Curs I

Metabolismul hemoproteinelor - biosinteza şi degradarea hemoglobinei. Dereglările acestor procese

– porfiriile şi hiperbilirubinemiile

Metabolismul fierului – necesităţile diurne, absorbţia, transportul, depozitarea, utilizare şi

eliminare din organism

Hemul
Mioglobinele, heoglobinele, citocromii, catalazele - compusi heteroproteici cu importanta
fiziologica - au grupari prostetice de hem. Hemul este un derivate substituit si complexat cu fierul al
porfinei. Structura porfirinei este formata din patru nuclee pirolice legate prin patru punti metinice.
Porfina si porfinogenul (derivatul hidrogenat) nu exista in stare libera in organism deoarece in timpul
metabolismului se formeaza direct ca derivati substiuiti ce sunt catabolizati prin deschiderea sistemului
heteropirociclic substituit.

Derivatii porfinei se numesc porfirine si ai porfinogenului – porfirinogen - au cate un substituent

la fiecare dintre carbonii 1.....8. Intre acesti derivati se afla protoporfirinele si protoporfirinogenii 4
substituenti metil, 2 substituenti vinil si 2 resturi de acid propionic. Protoporfirina IX impreuna cu Fe pe
care il coplexeaza constitue hemul b majoritar din hemoglobina si mioglobina.
Alte hemuri aflate in strucura citocromului sunt hemul a si hemul c care difera prin substituenti.
 In hem ionul de Fe+2 este legat prin legaturi coordonativ de cei patru atomi de azot ai nucleelor
pirolice. In Hb si Mb neoxigenate Fe+2 formeaza o a cincea legatura cu un rest de histidina iar in starea
oxigenata se formeaz o a sasea legatura cu O 2 care se interpune intre Fe si o alta histidina din globina.

Conjugarea continua determina planaritatea si

stabilitatea moleculei

Biosinteza hemului

Compusii care sintetizeaza hemul sunt glicocolul si succnil-CoA (unul din intermediarii ciclului
acizilor tricarboxilici). Biosinteza are loc in toate tesuturile insa cu o intensitate ai mare se desfasoara in
celulele sistemului eritroformator din maduva, ficat si splina.
Etape:
- Sinteza acidului δ – aminolevulinic in mitocondrii
- Formarea porfobilinogenului
- Formarea protoporfirinei IX
- Unirea protoporfirinei IX cu Fe+2

Redata simplificat, prima etapa consta in 2 reactii catalizate de δ – aminolevulinatsintetaza (δ –

ALAS sau piridoxalfosfatul): condensarea glicocolului cu o molecula de succinil CoA si decarboxilarea
intermediarului instabil format la δ – aminolevulinic.
ALA trece apoi din mitocondrie in citosol unde se sintetizeaza porfobilinogenul rpin condensarea a doua
molecule de ALA cu eliinarea a doua molecule de apa.

Un sir de reactii conduce apoi la formarea protoporfirinei IX. Astfel, 4 molecule de

porfobilinogen condenseaza cu eliminarea a 4 molecule de amoniac.

In functie de enzimele prezente se formeaza uroporfirinogen I sau III – precursorul

protoporfirinei IX (se formeaza in mod normal in cantitaite mai mare). Uroporfirinogenul III se
transforma in protoporfirina IX printr-o serie de reactii de decarboxilare si dehidrogenare.
 In celule formarea hemului prin complexarea Fe
este catalizata de hemsintetaza.

Reglarea biosintezei hemului se realizeaza prin mai multe puncte de control la nivelul enzimelor
ce catalizeaza reactiile. Astfel, la nivelul δ –ALAS reglarea se realizeaza atat prin mecanism alosteric in
mitocondrie (modulatorul negativ principal fiind chiar hemul) cat si prin inductie – represie, mecanism
datorat si timpului scurt de injumatatire al δ –ALAS. Sinteza este indusa de scaderea concentratiei
hemului, iar regresia de cresterea acesteia.

