand
concomitent cu ritonavir.
Nu se recomand
concomitent cu orice IP
HIV, cu sau fr ritonavir.
Nu se recomand
concomitent cu
medicamente ce conin
cobicistat.
A se stabili treptat cu
atenie doza de
rosuvastatin i a se utiliza
cea mai mic doz
necesar, n acelai timp
monitoriznd sigurana n
contextul administrrii
concomitente cu OLYSIO.
atenie doza de
pitavastatin i
pravastatin i a se utiliza
cea mai mic doz
Atorvastatin
40 mg
ASC atorvastatin 2,12 (1,72-2,62)

Cmax atorvastatin 1,70 (1,42-2,04)
Cmin atorvastatin nu a fost studiat
ASC 2-OH-atorvastatin 2,29 (2,08-2,52)
Cmax 2-OH-atorvastatin 1,98 (1,70-2,31)
Cmin 2-OH-atorvastatin nu a fost studiat
(inhibarea transportorului OATP1B1 i/sau a
enzimelor CYP3A4)
Simvastatin
40 mg
Lovastatin

plasmatice de simeprevir din cauza inhibrii
OATP1B1 de ctre atorvastatin.
ASC simvastatin 1,51 (1,32-1,73)
Cmax simvastatin 1,46 (1,17-1,82)
Cmin simvastatin nu a fost studiat
ASC simvastatin metabolit acid 1,88
(1,63-2,17)
Cmax simvastatin metabolit acid 3,03
(2,49-3,69)
Cmin simvastatin metabolit acid nu a fost
studiat
enzimelor CYP3A4)
concentraiilor plasmatice lovastatin.
enzimelor CYP3A4)
Fluvastatin

CONTRACEPTIVE HORMONALE
Etinilestradiol i
ASC etinilestradiol 1,12 (1,05-1,20)
noretindron
Cmax etinilestradiol 1,18 (1,09-1,27)
0,035 mg o dat pe zi/ Cmin etinilestradiol 1,00 (0,89-1,13)
1 mg o dat pe zi
ASC noretindron 1,15 (1,08-1,22)
Cmax noretindron 1,06 (0,99-1,14)
Cmin noretindron 1,24 (1,13-1,35)
IMUNOSUPRESOARE
Ciclosporin
ASC ciclosporin 1,19 (1,13-1,26)
100 mg
Cmax ciclosporin 1,16 (1,07-1,26)
Cmin ciclosporin nu a fost studiat
OATP1B1 de ctre ciclosporin.
14
atenie doza de
atorvastatin i a se utiliza
cea mai mic doz
atenie doza de
simvastatin i a se utiliza
cea mai mic doz
atenie doza de lovastatin
i a se utiliza cea mai mic
doz necesar, n acelai
timp monitoriznd
sigurana n contextul
administrrii concomitente
cu OLYSIO.
dozei.
dozei.

dozei la administrarea
concomitent cu OLYSIO.
Se recomand
monitorizarea
ale ciclosporinei.
Tacrolimus
2 mg
Sirolimus
ASC tacrolimus 0,83 (0,59-1,16)

Cmax tacrolimus 0,76 (0,65-0,90)
Cmin tacrolimus nu a fost studiat
OATP1B1 de ctre tacrolimus.
Nu au fost studiate. Pot s apar creteri sau
scderi uoare ale concentraiilor plasmatice de
sirolimus.
ANALGEZICE OPIOIDE
Metadon4
ASC R(-) metadon 0,99 (0,91-1,09)
30-150 mg o dat pe
Cmax R(-) metadon 1,03 (0,97-1,09)
zi, doz
Cmin R(-) metadon 1,02 (0,93-1,12)
individualizat
Buprenorfin
Naloxon
INHIBITORI DE FOSFODIESTERAZ DE TIP 5
Sildenafil
Tadalafil
uoare ale concentraiilor plasmatice de
Vardenafil
inhibitori PDE-5.
intestinal)
Pot s apar creteri uoare ale concentraiilor
uoare a OATP1B1 de ctre sildenafil.
15

dozei la administrarea
concomitent cu OLYSIO.
Se recomand
monitorizarea
de tacrolimus.
Se recomand
monitorizarea
de sirolimus.
dozei.
dozei.
dozei cnd OLYSIO este
administrat concomitent
cu doze de sildenafil,
vardenafil, sau tadalafil
indicate n tratamentul
disfunciei erectile.
Poate fi necesar ajustarea
dozei inhibitorului de
PDE-5 cnd OLYSIO este
administrat concomitent
cu sildenafil sau tadalafil
cu administrare pe termen
lung n doze utilizate
pentru tratamentul
hipertensiunii arteriale
pulmonare. A se lua n
considerare iniierea
tratamentului cu cele mai
mici doze de inhibitori
PDE-5 i a se crete doza
la nevoie, cu monitorizare
clinic corespunztoare.
SEDATIVE/ANXIOLITICE
Midazolam
Oral:
Oral: 0,075 mg/kg
ASC midazolam 1,45 (1,35-1,57)
Intravenos:
Cmax midazolam 1,31 (1,19-1,45)
0,025 mg/kg
Cmin midazolam nu a fost studiat

intestinal)
Concentraiile plasmatice
de midazolam nu au fost
modificate n contextul
administrrii
intravenoase, deoarece
simeprevir nu inhib
enzimele CYP3A4 la nivel
hepatic.
Este necesar pruden la
administrarea acestui
medicament cu indice
terapeutic ngust
concomitent cu OLYSIO
administrat pe cale oral.
Este necesar pruden la
administrarea acestui
medicament cu indice
terapeutic ngust
concomitent cu OLYSIO
administrat pe cale oral.


dozei.
Intravenos:
ASC midazolam 1,10 (0,95-1,26)
Cmax midazolam 0,78 (0,52-1,17)
Cmin midazolam nu a fost studiat
(inhibare uoar a enzimelor CYP3A4 la nivel
intestinal)
Triazolam (oral)
STIMULANTE
Metilfenidat

uoare ale concentraiilor plasmatice de
triazolam.
Direcia sgeii (=cretere, =scdere, =nicio modificare) pentru fiecare parametru farmacocinetic se bazeaz pe un
interval de ncredere de 90% al raportului mediei geometrice acesta fiind n cadrul (), sub () sau peste () intervalul de
0,80 1,25.
1
Acest studiu privind interaciunile a fost efectuat cu o doz mai mare dect doza recomandat pentru simeprevir
evalund efectul maxim asupra medicamentului administrat concomitent. Recomandrile de doze sunt valabile pentru
doza recomandat de simeprevir de 150 mg o dat pe zi.
2
Comparaie care are la baz controale istorice. Interaciunea dintre simeprevir i medicament a fost evaluat ca parte a
unui substudiu preliminar pentru evaluarea farmacocineticii n cadrul unui studiu de faz II efectuat la 22 pacieni cu
infecie cu VHC. Sigurana i eficacitatea simeprevir n asociere cu sofosbuvir nu au fost stabilite n cadrul unui studiu
de faz III.
3
Doza de simeprevir n acest studiu privind interaciunile a fost de 50 mg atunci cnd a fost administrat concomitent cu
darunavir/ritonavir, comparativ cu 150 mg n grupul de tratament cu simeprevir n monoterapie.
4
Interaciunea ntre simeprevir i medicament a fost evaluat n cadrul unui studiu de farmacocinetic efectuat la aduli
cu dependen de opioide care urmau tratament stabil de ntreinere cu metadon.
*
Ketoconazol: n ateptarea unei clasificri ATC suplimentare
4.6
Fertilitatea, sarcina i alptarea
Sarcina
Nu sunt disponibile studii adecvate i bine controlate cu simeprevir la femeile gravide. Studiile
efectuate la animale au demonstrat efecte asupra funciei de reproducere (vezi pct. 5.3). OLYSIO
trebuie utilizat n timpul sarcinii sau la femeile aflate la vrsta fertil doar dac beneficiul justific
riscul. Pacientele aflate la vrsta fertil trebuie s utilizeze o metod eficient de contracepie.
Deoarece OLYSIO trebuie administrat concomitent cu alte medicamente n tratamentul HCC,
contraindicaiile i atenionrile aplicabile acestor medicamente se aplic i utilizrii n cadrul
tratamentului de asociere cu OLYSIO (vezi pct. 4.3).
La toate speciile de animale expuse la ribavirin au fost demonstrate efecte teratogene i/sau
embriocide semnificative. Este necesar atenie extrem pentru a evita sarcina la paciente i la
partenerele pacienilor. Pacientele aflate la vrst fertil i pacienii ale cror partenere sunt la vrsta
fertil trebuie s utilizeze o metod eficient de contracepie n timpul tratamentului cu ribavirin i
dup finalizarea tuturor tratamentelor cu ribavirin, pe durata de timp specificat n Rezumatul
Caracteristicilor Produsului pentru ribavirin.
16
Alptarea
Nu se cunoate dac simeprevir sau metaboliii si se excret n laptele uman. Atunci cnd a fost
administrat la femelele de obolan care alpteaz, simeprevir a fost detectat n plasma puilor alptai,
ca efect al excreiei simeprevir n lapte (vezi pct. 5.3). Nu se poate exclude un risc pentru nounscui/sugari. Trebuie luat decizia fie de a ntrerupe alptarea, fie de a ntrerupe/de a se abine de la
tratamentul cu OLYSIO, avnd n vedere beneficiul alptrii pentru copil i beneficiul tratamentului
pentru femeie.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date cu privire la efectul simeprevir asupra fertilitii la om. n studiile la animale
nu s-au observat efecte asupra fertilitii (vezi pct. 5.3).
4.7
Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje
OLYSIO nu are nici o influen sau are influen neglijabil asupra capacitii de a conduce vehicule
sau de a folosi utilaje. Terapia de asociere cu OLYSIO i alte alte medicamente pentru tratamentul
HCC poate afecta capacitatea unui pacient de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Consultai
Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru aceste medicamente administrate concomitent n ceea
ce privete efectul potenial al acestora asupra capacitii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8
Reacii adverse
Rezumatul profilului de siguran

Utilizare n asociere cu peginterferon alfa i ribavirin
Profilul general de siguran al simeprevir administrat n asociere cu peginterferon alfa i ribavirin la
pacieni cu infecie cuVHC genotipul 1 care nu fuseser tratai anterior sau care nu au prezentat eec
terapeutic la tratamentul anterior cu interferon administrat cu sau fr ribavirin se bazeaz pe date
cumulate din 2 studii clinice de faz IIb (studiile C205 i C206) i din 3 studii clinice de faz III
(studiile C208, C216 i HPC3007). Datele cumulate din studiile de faz IIb i III au inclus 1486
pacieni care au utilizat simeprevir n asociere cu peginterferon alfa i ribavirin (din care 924 de
pacieni urmau s fie tratai cu simeprevir 150 mg o dat pe zi, timp de 12 sptmni ) i 540 de
pacieni la care s-a administrat placebo, n asociere cu peginterferon alfa i ribavirin.
n datele de siguran cumulate din studiile de faz III, majoritatea reaciilor adverse raportate n
timpul tratamentului de 12 sptmni cu simeprevir au fost de grad 1 pn la 2 ca severitate. Reaciile
adverse de grad 3 sau 4 au fost raportate la 3,1% din pacienii tratai cu simeprevir n asociere cu
peginterferon alfa i ribavirin, comparativ cu 0,5% dintre pacienii crora li s-a administrat placebo n
asociere cu peginterferon alfa i ribavirin. Reacii adverse grave au fost raportate la 0,3% dintre
pacienii tratai cu simeprevir (2 reacii de fotosensibilitate ce au necesitat spitalizare) i la niciunul
dintre pacienii la care s-a administrat placebo n asociere cu peginterferon alfa i ribavirin.
n timpul primelor 12 sptmni de tratament, reaciile adverse raportate cel mai frecvent (cu o
inciden 5%) au fost greaa, erupiile cutanate tranzitorii, prurit ( dispnee, cretere a bilirubinemiei
i reacii de fotosensibilitate (vezi pct. 4.4).
ntreruperea administrrii de simeprevir sau placebo din cauza reaciilor adverse a avut loc la 0,9%
dintre pacienii tratai cu simeprevir n asociere cu peginterferon alfa i ribavirin.
Profilul de siguran al simeprevir este comparabil ntre pacienii cu infecie VHC genotipul 4 i cei
cu infecie genotipul 1.
Reaciile adverse n format tabelar
Reaciile adverse sunt raportate n tabelul 3. Reaciile adverse sunt prezentate pe aparate, sisteme i
organe (ASO) i n funcie de frecven: foarte frecvent ( 1/10), frecvente ( 1/100 i < 1/10), mai
puin frecvente ( 1/1000 i < 1/100), rare ( 1/10000 i < 1/1000) i foarte rare (< 1/10000).
17
Tabelul 4: Reacii adverse la terapia de asociere dintre simeprevir i peginterferon alfa i

ribavirin raportate la pacieni aduli cu infecie VHC genotipul 1 (studii cumulate de faz III,
C208, C216 i HPC3007; primele 12 sptmni de tratament; setul de analiz cu intenie de
tratament)
Aparate, sisteme i organe
Categoria de
simeprevir + peginterferon alfa + ribavirin
frecven
N=781
Afeciuni respiratorii, toracice foarte frecvente dispnee*
i mediastinale
Tulburri gastro-intestinale
Foarte frecvente grea
frecvente
constipaie
Tulburri hepatobiliare
frecvente
Cretere a bilirubinemiei *
Afeciuni cutanate i ale
foarte frecvente erupii cutanate tranzitorii*, prurit*
esutului subcutanat
frecvente
reacii de fotosensibilitate *
*
vezi pct. de mai jos pentru detalii suplimentare
Descrierea reaciilor adverse selectate

Erupii cutanate tranzitorii i prurit
n timpul tratamentului cu simeprevir cu durata de 12 sptmni, s-au observat erupii cutanate
tranzitorii la 21,8% i prurit la 21,9% din pacienii tratai cu simeprevir, comparativ cu 16,6% i
14,6% din pacienii la care s-a administrat placebo, peginterferon alfa i ribavirin (toate gradele;
studii cumulate de faz III). Majoritatea evenimentelor de erupii cutanate tranzitorii i prurit aprute
la pacienii tratai cu simeprevir au fost de severitate uoar sau moderat (gradul 1 sau gradul 2).
Erupii cutanate tranzitorii i prurit de grad 3 au aprut la 0,5% i respectiv 0,1% dintre pacienii tratai
cu simeprevir. ntreruperea tratamentului cu simeprevir din cauza erupiilor cutanate sau pruritului a
avut loc la 0,8% i 0,1% din pacienii tratai cu simeprevir, comparativ cu 0,3% i respectiv la niciunul
din pacienii la care s-a administrat cu placebo, peginterferon alfa i ribavirin.
Cretere a bilirubinemiei
n timpul tratamentului cu simeprevir cu durata de 12 sptmni creterea bilirubinemiei s-a raportat
la 7,4% din pacienii tratai cu simeprevir, comparativ cu 2,8% din pacienii la care s-a administrat
placebo, peginterferon alfa i ribavirin (toate gradele; studii cumulate de faz III) Creterea
bilirubinemiei de grad 3 sau grad 4 s-a raportat la 2% i respectiv 0,3% dintre pacienii tratai cu
simeprevir (studii cumulate de faz III). ntreruperea tratamentului cu simeprevir din cauza creterii
bilirubinemiei a fost rar (0,1%; n=1). Pe perioada administrrii de simeprevir n asociere cu
peginterferon alfa i ribavirin, creterea valorilor concentraiilor plasmatice ale bilirubinei directe i
bilirubinei indirecte nu a fost asociat, n general, cu creterea valorilor serice ale transaminazelor
hepatice, aceste valori revenind la normal dup ncheierea tratamentului.
Reacii de fotosensibilitate
n timpul tratamentului cu simeprevir cu durata de 12 sptmni, au fost raportate reacii de
fotosensibilitate la 4,7% din pacienii tratai cu simeprevir, comparativ cu 0,8% din pacienii la care sa administrat placebo, peginterferon alfa i ribavirin (toate gradele; studii cumulate de faz III).
Majoritatea reaciilor de fotosensibilitate la pacienii tratai cu simeprevir au fost de severitate uoar
pn la moderat (gradul 1 sau 2); 0,3% dintre pacienii tratai cu simeprevir au prezentat reacii grave
ce au dus la spitalizare (vezi pct. 4.4).
Dispnee
n timpul tratamentului cu simeprevir cu durata de 12 sptmni, dispneea a fost raportat la 11,8%
din pacienii tratai cu simeprevir, comparativ cu 7,6% din pacienii la care s-a administrat placebo,
peginterferon alfa i ribavirin (toate gradele; studii cumulate de faz III). Au fost raportate doar
evenimente de grad 1 i 2 i nu au existat evenimente care s duc la ntreruperea oricruia dintre
medicamentele de studiu. La pacienii cu vrsta > 45 ani, dispneea a fost raportat la 16,4% din
pacienii tratai cu simeprevir, comparativ cu 9,1% din pacienii la care s-a administrat cu placebo,
peginterferon alfa i ribavirin (toate gradele; studii cumulate de faz III).
18
Valori anormale ale rezultatelor analizelor de laborator

