Curs 5.

Parathormonul si calcitocina

Glandele paratiroide sau corpusculii epiteliali sunt în număr de patru (două perechi) si
sunt situate superior şi inferior pe faţa postero-laterală a lobilor tiroidieni, aflându-se în loja
tiroidiană. Paratiroidele sunt denumite în funcţie de locul pe care îl ocupă. Astfel,
avem paratiroidele superioare sau craniale şi paratiroidele inferioare sau caudale. Deşi sunt
cele mai mici glande din organism, cântărind aproximativ 130 mg, prezenţa paratiroidelor este
indispensabilă vieţii.
Paratiroidele sunt constituite dintr-o stromă conjuctivă bogat vascularizată şi inervată şi
din parenchim glandular (epiteliu secretor). Stroma conjunctivă este alcătuită din ţesut
conjunctiv, vase sanguine, vase limfatice şi nervi. Parenchimul glandular este reprezentat de
două tipuri de celule: celule principale, dispuse sub formă de cordoane, şi celule parafoliculare,
identice cu celulele C de la tiroidă. Celulele principale secretă parathormonul, iar celulele
parafoliculare secretă calcitonina.
Rolul fiziologic al paratiroidelor se exercită prin intermediul acestui hormon, care
acţionează atât asupra oaselor, cât şi asupra rinichilor, menţinând în limite fiziologice raportul
calciu/fosfor.
Ionii de Ca si P au importanta fundamental pentru toate sistemele biologice:
- Metabolismul energetic
- Excitabilitatea membranara
- Osteogeneza
- Contractia musculara
- Secretiile glandulare
- Coagularea sangelui
Homeostazia se asigura pe cale endocrina cu participarea obligatorie a parathormonului si
calcitoninei pe de o parte si pe de alta parte a oaselor, tubului digestiv si rinichilor ca principale
organe efectoare.
 Corpul uman cuprinde aprox 1 kg calciu (2% din greutatea corporala). Calcemia este
cuprinsa intre 9-11 mg/dl. Calciul plasmatic este alcatuit din trei fractiuni:
- Calciu Ca+2 complexat de anioni cu molecula mica (citrate, fosfat) - 6%
- Calciu Ca+2 complexat de albumina
- Calciu Ca+2 liber ionizat –reprezinta aprox ½ din total – forma active a calciului a
carui concentratie e foarte fin reglata (variatii interidividuale f mici – 1.1-1.3
mmoli/L)
Calciul intracellular reprezinta doar o mica fractie din calciul total, concentratia sa fiind de 1000-
10 000 ori mai mica decat a calciului extracellular si este mentinuta la acest nivel scazut prin
impermeabilitatea membrane plasmatice pentru calciu si prin functionarea active a unor
mecanisme f eficiente de scoatere a calciului din celula (pompa de calciu). Stocarea calciului
inttracelular se face in mitocondrii si reticulul endoplasmatic si poate fi mobilizat la cerere.

PARATHORMONUL (PTH)

PTH este un polipeptid ce contine 84 aminoacizi, are greutate moleculara 9500, este
produs de glandele paratiroide. Biosinteza sa se realizează sub forma unui pre-pro-hormon cu
115 resturi de aminoacizi. Din clivarea acestuia la nivel ribozomal rezultă pro-hormonul cu 90
aminoacizi, care este transportat în aparatul Golgi şi convertit în PTH propriu-zis. Secretia PTH
in celulele paratiroide este AMP ciclic dependenta.
Principala funcţie a PTH-ului este menţinerea concentraţiei calciului ionic în lichidul
extracelular; aceasta se realizează prin următoarele mecanisme:
 Stimularea resorbţiei osoase, cu eliberarea calciului şi fosforului din oase; PTH-ul nu
exercită un efect direct asupra osteoclastelor mature, ci mediază diferenţerea celulelor
preosteosclatice în osteoclaste active;
 Stimularea reabsorbţiei calciului şi inhibarea reabsorbţiei fosforului la nivelul tubilor
renali; creste absorbtia tubulara a magneziului; scaderea eliminarii de H+ si NH4+,
creand astfel mediu optim pentru mentinerea calciului in forma ionica.
 Stimularea sintezei de 1 alfa-hidroxilaza renală cu creşterea consecutivă a producţiei de
alfa-(OH) vitamina D, care la rândul său va creşte absorbţia intestinală de calciu şi fosfor.
 La nivel intestinal efectele PTH se realizeaza prin intermediul calcitriolului, crescand
absorbtia intestinala de calciu si fosfat.