Reglare alosterica - mecanismul de reglare a unei enzime (sau a unei alte proteine) prin intermediul
legării unei molecule efector la situsul alosteric al proteinei respective (adică la un situs diferit de situsul de activare
al proteinei).

Porfiriile
Reglarea deosebit de eficienta a sitezei hemului asigura inclusiv producerea intermediarilor in
cantitati strict limitate. De aceea, in conditii fiziologice, eliminarea acestor interediari prin urina sau
fecale este inexistenata sau se realizeaza in cantitati foarte mici.
Porfiiriile sunt deficiente enzimatice care se traduc prin eliminarea a unor intermediari din sinteza
hemului. Porfiriile ereditare (primare) sunt de obicei cauzate de sinteza deficitata a unie singure enzime.
Porfiile secundare sunt consecutive unor afectiuni – intoxicatii sau diabetul cu acidoza. Cele mai
frecvente sunt porfiriile care de manifesta la nivelul ficatului (porfirii hepatice) si porfiriile eritropoietice.
Din punct de vedere biochimic, la debutul oricarei porfirii se senmaleaza eliminarea prin urina a
unei cantitati mari de acid δ – aminolevulinic cat si o crestere a activitatii δ –ALAS. Pentru fiecare tip de
porfirie - porfiria acută intermitentă, coproporfiria ereditară, porfiria variegata, porfiria cutanea tarda și
protoporfiria eritropoietică ereditară – au o serie de elemente comune cum ar fi manifestarea
simptomatica tardiva, transmiterea autozomal dominant, debut provocat de factor externi. Pe acest fond
comun exista caracteristici clinice caracteristice ca:
Porfiria acuta intermitenta apare la persoane cu activitatea uroporfirinogen-sintetazei redusa cu
50% si se manifesta prin eliminarea de acid δ – aminolevulinic si porfobilinoben prin urina, care se
coloreaza in rosu. Se manifestă clinic prin atacuri acute neuroviscerale. Crizele acute de porfirie se
declaseaza prin acţiunea unor factori dobândiţi (de exemplu: estrogeni, cure de slăbire, consum de alcool
şi anumite medicamente) şi se datorează afectării sistemului nervos central, periferic sau vegetative.
Acesta se traduce prin pareze si parestezii, neuropatie motorie progresiva, manifestari psihiatrice ca
halucinatii, depresii, psihoze.
 Leziunile cutanate specifice porfiriei cutanate tardive, porfiriei eritropoietice congenitale, dar
întâlnite şi în porfiria variegata şi coproporfiria ereditară, sunt cauzate de fotoactivarea porfirinelor care
duce la producerea unor specii reactive de oxigen ce lezează celulele dermului. Printre manifestarile
clinice se numara fotosensibilitatea cutanata, tulburari abdominale si neurologice. Datorita cantitatii mari
de porfirine, analiza de organe evidentiaza o fluorescenta intensa a ficatului, in timp ce eritrocitele si
maduva nu sunt fluorescente.
Dintre porfiriile secundare cele ai frecvente sunt coproporfiriile. Hepatitele, intoxicatiile cu
plumb, alcoolismul, intoxicatii cu tetraclorura de carbon, pot duce la eliminari crescute de porfirine.
Simptomele clinice sunt apropiate de porfiria intermitenta acuta, poate si ea sa se traduca prin anomalii
cutanate.

Biosinteza globinei
Globina este o proteina cu structura dimerica, fiind formata din doua perechi de polipeptide. Se
descriu 2 lanturi alfa (141 aminoacizi), si doua lanturi beta (146 AA). Modificarea secventei AA
determina aparitia gamma (37 AA diferiti de lantul beta), si delta (10 AA diferiti), sau epsilon. Proteina
este dispusa spatial in alfa helix.