Nu au existat diferene ntre cele dou grupuri de tratament n ceea ce privete valorile hemoglobinei,
neutrofilelor sau trombocitelor. Valorile anormale ale investigaiilor diagnostice rezultate ca urmare a
tratamentului care au fost observate cu o inciden mai mare la pacienii tratai cu simeprevir,
comparativ cu pacienii la care s-a administrat cu placebo, peginterferon alfa i ribavirin sunt
prezentate n tabelul 5.
Tabelul 5: Valori anormale ale investigaiilor diagnosticerezultate ca urmare a tratamentului (cea mai
grav toxicitate conform OMS de grad 1- 4) observat cu o inciden mai mare la pacienii tratai cu
simeprevir n asociere cu peginterferon alfa i ribavirin (studii cumulate de faz III, C208, C216 i
HPC3007; primele 12 sptmni de tratment; setul de analiz cu intenie de tratament)
Parametru de laborator
Intervalul toxicitii conform
Simeprevir +
OMS
peginterferon alfa + ribavirin
N=781
n (%)
Chimie
Fosfataza alkalin
Grad 1
1,25 i 2,50 x LSVN
26 (3,3%)
Grad 2
> 2,50 i 5,00 x LSVN
1 (0,1%)
Hiperbilirubinemia
Grad 1
1,1 i 1,5 x LSVN
208 (26,7%)
Grad 2
> 1,5 i 2,5 x LSVN
143 (18,3%)
Grad 3
> 2,5 i 5,0 x LSVN
32 (4,1%)
Grad 4
> 5,0 x LSVN
3 (0,4%)
LSVN = Limita superioar a valorilor normale
Utilizarea n asociere cu sofosbuvir, cu sau fr ribavirin

n studiul HPC2002, la evaluarea tratamentului cu simeprevir n asociere cu sofosbuvir, cu sau fr
ribavirin, nu au fost identificate noi rezultate privind sigurana, altele dect cele observate n cazul
administrrii de simeprevir n asociere cu peginterferon alfa i ribavirin. Cele mai frecvente (>10%)
evenimente adverse raportate n timpul perioadei de tratament de 12 sptmni cu simeprevir n
asociere cu sofosbuvir au fost oboseal (25%), cefalee (21%), grea (17%), insomnie (14%) i prurit
(11%). Pacienii tratai cu ribavirin n asociere cu simeprevir i sofosbuvir au avut o cretere a
frecvenei (>10%) erupiilor cutanate (15%) i anemiei (11%), comparativ cu cei care nu au utilizat
ribavirin (4% i respectiv 0%). Alte evenimente adverse raportate au fost reacii de fotosensibilitate
(7% la pacienii tratai cu simeprevir n asociere cu sofosbuvir comparativ cu 6% la pacienii tratai cu
simeprevir n asociere cu sofosbuvir i ribavirin) i cretere a bilirubinemiei (0% comparativ cu 9%,
respectiv).
Alte grupe speciale de pacieni
Pacieni cu infecie concomitent cu HIV-1
Profilul de sigran al simeprevir n asociere cu peginterferon alfa i ribavirin este comparabil ntre
pacienii cu infecie VHC genotipul 1, cu sau fr infecie concomitent cu HIV-1
Insuficien hepatic
Expunerea la simeprevir este crescut semnificativ la pacieni cu insuficien hepatic sever (vezi
pct. 4.2 i 5.2). A fost observat o tendin de cretere a incidenei concentraiiloe plasmatice crescute
de bilirubin, o dat cu creterea expunerii plasmatice la simeprevir. Aceste creteri ale valorilor
bilirubinemiei nu au fost asociate cu niciun rezultat advers privind sigurana hepatic. A fost raportat
o inciden crescut a anemiei la pacieni cu fibroz avansat.
Raportarea reaciilor adverse suspectate
Raportarea reaciilor adverse suspectate dup autorizarea medicamentului este important. Acest lucru
permite monitorizarea continu a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionitii din
19
domeniul sntii sunt rugai s raporteze orice reacie advers suspectat prin intermediul sistemului
naional de raportare, aa cum este menionat n Anexa V*.
4.9
Supradozaj
Experiena cu privire la supradozajul cu simeprevir la om este limitat. La subiecii aduli sntoi

crora li s-au administrat doze unice de pn la 600 mg sau doze de pn la 400 mg cu administrare o
dat pe zi, timp de 5 zile, i la pacienii aduli infectai cu VHC care au utilizat doza de 200 mg o dat
pe zi timp de 4 sptmni, reaciile adverse au fost n concordan cu cele observate n studiile clinice
la doza recomandat (vezi pct. 4.8).
Nu exist un antidot specific pentru supradozajul cu OLYSIO. n caz de supradozaj cu OLYSIO, se
recomand aplicarea msurilor obinuite de susinere a funciilor vitale, de exemplu, monitorizarea
statusului clinic al pacientului.
Simeprevir se leag n proporie mare de proteinele plasmatice, prin urmare, este puin probabil ca
dializa s duc la eliminarea semnificativ a simeprevir (vezi pct. 5.2).
5.
PROPRIETI FARMACOLOGICE
5.1
Proprieti farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutic: antivirale de uz sistemic, antivirale cu aciune direct, codul ATC:

J05AE14.
Mecanism de aciune
Simeprevir este un inhibitor specific al serin-proteazei NS3/4A a VHC, care este esenial pentru
replicarea viral. n cadrul unei analize de biochimie, simeprevir a inhibat activitatea proteolitic a
genotipului 1a i 1b recombinant al proteazei NS3/4A a VHC, cu valori mediane Ki de 0,5 nM i
respectiv 1,4 nM.
Activitatea antiviral in vitro
Valorile mediane EC50 i EC90 ale simeprevir mpotriva unui replicon HCV genotipul 1b au fost de
9,4 nM (7,05 ng/ml) i respectiv 19 nM (14,25 ng/ml). Repliconii himerici purttori ai unor secvene
NS3 provenite de la pacieni cu VHC genotipul 1a i genotipul 1b netratai anterior cu IP prezentau o
modificare median (fold change- FC) a valorilor simeprevir EC50 de 1,4 (N=78) i respectiv 0,4
(N=59), comparativ cu repliconul de referin al genotipului 1b. Polimorfismul Q80K la momentul
iniial al izolatelor genotipului 1a i 1b a determinat o valoare median FC a EC50 pentru simeprevir de
11 (N=33) i respectiv 8,4 (N=2). Valorile mediane FC pentru simeprevir mpotriva izolatelor genotip
2, genotip 3 i genotip 4 testate au fost de 25 (N=4), 1014 (N=2), i respectiv 0,3 (N=8). n prezena
serului uman 50%, activitatea repliconilor simeprevir s-a redus de 2,4 ori. In vitro, asocierea de
simeprevir cu interferon, ribavirin, inhibitori NS5A sau NS5B a dus la efecte aditive sau sinergice.
Activitate antiviral in vivo
Datele privind monoterapia pe termen scurt cu simeprevir din studiile C201 (genotipul 1) i C202
(genotipul 2, 3, 4, 5 i 6) la pacienii tratai cu simeprevir 200 mg o dat pe zi timp de 7 zile sunt
prezentate n tabelul 6.
Tabelul 6: Activitatea antiviral a simeprevir 200 mg n monoterapie (studiile C201 i C202)
Genotip
Modificri mediane (SE) ale valorilor ARN HCV n zilele 7/8
(log10 UI/ml)
Genotipul 1 (N=9)
-4,18 (0,158)
Genotipul 2 (N=6)
-2,73 (0,71)
Genotipul 3 (N=8)
-0,04 (0,23)
Genotipul 4 (N=8)
-3,52 (0,43)
20
Genotipul 5 (N=7)
Genotipul 6 (N=8)
-2,19 (0,39)
-4,35 (0,29)
Rezisten
Rezistena n culturi celulare
Rezistena la simeprevir a fost caracterizat n repliconi ce conineau celule VHC genotipul 1a i 1b.
Nouzeci i ase la sut din repliconii genotipul 1 selectai pentru simeprevir prezentau una sau mai
multe substituii de aminoacizi n domeniul proteazei NS3, n poziiile 43, 80, 155, 156, i/sau 168,
substituiile n poziia D168 a NS3 fiind cel mai frecvent observate (78%). n plus, rezistena la
simeprevir a fost evaluat n teste replicon cu VHC genotipul 1a i 1b utiliznd mutaii direcionate pe
site i repliconi himerici purttori ai unor secvene NS3 derivate din izolatele clinice. Substituiile de
aminoacizi n domeniul proteazei NS3, n poziiile 43, 80, 122, 155, 156, i 168 au redus activitatea
simeprevir in vitro. Substituiile de tipul D168V sau A, i R155K au fost asociate, n general, cu
reduceri semnificative ale sensibilitii la simeprevir in vitro (FC a EC50 > 50), n timp ce alte
substituii, cum sunt Q80K sau R, S122R, i D168E prezentau in vitro rezisten redus (FC a EC50
ntre 2 i 50). Alte substituii, cum sunt Q80G sau L, S122G, N sau T nu au redus activitatea
simeprevir (FC a EC50 2). Substituiile de aminoacizi n domeniul proteazei NS3, n poziiile 80,
122, 155, i/sau 168, asociate in vitro cu rezisten redus la simeprevir cnd apar singure, au redus
activitatea simeprevir cu mai mult de 50 de ori n cazul unei combinaii de substituii.
Rezistena n studiile clinice
n cadrul unei analize cumulate, la pacieni tratai cu 150 mg simeprevir n asociere cu peginterferon
alfa i ribavirin, care nu au obinut RVS n studiile clinice controlate de faz IIb i faz III,
substituiile de aminoacizi care au aprut n domeniul proteazei NS3 la poziiile 80, 122, 155 i/sau
168 au fost observate la 180 din 197 (91%) pacieni. Substituiile D168V i R155K singure sau n
combinaie cu alte mutaii la aceste poziii au aprut cel mai frecvent (tabelul 7). S-a demonstrat c
majoritatea acestor substituii emergente au redus activitatea simeprevir mpotriva VHC n teste
replicon cu culturi de celule.
La pacienii care nu au nregistrat RVS au fost observate tipare specifice VHC subtipul genotipului 1
de substituii de aminoacizi aprute ca urmare a tratamentului cu simeprevir. Pacienii cu VHC
genotipul 1a prezentau predominant substituii R155K singure sau n combinaie cu substituii de
aminoacizi n domeniul proteazei NS3, n poziiile 80, 122 i/sau 168, n timp ce pacienii cu VHC
genotipul 1b prezentau de cele mai multe ori o substituie D168V emergent (tabelul 7). La pacienii
cu VHC genotipul 1a, care aveau la momentul iniial o substituie de aminoacizi Q80K, n caz de eec
terapeutic s-a observat cel mai frecvent o substituie R155K emergent.
Tabelul 7: Substituii de amino-acizi rezultate ca urmare a tratamentului n cadrul studiilor
cumulate de faz IIb i faz III: pacienii care nu au obinut RVS cu doza de 150 mg
simeprevir n asociere cu peginterferon alfa i ribavirin (setul de analiz cu intenie de
tratament)
Genotipul 1a1
Genotipul 1b
Substituii emergente
Toate genotipurile
N=116
N=81
de amino-acizi n NS3
N=197
% (n)
% (n)
% (n)
Orice substituie n
91,4% (180)
94,8% (110)
86,4% (70)
domeniul proteazei NS3,
n poziiile 43, 80, 122,
155, 156, sau 1682
D168E
15,7% (31)
14,7% (17)
17,3% (14)
D168V
31,0% (61)
10,3% (12)
60,5% (49)
Q80R3
7,6% (15)
4,3% (5)
12,3% (10)
R155K
45,2% (89)
76,7% (89)
0% (0)
Q80X+D168X4
8,1% (16)
4,3% (5)
13,6% (11)
R155X+ D168X4
9,1% (18)
12,9% (15)
3,7% (3)
21
Q80K3, S122A/G/I/T3,
S122R, R155Q, D168A,
D168F3, D168H,
D168T, I170T5
Sub 10%
Sub 10%
Sub 10%
Poate include civa pacieni cu alt genotip VHC n afar de 1a/1b.

Singur sau n combinaie cu alte substituii (include combinaiile).
3
Substituiile au fost observate n combinaie cu alte substituii aprute n una sau mai multe din poziiile 80, 122, 155
i/sau 168 ale domeniului de proteaz NS3.
4
Pacienii cu aceste combinaii sunt inclui, de asemenea, i pe alte linii unde sunt descrise substituii individuale. X
reprezint amino-acizi multipli. Alte mutaii duble sau triple au fost observate cu frecvene mai mici.
5
Doi pacieni au prezentat substituie unic I170T emergent.
Observaie - la momentul eecului terapeutic nu au fost observate substituii n domeniul de proteaz NS3 n poziiile 43 i
156 asociate cu reducerea activitii simeprevir in vitro.
2
n studiul HPC3011 la pacieni cu infecie genotipul 4, 20 din 22 (91%) pacieni care nu au obinut
RVS prezentau substituii emergente de aminoacizi la NS3 n poziiile 80, 122, 155 i/sau 168 (n
principal D168V), similare cu substituiile emergente de aminoacizi observate la pacienii cu infecie
genotipul 1.
n studiul HPC2002 la pacieni cu infecie genotipul 1 tratai cu simeprevir n asociere cu sofosbuvir,
cu sau fr ribavirin, 4 din 5 pacieni (80%) cu recidiv prezentau substituii emergente de aminoacizi
R155K sau D168E. Nu au fost observate substituii emergente de aminoacizi asociate cu rezistena la
sofosbuvir.
Persistena substituiilor asociate cu rezistena
Persistena substituiilor de aminoacizi n domeniul NS3, asociate cu rezistena la simeprevir, a fost
evaluat dup eecul tratamentului
n cadrul analizei cumulate, la pacieni tratai cu doze de 150 mg simeprevir n asociere cu
peginterferon alfa i ribavirin, n studii de faz IIb i faz III, variantele asociate cu rezistena la
simeprevir aprute ca urmare a tratamentului nu mai erau detectabile la 90 din 180 de pacieni (50%)
la sfritul studiilor, dup o urmrire median de 28 sptmni (interval 0-70 sptmni). La 32 din 48
de pacieni (67%) cu mutaii unice D168V aprute ca urmare a tratamentului i la 34 din 66 (52%)
pacieni cu mutaii unice R155K aprute ca urmare a tratamentului, respectivele variante emergente nu
au mai fost detectate la ncheierea studiilor.
Datele din cadrul unui studiu de urmrire pe termen lung, aflat n curs de desfurare (studiul
HPC3002) la pacienii care nu au obinut RVS cu un tratament pe baz de simeprevir administrat ca
parte a unui studiu anterior de faz IIb, au artat c la 70% (16/23) din aceti pacieni mutaiile
emergente nu au mai fost detectate dup o perioad medie de urmrire de pn de 88 de sptmni
(interval 47-147 sptmni).
Nu se cunoate impactul clinic pe termen lung al apariiei sau persistenei substituiilor asociate cu
rezistena la simeprevir.
Efectul polimorfismelor VHC la momentul iniial asupra rspunsului la tratament
Analizele au fost efectuate pentru a explora asocierea dintre substituiile de aminoacizi n domeniul
NS3/4A care apar n mod natural la momentul iniial (polimorfisme) i rezultatul tratamentului.
Polimorfismele aprute la momentul iniial n domeniul proteazei NS3 n poziiile 43, 80, 122, 155,
156, i/sau 168, asociate cu reducerea activitii simeprevir in vitro au fost, n general, mai puin
frecvente (1,3%) la pacienii cu infecie VHC genotipul 1, n cadrul studiilor de faz IIb i de faz III
(n=2007; studiile C208, C216, HPC3007, C206), cu excepia substituiei Q80K la pacieni cu VHC
genotipul 1a . Prevalena observat a polimorfismului Q80K la momentul iniial la populaia general
de studiu din cadrul studiilor de faz IIb i faz III, a fost de 14%, 30% la pacienii cu VHC genotipul
1a i de 0,5% la pacienii cu VHC genotipul 1b. n Europa, prevalena observat a polimorfismului
Q80K n genotipul 1 era n general de 6% (76/1,254), 19% (73/377) la pacienii cu VHC genotipul 1a
i de 0,3% (3/877) n genotipul 1b.
22
Polimorfismul Q80K nu a fost observat la pacieni cu genotipul 4 (studiul HPC3011).