Actiunile PTH-ului se realizeaza prin fixarea sa pe receptorii specifici cuplati cu proteine

G, si cu adenilat ciclaza, cresterea AMPc in nefrocite, osteoclaste. AMPc induce: sinteza de
enzime lizozomale in osteoclaste, sinteza 1-alfa hidroxilazei in nefrocite.

Reglarea secretiei de PTH

Principalul factor ce reglează secreţia de PTH este calciul ionic din plasmă. Hipocalcemia
are efecte stimulatorii, iar hipercalcemia inhibă secreţia hormonului, prin acţiunea directă a
calciului asupra celulelor principale din ţesutul glandular paratiroidian, la nivelul unui receptor
membranar cu rol de „senzor” pentru nivelul calciului.
Ionii fosfat nu intervin direct asupra paratiroidei, ci prin intermediul modificărilor
produse în concentraţia ionilor de calciu. Creşterea nivelului de fosfaţi din plasmă, însoţindu-se
de scăderea calciului, determină activarea secreţiei de PTH şi invers, cu repercursiunile
respective asupra eliminării urinare a acestora.
Vitamina D3 exercită efecte inhibitorii asupra secreţiei de PTH, prin reacţii de feed-back
negativ realizate de excesul de calciu seric. In general, reacţiile de reglare a secreţiei de PTH sunt
cuplate cu ale calcitoninei, mai ales la copii şi tineri.
Catecolaminele, dopamina, histamina, vitamina A, cortizonul activeaza sinteza in celulele
paratiroide de PTH.

Deficitul de PTH (hipoparatiroidism) determina hipocalcemie cu parestezii, palpitatii,

tulburari neuropsihice, hiperexcitabilitate neuromusculara manifestata clinic prin crize tetanice,
posibil atrofie de nerv optic. Hipoparatiroidismul este cel mai adesea consecinţa intervenţiilor
chirurgicale pe tiroidă, dar se poate produce de asemenea şi printr-un mecanism autoimun.

Excesul de PTH (hiperparatiroidism) determina: demineralizarea osoasa, hipercalcemie,

calciurie, calculoza renala, etc. Consecinţele pe termen lung sunt: deshidratare, litiaza renală,
hipertensiune, tulburări gastrointestinale, osteoporoză şi uneori tulburări neuropsihice. Cel mai
frecvent hiperparatiroidismul este primar fiind cauzat de adenoame paratiroidiene.
Hiperparatiroidismul secundar se dezvoltă ca răspuns la hipocalcemie şi hiperfosfatemie; cauza
cea mai frecventă este insuficienţa renală cronică. Un hiperparatiroidism secundar vechi se poate
complica cu un hiperparatiroidism terţiar, care constă în dezvoltarea unei hipersecreţii
paratiroidiene autonome.
Efectele excesului de PTH asupra structurilor buco-dentare sunt: decalcifierea
maxilarului, care devine maleabil, se deformeaza, malpozitii dentare, malocluzie, resorbtia osului
alveolar. Insuficienta de PTH sub 3-4 ani determina hipoplazii dentare, tulburarea calcifierii
smaltului si a dentinei, radacina scurta, neuniforma, incomplet dezvoltate, anomalii de pozitie a
dintilor, carii.

CALCITONINA

Calcitonina este un polipeptid cu greutate molecuiara de 3400, contine 32 aminoacizi,

este sintetizat de celulele parafoliculare din tiroida, timus, paratiroide. In celulele parafoliculare
se sintetizeaza ca preprocalcitonina din care apoi se cliveaza calcitonina si katacalcina
(potenteaza actiunile calcitoninei). Timpul de injumatatire al calcitoninei este de mai putin de 10
minute, de aceea ea intervine in reglarea de scurta durata a calcemiei.
 Efectele calcitoninei
Efectul calcitoninei este hipocalcemiant. Receptori pentru calcitonina s-au evidentiat in
os, pe osteoclaste si in rinichi. Efectele intracelulare ale calcitoninei sunt mediate de AMPc.
Calcitonina inhiba activitatea osteoclastelor, inhiba degradarea colagenului din os,
suprima eliberarea enzimelor proteolitice, inhiba mobilizarea calciului din os, deci, determina
reducerea resorbtiei osoase. De asemenea, stimuleaza formarea osului, scade permeabilitatea
membranei osteocitare pentru calciu, impiedicand iesirea calciului din os. Calcitonina creste
excretia urinara de sodiu, calciu, fosfat, magneziu.