Sinteza are loc la nivel ribozomal, unde se formeaza lanturile de AA, proces controlat de acizii
nucleici prin caile obisnuite ale dintezei proteice. Lanturile alfa si beta dierizeaza spontan si formeaza in
prezenta hemului globina caracteristica hemoglobinei A caracteristica adultului normal. In cursul vietii
intrauterine hemoglobina este de tip diferit, fiind descrisa o hemoglobina fetala si una embrionara. In Hb
fetala globina are formula alfa2, gamma2. Acest tip de hemoglobina persista doar in proportie de 1% la
vasta de un an. Pigmentul de acest tip are o capacitate crescuta de stocare a oxigenului (aceasta
proprietate sta la baza schimbului de oxigen mama-fat). Persistenta sa, frecventa la rasa neagra, determina
aparitia thalasemiei (organismul produce prea putina hemoglobina) . In Hb embrionara forula globinei
este alfa2, epsilon2.
Orice abatere de la structura normala a globinei determina formarea unor Hb anormale ce stau la
baza patologiei eritrocitare – ex. sticlemie - presupune producerea de hemoglobina S un tip anormal de
hemoglobina (2 lanțuri de α-globină cu două lanțuri mutante de β-globină, în care acidul glutamic
(hidrofil) din poziția 6 este inlocuit cu aminoacidul valină (hidrofob) si care determina o formă anormală
a hematiilor care le scade flexibilitatea blocand circulația la nivelul vaselor mici.

Hemoblobina
Hb este pigmentul sanguin de natura heteroproteica a carui sinteza continua in eritrocit, mai
precis in ribozomii eritroblaștilor din măduva roșie, in stadiul sau matur asigura functia fundamentala a
eritrocitului de transportator de gaze (O 2 si CO2) intre plaman si tesuturi. Reprezinta 1/3 din masa
eritrocitara. In sangele arterial se gaseste numai ca oxiHb.
Cantitatea de Hb a unui adult normal – este de 800 g cu o productie medie de 6.35 g/zi.
 Scaderea concentratiei de Hb - hipocromie (anemii cu lipsa de Fe) iar cresterea – hipercromie
(anemii cu lipsa de vit B12)
Din punct de vedere biochimic, hemoglobina este o cromoproteină alcatuita din patru subunităţi.
Fiecare subunitate are un hem (grupare prostetică) care este așezat într-o cavitate hidrofobă a globinei. Hb
este alcatuita din 4 lanturi polipeptidice separate: doua lanturi α si doua β. Cele 4 lanturi formeaza o
structura apox sferica, lanturile individuale ocupand varfurile unui tetraedru regulat. Asezarea lanturilor
realizeaza interactiuni puternice intre lanturile diferite (α si β) si slabe intre lanturile de acelasi tip.
Deoxigenarea Hb determina o modificare a structurii in sensul apropierii lanturilor α si departarii
lanturilor β. Oxigenarea, determina modificarea conformationala in sens invers.
La modul general, se realizeaza urmatoarele specii de
Hb normale: Hb A1 = α2β2 si Hb A2 = α2δ2 la adult, Hb F = α2γ2
(fetala) si Hb E = α2ε2 (embrionara). Eritrocitul adult normal
contine preponderent Hb A1 = α2β2 si 2.5% Hb A2 = α2δ2
Cele 4 lanturi de polipeptide sunt legate labil prin punti
de H si legaturi van de Waals

Biosinteza Hb presupune unirea hemului cu globina. Asocierea celor 4 subunitati fieroporfirina –

