Curs 4. Sisteme transductoare. Mesageri secunzi.

Hormonii tiroidieni

Hormonii din clasa hormonilor hidrosolubili (peptidici, catecolamine) nu patrund in

celule, ci interactioneaza cu receptori membranari. Fixarea hormonului pe receptor activeaza un
sistem transductor care transforma semnalul extern (mesager prim) intr-unul intracelular
(mesager secund).
Mesagerul second actioneaza in interiorul celulei initiind evenimente care duc la
activarea sau inactivarea enzimelor, secretie, contractie, sinteza de noi proteine. Numarul
mesagerilor secunzi este mic: AMPc, GMPc, diacil glicerolul, inozitolul fosfati, calciu
calmodulina.
Actiunea hormonilor este mediata intern de sisteme transductoare ale mesajerol externe
in mesaje intracelulare. Sistemele transductoare sunt receptori membranari citoplasmatici,
nucleari.
Sistemele transductoare sunt alcatuite din:
- receptorul membranar,
- sistemul de cuplare a complexului hormon-receptor cu sistemul efector
care genereaza mesagerul intracellular
Functia de cuplare o detine o clasa de proteine denumite proteina G. Proteinele G sunt
heterotrimeri, compuși din subunitățile α, β și γ.
Subunitatea α conține situsul de legare pentru GTP/ GDP; Proteinele GTP-dependente se
caracterizează prin capacitatea de a se activa prin înlocuirea GDP cu GTP, de la nivelul situsului
pentru nucleotide; Subunitățile α au secvențe și greutăți moleculare diferite, care sunt în
principal responsabile de proprietățile diferite ale proteinelor G:
- αs (stimulează adenilat ciclaza),
- αi (inhibă adenilat ciclaza),
- αq (stimulează fosfolipaza C).

Mesagerii secunzi

1. AMPc. – 3,5-adenozin-monofosfat - este mesager secund pentru substante

paracrine (glucagon, catecolamine, parathormonul, TSH, gonadotropine, ACTH)
 Sinteza acestuia se realizeaza din ATP sun actiunea enzimatica a adenilat
ciclazei:

Aceasta enzima este prezenta la toate organismele vii, in celulele eucariote fiind cuplata
functional de proteinele G de tipul Gs sau Gi. Prin subunitatile GTP-αs – proteinele Gs au actiune
stimulatoare asupra enzimei si dimpotriva prin subunitatile GTP-αi – proteinele Gi au actiune
inhibitoare. Actiunea Gi nu este insa o actiune inhibitorie directa, ea nu determina cresterea
concentratiei enzimei.
AMPc este rapid descompusa de actiunea fosfoesterazei, astfel, actiunea biologica a
acestui mesager second este de scurta durata.

Viata biologica a AMPc depinde pe de o parte de activitatea adenilat-ciclazei si pe de alta

parte de actiunea fosfoesterazei.

AMP are ca mecanism de actiune activarea unor protein-kinaze (familia protein kinaze A
ce cuprind izoenzimele I si II). Acestea au o specificitate pentru resturi de serina si treonina. Prin
actiunea protein kinazelor asupra unor protein (enzime) are loc conversia in forme fosforilate cu
activitati distincte.
Aceasta convestie a unor proteine, enzime in forme fosforilate sub actiunea unor protein-
kinaze-AMPc dependente, determina raspunsul biologic la semnalul extern. Cu toate ca mai
multi hormoni determina formarea aceluiasi mesager secund, raspunsul cellular poate fi mai mult
sau mai putin specific in functie de natura proteinelor care sunt substrat al protein-kinazelor
AMP dependente. Hormonii a caror receptori sunt cuplati cu proteina Gi determina o scadere a
concentratiei de AMPc in celula, predominand formele defosforilate ale proteinelor.
 Stingerea raspunsului initiat de hormon are loc pe de o parte prin inactivarea proteinei G
care intrerupe mesajul de la receptor la adenilat-ciclaza si pe de alta parte prin defosforilarea
proteinelor fosforilate de protein kinase prin actiunea protein-fosfatazelor.

Fosforilarea sau defosforilarea proteinelor conduce la afectarea activitatii proteinelor in

moduri diverse:
- Marirea sau micsorarea active catalitice a unei enzime
- Modificarea sensibilitatii unei enzime fata de efectori
- Amplificare in cascada a semnalului initial daca proteina este ea insasi o kinaza
- Modificarea concentratiei unor metaboliti reglatori
Ciclul de fosforilare –defosforilare a proteinelor intracelulare intervine in: procese metabolice,
diviziunea celulara, transcrierea genelor, permeabilitate membranara.

2. 3,5 -GMPc este un nucleotid ce functioneaza ca mesager intracelular a unor hormoni,

in unele cazuri antagonizand AMPc.