Reglarea secretiei de calcitonina

Reglarea secretiei de calcitonina este dependenta de nivelul plasmatic al calciului:
cresterea concentratiei plasmatice de Ca2+ determina o crestere importanata a eliberarii de
Calcitonina scaderea concentratiei plasmatice de Ca2+ determina o scadere a eliberarii de
calcitonina. Alti factori stimulatori ai calcitoninei sunt: dopamina, agonisti beta-adrenergici,
estrogeni, gastrina, secretina, colecistokinina, glucagon, calcitriol, etc.

ACTIVAREA SI ROLUL VITAMINEI D

Vitaminele D cuprind mai multi compusi sterolici, dar din punct de vedere fiziologic
numai doi prezinta importanta pentru om : vitamina D2 (ergocalciferol) din regnul vegetal si
vitamina D3 (colecalciferol) de origine animala exogena dar si de origine endogena.

Sursele exogene de vitamina D sunt: untura de peste, sardelele, untul. ficatul, frisca,
lapte, oua, etc. Aportul exogen este necesar numai in cazul unei expuneri insuficiente la lumina.
Sursa endogena de vitamina D provine din 7-dehidrocolesterol, care in piele sub actiunea
razelor ultraviolete se transforma in vitamina D3 (colecalciferol). Aceasta este transportata la
ficat legata de o globulina specifica fixatoare de vitamina D (DBP).
Vitamina D de la nivelul pielii si intestinului este transportata la ficat de catre o proteina
specifica (D Binding protein). La nivelul ficatului sufera o hidroxilare in pozitia 25 si da nastere
compusului 25-OH-D3. Acest metabolit trece in circulatie si este transportat cu ajutorul
proteinelor specializate la rinichi, unde la nivelul tubilor proximali, sufera o noua hidroxilare sub
actiunea 1-α-hidroxilazei cu formarea de 1α-25-dihidroxi-D3, hormonul activ. Acesta circula in
plasma prin intermediul aceleiasi proteine de transport. Hormonul activ are o viata foarte scurta,
fiind inactivat la nivel renal prin hidroxilari suplimentare ce dau nastere unor compusi inactivi.
Calea de eliminare este bila.
Formarea 25-hidroxicolecalciferolului in ficat, prin mecanism feed-back, inhiba
hidroxilaza hepatica ceea ce are drept consecinte: prevenirea efectelor excesului de vitamina D
care s-ar forma in cantitate prea mare si limitarea conversiei vitaminei D3 in metabolitul activ,
conservand aceasta vitamina pentru consumul ulterior. Vitamina D3 poate fi stocata in ficat luni
de zile pe cand 25-hidroxicolecalciferolul se pastreaza numai cateva saptarnani. Calcitriolul, cel
mai activ metabolit al vitaminei D3 se mai poate forma in placenta, keratinocite si macrofage.

Efectele calcitriolului

Calcitriolul determina cresterea calcemiei prin actiune la trei nivele:

- la nivelul epiteliului intestinal activeaza proteinele calcipexice, fosfataza ATP-aza

calciu dependenta, determinand astfel cresterea absorbtiei intestinale a calciului.
Proteinele calcipexice se gasesec pe marginea in perie a epiteliului intestinal
determinand transportul calciului din lumen in enterocit iar apoi prin membrana bazo-
laterala calciu trece in sange printr-un mecanism de difuziune facilitata. Rata
absorbtiei calciului este proportionala cu cantitatea de proteine calcipexice. Dintre
proteinele calcipexice intestinale amintim: calbindina –D9k care leaga 2 ioni de
calciu si calbindina D28k cu greutate moleculara de 28000 si care leaga 4 ioni de
calciu. Efectele proteinelor calcipexice dureaza cateva saptamani dupa ce s-a
sintetizat calcitriolul;
– la nivel renal determina reabsorbtia calciului si fosforului in tubul proximal;
– la nivel osos stimuleaza cresterea numarului si functiei osteoclastelor, mobilizeaza
calciu si fosforul din os, favorizeaza transportul activ al calciului din osteocite in lichidul
extracelular.

Mecanismul intracelular de actiune al calcitriolului

Calcitriolul se leaga de receptori specifici intracitoplasmatici formand complexul

calcitriol-receptor. Acest complex patrunde in nucleu, activeaza ADN-ul celular inducand
formarea unui ARNm specific, care migreaza in citoplasma, declansand sinteza de proteine
specifice calcipexice si pentru pompa de calciu.