proteina se realizeaza spontan. Natura Hb ce va fi sintetizata este determinata de specificitatea
individuala, varsta, starea patologica.
Hb are 2 configuratii spatiale:
- oxihemoglobina - forma oxigenata sau forma relaxata. Fixarea oxigenului se face de catre fierul
din hem, in procesul de oxigenare si de reducere, fierul ramanand bivalent. Legarea oxigenului se face la
nivelul legaturii care asigura contactul dintre fier si histidina din pozitia 63 a lantului b (respectiv 58
pentru lantul a). In timpul oxigenarii, pozitia spatiala a dimerilor a si b se schimba: lanturile a se
departeaza, iar lanturile b se apropie micsorand spatiul central al tetramerului, consecinta fiind expulzarea
2,3-difosfogliceratului - 2,3-DPG (produs intermediar al metabolismului glucidic eritrocitar). Aceasta
forma a Hb manifesta o mare afinitate pentru legarea O 2.
- deoxihemoglobina - forma redusa, disociata (fara O2) sau tensionata, in a carei cavitate centrala
se gaseste 2,3-DPG. Trecerea de la forma redusa la cea oxigenata nu influenteaza valenta fierului, care
ramane permanent in stare feroasa - Fe 2+. In Hb redusa, legarea fierului de nucleul imidazolic al histidinei
se face printr-o legatura de hidrogen, prin intermediul unei molecule de apa. In OxiHb, molecula de apa
este indepartata si O2 se fixeaza direct de fier.
Desi locul de legare al 2,3-DPG pe molecula de Hb este diferit de cel al O 2, intre cele 2
componente exista o relatie reciproca de excludere. Acumularea de 2,3-DPG in cavitatea centrala scade
afinitatea Hb pentru O2, in schimb este favorizata eliberarea O2. Expulzarea 2,3-DPG din molecula de Hb
determina cresterea afinitatii acesteia pentru O 2, fiind favorizata fixarea lui.
Derivati ai hemoglobinei:

- Methemoblobina – care corespunde ca structura hemoglobinei oxidate cu Fe trivalent si nu

mai poate indeplini functia de transportator de O. In eritrocitul normal conc este de 1% fiind
mentinuta la acest nivel prin interventia NADH metheoglobinreductazei. Deficienta genetica
a acestei enzime conduce la concentratii de aprox 30% insotita de poliglobulie.
- Carboxihemoblobina – Hb fixeaza CO pe molecula. Afintatea Hb pentru CO este mai are
decat pentru O2 ceea ce conduce la reducerea capacitatii de a transporta O2 si are ca efect
hipoxia tisulara. Deoarece legarea CO este reversibila, oxihemoglobina poate fi refacuta prin
ridicarea presiunii oxigenului.

Functia fiziologica a hemoglobinei:

- Transport oxigen in sange cu alimentarea arderilor tisulare
- Participare la transport CO2 in sange
- Participare la mentinerea echil acido-bazic si a concentratiei ionilor H in spatiul extracelular

Cel mai important rol al Hb, transportul de O2 deriva din proprietatea Hb de a fixa reversibil
oxigenul la nivelul capilarelor pulmonare, de a-l vehicula prin sange sub protectia membranei eritrocitare
si de a-l ceda cu usurinta tesuturilor, unde pO2 in capilarele tisulare este mica.
La o oxigenare normala, fiecare molecula de Hb transporta 4 molecule de O2, astfel incat oxiHb
poate fi reprezentata mai corect prin simbolul Hb(O2)4 decat prin HbO2. 1g de Hb transporta 1,34-1,35
ml O2, iar la o concentratie de Hb de 15g/dl, 100 ml de sange vor transporta 20,9 ml de O2, din care, in
stare de repaus numai 4,5 ml vor fi cedati tesuturilor.
Afinitatea Hb pentru oxigen, dar si disocierea (eliberarea) acestuia din oxiHb se reprezinta sub
forma unui grafic numit curba de disociere a oxiHb in care axa Y reprezina procentul de Hb saturata cu
O2 pentru o solutie de Hb, la un pH de 7,4, iar axa X reprezinta presiunea partiala a oxigenului.
Fixarea si disocierea O2 urmeaza o curba de aspect sigmoid,
care poate fi parcursa in ambele sensuri. Forma de S a curbei,
mult mai eficienta functional decat aspectul hiperbolic se
datoreaza capacitatii diferite (in fapt vitezei diferite) a celor 4
grupari hem de a fixa O2 pe masura ce creste presiunea
acestuia. In procesul de acceptare a O2, gruparile hem
coopereaza (interactiune hem-hem): fixarea O2 pe o grupare
hem determina modificari in conformatia moleculei de Hb care
faciliteaza oxigenarea celui de-al doilea hem, iar acesta la
randul sau creste afinitatea celui de-al treilea hem; asa se
explica de ce legarea O2 pe hemurile 3 si 4 se face mult mai
rapid decat pe primul hem.