n analiza cumulat a studiilor de faz III - C208 i C216 i n studiul HPC3007, prezena
polimorfismului Q80K la momentul iniial a fost asociat cu scderea ratelor RVS la pacienii cu
VHC genotipul 1a tratai cu simeprevir n asociere cu pegintereferon alfa i ribavirin, comparativ cu
pacienii cu VHC genotipul 1a tratai cu simeprevir n asociere cu pegintereferon alfa i ribavirin dar
fr polimorfism Q80K (tabelul 8).
Tabelul 8: Ratele SVR121 n funcie de genotipul/subtipul VHC i prezena sau absena
polimorfismului Q80K la momentul iniial la pacieni cu VHC genotipul 1 la care s-a administrat
simeprevir/placebo n asociere cu pegintereferon alfa i ribavirin (setul de analiz cu
intenie de tratament)
Toi pacienii cu
Toi pacienii cu
Pacieni cu VHC genotipul 1a2 prezena/absena polimorfismului VHC genotipul 1b
VHC
Q80K la momentul iniial3
genotipul 1a2
Prezen
Absen
Pacieni cu mono-infecie VHC (studiile C208, C216, HPC3007 i C206)
Pacieni netratai anterior (studii cumulate C208 i C216)
Simeprevir
75% (191/254)
58% (49/84)
84% (138/165)
85% (228/267)
Placebo
47% (62/131)
52% (23/44)
43% (36/83)
53% (70/133)
Pacieni care au prezentat anterior recidive (studiul HPC3007)
Simeprevir
70% (78/111)
47% (14/30)
79% (62/79)
86% (128/149)
Placebo
28% (15/54)
30% (6/20)
27% (9/34)
43% (34/79)
Pacieni cu rspuns parial anterior (studiul C206)
Simeprevir4
56% (14/25)
38% (3/8)
65% (11/17)
88% (38/43)
Placebo
13% (1/8)
0% (0/2)
17% (1/6)
7% (1/15)
Pacieni cu rspuns nul anterior (studiul C206)
Simeprevir4
42% (11/26)
75% (3/4)
38% (8/21)
58% (14/24)
Placebo
0% (0/7)
0% (0/0)
0% (0/7)
33% (3/9)
Pacieni cu infecie concomitent VHC/HIV 1 (studiul C212)
Pacieni netratai anterior
Simeprevir
77% (33/43)
86% (12/14)
72% (21/29)
90% (9/10)
Pacieni care au prezentat anterior recidive
Simeprevir
83% (10/12)
33% (1/3)
100% (9/9)
100% (3/3)
Pacieni cu rspuns parial anterior
Simeprevir
67% (6/9)
100% (1/1)
62% (5/8)
100% (1/1)
Pacieni cu rspuns nul anterior
Simeprevir
54% (13/24)
50% (6/12)
58% (7/12)
75% (3/4)
1
RVS24 pentru studiul C206.

Poate include civa pacieni cu alt genotip VHC n afar de 1a/1b.
3
Numrul de pacieni din grupul de tratament cu simeprevir: doar pacieni cu date secveniale disponibile.
4
Grupul de tratament cumulat cu simeprevir 150 mg.
Observaie: n studiile C208, C216, HPC3007 i C206, trei pacieni cu infecie VHC genotipul 1b prezentau la momentul
iniial polimorfism Q80K. Toi trei pacienii aveau RVS12.
VRS12/24: rspuns virusologic susinut 12/24 sptmni dup ncheierea planificat a tratamentului (EOT).
2
n analiza cumulat a studiilor C208 i C216, un procent de 69% (58/84) din pacienii cu infecie VHC
genotipul 1a care au fost tratai cu simeprevir n asociere cu pegintereferon alfa i ribavirin i care
prezentau polimorfism Q80K la momentul iniial a fost eligibil pentru tratament cu durata total de 24
sptmni, ntrunind criteriile RGT definite n cadrul protocolului (valori ARN VHC < 25 UI/ml
detectabile sau nedetectabile n sptmna 4 i ARN VHC nedetectabil n sptmna 12). La aceti
pacieni, rata RVS12 a fost de 78%. aizeci i trei la sut (53/84) din pacienii cu infecie VHC
genotipul 1a care au fost tratai cu simeprevir n asociere cu pegintereferon alfa i ribavirin i care
prezentau polimorfism Q80K aveau valori ARN VHC nedetectabile n sptmna 4 (rspuns
virusologic rapid, RVR). La aceti pacieni, rata RVS12 a fost de 79%. Douzeci la sut (17/84) din
23
pacienii cu infecie VHC genotipul 1a care au fost tratai cu simeprevir n asociere cu pegintereferon
alfa i ribavirin i care prezentau polimorfism Q80K aveau valori ARN VHC 25 UI/ml n
sptmna 4; la aceti pacieni rata RVS12 a fost de 12%.
n studiul HPC3007, un procent de 80% (24/30) din pacienii cu infecie VHC genotipul 1a care au
fost tratai cu simeprevir n asociere cu pegintereferon alfa i ribavirin i care prezentau polimorfism
Q80K la momentul iniial a fost eligibil pentru tratament cu durata total de 24 sptmni, ntrunind
criteriile RGT definite n cadrul protocolului (valori ARN VHC < 25 UI/ml detectabile sau
nedetectabile n sptmna 4 i ARN VHC nedetectabil n sptmna 12). La aceti pacieni rata
RVS12 a fost de 58%. Patruzeci i trei la sut (13/30) din pacienii cu infecie VHC genotipul 1a care
au fost tratai cu simeprevir n asociere cu pegintereferon alfa i ribavirin i care prezentau
polimorfism Q80K la momentul iniial aveau valori ARN VHC nedetectabile n sptmna 4 (RVR).
La aceti pacieni rata RVS12 a fost de 77%. Treisprezece la sut (4/30) din pacienii cu infecie VHC
genotipul 1a care au fost tratai cu simeprevir n asociere cu pegintereferon alfa i ribavirini care
prezentau polimorfism Q80K au avut valori ARN VHC 25 UI/ml n sptmna 4. Niciunul din
aceti pacieni nu au atins RVS12.
Rezisten ncruciat
S-a demonstrat c unele dintre substituiile de aminoacizi n domeniul proteazei NS3 rezultate ca
urmare a tratamentului, detectate la pacienii tratai cu simeprevir care nu au obinut RVS n studiile
clinice (de exemplu, R155K) pot reduce activitatea anti-VHC a telaprevir, boceprevir, i a altor IP
NS3/4A. Impactul expunerii anterioare la simeprevir la pacienii care nu au atins RVS asupra
eficacitii schemelor terapeutice ulterioare pe baz de IP VHC NS3/4A nu a fost stabilit. Nu exist
date clinice cu privire la eficacitatea simeprevir la pacienii cu antecedente de expunere la IP NS3/4A
telaprevir sau boceprevir. Variantele cu rezisten la simeprevir care au fost studiate au rmas sensibile
la inhibitorii reprezentativi nucleozidici i non-nucleozidici ai polimerazei VHC i la inhibitori de
NS5A. Variantele care prezint substituii de aminoacizi ce confer sensibilitate redus la inhibitorii
NS5A (L31F/V , Y93C/H), inhibitori nucleozidici (S96T, S282T) i inhibitori non-nucleozidici
(C316N , M414I/L, P495A) au rmas sensibile la simeprevir in vitro.
Eficacitate i siguran clinic
Eficacitatea simeprevir n asociere cu pegintereferon alfa i ribavirin la pacienii cu infecie VHC
genotipul 1 a fost evaluat n dou studii de faz III la pacieni netratai anterior (studii C208 i C216),
un studiu de faz III la pacieni care au avut o recidiv dup terapia anterioar pe baz de interferon
(studiul HPC3007), un studiu de faz IIb la pacieni care au prezentat eec terapeutic la tratamentul
anterior cu peginterferon i ribavirin (inclusiv pacieni cu recidive anterioare, cu rspuns parial i
rspuns nul) (studiul C206), i un studiu de faz III la pacieni cu infecie concomitent cu VHC
genotip 1 i HIV-1, care nu utilizaser tratament pentru VHC sau au prezentat eec terapeutic la
tratamentul anterior (studiul C212). n plus, rspunsul n timpul tratamentului i date preliminare
privind RVS sunt disponibile dintr-un studiu de faz III aflat n curs de desfurare la pacieni cu
infecie VHC genotipul 4 care nu utilizaser tratament anterior sau au prezentat eec terapeutic la
tratamentul anterioar (studiul HPC3011). Eficacitatea simeprevir ca parte a tratamentului fr
interferon, cu sau fr ribavirin, a fost evaluat n cadrul unui studiu de faz 2a la pacieni cu VHC
gentipul 1 fr rspuns anterior cu scor de fibroz METAVIR ntre F0-F2 sau la pacieni netratai
anterior i fr rspuns anterior cu scor de fibroz METAVIR ntre F3-F4 i cu boal hepatic
compensat (studiul HPC2002).
Pacienii cu recidive anterioare au fost pacienii care aveau ARN VHC nedetectabil la sfritul
tratamentului anterior pe baz de interferon i aveau ARN VHC detectabil n perioada de urmrire;
pacienii cu rspuns anterior parial erau pacienii cu o reducere anterioar n timpul tratamentului 2
log10 a valorilor ARN VHC fa de momentul iniial n sptmna 12 i cu ARN VHC detectabil la
sfritul tratament anterior cu peginterferon i ribavirin, iar pacienii cu rspuns nul erau pacienii cu
o reducere anterioar n timpul tratamentului 2 log10 a valorilor ARN VHC fa de momentul iniial
n sptmna 12 n timpul tratamentului anterior cu peginterferon i ribavirin. Pacienii din aceste
studii aveau afeciuni hepatice compensate (inclusiv ciroz), ARN VHC de cel puin 10000 UI/ml, i
histopatologie hepatic ce corespundea HCC.
24
La pacienii netratai anterior i la cei cu recidive anterioare, durata total a tratamentului cu