El este sintetizat si descompus prin reactii similare AMP, reactii catalizate de guanilat-
ciclaza si GMPc-fosfodietil esteraza.
Guanilat ciclaza membranara are o functie dubla – functia de receptor al semnalului
extern pentru domeniul extracelular si functia de efector ce genereaza mediatorul intracelular.
Hormon care actioneaza prin activarea guanilat ciclazei:
- factorul atrial natriuretic (ANF) ce are ca efect cresterea volumului urinar cu cresterea
eliminarii de Na;
- mediatorul semnalelor luminoase in celulele retiniene
- sistem efector pentru NO implicat in neurotransmisie si medierea relaxarii muschilor
netezi
 3. Un alt sistem transductor al semnalelor externe la mesagerii intracelulari are ca
sistem efector fosfolipaza C (PLC) care actionand asupra unor fosfolipide membranare da
nastere dialiglicerolului (DAG) – mesager secund. Acest sistem este de divesi hormoni,
neurotransmitatori si alte semnale externe. DAG activeaza protein kinazele de tip C, distincta de
protein kinazele de tip A activate de AMP. Proteinele fosforilate de aceste kinaze reprezinta
raspunsul la efectul biologic al hormonului.

4. Inozitoltrifosfatul (IP3), un alt produs al reactiei PLC actioneaza asupra membranei

reticului endoplasmatic determinand o crestere a concentratiei de Ca +2 citoplasmatic. Aceasta
membrana cuprinde canale ationice deschise de (IP3). Ionii de calciu sunt molecule semnal
pentru multe proteine, enzime, diverse procese celulare. IP3 are o viata scurta, el da nastere la
divesti metaboliti prin fosforilari si defosforilari succesive.

5. Ca+2 ca mesager secundar intracelular

Ionii de calciu mediaza efectele unor hormoni sau semnale nervoase. Astfel ionii de Ca:
- Regleaza contractia muschilor striati si netezi
- Controleaza secretiile endocrine, exocrine
- Au rol in diviziunile celulare
- Modulatori ai unor procese metabolice fundamentale
Concentratia citosolica a Ca+2 este in repaos foarte mica, contrastand cu nivelul calciului
extracelular, ceea ce creaza un gradient de concentratie foarte ridicat intre cele doua
compartimente. Oscilatii de mare amplitudine a concentratiilor intracelulare de calciu sunt
caracteristice compusilor cu roluri mesageriale. Cresterea are loc prin patrunderea cationului din
spatiul extracelular. Ca+2 actioneaza ca mesager impreuna cu AMP, GMP, IP3, DAG sau
independent de acestia.
Rolurile regulatoare ale calciului sunt mediate de proteine specifice de legare a cationului
(ex. calmodulina)
 HORMONII TIROIDIENI

Glanda tiroida – situata in partea anterioara a gatului, formata din doi lobi uniti printr-un
istm - produce doi hormoni: tetraiodotironina (tiroxina, T4) si triiodotironina (T3) care regleaza
procese metabolice fundamentale. Unitatile functionale ale tiroidei sunt foliculii tiroidieni – strat
de celule epiteliale ce delimiteaza un miez gelatinos – coloid = o solutie concentrata de
tireoglobulina.
Hormonii tiroidieni sunt derivati iodurati ai unui compus ipotetic – tironina:

Functia tiroidiana este strans legata de iod – elementul continut de acesti hormoni.

Biosinteza presupune:
- Captarea ionilor iodura I-1 din plasma
- Oxidarea ionului si iodurarea unor resturi de tirozil din tireoglobulina – glicoproteina cu
molecula mare ce contine 25 molecule de tirozina/molecula de tireoglobulina
(organificarea iodului). Reactia se desfasoara catalizata de tireoperoxidaza.
- Cuplarea resturilor de tirozina iodurata si formarea T3, T4
- Endocitoza tireoglobulinei din coloid in celule, hidroliza proteinei si eliberareea T3, T4 in
sange