In afara interactiunii hem-hem si a dependentei de pO 2, capacitatea Hb de a fixa si ceda O2 mai

este influentata si de alti factori intra sau extraeritrocitari:
- cresterea concentratiei de CO2. La nivelul capilarelor tisulare CO 2 trece din plasma in
eritrocit, unde legand o molecula de apa (in prezenta anhidrazei carbonice) se transforma in acid carbonic
(H2CO3), care disociaza rapid in H + si HCO3-. Acumularea de protoni scade pH-ul intracelular, care scade
afinitatea Hb pentru O2 si faciliteaza disocierea acestuia (deplaseaza la dreapta curba de disociere).
- 2,3 - DPG modifica curba de fixare-disociere: prin expulzarea sa din cavitatea centrala a
deoxiHb favorizeaza legarea O2, iar prin legarea de Hb favorizeaza cedarea O 2 catre tesuturi (deci
cresterea cantitatii de 2,3-DPG deplaseaza curba la dreapta). Actioneaza prin modificarea pH-ului
intracelular (scade pH-ul eritrocitului fata de cel plasmatic).
 - valoarea pH-ului sanguin (efectul Bohr): acumularea de metaboliti acizi la nivel tisular scade
pH-ul, favorizand disocierea oxiHb (curba la drepta). La nivelul capilarelor pulmonare, unde pH-ul este
mai crescut creste afinitatea pentru O 2, favorizandu-se fixarea.
- temperatura sangelui: solubilitatea unui gaz intr-un lichid este invers proportionala cu
temperatura lichidului la presiune constanta. Cand temperatura sangelui creste, sensul reactiei: Hb
+O2   HbO2 se deplaseaza spre stanga, deoarece scade concentratia oxigenului. Aceasta echivaleaza cu
cresterea disocierii (si scaderea afinitatii), adica cu deplasarea la dreapta a curbei.

Transportul bioxidului de carbon

In afara de transportul O 2, Hb participa si la transportul CO 2 de la tesuturi la plamani, de unde
este eliminat prin expiratie. Aproximativ 70% din CO 2 produs la nivel tisular este transportat prin plasma,
in cea mai mare parte sub forma de bicarbonat, iar 30% este vehiculat de eritrocit: 25% sub forma de
bicarbonat, 2% sub forma neionizata (ambele forme dizolvate in apa eritrocitara) si restul de 3% sub
forma de carbaminHb. Interventia eritrocitului in transportul CO 2 are drept consecinta nu numai
eliminarea gazului, ci si implicarea in mentinerea balantei acido-bazice, prin rolul de sistem tampon jucat
atat de oxiHb, cit si de deoxiHb.

Rolul Hb in balanta acido-bazica

Eritrocitul poseda trei sisteme tampon, dintre care doua sunt realizate prin intermediul
hemoglobinei: HHb/KHb (Hb redusa/hemoglobinat de K) si HbO 2/ KHbO2 (oxi Hb/oxihemoglobinat de
K). Hb, ca orice proteina este o substanta amfotera, care poate actiona ca acid (doneaza protoni) prin
gruparile carboxil, sau ca baza (accepta protoni) prin gruparile amino. Hemoglobina neoxigenata (Hb -)
este o baza mai puternica decat oxiHb, ea putand sa accepte si sa neutralizeze mai usor protonii rezultati
ca urmare a cresterii nivelului sanguin al CO 2.