peginterferon alfa i ribavirin n studiile de faz III a fost ghidat n funcie de rspuns. La aceti
pacieni, durata total planificat a tratamentului pentru VHC a fost de 24 sptmni, dac se ntruneau
urmtoarele criterii de tratament ghidat n funcie de rspuns (RGT) definite n protocol : ARN VHC <
25 UI/ml detectabil sau nedetectabil n sptmna 4 I ARN VHC nedetectabil n sptmna 12.
Valorile plasmatice de ARN VHC au fost msurate utiliznd testul pentru VHC: COBAS TaqMan
(versiunea 2.0), pentru utilizare cu sistemul High Pure (limita de detecie 25 UI/ml LLOQ i 15
UI/ml). Regulile de oprire a tratamentului pentru VHC au fost folosite pentru a se asigura c pacienii
cu rspuns virusologic inadecvat n timpul tratamentului vor ntrerupe tratamentul n timp util. n
studiul de faz III, C212, durata general a tratamentului cu peginterferon alfa i ribavirin la pacienii
cu ciroz netratai anterior i la pacienii care au prezentat anterior recidive nu a fost ghidat n funcie
de rspuns; aceti pacieni au fost tratai pe o durat total fix de 48 sptmni cu peginterferon alfa i
ribavirin, cu 12 sptmni de simeprevir.
RVS (vindecare virusologic) a fost definit ca valori ARN VHC nedetectabile la 24 sptmni dup
ncheierea planificat a tratamentului n studiul de faz IIb i a fost definit ca ARN VHC <25 UI/ml
detectabil sau nedetectabil la 12 sptmni dup ncheierea planificat a tratamentului n cadrul
studiului HPC2002 i n studiile de faz III.
Eficacitatea la aduli cu infecie VHC genotipul 1, netratai anterior
Studiul C208 (QUEST 1) i studiul C216 (QUEST 2)
Eficacitatea simeprevir la pacienii cu infecie VHC genotipul 1, netratai anterior a fost demonstrat
n dou studii de faz III, multicentrice, randomizate, dublu-orb, controlate placebo, cu 2 brae de
tratament, (studiul C208 i studiul C216). Protocolul ambelor studii a fost similar. Pacienii au fost
tratai o dat pe zi, timp de 12 sptmni, cu doza de 150 mg simeprevir sau li s-a administrat placebo,
plus peginterferon alfa 2a (studiile C208 i C216) sau peginterferon alfa 2b (studiul C216) i
ribavirin, urmate de 12 sau 36 sptmni de tratament cu peginterferon alfa i ribavirin n
conformitate cu criteriile RGT n timpul tratamentului definite n protocol. Pacienii din grupurile de
control au utilizat timp de 48 de sptmni peginterferon alfa 2a sau 2b i ribavirin.
n analiza cumulat a studiilor C208 i C216, cei 785 pacieni inclui n studiu aveau o vrst medie de
47 ani (interval: 18-73 ani, cu 2% peste 65 de ani); 56% erau brbai; 91% aparineau rasei caucaziene,
7% aparineau rasei negre sau afro-americane; 1% asiatici, i 17% hispanici; 23% aveau un indice de
mas corporal (IMC) 30 kg/m2; 78% aveau o valoare ARN VHC > 800000 UI/ml; 74% aveau scor
METAVIR pentru fibroz F0, F1 sau F2, 16% aveau scor METAVIR pentru fibroz F3, iar 10%
aveau scor METAVIR pentru fibroz F4 (ciroz), 48% aveau VHC genotipul 1a, iar 51% VHC
genotipul 1b, 17% din populaia total i 34% din pacienii cu genotip 1a aveau polimorfism Q80K la
momentul iniial, 29% aveau genotipul IL28B CC, 56% genotipul IL28B CT, iar 15% genotipul IL28B
TT. n studiul C208, toi pacienii au utilizat peginterferon alfa 2a, n studiul C216, 69% dintre
pacieni au utilizat peginterferon alfa 2a iar 31% au utilizat peginterferon alfa 2b.
Procentul pacienilor care au ntrerupt ntregul tratamentul din cauza unui eveniment advers a fost de
2% n grupul de tratament cu simeprevir n asociere cu peginterferon alfa i ribavirin, comparativ cu
1% n grupul la cere s-a administrat placebo n asociere cu peginterferon alfa i ribavirin. ntreruperea
tratamentului doar cu simeprevir sau doar a administrrii de placebo din cauza unui eveniment advers
a fost de 1% n ambele grupuri de tratament. Tabelul 9 prezint ratele de rspuns la tratament la
pacienii aduli cu infecie VHC genotipul 1, netratai anterior.
Tabelul 9: Rezultatul tratamentului la pacienii aduli cu infecie VHC genotipul 1, netratai anterior
(date cumulate din studiile C208 i C216; setul de analiz cu intenie de tratament)
Rezultatul tratamentului
Simeprevir
Placebo
N=521
N=264
% (n/N)
% (n/N)
80% (419/521)1
50% (132/264)
RVS12 general
Rezultatul la pacienii fr RVS12
Eec n timpul tratamentului2
8% (42/521)
33% (87/264)
25
Recdere viral3
RVS12 absent4
11% (51/470)
3% (13/521)
23% (39/172)
2% (6/264)
Simeprevir: 150 mg simeprevir timp de 12 sptmni, n asociere cu peginterferon alfa-2a sau -2b i ribavirin timp de 24
sau 48 de sptmni; Placebo: placebo timp de 12 sptmni, n asociere cu peginterferon alfa-2a sau -2b i ribavirin timp
de 48 de sptmni. RVS12: rspuns virusologic susinut timp de 12 sptmni dup ncheierea planificat a tratamentului
(EOT).
1
p < 0,001
2
Eecul n timpul tratamentului a fost definit ca proporia de pacieni cu ARN VHC detectabil, confirmat la EOT
(inclusiv, dar fr a se limita la pacienii care ntruneau regulile specificate n protocol pentru oprirea tratamentului
i/sau prezentau creterea viremiei).
3
Ratele de recdere viral sunt calculate cu un numitor de pacieni cu ARN VHC nedetectabil la EOT real. Include
4 pacienii tratai cu simeprevir care au prezentat o recdere dup RVS12.
4
Pacieni cu date lips la momentul evalurii RVS.
Optzeci i opt la sut (459/521) din pacienii tratai cu simeprevir au fost eligibili pentru o durat total
de tratament de 24 sptmni, ntrunind criteriile RGT definite n cadrul protocolului (ARN VHC < 25
UI/ml detectabil sau nedetectabil n sptmna 4 i ARN VHC nedetectabil n sptmna 12); la aceti
pacieni rata RVS12 a fost de 88%.
aptezeci i opt la sut (404/521) din pacienii tratai cu simeprevir aveau ARN-VHC nedetectabil n
sptmna 4 (RVR); la aceti pacieni rata RVS12 a fost de 90%. Procentul de pacieni tratai cu
simeprevir cu valori ARN-VHC < 25 UI/ml detectabile n sptmna 4 a fost de 13% (70/521); 67%
au atins RVS12.
apte la sut (35/521) din pacienii tratai cu simeprevir aveau ARN VHC 25 UI/ml n sptmna 4;
la aceti pacieni rata RVS12 a fost de 20%.
n ambele studii, C208 i C216, adugarea simeprevir la asocierea peginterferon alfa i ribavirin nu a
crescut severitatea raportat de pacient a strii de oboseal, simptomelor depresive sau a afectrii
muncii i a activitilor cotidiene comparativ cu cea observat la pacienii tratai cu peginterferon alfa
i ribavirin. n plus, la pacienii tratai cu simeprevir s-a observat o reducere semnificativ a duratei
de timp (sptmni) cu oboseal i afectare a muncii i a activitii cotidiene, n comparaie cu cei
tratai cu asocierea peginterferon alfa i ribavirin.
Ratele RVS12 au fost statistic semnificativ mai mari pentru grupul de tratament cu simeprevir
comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo, n funcie de sex, vrst, ras, IMC, genotipul i
subtipul VHC, valoarea ARN VHC la momentul iniial (mai mic sau egal cu 800000 UI/ml, mai mare
de 800000 UI/ ml), scorul METAVIR pentru fibroz i genotipul IL28B. Tabelul 10 prezint ratele
RVS n funcie de scorul METAVIR pentru fibroz i genotipul IL28B.
Tabelul 10: Ratele RVS12 n funcie de scorul METAVIR pentru fibroz i genotipul IL28B la
pacienii aduli cu infecie VHC genotipul 1, netratai anterior (date cumulate din studiile C208 i
C216; setul de analiz cu intenie de tratament)
Subgrup
Simeprevir
Placebo
% (n/N)
% (n/N)
Scorul METAVIR pentru fibroz
F0-2
84% (317/378)
55% (106/192)
F3-4
68% (89/130)
36% (26/72)
F4
60% (29/48)
34% (11/32)
Genotipul IL28B
CC
95% (144/152)
80% (63/79)
CT
78% (228/292)
41% (61/147)
TT
61% (47/77)
21% (8/38)
Simeprevir: simeprevir 150 mg timp de 12 sptmni n asociere cu peginterferon alfa-2a sau -2b i ribavirin timp de 24
sau 48 de sptmni; Placebo: placebo timp de 12 sptmni cu peginterferon alfa-2a sau -2b i ribavirin timp de
48 sptmni. RVS12: rspuns virusologic susinut timp de 12 sptmni dup EOT planificat.
26
Ratele SVR12 au fost statistic semnificativ mai mari la pacienii care au utilizat asocierea simeprevir
cu peginterferon alfa 2a sau asocierea peginterferon alfa 2b i ribavirin (88% i respectiv 78%),
comparativ cu pacienii crora li s-a administrat placebo cu peginterferon alfa 2a sau peginterferon alfa
2b i ribavirin (62% i respectiv 42%) (studiul C216).
Eficacitatea la aduli cu infecie VHC genotipul 1 care au prezentat eec terapeutic la tratamentul
anterior
Studiul HPC3007 (PROMISE)
Acesta a fost un studiu de faz III, multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat placebo, cu 2 brae
de tratament, efectuat la pacieni cu infecie VHC genotip 1 care au recidivat dup terapia anterioar
pe baz de interferon. Pacienii au fost tratai o dat pe zi, timp de 12 sptmni, cu doza de 150 mg
simeprevir sau li s-a administrat placebo, plus peginterferon alfa 2a i ribavirin, urmate de 12 sau 36
sptmni de tratament cu peginterferon alfa 2a i ribavirin n conformitate cu criteriile RGT definite
n protocol. Pacienii din grupul de control au utilizat timp de 48 de sptmni asocierea peginterferon
alfa 2a i ribavirin.
Cei 393 pacieni nrolai n studiul HPC3007 aveau o vrst medie de 52 ani (interval: 20-71 ani, cu
3% peste 65 de ani); 66% erau brbai; 94% aparineau rasei caucaziene, 3% aparineau rasei negre sau
afro-americane, 2% asiatici, iar 7% hispanici; 26% aveau un IMC 30 kg/m2; 84% aveau o valoare
ARN VHC > 800000 UI/ml; 69% aveau scor METAVIR pentru fibroz F0, F1 sau F2, 15% aveau
scor METAVIR pentru fibroz F3, i 15% scor METAVIR pentru fibroz F4 (ciroz); 42% aveau
VHC genotipul 1a, iar 58% VHC genotipul 1b; 13% din populaia total i 31% din pacienii cu
genotip 1a aveau polimorfism Q80K la momentul iniial; 24% aveau genotipul IL28B CC, 64%
genotipul IL28B CT, iar 12% genotipul IL28B TT. Terapia anterioar pentru VHC pe baz de
interferon fusese peginterferon alfa 2a/ribavirin (68%) sau peginterferon alfa 2b/ribavirin (27%).
Procentul pacienilor care au ntrerupt toate tratamentele din cauza unui eveniment advers a fost de
0,4% n grupul de tratament cu simeprevir n asociere cu peginterferon alfa i ribavirin, comparativ
cu niciunul n grupul la care s-a administrat placebo n asociere cu peginterferon alfa i ribavirin.
Niciunul dintre pacieni nu a ntrerupt monoterapia cu simeprevir din cauza unui eveniment advers.
Tabelul 9 prezint ratele de rspuns pentru grupurile la care s-a administrat simeprevir i placebo la
pacienii aduli cu infecie VHC genotipul 1 care au recidivat dup tratamentul anterior pe baz de
interferon.
Tabelul 11: Rezultatul tratamentului la pacienii aduli cu infecie VHC genotipul 1 care au recidivat
dup terapia anterioar pe baz de interferon (studiul HPC3007; setul de analiz cu intenie de
tratament)
Simeprevir
Placebo
N=260
N=133
% (n/N)
% (n/N)
79% (206/260)1
37% (49/133)
RVS12 general
Rezultatul pentru pacienii fr RVS12
3% (8/260)
27% (36/133)
Recdere viral3
19% (46/249)
48% (45/93)
4
RVS12 absent
2% (5/260)
4% (5/133)
Simeprevir: 150 mg simeprevir timp de 12 sptmni, n asociere cu peginterferon alfa-2a i ribavirin timp de 24 sau
48 de sptmni; Placebo: placebo timp de 12 sptmni, mpreun cu peginterferon alfa-2a i ribavirin timp de 48 de
sptmni. RVS12: rspuns virusologic susinut timp de 12 sptmni dup ncheierea planificat a tratamentului (EOT).
1
p < 0,001
2
Eecul n timpul tratamentului a fost definit ca proporia de pacieni cu ARN VHC detectabil, confirmat la EOT
(inclusiv dar fr a se limita la pacienii care ntruneau regulile specificate n protocol pentru oprirea tratamentului
i/sau prezentau creterea viremiei).
3
Ratele de recdere viral sunt calculate cu un numitor de pacieni cu ARN VHC nedetectabil la EOT real i cu cel puin
o evaluare a ARN VHC la vizita de urmrire. Include 5 pacienii tratai cu simeprevir care au prezentat o recdere dup
RVS12.
4
27
Nouzeci i trei la sut (241/260) din pacienii tratai cu simeprevir au fost eligibili pentru o durat
total de tratament de 24 sptmni, deoarece ntruneau criteriile RGT definite n cadrul protocolului
(RN VHC < 25 UI/ml detectabil sau nedetectabil n sptmna 4 i ARN VHC nedetectabil n
sptmna 12); la aceti pacieni rata RVS12 a fost de 83%.
aptezeci i apte la sut (200/260) din pacienii tratai cu simeprevir aveau ARN-VHC nedetectabil n
sptmna 4 (RVR); la aceti pacieni rata RVS12 a fost de 87%. Procentul de pacieni tratai cu
simeprevir cu valori ARN-VHC < 25 UI/ml detectabile n sptmna 4 a fost de 18% (47/260); 60%
au atins RVS12.
Cinci la sut (12/260) din pacienii tratai cu simeprevir aveau ARN VHC 25 UI/ml n sptmna 4;
la aceti pacieni rata RVS12 a fost de 42%.
n studiul HPC3007, creterea severitii raportate de pacient a strii de oboseal, simptomelor
depresive sau a afectrii muncii i a activitilor cotidiene au fost comparabile n ambele grupuri de
tratament. Creterile au durat mai mult la pacienii tratai doar cu peginterferon alfa i ribavirin.
Ratele RVS12 au fost statistic semnificativ mai mari pentru grupul de tratament cu simeprevir
comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo n funcie de sex, vrst, ras, IMC, subtipul i
genotipul VHC, valoarea ARN VHC (mai mic sau egal cu 800000 UI/ml, mai mare de 800000 UI/ml),
tratamentul anterior pentru VHC, scorul METAVIR pentru fibroz, i genotipul IL28B. Tabelul 12
prezint ratele RVS n funcie de scorul METAVIR pentru fibroz i genotipul IL28B.
pacienii aduli cu infecie VHC genotipul 1 care au recidivat dup terapia anterioar pe baz de
interferon (studiul HPC3007; setul de analiz cu intenie de tratament)
Subgrup
Simeprevir
Placebo
% (n/N)
% (n/N)
F0-2
82% (137/167)
41% (40/98)
F3-4
73% (61/83)
24% (8/34)
F4
74% (29/39)
26% (5/19)
Genotipul IL28B
CC
89% (55/62)
53% (18/34)
CT
78% (131/167)
34% (28/83)
TT
65% (20/31)
19% (3/16)
Simeprevir: simeprevir 150 mg timp de 12 sptmni mpreun cu peginterferon alfa-2a i ribavirin timp de 24 sau 48 de
sptmni; Placebo: placebo timp de 12 sptmni cu peginterferon alfa-2a i ribavirin timp de 48 sptmni. RVS12:
rspuns virusologic susinut timp de 12 sptmni dup EOT planificat.
Studiul C206 (ASPIRE)

Acesta a fost un studiu de faz IIb, randomizat, dublu-orb, controlat placebo, cu 7 brae de tratament,
efectuat la pacieni cu infecie VHC genotipul 1, care nu prezentat eec terapeutic la tratamentul
anterior cu peginterferon alfa i ribavirin (inclusiv pacieni care au prezentat anterior recidive, cu
rspuns parial sau rspuns nul). Pacienii au utilizat doze de 100 mg sau 150 mg simeprevir timp de
12, 24 sau 48 de sptmni, suplimentar la terapia cu durata de 48 de sptmni cu peginterferon alfa
2a i ribavirin sau suplimentar administrrii cu durata de 48 de sptmni de placebo, n asociere cu
peginterferon alfa 2a i ribavirin.
Cei 462 de pacieni nrolai n studiul C206 aveau o vrst medie de 50 de ani (interval: 20-69 ani, cu
3% peste 65 de ani), 67% erau brbai; 93% aparineau rasei caucaziene, 5% aparineau rasei negre sau
afro-americane, i 2% asiatici, 25% aveau un IMC 30 kg/m2; 86% aveau un nivel ARN VHC >
800000 UI/ml; 63% aveau scor METAVIR pentru fibroz F0, F1 sau F2, 19% scor METAVIR pentru
fibroz F3, iar 18% scor METAVIR pentru fibroz F4 (ciroz); 41% aveau VHC genotipul 1a, iar 58%
VHC genotipul 1b, 12% din populaia total i 27% din pacienii cu genotipul 1a aveau polimorfism
Q80K la momentul iniial; 18% aveau genotipul IL28B CC, 65% genotipul IL28B CT, iar 18%
genotipul IL28B TT (informaii disponibile pentru 328 pacieni). Patruzeci la sut dintre pacieni erau
28
pacieni cu recderi anterioare, 35% cu rspuns parial anterior, i 25% cu rspuns nul anterior ca
urmare a terapiei anterioare cu peginterferon alfa i ribavirin. O sut nouzeci i nou de pacieni au
utilizat simeprevir 150 mg o dat pe zi (analiza cumulat), din care 66 pacieni au utilizat simeprevir
timp de 12 sptmni, iar la 66 pacieni s-a administrat placebo n asociere cu peginterferon alfa i
ribavirin.
Procentul de pacieni care au ntrerupt ntreg tratamentul din cauza unui eveniment advers a fost de 5%
n ambele grupuri, att n grupul de tratament att cu simeprevir 150 mg timp de 12 sptmni ct i n
grupul la care s-a administrat placebo. Niciunul dintre pacieni nu a ntrerupt monoterapia cu
simeprevir sau administrarea de placebo. Tabelul 13 prezint ratele de rspuns pentru grupurile de
tratament cu simeprevir i administrare de placebo la pacienii cu rspuns anterior parial i cu rspuns
nul.
Tabelul 13: Rezultatul tratamentului la pacienii aduli cu infecie VHC genotipul 1 care au prezentat
eec terapeutic la tratamentul anterior cu peginterferon alfa i ribavirin (studiul C206; pacieni cu
rspuns anterior parial i rspuns nul; setul de analiz cu intenie de tratament)
150 mg Simeprevir 150 mg Simeprevir
Placebo
12 sptmni
cumulat
% (n/N)
% (n/N)
% (n/N)
RVS24
Pacieni cu rspuns parial
65% (15/23)
75% (52/69)1
9% (2/23)
anterior
53% (9/17)
51% (26/51)2
19% (3/16)
Rezultatul la pacieni fr RVS24
Eesc virusologic n timpul tratamentului3
22% (5/23)
16% (11/69)
78% (18/23)
anterior
35% (6/17)
29% (15/51)
75% (12/16)
4
Recdere viral
6% (1/17)
5% (3/56)
50% (2/4)
anterior
18% (2/11)
28% (10/36)
25% (1/4)
Simeprevir 150 mg: simeprevir 150 mg timp de 12 sptmni, n asociere cu peginterferon alfa-2a i ribavirin timp de 48
de sptmni; simeprevir cumulat 150 mg: 150 mg simeprevir timp de 12, 24 sau 48 de sptmni n asociere cu
peginterferon alfa-2a i ribavirin timp de 48 sptmni; Placebo: placebo n asociere cu peginterferon alfa-2a i ribavirin
timp de 48 de sptmni. RVS24: rspuns virusologic susinut timp de 24 sptmni dup ncheierea planificat a
tratamentului (EOT).
1
p < 0,001
2
p = 0,001
3
Eecul virusologic n timpul tratamentului a fost definit ca procent de pacieni care ntruneau regulile specificate n
protocol pentru oprirea tratamentului (inclusiv regula de oprire a tratamentului ca urmare a creterii viremiei) sau care
aveau ARN VHC detectabil, la EOT (pentru pacienii care au finalizat terapia).
4
Ratele de recdere viral sunt calculate cu un numitor de pacieni cu ARN VHC nedetectabil la EOT i cu cel puin o
evaluare a ARN VHC la vizita de urmrire.
Treisprezece la sut (9/69) i 26% (13/51) din pacienii tratai cu simeprevir care anterior au avut
rspuns parial i respectiv rspuns nul, aveau ARN VHC 25 UI/ml n sptmna 4; la aceti
pacieni, ratele RVS24 au fost de 11% i respectiv 8% (tratament cumulat cu simeprevir 150 mg).
n studiul C206, nu au fost observate diferene corelate cu tratamentul n ceea ce privete severitatea
fatigabilitii raportate de pacient. Fatigabilitatea a crescut ntr-o proporie similar i a revenit la
nivelurile de la momentul iniial dup sptmna 48, n toate braele de tratament.
Ratele RVS24 au fost mai mari la pacienii tratai cu simeprevir comparativ cu pacienii la care s-a
administrat placebo n asociere cu peginterferon alfa i ribavirin, indiferent de genotipul/subtipul
VHC, scorul METAVIR pentru fibroz i genotipul IL28B. Tabelul 14prezint ratele RVS n funcie
de scorul METAVIR pentru fibroz.
29
Tabelul 14: Ratele RVS24 n funcie de scorul METAVIR pentru fibroz la pacieni aduli cu
infecie VHC genotipul 1care au prezentat eec terapeutic la tratamentul anterior cu
peginterferon alfa i ribavirin (studiul C206; pacieni cu rspuns anterior parial i rspuns
nul; setul de analiz cu intenie de tratament)
Scorul METAVIR
Pacieni cu rspuns anterior
Pacieni cu rspuns anterior nul
pentru fibroz
parial
150 mg
Placebo
150 mg
Placebo
Simeprevir
Simeprevircumu
cumulat
% (n/N)
lat
% (n/N)
% (n/N)
% (n/N)
F0-2
79% (38/48)
8% (1/12)
66% (19/29)
23% (3/13)
F3-4
67% (14/21)
10% (1/10)
33% (7/21)
0% (0/3)
F4
82% (9/11)
0% (0/2)
31% (4/13)
0% (0/2)
Simeprevir 150 mg cumulat: 150 mg simeprevir timp de 12, 24 sau 48 de sptmni cu peginterferon alfa-2a i ribavirin
timp de 48 de sptmni; Placebo: placebo timp de 12 sptmni cu peginterferon alfa-2a i ribavirin timp de 48 de
sptmni. RVS24: rspuns virusologic susinut timp de 24 sptmni dup ncheierea planificat a tratamentului (EOT).
Eficacitatea pe termen lung la aduli cu infecie VHC genotipul 1