Reglarea sintezei de calcitriol

Scaderea calcemiei induce stimularea secretiei de parathormon ce activeaza 1-alfa

hidroxilaza renala si deci sinteza de calcitriol.
 Scaderea fosfatemiei stimuleaza activitatea renala a 1-alfa hidroxilazei. De asemenea
estrogenii, prolactina activeaza enzima 1-alfa hidroxilaza si sinteza renala de calcitriol.
Sarcina, lactatia, hormonul somatotrop, hormonii corticosuprarenali, calcitonina,
hipertiroidismul activeaza sinteza de calcitriol. Cresterea fosfatului sanguin, acidoza,
hipoinsulinemia inhiba sinteza de calcitriol.

Hormonii glucocorticoizi
Glucocorticoizii intervin in metabolismul fosfo-calcic prin efecte antivitamina D,
stimuleaza eliberarea de PTH si inhiba secretia de calcitonina. Glucocorticoizii in exces produc
osteoporoza prin scaderea osteogenezei, cresterea reabsorbtiei osoase, scaderea reabsorbtiei
intestinale de calciu si fosfat prin efect antivitamina D, creste eliminarea renala de calciu si
fosfat. Scaderea osteogenezei de catre glucocorticoizi se realizeaza prin: mobilizarea
aminoacizilor din matricea organica a osului, inhibarea proteino-sintezei, inhibarea diviziunilor
celulare, reducerea functiilor osteoblastelor si a sintezei de colagen. Excesul de glucocorticoizi
determina scaderea calcemiei ceea ce duce la stimularea secretiei de parathormon care faciliteaza
resorbtia osoasa prin activarea osteoclastelor.

Hormonii tiroidieni
Tiroxina mareste viteza de reinnoire a structurilor osoase prin stimularea directa a
osteoclastelor si resorbtia osoasa.

Hormonii sexuali
Estrogenii si androgenii au efect anabolizant asupra osului, accelereaza cresterea si
maturarea scheletului, cresc absorbtia intestinala a calciului, stimuleaza mineralizarea osului,
scad eliminarea de calciu in urina. Hormonii sexuali potenteaza actiunea calcitoninei si
calcitriolului. Deficitul hormonal la menopauza se insoteste de osteoporoza.

ABSORBTIA INTESTINALA A CALCIULU1 SI FOSFORULUI

Calciul este absorbit in segmentul proximal al intestinului subtire, in duoden, prin

mecanism activ cu participarea proteinelor calcipexice (proteine fixatoare de calciu) si a ATP-
azei calciu dependenta, Acestea se sintetizeaza in enterocite in prezenta vitaminei D. In restul
intestinului si colonului absorbtia calciului se realizeaza prin difuziune lirnitata. Transportul
poate fi bidirectional: calciul trecand din lumenul intestinal in mucoasa si invers (se poate astfel
spolia organismul de calciu). Forma de ingerare a calciului: sarurile solubile (clorul, gluconat,
lactat, carbonat) se absorb usor iar sarurile insolubile (fosfati, sulfati, oxalati de calciu) se absorb
numai dupa transformarea lor in saruri solubile in prezenta acidului clorhidric;

Factorii ce infuenteaza absorbtia intestinala a calciului

- in perioada de crestere rapida, la gravide, in timpul lactatiei este favorizata absorbtia de
calciu;
- la batrani scade absorbtia calciului datorita modificarilor morfo-functionale ale tractului
digestiv;
– prezenta glucidelor ca: lactoza, manitol, sorbitol, arabinoza, in intestin favorizeaza
absorbtia calciului;
– arginina, lizina, triptofanul, prezenta in lumenul intestinal cresc absorbtia calciului;
– sarurile biliare favorizeaza absorbtia calciului prin formarea de complexe solubile de
calciu si prin cresterea permeabilitatii straturilor lipidice ale membranei eritrocitului pentru
calciu;
– pH-ul mai acid favorizeaza dizolvarea sarurilor de calciu ceea ce face ca absorbtia
calciului sa fie facilitata. Administrarea de lapte acidulat la sugar asigura o buna absorbtie a
calciului. In caz de rezectie gastrica, aclorhidrie, scade absorbtia intestinala a calciului;
– cresterea cantitatii de lipide in intestin determina scaderea absorbtiei de calciu deoarece
lipidele formeaza sapunuri cu calciu. In caz de steatoree creste eliminarea prin fecale a lipidelor,
calciului si fosforului;
- prezenta sodiului in cantitate mare in intestin diminueaza absorbtia calciului;
- celuloza, oxalatii scad absorbtia de calciu;
- raportul Ca/P in continutul intestinal influenteaza absorbtia calciului deoarece excesul
de fosfat determina precipitarea intraluminala a calciului si scaderea absorbtiei;
- factorii sezonieri: in lunile iulie, august este favorizata absorbtia calciului, iar in lunile
februarie, martie este defavorizata absorbtia calciului.