Degradarea hemoglobinei si catabolismul hemului

Durata de viata a eritrocitelor este de 120 zile. Catabolisul Hb incepe odata cu ruperea
membranelor celulelor imbatranite. La om se degradeaza zilnic aprox 6 g Hb, respectiv, 300 mg hem. Hb
eliberata in plasma este fagocitata de macrofage in special la nivelul ficatului, splinei si ganglionilor
limfatici.
Sub actiunea hemoxigenazei, NADPH si a CitP450 in calitate de component al lantului de
transport de electroni microzomial, primele reactii de degradare conduc la dechiderea inelului porfinic.
Intermediar se obtine αhidroxiheina in care Fe se gasete sub forma oxidata Fe +3. In continuare, sub
actiunea O2, are loc scindarea propriuzisa iar carbonul metinic este eliminate sub forma de CO, acesta
fiind singurul process prin care se elimina CO. In aceasta faza, hemul oxidat este inca legat de globina
(verdoglobina). Dupa desprinderea globinei si a Fe +3, produsul rezultat – un compus tetrapirolic, aciclic
oxidat – devine liber – biliverdina.
Globina este reciclata si convertita in aminoacizi care la randul lor sunt folositi sunt catabolizati
sau reciclati iar Fe este folosit pentru sinteza de hem sau este depozitat.
 Bilirubina. Formare, caracteristici, catabolism

Catabolismul hemului continua cu reducerea biliverdinei la bilirubina, reactie catalizata de

biliverdin-reductaza (conezima NADPH). Bilirubina are o culoare oranje intense.

Formula liniara utilizata in mod curent nu reda detaliile structurale care explica anumite
proprietati fiz chimice si fiziologice (ex insolublitatea). Astfel, s-a admis existenta a 3 forme posibile ale
bilirubinei aflate in echilibru in medii biologice.

Etapa urmatoare a degradarii hemului are loc in ficat. Bilirubina formata in alte tesuturi decat
fical este transportata spre acesta. Datorita insolubilitatii, transportul se realizeaza sub forma de coplex
solubil bilirubina – albumina serica. Legarea bilirubinei de albumina poate fi inhibata de anumite
medicamente – sulfamide, antiinflamatoare – si de prezenta in plasma a unei cantitati mari de acizi grasi
liberi. Oricum, capacitatea de legare a bilirubinei de catre albumina este limitata (aprox 25 mg bilirubina
legata), iar daca cantitatea de bilirubina secretatat in alte tesuturi depaseste capacitatea de transport a
sangelui, ea difuzeaza in tesuturi.
In ficat, bilirubina este extrasa din combinatia cu albumina (pe suprafata ficatului exista receptori
pentru albumina) si patrunde in hepatocite in forma libera si ionizata prin difuzie facilitata. Fiind
liposolubilă, bilirubina din hepatocite ar putea traversa înapoi membrana lipidică celulară, ajungând în
plasmă. Difuzia în plasmă este însă limitată de ligandinele introcitoplasmatice (proteine faţă de care
bilirubina are afinitate mai mare faţă de albumina serică), dar mai ales dobândirea unui caracter
hidrosolubil.
In vederea excretiei bilirubina trebuie trecuta din nou in forma solubila. Procesul de
hidrosolubilizare a bilirubinei se realizează prin conjugare cu acid glucuronic. Bilirubina conjugată se mai
numeşte şi bilirubină directă, spre deosebire de bilirubina neconjugată, numită şi bilirubină indirectă.
Introducerea acidului glucuronic se realizeaza prin reactia cu UDP – glucuronatul, reactie mediata
enziatic de UDP – glucuronil transferaza.
Cele 3 forme ale bilirubinei

In ficat, forma principala a bilirubinei conjugate este de monoglucuronid. Bilirubina conjugata