Studiul HPC3002
Datele interimare ce provin dintr-un studiu de urmrire cu durata de 3 ani, aflat n curs de desfurare
(studiul HPC3002) la pacienii care au obinut RVS cu o schem terapeutic pe baz de simeprevir n
studii anterioare de faz IIb au artat c la toi pacienii (n=166) ARN VHC s-a meninut la o valoare
nedetectabil pe durata unei perioade mediane de urmarire de 16 luni.
Eficacitatea la aduli cu infecie concomitent cu VHC genotipul 1 i HIV 1
Studiul C212
Acesta este un studiu de faz III, deschis, cu un singur bra de tratament, efectuat la pacieni cu
infecie concomitent HIV 1 i VHC genotipul 1, care nu au fost tratai anterior sau care au prezentat
eec terapeutic la tratamentul anterior pentru VHC cu peginterferon alfa i ribavirin (inclusiv pacieni
care au prezentat anterior recidive, cu rspuns parial sau rspuns nul). Pacienii fr ciroz, netratai
anterior sau care au prezentat anterior recidive au urmat 12 sptmni de tratament, cu 150 mg
simeprevir plus peginterferon alfa 2a i ribavirin o dat pe zi, urmate de 12 sau 36 sptmni de
tratament cu peginterferon alfa 2a i ribavirin, n conformitate cu criteriile RGT definite n protocol.
Pacienii fr rspuns anterior (rspuns parial i nul) i toi pacienii cu ciroz hepatic (scor
METAVIR F4 pentru fibroz) au urmat 36 sptmni de tratament cu peginterferon alfa 2a i
ribavirin dup primele 12 sptmni de terapie cu simeprevir n asociere cu peginterferon alfa 2a i
ribavirin.
Cei 106 pacieni nrolai n studiul C212 aveau o vrst medie de 48 ani (interval: 27-67 ani, cu 2%
peste 65 de ani); 85% erau brbai; 82% aparineau rasei caucaziene, 14% aparineau rasei negresau
afro-americane, 1% asiatici, iar 6% hispanici; 12% aveau avut un IMC 30 kg/m2; 86% aveau o
valoare ARN VHC > 800000 UI/ml; 68% aveau scor METAVIR pentru fibroz F0, F1 sau F2, 19%
scor METAVIR pentru fibroz F3, i 13% scor METAVIR pentru fibroz F4; 82% aveau VHC
genotipul 1a, iar 17% VHC genotipul 1b; 28% din populaia total i 34% din pacienii cu genotip 1a
aveau polimorfism Q80K la momentul iniial, 27% aveau genotipul IL28B CC, 56 % genotipul IL28B
CT, iar 17% genotipul IL28B TT, 50% (n=53) erau pacieni netratai anterior pentru VHC, 14% (n=15)
aveau recidive anterioare, 9% (n=10) erau pacieni cu rspuns parial anterior, iar 26% (n=28) erau
pacieni cu rspuns nul anterior. Optzeci i opt la sut (n=93) dintre pacieni urmau terapie
antiretroviral foarte activ (HAART), cel mai frecvent utilizate antiretrovirale fiind inhibitorii
nucleozidici ai reverstranscriptazei i inhibitorul de integraz raltegravir. La momentul de referin,
valorile mediane ARN HIV-1 i numrul de celule CD4+ la pacienii care nu urmau terapie HAART
erau de 4,18 log10 copii/ml (interval: 1,3-4,9 log10 copii/ml) i respectiv 677 x 106 celule/l (interval:
489-1076 x 106 celule/l). Numrul median de celule CD4 + la momentul iniial la pacienii tratai cu
HAART era de 561 x 106 celule/ml (interval: 275-1407 x 106 celule/ml).
30
Procentul pacienilor care au ntrerupt ntreg tratamentul din cauza unui eveniment advers a fost de
5%. Procentul pacienilor care au ntrerupt tratamentul cu simeprevir din cauza unui eveniment advers
a fost de 4%. Tabelul 15 prezint ratele de rspuns la pacienii netratai anterior, pacienii care au
prezentat anterior recidive, cu rspuns parial i rspuns nul.
Tabelul 15: Rezultatul tratamentului la pacieni aduli cu infecie concomitent cu VHC genotipul 1 i
HIV-1 (studiul C212; pacieni netratai anterior, pacieni care au prezentat anterior recidive, pacieni
cu rspuns anterior parial i rspuns nul; setul de analiz cu intenie de tratament)
Rezultatul tratamentului1
Pacieni
netratai
anterior
N=53
% (n/N)
79% (42/53)2
RVS12
Rezultatul la pacieni fr RVS12
9% (5/53)
4
Recdere viral
10% (5/48)
5
RVS12 absent
2% (1/53)
1
2
3
4
5
Pacieni care
Pacieni cu
au prezentat rspuns parial
anterior
anterior
recidive
N=10
N=15
% (n/N)
% (n/N)
87% (13/15)
70% (7/10)
0% (0/15)
13% (2/15)
0% (0/15)
20% (2/10)
0% (0/10)
10% (1/10)
Pacieni cu
rspuns nul
anterior
N=28
% (n/N)
57% (16/28)2
39% (11/28)
12% (2/17)
0% (0/28)
150 mg simeprevir timp de 12 sptmni, cu peginterferon alfa-2a i ribavirin timp de 24 sau 48 sptmni.
p < 0,001 comparativ cu controalele istorice pentru peginterferon alfa i ribavirin.
Eecul virusologic n timpul tratamentului a fost definit ca procent de pacieni cu ARN VHC detectabil, confirmat la
EOT (inclusiv dar fr limitare la pacienii care ntruneau regulile specificate n protocol pentru oprirea tratamentului
i/sau care prezentau creterea viremiei).
Ratele de recdere viral sunt calculate cu un numitor de pacieni cu ARN VHC nedetectabil la EOT real i cu cel puin
o evaluare a ARN VHC la vizita de urmrire.
Optzeci i nou la sut (54/61) din pacienii tratai cu simeprevir care nu fuseser tratai anterior i
pacieni care au prezentat anterior recidive, fr ciroz, au fost eligibili pentru 24 de sptmni de
tratament, ndeplinind criteriile RGT definite n protocol (ARN VHC <25 UI/ml detectabile sau
nedetectabile n sptmna 4 i ARN-VHC nedetectabil n sptmna 12), la aceti pacieni rata
RVS12 a fost de 87%.
aptezeci la sut (37/53), 93% (14/15), 80% (8/10) i 36% (10/28) din pacienii tratai cu simeprevir
care nu fuseser tratai anterior i pacieni care au prezentat anterior recidive, pacieni cu rspuns
parial anterior i cu rspuns nul anterior aveau valori ARN VHC nedetectabile n sptmna 4 (RVR).
La aceti pacieni ratele RVS12 au fost de 89%, 93%, 75% i respectiv 90%.
ase la sut (3/53), 0% (0/15), 20% (2/10) i 25% (7/28) din pacienii tratai cu simeprevir, care nu
fuseser tratai anterior i pacieni care au prezentat anterior recidive, pacieni cu rspuns parial
anterior i cu rspuns nul anterior, aveau valori ARN VHC 25 UI/ml n sptmna 4. Ratele RVS12
erau 0% la pacienii netratai anterior, la cei cu recidive anterioare i rspuns nul anterior i de 50%
(1/2) la pacienii cu rspuns parial anterior.
Tabelul 16 prezint ratele RVS n funcie de scorul METAVIR pentru fibroz.
31
pacieni aduli cu infecie concomitent cu VHC genotipul 1 i HIV-1 (studiul C212; pacieni netratai
anterior, pacieni care au prezentat anterior recidive, pacieni cu rspuns anterior parial i rspuns
nul; setul de analiz cu intenie de tratament)
Subgrupul
Pacieni
Pacieni care
Pacieni cu
Pacieni cu
netratai
au prezentat rspuns parial
rspuns nul
anterior
anterior
anterior
anterior
% (n/N)
recidive %
% (n/N)
% (n/N)
(n/N)
F0-2
89% (24/27)
78% (7/9)
50% (1/2)
57% (4/7)
F3-4
57% (4/7)
100% (2/2)
67% (2/3)
60% (6/10)
F4
100% (2/2)
100% (1/1)
100% (1/1)
60% (3/5)
Genotipul IL28B
CC
100% (15/15)
100% (7/7)
100% (1/1)
80% (4/5)
CT
70% (19/27)
100% (6/6)
71% (5/7)
53% (10/19)
TT
80% (8/10)
0% (0/2)
50% (1/2)
50% (2/4)
Doi pacieni au nregistrat eec virusologic la terapia HIV definit ca valoare confirmat ARN HIV-1
200 copii/ml, dup ce anterior fusese <50 copii/ml; aceste eecuri au avut loc n decurs de 36 i 48
sptmni de la terminarea tratamentului cu simeprevir.
Eficacitatea la aduli cu infecie VHC genotipul 4
Studiul HPC3011 (RESTORE)
Acesta este un studiu de faz III, deschis, cu un singur bra de tratament, aflat n curs de desfurare la
pacieni cu infecie VHC genotipul 4 care nu au fost tratai anterior sau care au care au prezentat eec
terapeutic la tratamentul anterior cu peginterferon alfa i ribavirin (inclusiv pacieni care au prezentat
anterior recidive, cu rspuns parial sau rspuns nul). Pacienii netratai anterior sau pacienii care au
prezentat anterior recidive au fost tratai o dat pe zi cu simeprevir 150 mg plus peginterferon alfa 2a
i ribavirin, timp de 12 sptmni, urmate de 12 sau 36 sptmni de tratament cu peginterferon alfa
2a i ribavirin, n conformitate cu criteriile RGT definite n protocol. Pacienii fr rspuns anterior
(rspuns parial i nul) au fost tratai o dat pe zi cu 150 mg simeprevir plus peginterferon alfa 2a i
ribavirin, timp de 12 sptmni, urmate de 36 sptmni de tratament cu peginterferon alfa 2a i
ribavirin.
Cei 107 pacieni inclui n studiul cu VHC genotipul 4 aveau o vrst medie de 49 de ani (interval: 2769 ani; cu 5% peste 65 de ani); 79% erau brbai; 72 % aparineau rasei caucaziene, 28% aparineau
rasei negre sau afro-americane, iar 7% erau hispanici; 14% aveau un IMC 30 kg/m2, 60% aveau o
valoare ARN VHC > 800000 UI/ml; 57% aveau scor METAVIR pentru fibroz F0, F1, sau F2, 14%
aveau scor METAVIR pentru fibroz F3, iar 29% aveau scor METAVIR pentru fibroz F4; 8% aveau
genotipul IL28B CC, 58% genotipul IL28B CT, iar 35% genotipul IL28B TT, 42% aveau genotipul
VHC 4a , iar 24% aveau VHC genotipul 4d; niciunul dintre pacieni nu aveau polimorfism Q80K la
momentul iniial, 33% (n= 35) erau pacieni cu VHC netratai anterior, 21% (n=22) erau pacieni care
au prezentat anterior recidive, 9% (n=10) erau pacieni cu rspuns parial anterior, iar 37% (n=40) erau
pacieni cu rspuns nul anterior.
La momentul analizei acestui studiu care este n curs de desfurare, 92% dintre pacieni (n=98)
finalizaser tratamentul cu simeprevir iar 62% dintre pacieni (31 pacieni netratai anterior, 20 de
pacieni care au prezentat anterior recidive, 5 cu rspuns parial anterior i 10 cu rspuns nul anterior)
finalizaser toate tratamentele. Trei pacieni cu rspuns parial anterior (30%) i 12 pacieni cu rspuns
nul anterior (30%) urmeaz nc tratamentul. La pacienii evaluabili pentru RVS12, rata global a
RVS12 era de 85% (52/61); ratele RVS12 au fost de 88% (28/32) la pacieni netratai anterior, 91% la
pacienii care au prezentat anterior recidive (19/21), 33% (1/3) la cei cu rspuns parial anterior i de
80% (4/5) la cei cu rspuns nul anterior. La pacienii netratai anterior sau la cei care au prezentat
anterior recidive care ntruneau criteriile RGT definite n protocol i care au fost tratai pe o perioad
total de 24 sptmni de tratament, ratele RVS4 i RVS12 erau de 96% (49/51) i respectiv 92%
32
(47/51). Ratele de cretere a viremiei au fost de 24% (11/45), 20% (5/25) i 11% (4/36) la pacienii cu
genotip 4a , 4d i 4/alt. Nu se cunoate relevana clinic a acestei diferene ntre ratele de cretere a
viremiei.
Eficacitatea la aduli cu VHC genotipul 1 tratai cu o schem terapeutic fr interferon
Studiul HPC2002 (COSMOS)
Acesta este un studiu deschis, randomizat de faz IIa, pentru a evalua eficacitatea i sigurana
tratamentului cu simeprevir timp de 12 sau 24 sptmni (150 mg o dat pe zi) n asociere cu
sofosbuvir (400 mg o dat pe zi), cu sau fr ribavirin, la pacieni cu VHC genotip 1, fr rspuns
anterior, cu scor METAVIR pentru fibroz ntre F0- F2 (Cohorta 1) sau la pacieni netratai anterior i
fr rspuns anterior , cu scor METAVIR pentru fibroz ntre F3- F4 i boal hepatic compensat
(Cohorta 2).
Cei 80 de pacieni fr fibroz hepatic avansat nrolai n Cohorta 1 aveau o vrst medie de 56 ani
(interval ntre 27 i 70 de ani, cu 8% peste 65 de ani), 61% erau de sex masculin, 71% aparineau rasei
caucaziene, 29% aparineau rasei negre sau afro-americane; 30% aveau un IMC 30 kg/m2, 98%
aveau o valoare ARN VHC > 800000 UI/ml; 41% aveau un scor METAVIR pentru fibroz F0 sau F1
iar 59% aveau un scor METAVIR pentru fibroz F2, 78% aveau VHC genotipul 1a, iar restul
pacienilor aveau VHC genotipul 1b, 39% din populaia total i 50% din pacienii cu genotip 1a
aveau polimorfism Q80K la momentul iniial, 6% aveau genotipul IL28B CC, 70 % genotipul IL28B
CT, iar 24% aveau genotipul IL28B TT. Toi pacienii aveau rspuns anterior nul la tratamentul cu
peginterferon alfa i ribavirin.
Cei 87 de pacieni cu fibroz hepatic avansat nrolai n Cohorta 2 aveau o vrst medie de 58 de ani
(interval ntre 28-70 de ani; cu 3% peste 65 de ani ), 67% erau de sex masculin, 91% aparineau rasei
caucaziene, 9% aparineau rasei negre sau afro-americane; 44% aveau un IMC 30 kg/m2, 84% aveau
o valoare ARN VHC > 800000 UI/ml 53% aveau un scor METAVIR pentru fibroz F3 i 47% aveau
un scor METAVIR pentru fibroz F4 (ciroz); 78% aveau VHC genotipul 1a, i 22% VHC genotipul
1b, 31% din populaia total i 40 % din pacienii cu genotip 1a aveau polimorfism Q80K la momentul
iniial, 21% aveau genotipul IL28B CC, 56% genotipul IL28B CT, iar 23% genotipul IL28B TT.
Cincizeci i patru la sut dintre pacieni nu au rspuns anterior la tratamentul cu peginterferon alfa i
ribavirin iar 46% nu fuseser tratai anterior.
n ambele cohorte, niciunul dintre pacienii din grupurile care au utilizat tratament timp de 12
sptmni nu au ntrerupt tratamentul din cauza unui eveniment advers. n grupurile de tratament cu
durata de 24 sptmni, procentul pacienilor care au ntrerupt tratamentul din cauza unui eveniment
advers a fost de 3% n Cohorta i de 2 % n Cohorta 2.
Tabelul 17 prezint ratele de rspuns pentru pacienii cu rspuns nul anterior n Cohorta 1 i pentru
pacienii netratai anterior i cei cu rspuns nul anterior din Cohorta 2.
Tabelul 17: Rezultatul tratamentului la pacieni aduli cu infecie VHC genotipul 1 care au avut
rspuns nul la terapia anterioar cu peginterferon alfa i ribavirin sau care nu au fost tratai anterior
i care au utilizat tratament de asociere cu simeprevir i sofosbuvir, cu sau fr ribavirin, timp de
12 sptmni (studiul HPC2002; setul de analiz cu intenie de tratament)
Rezultatul
Cohorta 1 (Pacieni cu rspuns nul
Cohorta 2 (pacieni netratai
tratamentului
anterior; scor METAVIR pentru anterior i pacieni cu rspuns nul
fibroz F0-F2)
anterior; scor METAVIR pentru
fibroz F3-F4)
Simeprevir +
Simeprevir +
Simeprevir +
Simeprevir +
sofosbuvir +
sofosbuvir
sofosbuvir +
sofosbuvir
ribavirin
ribavirin
12 sptmni
12 sptmni 12 sptmni % 12 sptmni
% (n/N)
% (n/N)
(n/N)
% (n/N)
96% (26/27)
93% (13/14)
93% (25/27)
93% (13/14)
RVS12
Rezultatul pentru pacieni fr RVS12
Eec n timpul
0% (0/27)
0% (0/14)
0% (0/27)
0% (0/14)
tratamentului1
33
Recdere viral2
RVS12 absent3
4% (1/27)
0% (0/27)
7% (1/14)
0% (0/14)
7% (2/27)
0% (0/27)
7% (1/14)
0% (0/14)
Simeprevir 150 mg o dat pe zi timp de 12 sptmni n asociere cu sofosbuvir 400 mg o dat pe zi, cu sau fr ribavirin.
RVS12: rspuns virusologic susinut la 12 sptmni dup EOT planificat.
1
Eecul virusologic n timpul tratamentului a fost definit ca procent de pacieni cu ARN VHC detectabil, confirmat la
EOT (inclusiv, dar fr limitare la pacienii care ntruneau regulile specificate n protocol pentru oprirea tratamentului).
2
Ratele de recdere viral sunt calculate cu un numitor de pacieni cu ARN VHC nedetectabil la EOT i cu cel puin o
evaluare a ARN VHC la vizita de urmrire.
3
Ratele globale RVS12 la pacienii care au fost tratai 12 sptmni cu simeprevir n asociere cu
sofosbuvir, cu sau fr ribavirin, au fost de 95% (39/41) i de 93% (38/41) n Cohorta 1 i respectiv
Cohorta 2 i de 94% (77/82) n ambele loturi. Statusul tratamentului anterior i utilizarea ribavirinei nu
au influenat rezultatul tratamentului.
n Cohorta 1, ratele RVS12 la grupurile de tratament cu duarata de 24 sptmni au fost de 79%
(19/24) pentru grupul de tratament cu simeprevir n asociere cu sofosbuvir i cu ribavirin i de 93%
(14/15) pentru grupul de tratament cu simeprevir n asociere cu sofosbuvir, fr ribavirin. n Cohorta
2, ratele RVS12 la grupurile de tratament cu durata de 24 sptmni au fost de 93% (28/30) pentru
grupul de tratament cu simeprevir n asociere cu sofosbuvir i cu ribavirin i de 100 % (16/16) pentru
grupul de tratament cu simeprevir n asociere cu sofosbuvir, fr ribavirin. S-a raportat un total de 6
pacieni cu recidiv viral (6/162, 4%): 4 cazuri la pacieni cu VHC genotipul 1a cu polimorfism
Q80K la momentul iniial (3 n Cohorta 1 i 1 n Cohorta 2) i 2 cazuri la pacieni cu VHC genotipul
1a, fr polimorfism Q80K.
Tabelul 18 prezint ratele RVS12 n funcie de geno/subtipul de VHC i polimorfismul Q80K la
momentul iniial.
Tabelul 18: Ratele RVS12 la pacieni aduli cu infecie VHC genotipul 1 care au avut rspuns nul la
terapia anterioar cu peginterferon alfa i ribavirin sau netratai anterior, n funcie de geno/subtipul
de VHC i polimorfismul Q80K la momentul iniial (studiul HPC2002; setul de analiz cu intenie de
tratament)
Subgrup
Cohorta 1 (Pacieni cu rspuns nul
Cohorta 2 (pacieni netratai anterior
anterior; scor METAVIR pentru
i cu rspuns nul anterior; scor
fibroz F0-F2)
METAVIR pentru fibroz F3-F4)
Simeprevir +
Simeprevir +
Simeprevir +
Simeprevir +
sofosbuvir +
sofosbuvir
sofosbuvir +
sofosbuvir
ribavirin
ribavirin
12 sptmni
12 sptmni
12 sptmni
12 sptmni
% (n/N)
% (n/N)
% (n/N)
% (n/N)
Genotip 1a
95% (20/21)
90% (9/10)
91% (20/22)
91% (10/11)
Q80K
89% (8/9)
83% (5/6)
88% (7/8)
100% (3/3)
Fr Q80K
100% (12/12)
100% (4/4)
93% (13/14)
100% (7/7)
Genotip 1b
100% (6/6)
100% (4/4)
100% (5/5)
100% (3/3)
Simeprevir 150 mg o dat pe zi timp de 12 sptmni n asociere cu sofosbuvir 400 mg o dat pe zi, cu sau fr ribavirin.
RVS12: rspuns virusologic susinut la 12 sptmni dup EOT planificat.
Studiul clinic pentru evaluarea intervalului QT