Iodul patrunde in organism sub forma de iodura prin absortie intestinala din apa,
alimente, impuritati din sarea de bucatarie. Din plasma ionii de iod sunt captati printr-un
mecanism activ, cu participarea ATP si a pompei de iod. Concentratia iodului in coloidul
folicular este mai mare de 30-50 de ori mai mare decat in sange si poate atinge valori de 250-350
in conditiile iodocaptariii maxime. In afara participarii la captarea si transportul iodului, celulele
tiroidiene sintetizeaza la nivelul reticului endoplasmatic si secreta in interiorul folicului
tireoglobulina si enzimele necesare biosintezei de hormoni tiroidieni. Captarea iodului in tiroida
este inhibata de ioni perclorat ClO4- si tiocianat SCN-1.
Reactia de iodurare a tireoglobulinei se desfasoara etapizat:
 Sinteza normala de hormoni tiroidieni necesita la un adult un aport zilnic de 60-100 μg
iod anorganic – ingestia a 250-300 μg iod/zi (doar o treime din iodul ingerat participa la
biosinteza hormonilor tiroidieni).
Eliberarea T3, T4 din structura tireoglobulinei se realizeaza dupa preluarea acesteia de
catre celulele foliculare urmata de proteoliza (proteaze lizozomiale) in vederea lansarii in
circulatie. T4 reprezinta 10% din hormonii tiroidieni circulanti, T3 fiind doar 10%. Cu toate
acestea actiunile metabolice ale T3 sunt de 3-4 ori mai puternice decat ale tiroxinei la nivelul
celulelor tinta. In schimb durata actiunii T4 este de 4-5 ori mai lunga decat a T3. La nivelul
tesuturilor cea mai mare parte din tiroxina este deiodurata (enzima – deiodaza) formand T3
activa sa inactiva (de rezerva). Astfel s-a emis ipoteza ca T4 este defapt un prohormon,
adevaratul hormon tiroidian finnd de fapt T3.
Transportul celor 2 hormoni la tesuturi se face in mod predominant sub forma legata de
proteine plasmatice:
- 2/3 se combina cu TBG – tiroxine binding globulin
- 1/4 cu o prealbumina
- 1/10 cu o albumina
- doar 0.03% T4 si 0.3% T3 se gasesc in stare libera
Eliberarea tiroxinei la nivelul tesuturilor se face lent, astfel incat, concentratia tiroxinei
din sange se reduce la jumatate in aprox 6.5 zile in timp ce T3 necesita doar 1.3 zile.
La mentinerea concentratiei sanguine normale (80 ng/ml T4 totala si 1.2 ng/ml T3 totala)
participa atat procesele de biosinteza si eliberare cat si reactiile enzimatice de inactivare si
eliminare.
Calea majora de catabolizare este deiodurarea progresiva la nivelul tesuturilor periferice
ca rinichi, ficat, muschi pana la acizii triiodo- si tetraiodo-tioacetic excretabili in urina.

Reglarea
Biosinteza si secretia de hormoni tiroidieni se afla sub controlul unui sistem feed-back
negativ la care participa tireotropina hipofizara (TSH), hormonul hipotalamic eliberator de
tireotropina (TRH) si hormonii tiroidieni circulanti. Sinteza si secretia de TRH este controlata de
centrii nervosi prin intermediul hormonilor tiroidieni din plasma. Nivele scazute de t3 stimuleaza
secretia de TRH care la randul sau determina sinteza si sectretia de TSH. TSH actioneaza asupra
tiroidei activand transportul iodului in tiroida, organificarea iodului, endocitoza si hodroliza
tireoglobulinei si secretia hormonului in sange.
Cresterea nivelului plasmatic blocheaza evenimentele descriese mai sus printr-o actiune
inhibitorie la nivelul hipotalamusului si prin inhibitia secretiei de TSH. La aceste mecanisme
regulatorii participa numai T3.
In afara controlului hipotalamo-hipofizar, tiroida poseda mecanisme de autoreglare,
independente de TSH. In deficienta de iod, tiroida secreta mai mult T3 decat o face in mod
normal. T3 este mai sarac in iod dar este mai activ biologic. Totodata are loc o crestere a captarii
iodului in tiroida. In cazul cresterii concentratiei de iod scade viteza etapelor de organificare a
iodului.
Actiuni biologice
Functia metabolica generala este aceea de a controla metabolismul oxidativ, procesele de
ardere prin care se obtin energie metabolica (ATP) si caldura. Sub actiunea acestor hormoni se
intensifica metabolismul bazal, se diminueaza rezervele lipidice si glucidice, catabolismul
proteic este intensificat. Hormonii tiroidieni joaca un rol important in dezvoltarea fetala in
special asupra sistemului nervos si scheletic.
La nivel celular, hormonii tiroidieni actioneaz prin activarea unor gene care sunt
transcrise si exprimate ca proteine cu functii specifice.
Se considera ca actiunea primara a T3 de regalre a metabolismului oxidativ este rezultatul
cresterii sintezei de Na+/K+ - ATPaza (pompa de sodiu). Functionarea acestei pompe repzente in
fiecare celula este consumatorul principal de ATP.
Complexul receptor –T3 interactioneaza si cu gene mitocondriale stimuland transcrierea
acestora. Cresterea vitezei de sinteza a unor enzime mitocondriale este o alta explicatie a
cresterii metabolismului oxidativ celular.
Efectele hormonilor asupra dezvoltarii fetale par a fi datorate activarii transcrierii genei
hormonului de crestere hipofizar si a genei NGF (Nerve growth factor).
Un rol important detin hormonii tiroidieni si in reglarea funtiei de reproducere (actiuni
metabolice indirecte hipofizare de reglare si control al gonadelor.
Metabolismul vitaminelor hidrosolubile si liposolubile este deasemena afectat de
hormonii tiroidieni ca urmare a intensificarii proceselor metabolice si a cresterii nevoilor de
coenzime celulare.
 Intensificand biosinteza de protein-enzime oxid-reducatoare, T3 creste consumul de o2 si
substraturi pentru oxidare de catre enzimele respective. Pentru a asigura aportul crescut de O2, si
de substrat pentru enzimele oxidative, hormonii tiroidieni activeaza ventilatia pulmonara,
ingestia de alimente si mobilizarea de glucide, lipide, protein in vederea transformarii lor si
utilizarii ca substrat energetic.