este transportata printr-un mecanism activ in canaliculele biliare. Cantitatea de transport este limitata asa
incat ea se constituie intr-un mecanism limitativ cu efecte asupra intregului metabolism al bilirubinei.
Ultimele etape ale degradarii hemului au loc in intestin une bilirubina conjugata ajunge prin
intermediul bilei. Resturile de acid glucuronic sunt indepartate prin actiunea β-glucuronidazei iar
bilirubina libera este supusa unor reactii de reducere succesive sub actiunea reductazelor produse de
bacterii.
Primul produs al reducerii este urobilinogenul. O cincime din urobilinogeni se reabsorb la nivelul
colonului şi ajung prin circulaţia portală la ficat, fiind rapid captaţi şi excretaţi în bilă printr-un mecanism
activ energodependent. O şi mai mică parte din urobilinogeni ajung în vena suprahepatică sau prin
plexurile venoase hemoroidale, chiar în circulaţia sistemică, fiind eliminaţi pe cale urinară. În cea mai
mare parte urobilinogenii sunt eliminaţi prin fecale, care capătă culoarea caracteristică în urma oxidării
compuşilor tetrapirolici incolori în stercobilină.
 Tulburari ale metabolismului pigmentilor biliari
Concentratia normala a bilirubinei totale la om este de 0.4-1mg/100 ml. Nu se cunosc cazuri de
scadere a bilirubinei sub limitele norale, de aceea patologia metabolismului priveste numai cresteri a
acestei valori – hiperbilirubineii. Culoarea galbena intensa a pielii si mucoaselor este semnul clinic primar
al acestor stari.
Cauzele cresterii nivelului bilirubinei serice sunt diverse:
- Cresterea vitezei de degradare a hemoproteinelor
- Scaderea capacitatii ficatului de a capta sau/si de a conjuga bilirubina
- Tulburarea mecanismului eliminarii prin bila
- Tulburari extrahepatice ale fluxului biliar
Din punct de vedere clinic este foarte important raportul bilirubina neconjugata
(indirecta)/bilirubina conjugata (directa) din plasma – normal 30/1 (sau 10/1 in functie de metoda de lucru
prin care se determina – reactia van der Berg).
Icterul apare în general la o bilirubinemie de peste 2 – 2,5 mg/dl, urmare a alterării
metabolismului pigmenţilor biliari care determină impregnarea acestora în tegumente, mucoase, ţesuturi
şi umori. Coloraţia icterică, gălbuie este mai pronunţată la nivelul scleroticelor, datorită conţinutului lor în
elastină, care manifestă o afinitate deosebită pentru bilirubină. Cu exceptia incterului fiziologic al nou
nascutului datorat hemolizei accelerate si unei iaturitati a ficatului de a prelua si conjuga bilirubina, se
disting:
• Icterele hemolitice apar în cazul distrugerii masive a hematiilor, creşte bilirubina de la 200-
250mg/zi la 1500mg/zi.
• Icterele colestatice se produc în urma apariţiei unui obstacol în calea de evacuare a bilei de la
polul biliar al hepatocitelor la sfincterul lui Oddi
• Icterul hepatocelular apare în urma unui deficit de eliminare a bilirubinei conjugate şi mai puţin
a unor insuficienţe de captare sau conjugare ale bilirubinei
Icterele hepatocelulare se intalnesc in cazul hepatitelor virale acute sau cronice, alcoolismului,
cirozelor.

Anomalii genetice in metabolisul bilirubinei

În funcție de tipul de hiperbilirubinemie provocată se întâlnesc:
• Sindromul Gilbert, sindromul Crigler-Najjar și sindromul Arias ce evoluează cu
hiperbilirubinemie neconjugată
• Sindromul Dubin-Johnson, sindromul Rotor și sindromul stocării hepatice care
evoluează cu hiperbilirubinemie conjugată

Metabolismul Fierului

Asigurand prin prezenta sa unitatea si functionalitatea moleculei de hemoglobina, fierul

reprezinta un microelement esential proceselor vitale. Cantitatea totala de Fe atinge valori de aprox 4 g,
distribuita astfel:
- Fe hemoglobinic 67% din totalul Fe din organism. Hemoglobina contine 0.34 g Fe +2 iar 1 ml
heatii contine 1 mg Fe
- Fierul de depozit 27% (feritina – hidrosolubila si heosiderina – feritina partial hidrolizata,
insolubila)
- Fe mioglobinic 3.5%. In mioglobina Fe se afla inclus in hem, inconjurat de o bucla formata
din 150 aminoacizi.
- Fe din compartimentul mobil reprezentat de Fe in curs de a traversa membrana noroblastilor
- Fe din enziele oxidative
- Fe plasmatic – fixat pe trasferina - forma de deplasare a Fe de la zonele de absortie la cele de
depozitare, utilizare sau excretie. Transferina este o beta-globulina alungita. Fe se fixeaza la
cele doua capete de resturile glicoproteice globulare. Fixarea complexului transferina din
plasma pe celula care necesita fier se face prin intermediul unor receptori specifici aflati la
suprafata celulei, cu mare afinitate pentru aceasta legatura.