Efectul dozei de simeprevir 150 mg administrat o dat pe zi i a dozei de 350 mg administrat o dat
pe zi timp de 7 zile asupra intervalului QT a fost evaluat n cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb,
controlat cu placebo i cu substan activ martor (moxifloxacin 400 mg o dat pe zi), ncruciat, cu 4
grupuri de tratament, la 60 subieci sntoi. Nu s-au observat modificri semnificative ale intervalului
QTc la doza recomandat de 150 mg o dat pe zi sau la doza supraterapeutic de 350 mg o dat pe zi.
Copii i adolesceni
Agenia European pentru Medicamente a suspendat temporar obligaia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu simeprevir la una sau mai multe subgrupe de copii i adolesceni cu vrsta ntre 3
34
ani i sub 18 ani n tratamentul hepatitei virale cronice C (vezi pct. 4.2 pentru informaii privind
utilizarea la copii i adolesceni).
5.2
Proprieti farmacocinetice
Proprietile farmacicinetice ale simeprevir au fost evaluate la aduli sntoi i la pacieni aduli cu
infecie VHC. Expunerea plasmatic la simeprevir (ASC) la pacieni cu infecie VHC a fost de
aproximativ 2-3 ori mai mare comparativ cu cea observat la subieci sntoi. Cmax i ASC ale
simeprevir au fost similare n cazul administrrii concomitente cu peginterferon alfa i ribavirin,
comparativ cu administrarea simeprevir n monoterapie.
Absorbie
Biodisponibilitatea medie absolut a simeprevirului ca urmare a administrrii orale a unei doze unice
de 150 mg simeprevir mpreun cu alimente este de 62%. Concentraiile plasmatice maxime (Cmax) se
obin, n general, n decurs de 4-6 ore dup administrarea dozei.
Experimentele in vitro cu celule Caco-2 umane au indicat c simeprevir este substrat al P-gp.
Efectul alimentelor asupra absorbiei
Comparativ cu administrarea fr alimente, administrarea simeprevir mpreun cu alimente la subieci
sntoi a avut ca rezultat creterea ASC cu 61% dup un mic dejun cu coninut mare de grsimi i
calorii (928 kcal) i cu 69% dup un mic dejun cu aport caloric normal (533 kcal), i ntrzierea
absorbiei cu 1 or i, respectiv, 1,5 ore.
Simeprevir trebuie administrat mpreun cu alimente (vezi pct. 4.2). Tipul alimentelor nu influeneaz
expunerea la simeprevir.
Distribuie
Simeprevir se leag n proporie mare de proteinele plasmatice ( 99,9%), n principal de albumin i,
ntr-o mai mic msur de glicoproteina acid alfa-1. Legarea de proteinele plasmatice nu este
modificat semnificativ la pacieni cu insuficien renal sau hepatic.
Metabolizare
Simeprevir este metabolizat n ficat. Experimentele in vitro cu microzomi hepatici umani au artat c
simeprevir este supus n principal unei metabolizri oxidative prin intermediul sistemului CYP3A4
hepatic. Nu poate fi exclus implicarea CYP2C8 i CYP2C19. Inhibitorii moderai sau puternici ai
CYP3A4 cresc semnificativ expunerea plasmatic la simeprevir iar inductorii moderai sau puternici ai
CYP3A4 reduc semnificativ expunerea plasmatic la simeprevir. Simeprevir nu este inductor al
CYP1A2 sau CYP3A4 in vitro. Simeprevir nu este un inhibitor clinic relevant al activitii
catepsinei A.
Experimentele in vitro arat c simeprevir este un substrat pentru transportorii de medicamente
glicoprotein P (P gp), MRP2, OATP1B1, OATP2B1 i OATP1B3. Simeprevir inhib transportorii de
absorbie OATP1B1 i NTCP i transportorii de eflux P-gp/MDR1, MRP2 i BSEP. OATP1B1 i
MRP2 sunt implicate n transportul bilirubinei ctre i din hepatocite. Nu a fost studiat profilul
inhibitor in vitro al simeprevirului pentru BCRP, OATP1B3 i OCT2 umane.
Dup administrarea oral a unei doze unice de 200 mg simeprevir marcat cu 14C la subieci sntoi,
majoritatea radioactivitii plasmatice (pn la 98%) a fost reprezentat de medicamentul nemodificat
i o mic parte a radioactivitii plasmatice a fost corelat cu metaboliii (niciunul nereprezentnd un
metabolit principal). Metaboliii identificai n materiile fecale s-au format prin oxidarea radicalului
macrociclic sau radicalului aromatic sau ambele i prin O-demetilare, urmat de oxidare.
Eliminare
Eliminarea simeprevir are loc prin excreie biliar. Clearance-ul renal joac un rol semnificativ n
eliminarea sa. Dup administrarea oral a unei doze unice de 200 mg simeprevir marcat cu 14C la
35
subieci sntoi, n medie, 91% din radioactivitatea total a fost recuperat n materiile fecale. Mai
puin de 1% din doza administrat a fost recuperat n urin. Procentul de simeprevir nemodificat n
materiile fecale reprezenta n medie 31% din doza administrat.
Timpul de njumtire plasmatic prin eliminare terminal al simeprevir a fost ntre 10 i 13 ore la
subieci sntoi i de 41 ore la pacieni cu infecie VHC tratai cu doze de 200 mg de simeprevir.
Liniaritate/Non-liniaritate
Cmax plasmatic i aria de sub curba concentraiei plasmatice n funcie de timp (ASC) au crescut mai
mult dect proporional cu doza dup administrarea o dat pe zi a unor doze repetate cu valori ntre 75
mg i 200 mg, acumularea aprnd ca urmare a administrrii de doze repetate. Starea de echilibru s-a
atins dup 7 zile de administrare o dat pe zi.
Grupe speciale de pacieni
Vrstnici (peste 65 ani)
Exist date limitate privind utilizarea simeprevir la pacieni cu vrsta peste 65 de ani. Vrsta (18-73
ani) nu a avut niciun efect clinic semnificativ asupra farmacocineticii simeprevir pe baza unei analize
farmacocinetice populaionale (n=21, cu vrsta peste 65 de ani) la pacienii cu infecie VHC tratai cu
simeprevir. Nu este necesar ajustarea dozei de simeprevir la pacienii vrstnici (vezi pct. 4.2).
Insuficien renal
Eliminarea renal a simeprevir este neglijabil. Prin urmare, nu se anticipeaz c insuficiena renal va
avea un efect relevant clinic asupra expunerii la simeprevir.
Comparativ cu subiecii sntoi cu funcie renal normal (clasificare utiliznd formula eGFR de
modificare a dietei n boala renal [MDRD]; eGFR 80 ml/min), media ASC la starea de echilibru a
simeprevir a fost cu 62% mai mare, cu un interval de ncredere de 90%, cu 27% mai mic i de 3,6 ori
mai mare la subiecii cu insuficien renal sever (eGFR sub 30 ml/min). Deoarece expunerea poate
crete la pacieni cu infecie VHC i insuficien renal sever, se recomand pruden la prescrierea
simeprevir acestor pacieni (vezi pct. 4.2).
Deoarece simeprevir se leag n proporie mare de proteinele plasmatice, este puin probabil s fie
ndeprtat n mod semnificativ prin dializ.
Consultai Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru celelalte medicamente utilizate n asociere cu
simeprevir n ceea ce privete utilizarea la pacienii cu insuficien renal.
Insuficien hepatic
Simeprevir este metabolizat n principal de ctre ficat.
Expunerea plasmatic la simeprevir la pacieni cu infecie VHC a fost de aproximativ 2 pn la 3 ori
mai mare, comparativ cu cea observat la subiecii sntoi.
Comparativ cu subiecii sntoi cu funcie hepatic normal, media ASC la starea de echilibru a
simeprevir a fost de 2,4 ori mai mare la pacienii cu infecie non-VHC cu insuficien hepatic
moderat (clasificare Child Pugh clasa B) i de 5,2 ori mai mare la pacienii cu infecie non-VHC cu
insuficien hepatic sever (clasificare Child Pugh clasa C).
Nu este necesar ajustarea dozei de simeprevir la pacienii cu insuficien hepatic uoar sau
moderat; nu se poate face o recomandare privind dozele la pacieni cu insuficien hepatic sever
(clasificare Child Pugh clasa C). Sigurana i eficacitatea simeprevir nu au fost studiate la pacienii
infectai cu VHC care prezint insuficien hepatic moderat sau sever (clasificare Child Pugh
clasele B sau C), prin urmare se recomand pruden deosebit la aceti pacieni (vezi pct. 4.2).
Consultai Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru medicamentele utilizate n asociere cu
simeprevir n ceea ce privete utilizarea la pacieni cu insuficien hepatic.
36
Sex
Nu este necesar ajustarea dozei n funcie de sex. Sexul nu a avut un efect clinic relevant asupra
farmacocineticii simeprevirului pe baza unei analize farmacocinetice la populaia de pacieni infectai
cu VHC i tratai cu simeprevir n asociere cu peginterferon alfa i ribavirin.
Greutate corporal
Nu este necesar ajustarea dozei n funcie de greutatea corporal sau indicele de mas corporal.
Aceste caracteristici nu au niciun efect clinic relevant asupra farmacocineticii simeprevirului pe baza
unei analize farmacocinetice la populaia de pacieni infectai cu VHC i tratai cu simeprevir n
asociere cu peginterferon alfa i ribavirin.
Ras
Nu este necesar ajustarea dozei n funcie de ras.
Estimrile farmacocinetice populaionale privind expunerea la simeprevir au fost comparabile ntre
caucazieni i pacienii aparinnd rasei negre/afro-americane infectai cu VHC i tratai cu simeprevir
n asociere cu peginterferon alfa i ribavirin.
n studiile de faz III, la pacieni cu infecie VHC tratai cu simeprevir 150 mg o dat pe zi n asociere
cu peginterferon alfa i ribavirin, intervalul expunerii plasmatice la simeprevir la pacienii asiatici s-a
situat n intervalul observat la pacieni non-asiatici. Cu toate acestea, expunerea plasmatic medie la
simeprevir la aceti pacieni (n=14) a fost de 3,4 ori mai mare dect la populaia general din studiile
de faz III. Deoarece datele disponibule sunt limitate, riscurile i beneficiile poteniale ale terapiei cu
simeprevir trebuie evaluate cu atenie, nainte de utilizarea la pacieni asiatici.
Pacienii infectai concomitent cu HIV-1
Parametrii farmacocinetici ai simeprevirului erau comparabili la pacienii cu infecie VHC genotipul 1
cu sau fr infecie concomitent cu HIV-1.
Copii i adolesceni
Farmacocinetica simeprevir la copii i adolesceni cu vrsta sub 18 ani nu a fost studiat.
5.3
Date preclinice de siguran
La roztoare, simeprevir a provocat efecte toxice la nivel hepatic, pancreatic i la nivelul tractului
gastro-intestinal. Administrarea la animale a avut ca rezultat o expunere similar (la cini) sau
inferioar (obolani) comparativ cu cea observat la om la doza recomandat de 150 mg o dat pe zi.
La cini, simeprevir a fost asociat cu necroz hepatocelular multifocal reversibil cu creteri
asociate ale concentraiilor plasmatice ale ALT, AST, fosfatazei alcaline i/sau bilirubinei. Acest efect
a fost observat la expuneri sistemice mai mari (de 11 ori) dect expunerea la om la doza recomandat
de 150 mg o dat pe zi.
Simeprevir in vitro a fost uor iritant pentru ochi. In vitro, simeprevir a indus un rspuns fototoxic al
fibroblastelor BALB/c 3T3 dup expunere la UVA, n absena i n prezena suplimentelor proteice.
Simeprevir nu a fost iritant pentru piele la iepure i nu este probabil s provoace sensibilizarea pielii.
n studiile la animale nu au existat efecte adverse ale simeprevirului asupra funciilor vitale (cardiace,
respiratorii i la nivelul sistemului nervos central).
Carcinogenitate i mutagenitate
Simeprevir nu a fost genotoxic ntr- o serie de teste in vitro i in vivo. Nu au fost efectuate studii de
carcinogenitate cu simeprevir.
Toxicitate asupra funciei de reproducere
Studiile efectuate la obolani nu au evideniat rezultate semnificative asupra fertilitii, dezvoltrii
embrio-fetale sau asupra dezvoltrii pre- i post-natale la oricare dintre dozele testate (corespunznd
unei expuneri sistemice la obolani similare sau mai mici dect cea observat la om la doza
37
recomandat de 150 mg o dat pe zi). Vertebre supranumerare i ntrzieri de osificare au fost