Fosforul este absorbit sub forma de fosfat in jejun si colon. Absorbtia fosfatilor este
facilitata de pH-ul usor acid, excesul de lipide din intestin, prezenta sodiului in intestin, a
lactozei, de PTH si vitamina D. Absorbtia fosfatului este diminuata prin prezenta sarurilor
alcaline, prezenta cantitatilor crescute de calciu in intestin.
 ELIMINAREA DE CALCIU SI FOSFOR

- Calciul se elimina prin: urina, fecale, transpiratie.

- Fosforul se elimina prin fecale (300 mg/zi) si prin urina sub forma de fosfati (600
mg/zi). Creste eliminarea de fosfat in urina in urmatoarele situatii: perfuzii rapide,
vasodilatatie renala,

REGLAREA METABOLISMULUI FOSFO-CALCIC

Metabolismul fosfo-calcic este controlat de factorii vitaminici si hormonali care regleaza
absorbtia, stocarea si eliminarea calciului si fosforului mentinand astfel calcemia si fosfatemia
normala.
Receptorul calcic este un receptor proteic cu structura si functie asemanatoare altor
receptori cuplati cu proteina G, cu deosebirea ca ligandul nu este o molecula organica ci un ion
anorganic. La om receptorul calcic contine 1078 aminoacizi, avand 93% identitate de secventa
cu receptorul calcic bovin. Structura receptorului calcic include un domeniu extracelular mare, 7
domenii transmembranare si un domeniu intracitoplasmatic. Se remarca in portiunea
extracelulara expresia a patru regiuni cu reziduuri aminoacidice caracteristice proteinelor de
mica afinitate fixatoare de calciu ex. calsequestrina. (Calsequestrina este principala proteină
care leagă calciu în celula miocardică, având rol de a tampona variațiile mari ale concentrației
acestuia). Aceste regiuni pot fi implicate in legarea calciului extracelular, detectand modificarile
fiziologice ale calciului si astfel regleaza functiile osteoclastelor, celulelor paratiroidiene,
parafoliculare C.
Celulele paratiroidiene, parafoliculare, nefrocitele, celulele G secretoare de gastrina
contin receptor calcic pe membrana celulara Cresterea locala a calciului extracelular la 5-15
mM, determand fixarea lui pe receptorul calcic al osteoclastelor, receptor cuplat cu proteina Gq
ce activeaza fosfolipaza C (PLC). PLC desface fosfatidilinozitol difosfatul (PIP2) in inozitol
trifosfat (IP3) si diacilglicerol. Rezultatul cresterii nivelului IP3 este mobilizarea calciului din
stocul nonmitocondrial, probabil din reticulul endoplasmic. De asemenea se semnaleaza un
influx de calciu prin canale operate de receptor.
 Gi = Proteina G inhibitoare; AC = Adenilat ciclaza; ATP = Acid adenozintrifosforic;
AMc = Acid adenozinmonofosforic ciclic; PLC = Fosfolipaza C; PIP2 = Fosfatidilinozitol 4,5
bifosfat: DG = Diacilglicerol; IP3 =inozito1,4,5 trifosfat: PKC = Proteinkinaza C

Cresterea calciului extracelular urmata de fixarea lui pe receptorul calcic al celulelor

paratiroide determina inhibitia adenilat-ciclazei prin proteina Gi si activarea PLC prin proteina
Gq. Aceste fenomene induc cresterea calciului intracelular prin eliberarea calciului din
depozitele celulare si prin influx de calciu operat pe receptor.
Aceasta crestere a calciului intracelular produce inhibitia secretiei de parathormon (PTH).
Secretia de PTH este reglata si de PKC prin:

—feed-back negativ arnortizeaza semnalizarea pe calea receptor-calcic proteina Gq —

PLC;
— fosforilarea directa care PKC a receptorului calcic ceea ce induce scaderea
sensibilitatii receptorului la activare prin calciu extracelular ca scaderea capacitatii receptorului
calcic de a se cupla cu proteina Gq.