Fierul intracelular este depozitat în doi compuşi, feritină şi hemosiderină. Apoferitina (feritină fără
fier) are o forma unei sfere goale, cu diametrul de 13 nm, cu o cavitate centrală cu diametrul de 6 nm,
unde este depozitat fierul, care comunică cu exteriorul prin 6 canale (prin care intră şi iese fierul) şi un
înveliş proteic format din 24 molecule. O singură moleculă de apoferitină poate păstra ~4500 atomi de
fier, însă, de obicei se găsesc molecule de feritină cu cel mult 2000 atomi de fier. Fierul intră în moleculă
sub formă de Fe2+ şi este oxidat sub acţiunea catalitică a apoferitinei (lanţurile H au un centru
feroxidazic) şi este păstrat ca polimer trivalent de hidroxid fosfat feric, învelişul proteic protejând celula
de efectele toxice ale ionilor de fier. Sinteza apoferitinei este stimulată de expunerea la fier.

Cantitatile necesare de Fe sunt furnizate de alimente. Fierul hemic este eliberat sub actiunea
acidului clorhidric si a protezelor. Fierul anorganic adus cu alimentele are o absorbtie modulata de starea
oxidativa si de solubilitatea fierului precum si de interrelatia cu alte componente alimentare care au
actiune chelatoare. Activitatea gastrica solubilizeaza atat fierul feric cat si fierul feros. In duoden, ph-ul
alcalin permite doar absorbtia fierului feros, fierul feric fiind transformat in hidroxid feric, insolubil.
Acidul citric si acidul ascorbic favorizeaza transformarea fierului feric in fier feros, crescand absorbtia
intestinala. Absortia se desfasoara la nivelul intestinului subtire, fiind maxima la nivelul mucoasei
duodenale. Fierul trivalent din alimenate este redus la fier bivalent si este transportat prin membrane
celuleli intestinale. In interiorul celulei are loc oxidarea din nou la fier trivalent. O buna parte din acest
fier se combina cu apoferina (produsa de ribozomii celulei intestinale) formand feritina care se
depoziteaza in celula. In functie de necesitatile organismului feritina se desface, Fe trivalent este eliberat
formand transferina circulanta. Fe ajunge astfel in maduva rosie unde este preluat de normoblasi in
vederea sintezei heoblobina.

Normoblastul reprezinta etapa urmatoare in circuitul Fe in organism. Astfel, ajuns in normoblast

sub forma de feritina cedata de celula reticulara, fir din transferina plasmatica, Fe este depozitat sub
forma de feritina. La nivelul mitocondriilor feritina este scindata eliberand Fe bivalent necesar sintezei de
hemoglobina.
Eritrocitele eliberate in circulatie se reintegreaza in ciclul fierului dupa o viata functionala de
aproximativ 120 zile. Fagocitate de macrofagele sistemului reticulohistiocitar, predominant in splina,
elibereaza fierul sub actiunea enzimei hemoxigenaza. O cantitate mica se depoziteaza in macrofage sub
forma feritinei sau hemosiderinei. Cea mai mare parte din fierul heminic se reintoarce in plasma.

Excretia Fe
Eficacitatea sisteului de conservare nu permite eliinarea unei cantitati de Fe in 24 ore mai mare de
10% din continutul total al organisului. Astfel, pierderile de fier din organism sunt de aproximativ 20
µg/kg/zi sau aproximativ 1 mg/zi.
Dintre caile de eliinare cea ai importanta este calea digestiva (prin fecale), cantitati reduse se
pierd prin exfolierea pielii si urina. Lactatia determina pierderi de 1 mg/zi atunci cand se produce.
Eliminari au loc si prin hemoragiile menstruale.