raportate la oareci la expuneri de 4 ori mai mari dect cele observate la om la doza recomandat de
150 mg o dat pe zi.
La femelele gestante de obolan, concentraiile simeprevir din placent, ficat fetal i fetus erau mai
mici comparativ cu cele observate n snge. Atunci cnd este administrat la femelele de obolan care
alpteaz, simeprevir a fost detectat n plasma puilor alptai, probabil din cauza excreiei simeprevir
n lapte.
Evaluarea riscului de mediu (ERM)
Simeprevir este clasificat ca substan PBT (persistent, bioacumulativ i toxic) (vezi pct. 6.6).
6.
PROPRIETI FARMACEUTICE
6.1
Lista excipienilor
Coninutul capsulei
Laurilsulfat de sodiu
Stearat de magneziu
Dioxid de siliciu coloidal
Croscarmeloz sodic
Lactoz monohidrat
Capsula
Gelatin
Dioxid de titan (E 171)
Cerneal de inscripionare neagr
Shellac (E904)
Oxid negru de fer (E172)
6.2
Incompatibiliti
Nu este cazul.
6.3
Perioada de valabilitate
2 ani
6.4
Precauii speciale pentru pstrare
A se pstra n ambalajul original, pentru a fi protejat de lumin.

Acest medicament nu necesit condiii speciale privind temperatura de pstrare
6.5
Natura i coninutul ambalajului
Folie tip blister din policlorur de vinil opac-polietilen-clorur de poliviniliden (PVC -PE-PVDC) /
aluminiu cu 7 capsule.
Cutii cu 7 sau 28 capsule.
Este posibil ca nu toate mrimile de ambalaj s fie comercializate.
6.6
Precauii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Acest medicament poate reprezenta un risc pentru mediul nconjurtor (vezi pct. 5.3).
38
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat n conformitate cu

reglementrilelocale.
7.
DEINTORUL AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgia
8.
NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA
EU/1/14/924/001(7 capsule)
EU/1/14/924/002 (28 capsule)
9.
DATA PRIMEI AUTORIZRI SAU A RENNOIRII AUTORIZAIEI
10.
DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Ageniei Europene pentru
Medicamente http://www.ema.europa.eu.
39
ANEXA II
A.
FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA

SERIEI
B.
CONDIII SAU RESTRICII PRIVIND FURNIZAREA I

UTILIZAREA
C.
ALTE CONDIII I CERINE ALE AUTORIZAIEI DE

PUNERE PE PIA
D.
CONDIII SAU RESTRICII PRIVIND UTILIZAREA

SIGUR I EFICACE A MEDICAMENTULUI
40
A.
FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI
Numele i adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei

Janssen-Cilag SpA
Via C. Janssen
Borgo San Michele
04100 Latina
Wochy
B.
CONDIII SAU RESTRICII PRIVIND FURNIZAREA I UTILIZAREA
Medicament eliberat pe baz de prescripie medical restrictiv (vezi Anexa I: Rezumatul

caracteristicilor produsului, pct. 4.2).
C.
ALTE CONDIII I CERINE ALE AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA
Rapoartele periodice actualizate privind sigurana
Deintorul autorizaiei de punere pe pia depune primul raport periodic actualizat privind
sigurana pentru acest medicament n termen de 6 luni de la autorizare. Ulterior, deintorul
autorizaiei de punere pe pia depune pentru acest medicament rapoarte periodice actualizate
privind sigurana, conform cerinelor din lista de date de referin i frecvene de transmitere la
nivelul Uniunii (lista EURD) menionat la articolul 107c alineatul (7) din Directiva
2001/83/CE i publicat pe portalul web european privind medicamentele.
D.
CONDIII SAU RESTRICII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGUR I EFICACE A

MEDICAMENTULUI
Planul de management al riscului (PMR)
DAPP se angajeaz s efectueze activitile i interveniile de farmacovigilen necesare detaliate n

PMR-ul aprobat i prezentat n modulul 1.8.2 al autorizaiei de punere pe pia i orice actualizri
ulterioare aprobate ale PMR-ului.
O versiune actualizat a PMR trebuie depus:
la cererea Ageniei Europene pentru Medicamente;
la modificarea sistemului de management al riscului, n special ca urmare a primirii de
informaii noi care pot duce la o schimbare semnificativ n raportul beneficiu/risc sau ca
urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilen sau de reducere la minimum a
riscului).
Dac data pentru depunerea RPAS-ului coincide cu data pentru actualizarea PMR-ului, acestea trebuie
depuse n acelai timp.
41
ANEXA III
ETICHETAREA I PROSPECTUL
42
A. ETICHETAREA
43
INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE AMBALAJUL SECUNDAR

CUTIE
1.

simeprevir
2.
DECLARAREA SUBSTANEI(LOR) ACTIVE
Fiecare capsul conine simeprevir sub form de sare de sodiu, echivalent cu simeprevir 150 mg.
3.
LISTA EXCIPIENILOR
Conine lactoz monohidrat

4.
FORMA FARMACEUTIC I CONINUTUL
7 capsule
28 capsule
5.
MODUL I CALEA(CILE) DE ADMINISTRARE
A se citi prospectul nainte de utilizare.

Administrare oral
6.
ATENIONARE SPECIAL PRIVIND FAPTUL C MEDICAMENTUL NU TREBUIE

PSTRAT LA VEDEREA I NDEMNA COPIILOR
A nu se lsa la vederea i ndemna copiilor.

7.
ALT(E) ATENIONARE(RI) SPECIAL(E), DAC ESTE(SUNT) NECESAR(E)
8.
DATA DE EXPIRARE
EXP
9.
CONDIII SPECIALE DE PSTRARE
44
10.
PRECAUII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR

NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL
DE MEDICAMENTE, DAC ESTE CAZUL
Eliminare: A se citi prospectul

11.
NUMELE I ADRESA DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgia
12.
NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA
EU/1/14/924/001 (7 capsule)
EU/1/14/924/002 (28 capsule)
13.
SERIA DE FABRICAIE<, CODURILE DONAIEI I MEDICAMENTULUI>
Lot
14.
CLASIFICARE GENERAL PRIVIND MODUL DE ELIBERARE
Medicament eliberat pe baz de prescripie medical.

15.
INSTRUCIUNI DE UTILIZARE
16.
INFORMAII N BRAILLE
olysio 150 mg
45
MINIMUM DE INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE BLISTER SAU PE FOLIE

TERMOSUDAT
BLISTER
1.

simeprevir
2.
NUMELE DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA
3.
DATA DE EXPIRARE
EXP
4.
SERIA DE FABRICAIE<, CODURILE DONAIEI I MEDICAMENTULUI>
Lot
5.
ALTE INFORMAII
Lu
Ma
Mi
Jo
Vi
S
Du
46
B. PROSPECTUL
47
Prospect: Informaii pentru pacient

simeprevir
Acest medicament face obiectul unei monitorizri suplimentare. Acest lucru va permite
identificarea rapid de noi informaii referitoare la siguran. Putei s fii de ajutor raportnd orice
reacii adverse pe care le putei avea. Vezi ultima parte de la pct. 4 pentru modul de raportare a
reaciilor adverse.
Citii cu atenie i n ntregime acest prospect nainte de a ncepe s luai acest medicament
deoarece conine informaii importante pentru dumneavoastr.
Pstrai acest prospect. S-ar putea s fie necesar s-l recitii.
Dac avei orice ntrebri suplimentare, adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului.
Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastr. Nu trebuie s-l dai altor
persoane. Le poate face ru, chiar dac au aceleai semne de boal ca dumneavoastr.
Dac manifestai orice reacii adverse, adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului.
Acestea includ orice posibile reacii adverse nemenionate n acest prospect. Vezi pct. 4.
Ce gsii n acest prospect:
1.
Ce este OLYSIO i pentru ce se utilizeaz
2.
Ce trebuie s tii nainte s luai OLYSIO
Cum s luai OLYSIO
3.
4.
Reacii adverse posibile
5.
Cum se pstreaz OLYSIO
6.
Coninutul ambalajului i alte informaii
1.
Ce este OLYSIO i pentru ce se utilizeaz
Ce este OLYSIO
OLYSIO conine substana activ simeprevir. Acesta acioneaz mpotriva virusului ce
cauzeaz hepatita C, numit virusul hepatitic C (VHC).
OLYSIO nu trebuie utilizat singur. OLYSIO trebuie utilizat ntotdeauna ca parte a unei scheme
de tratament, mpreun cu alte medicamente pentru tratamentul infeciei cu hepatita C. Prin
urmare, este important s citii i prospectele furnizate mpreun cu aceste alte medicamente,
nainte s ncepei s luai OLYSIO. Dac avei orice alte ntrebri despre oricare dintre aceste
medicamente, adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului.
Pentru ce se utilizeaz OLYSIO
OLYSIO este utilizat mpreun cu alte medicamente n tratamentul hepatitei C cronice (pe
termen lung) la aduli.
Cum acioneaz OLYSIO
OLYSIO ajut n combaterea infeciei cu virusul hepatitic C, mpiedicnd VHC s se multiplice.
Atunci cnd este utilizat mpreun cu alte medicamente n tratamentul hepatitei C cronice, OLYSIO
ajut la eliminarea VHC din organism.
2.
Ce trebuie s tii nainte s luai OLYSIO
Nu luai OLYSIO dac suntei alergic la simeprevir sau la oricare dintre celelalte componente ale
acestui medicament (enumerate la pct. 6). Nu luai OLYSIO dac acest lucru este valabil n cazul
dumneavoastr. Dac nu suntei sigur, adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului, nainte
s luai OLYSIO.
48
Atenionri i precauii
Discutai cu medicul dumneavoastr sau cu farmacistul despre toate afeciunile dumneavoastr
medicale nainte de a lua OLYSIO, n special n cazul n care:
avei hepatit C care nu este genotipul 1 sau genotipul 4
ai urmat sau urmai acum tratament cu medicamentele pentru VHC numitetelaprevir sau
boceprevir
avei orice alte probleme ale ficatului, n plus fa de hepatita C
avei infecie cu hepatita B
vi s-a efectuat sau urmeaz s vi se efectueze un transplant de organe
suntei de origine est-asiatic.
Dac oricare dintre cele de mai sus este valabil n cazul dumneavoastr (sau nu suntei sigur),
discutai cu medicul dumneavoastr sau cu farmacistul nainte de a lua OLYSIO.
Sensibilitate la lumina soarelui
n timpul tratamentului cu OLYSIO s-ar putea s fii mai sensibil la lumina soarelui (fotosensibilitate)
(vezi pct. 4 pentru informaii cu privire la efectele secundare).
n timpul tratamentului cu OLYSIO trebuie s folosii protecie solar adecvat (cum ar fi o plrie de
soare, ochelari de soare sau crem de protecie solar). n special, trebuie s evitai expunerea intens
sau prelungit la soare (inclusiv dispozitivele de bronzare).
Dac dezvoltai o reacie de fotosensibilitate n timpul tratamentului, adresai-v imediat medicului
dumneavoastr.
Erupii pe piele
n timpul tratamentului cu OLYSIO este posibil s v apar erupii pe piele. Acestea pot deveni
severe. Dac dezvoltai erupii pe piele n timpul tratamentului, adresai-v imediat medicului
dumneavoastr.
Analize de snge
Medicul dumneavoastr v va face analize de snge nainte de a ncepe tratamentul i n mod regulat
n timpul tratamentului. Aceste analize de snge ajut medicul s:
stabileasc dac tratamentul acioneaz n cazul dumneavoastr
decid ct timp trebuie s luai OLYSIO i celelalte medicamente utilizate n tratamentul
hepatitei C cronice.
Copii i adolesceni
OLYSIO nu trebuie utilizat la copii i adolesceni (cu vrsta sub 18 ani) deoarece nu a fost studiat la
aceast grup de vrst.
OLYSIO mpreun cu alte medicamente
Spunei medicului dumneavoastr sau farmacistului dac luai, ai luat recent sau s-ar putea s luai
orice alte medicamente. Acest lucru este necesar deoarece OLYSIO i alte medicamente pot
interaciona reciproc.
n special, spunei medicului dumneavoastr dac luai oricare dintre urmtoarele medicamente:
Medicament (substana activ)
amiodaron, digoxin, disopiramid, flecainid,
mexiletin, propafenon sau quinidin
claritromicin, eritromicin (cu administrare
oral sau injectabil) sau telitromicin
warfarin
carbamazepin, oxcarbazepin, fenobarbital sau
fenitoin
astemizol sau terfenadin
Scopul medicamentului
tratamentul btilor neregulate ale inimii
tratamentul infeciilor bacteriene
prevenirea cheagurilor de snge
prevenirea crizelor convulsive
tratamentul alergiilor
49
itraconazol, fluconazol, ketoconazol,

posaconazol sau voriconazol (cu administrare
oral sau injectabil)
rifabutin, rifampicin sau rifapentin
amlodipin, bepridil, diltiazem, felodipin,
nicardipin, nifedipin, nisoldipin sau verapamil
(cu administrare oral)
dexametazon (administrat injectabil sau pe
cale oral)
cisaprid
ciulin de lapte
suntoare (Hypericum perforatum, un
medicament pe baz de plante)
cobicistat
atazanavir, darunavir, delavirdin, efavirenz,
etravirin, fosamprenavir, indinavir, lopinavir,
nelfinavir, nevirapin, ritonavir, saquinavir sau
tipranavir
atorvastatin, lovastatin, pitavastatin,
pravastatin, rosuvastatin sau simvastatin
ciclosporin, sirolimus sau tacrolimus
sildenafil sau tadalafil
midazolam sau triazolam (administrate pe cale
oral)
tratamentul infeciilor fungice

tratamentul infeciilor, cum este tuberculoza
scderea tensiunii arteriale
tratamentul astmului bronic sau al inflamaiei i
bolilor auto-imune
tratamentul problemelor de stomac
pentru afeciuni ale ficatului
pentru anxietate sau depresie
pentru creterea concentraiile anumitor
medicamente utilizate n tratamentul infeciei
HIV
tratamentul infeciei HIV
pentru scderea colesterolului

pentru scderea rspunsului imunitar sau pentru a
preveni eecul transplantului de organ
tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare
v ajut s dormii sau pentru anxietate
Dac oricare dintre cele de mai sus este valabil n cazul dumneavoastr (sau nu suntei sigur),
discutai cu medicul dumneavoastr sau cu farmacistul nainte de a lua OLYSIO.
Sarcina, alptarea i fertilitatea
Sarcina
Dac suntei gravid, credei c ai putea fi gravid sau intenionai s rmnei gravid, adresai-v
medicului sau farmacistului pentru recomandri nainte de a lua acest medicament.
Femeile gravide nu trebuie s ia OLYSIO dect la recomandarea specific a medicului.
Atunci cnd OLYSIO este utilizat mpreun cu ribavirina, v rugm s citii prospectul pentru
ribavirin pentru informaii despre sarcin. Ribavirina poate afecta copilul nenscut..
dac suntei femeie, nu trebuie s rmnei gravid n timpul tratamentului i ulterior timp
de cteva luni.
dac suntei brbat, partenera dumneavoastr nu trebuie s rmn gravid n timp ce
dumneavoastr urmai tratament i ulterior timp de cteva luni.
Dac sarcina apare n aceast perioad, trebuie s contactai imediat medicul.
Contracepia
Femeile trebuie s utilizeze o metod de contracepie eficient n timpul tratamentului cu OLYSIO.
Cnd OLYSIO este utilizat mpreun cu ribavirina, citii prospectul pentru ribavirin pentru informaii
privind cerinele de contracepie. Dumneavoastr i partenera dumneavoastr trebuie s utilizai o
metod eficient de contracepie n timpul tratamentului i ulterior cteva luni.
Alptarea
Adresai-v medicului dumneavoastr dac alptai nainte de a ncepe s luai OLYSIO. Acest lucru
este important deoarece nu se cunoate dac simeprevir poate trece n laptele matern. Medicul v va
recomanda s ntrerupei alptarea sau s oprii tratamentul cu OLYSIO pe perioada alptrii.
50
Conducerea vehiculelor i folosirea utilajelor

Tratamentul combinat cu OLYSIO i alte medicamente utilizate n tratamentul hepatitei C v poate
afecta capacitatea de a conduce i de a folosi utilaje. Nu conducei sau nu folosii utiliaje dac avei
stare de lein sau probleme de vedere. Citii prospectele pentru aceste alte medicamente pentru
informaii privind conducerea vehiculelor i folosirea utilajelor.
OLYSIO conine lactoz
OLYSIO conine lactoz (un fel de zahr). Dac medicul v-a spus c avei intoleran la anumite
glucide, v rugm s l ntrebai nainte de a lua acest medicament.
3.
Cum s luai OLYSIO
Luai ntotdeauna acest medicament exact aa cum v-a spus medicul sau farmacistul. Discutai cu
medicul dumneavoastr sau cu farmacistul dac nu suntei sigur.
Trebuie s luai OLYSIO ca parte a unei scheme de tratament mpreun cu alte medicamente pentru
tratamentul hepatitei C .Un ciclu de tratament cu OLYSIO dureaz 12 sptmni, dar este posibil s
fie nevoie s luai celelalte medicamente mai mult timp, n funcie de recomandrile medicului
dumneavoastr. Citii prospectele pentru aceste medicamente pentru instruciuni privind doza i
paragraful cum s luai.
Cum s luai
Doza recomandat de OLYSIO este de o capsul (150 miligrame) o dat pe zi.
Zilele sptmnii sunt tiprite pe fiecare folie de tip blister acest lucru c va ajuta s v
amintii s luai capsula.
ncercai s luai OLYSIO n fiecare zi, la aceeai or.
Luai ntotdeuna OLYSIO mpreun cu alimente. Tipul de alimente nu este important.
Luai acest medicament pe cale oral.
nghiii capsula ntreag.
Dac luai mai mult OLYSIO dect trebuie
Dac luai mai mult OLYSIO dect trebuie, adresai-v imediat medicului sau farmacistului.
Dac uitai s luai OLYSIO
dac mai sunt mai mult de 12 ore pn la doza urmtoare, luai doza uitat ct mai repede posbil
mpreun cu alimente. Apoi luai n continuare OLYSIO la ora obinuit din program.
dac mai sunt mai puin de 12 ore pn la doza urmtoare, srii peste doza uitat. Apoi luai
doza urmtoare de OLYSIO, la ora obinuit din program.
nu luai o doz dubl pentru a compensa doza uitat.
Dac nu suntei sigur ce trebuie s facei, adresai-v medicului sau farmacistului.
Nu ncetai s luai OLYSIO
Nu ncetai s luai OLYSIO dect dac medicul v spune acest lucru. Dac oprii tratamentul, este
posibil ca medicamentul sa nu acioneze corespunztor.
Dac avei orice ntrebri suplimentare cu privire la acest medicament, adresai-v medicului
dumneavoastr sau farmacistului.
4.
Reacii adverse posibile
Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacii adverse, cu toate c nu apar la toate
persoanele.
Urmtoarele reacii adverse pot s apar la acest medicament, atunci cnd este utilizat n asociere cu
peginterferon alfa i ribavirin:
51
Foarte frecvente: pot afecta mai mult de 1 persoan din 10:

senzaie de ru (grea)
mncrimi ale pielii
erupii pe piele
dificulti la respiraie.
Frecvente: pot afecta pn la 1 persoan din 10:
cretere a concentraiei de bilirubin din snge (bilirubina este un pigment produs de ficat)
sensibilitate la lumina natural (fotosensibilitate)
constipaie.
Citii prospectele pentru celelalte medicamente utilizate n tratamentul hepatitei C pentru reaciile
adverse raportate la aceste medicamente.
Raportarea reaciilor adverse
Dac manifestai orice reacii adverse, adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului.
Acestea includ orice reacii adverse nemenionate n acest prospect. De asemenea, putei raporta
reaciile adverse direct prin intermediul sistemului naional de raportare, aa cum este menionat n
Anexa V*. Raportnd reaciile adverse, putei contribui la furnizarea de informaii suplimentare
privind sigurana acestui medicament.
5.
Cum se pstreaz OLYSIO
Nu lsai acest medicament la vederea i ndemna copiilor.

Nu utilizai acest medicament dup data de expirare nscris pe cutie i blister dup EXP. Data de
expirare se refer la ultima zi a lunii respective.
Acest medicament nu necesit condiii speciale de temperatur de pstrare.
Acest medicament poate reprezenta un risc pentru mediul nconjurtor. Nu aruncai niciun
medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. ntrebai farmacistul cum s aruncai
medicamentele pe care nu le mai folosii. Aceste msuri vor ajuta la protejarea mediului.
6.
Coninutul ambalajului i alte informaii
Ce conine OLYSIO
Substana activ este simeprevir. Fiecare capsul conine simeprevir sub form de sare de sodiu,
echivalent cu simeprevir 150 miligrame.
Celelalte componente sunt laurilsulfat de sodiu, stearat de magneziu, dioxid de siliciu coloidal
anhidru, croscarmeloz sodic, lactoz monohidrat, gelatin, dioxid de titan (E171), oxid negru
de fer (E172) i shellac (E904).
Cum arat OLYSIO i coninutul ambalajului
Capsulele sunt de culoare alb, avnd inscripionat cu cerneal neagr TMC435 150.
OLYSIO este disponibil n folii tip blister a cte 7 capsule. Zilele sptmnii sunt tiprite pe folia tip
blister.
OLYSIO este disponibil n cutii ce conin 7 capsule (1 blister) sau 28 capsule (4 blistere).
Este posibil ca nu toate mrimile de ambalaj s fie comercializate.
Deintorul autorizaiei de punere pe pia i fabricantul
Janssen-Cilag International NV,
52
Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, Belgia

Fabricantul
Janssen-Cilag SpA,
Via C. Janssen, Borgo San Michele, 04100 Latina, Italia
Pentru orice informaii referitoare la acest medicament, v rugm s contactai reprezentana local a
deintorului autorizaiei de punere pe pia:
Belgi/Belgique/Belgien
Janssen-Cilag NV
Antwerpseweg 15-17
B-2340 Beerse
Tel/Tl: +32 14 64 94 11
Lietuva
UAB Johnson & Johnson
Geleinio Vilko g. 18A
LT-08104 Vilnius
Tel: +370 5 278 68 88
&
.. 4
, 4
1766
.: +359 2 489 94 00
Luxembourg/Luxemburg
Janssen-Cilag NV
Antwerpseweg 15-17
B-2340 Beerse
Belgique/Belgien
Tl/Tel: +32 14 64 94 11
esk republika
Janssen-Cilag s.r.o.
Karla Englie 3201/06
CZ-150 00 Praha 5 - Smchov
Tel: +420 227 012 227
Magyarorszg
Janssen-Cilag Kft.
Nagyenyed u. 8-14
H-Budapest, 1123
Tel.: +36 1 884 2858
Danmark
Medivir AB
Blasieholmsgatan 2
SE-111 48 Stockholm
Sverige
Tlf: +46 8 407 64 30
Malta
AM MANGION LTD.
Mangion Building, Triq dida fi Triq Valletta
MT-al-Luqa LQA 6000
Tel: +356 2397 6000
Deutschland
Janssen-Cilag GmbH
Johnson & Johnson Platz 1
D-41470 Neuss
Tel: +49 2137 955-955
Nederland
Janssen-Cilag B.V.
Dr. Paul Janssenweg 150
NL-5026 RH Tilburg
Tel: +31 13 583 73 73
Eesti
Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. Eesti filiaal
Ltsa 2
EE-11415 Tallinn
Tel: +372 617 7410
Norge
Medivir AB
Blasieholmsgatan 2
SE-111 48 Stockholm
Sverige
Tlf: +46 8 407 64 30
Janssen-Cilag ....
56
GR-151 21 ,
T: +30 210 80 90 000
sterreich
Janssen-Cilag Pharma GmbH
Vorgartenstrae 206B
A-1020 Wien
Tel: +43 1 610 300
53
Espaa
Janssen-Cilag, S.A.
Paseo de las Doce Estrellas, 5-7
E-28042 Madrid
Tel: +34 91 722 81 00
Polska
Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o.
ul. Iecka 24
PL-02-135 Warszawa
Tel.: +48 22 237 60 00
France
Janssen-Cilag
1, rue Camille Desmoulins, TSA 91003
F-92787 Issy Les Moulineaux, Cedex 9
Tl: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03
Portugal
Janssen-Cilag Farmacutica, Lda.
Estrada Consiglieri Pedroso, 69 A
Queluz de Baixo
PT-2734-503 Barcarena
Tel: +351 21 43 68 835
Hrvatska
Johnson & Johnson S.E. d.o.o.
Orekovieva 6h
10010 Zagreb
Tel: +385 1 6610 700
Romnia
Johnson & Johnson Romnia SRL
Str. Tipografilor nr. 11-15
Cldirea S-Park, Corp A2, Etaj 5
013714 Bucureti, ROMNIA
Tel: +40 21 207 1800
Ireland
Janssen-Cilag Ltd.
50-100 Holmers Farm Way
High Wycombe
Buckinghamshire HP12 4EG
United Kingdom
Tel: +44 1 494 567 444
Slovenija
Johnson & Johnson d.o.o.
martinska cesta 53
SI-1000 Ljubljana
Tel: +386 1 401 18 30
sland
Medivir AB
Blasieholmsgatan 2
SE-111 48 Stockholm
Svj
Smi: +46 8 407 64 30
Slovensk republika
Johnson & Johnson s.r.o.
CBC III, Karadiova 12
SK-821 08 Bratislava
Tel: +421 232 408 400
Italia
Janssen-Cilag SpA
Via M.Buonarroti, 23
I-20093 Cologno Monzese MI
Tel: +39 02 2510 1
Suomi/Finland
Medivir AB
Blasieholmsgatan 2
SE-111 48 Stockholm
Ruotsi/Sverige
Puh/Tel: +46 8 407 64 30
,
226
CY-2234
: +357 22 207 700
Sverige
Medivir AB
Blasieholmsgatan 2
SE-111 48 Stockholm
Tel: +46 8 407 64 30
Latvija
Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. filile Latvij
Mkusalas iela 101
Rga, LV-1004
Tel: +371 678 93561
United Kingdom
Janssen-Cilag Ltd.
50-100 Holmers Farm Way
High Wycombe
Buckinghamshire HP12 4EG - UK
Tel: +44 1 494 567 444
54
Acest prospect a fost revizuit n {luna AAAA}.
Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Ageniei Europene pentru
Medicamente http://www.ema.europa.eu.
55

SIMEPREVIR

Încărcat de

Informații document

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

SIMEPREVIR

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

ANEXA I

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

OLYSIO 150 mg capsule

COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV

Doze i mod de administrare

Tratamentul cu OLYSIO trebuie iniiat i monitorizat de un medic cu experien n managementul

Tabelul 1: Medicamentele recomandate pentru administrare concomitent i durata tratamentului

Tabelul 2: Reguli de oprire a tratamentului la pacienii tratai cu OLYSIO n asociere cu

Nu exist reguli de oprire a tratamentului care s se aplice asocierii de OLYSIO i sofosbuvir.

Atenionri i precauii speciale pentru utilizare

Interaciuni cu alte medicamente i alte forme de interaciune

Medicamente care influeneaz expunerea la simeprevir

ASC escitalopram 1,00 (0,97-1,03)

(inhibarea enzimelor CYP3A4 i a

Antifungice (cu administrare sistemic)

Nu este necesar ajustarea

Nu au fost studiate. Se pot anticipa creteri

Nu au fost studiate. Nu se anticipeaz

Cmax 25-desacetil-rifampicina 1,08 (0,98-1,19)

Cmin 25-desacetil-rifampicina nu a fost studiat

ASC DXM 1,08 (0,87-1,35)

Este necesar pruden i

Nu este necesar ajustarea

Nu este necesar ajustarea

Nu este necesar ajustarea

PRODUSE PE BAZ DE PLANTE MEDICINALE

MEDICAMENTE PENTRU INFECIA CU HIV

Antiretrovirale inhibitori de integraz

Nu este necesar ajustarea

* darunavir/ritonavir + 50 mg simeprevir comparativ cu

(inhibare puternic a enzimelor CYP3A4)

Ali IP HIV potenai

Nu au fost studiate. Se anticipeaz creterea

ASC atorvastatin 2,12 (1,72-2,62)

Poate s apar creterea concentraiilor

Nu au fost studiate. Nu se anticipeaz

Nu este necesar ajustarea

ASC tacrolimus 0,83 (0,59-1,16)

Nu este necesar ajustarea

(inhibarea enzimelor CYP3A4 la nivel

Nu au fost studiate. Nu se anticipeaz

Nu este necesar ajustarea

Nu au fost studiate. Se pot anticipa creteri

Fertilitatea, sarcina i alptarea

Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje

Rezumatul profilului de siguran

Tabelul 4: Reacii adverse la terapia de asociere dintre simeprevir i peginterferon alfa i

vezi pct. de mai jos pentru detalii suplimentare

Descrierea reaciilor adverse selectate

Valori anormale ale rezultatelor analizelor de laborator

Utilizarea n asociere cu sofosbuvir, cu sau fr ribavirin

Experiena cu privire la supradozajul cu simeprevir la om este limitat. La subiecii aduli sntoi

Grupa farmacoterapeutic: antivirale de uz sistemic, antivirale cu aciune direct, codul ATC:

Poate include civa pacieni cu alt genotip VHC n afar de 1a/1b.

Polimorfismul Q80K nu a fost observat la pacieni cu genotipul 4 (studiul HPC3011).

RVS24 pentru studiul C206.

La pacienii netratai anterior i la cei cu recidive anterioare, durata total a tratamentului cu

Studiul C206 (ASPIRE)

Eficacitatea pe termen lung la aduli cu infecie VHC genotipul 1

Studiul clinic pentru evaluarea intervalului QT

Date preclinice de siguran

recomandat de 150 mg o dat pe zi). Vertebre supranumerare i ntrzieri de osificare au fost

Precauii speciale pentru pstrare