CUPRINS

CAPITOLUL

PAGINA

1. ANEMIILE

2-87

ANEMIA FERIPRIVA

7-23

ANEMIA MEGALOBLASTICA

24-41

ANEMII HEMOLITICE

42-87

2. APLAZIA MEDULARA

88-122

3. LEUCEMII ACUTE

123-189

4. LEUCEMIA GRANULOCITARA CRONICA

190-221

5. SINDROMUL LIMFOPROLIFERATIV

222-265

6. MIELOMUL MULTIPLU

266-321

9. BOALA HODGKIN

322-373

10 LIMFOAME MALIGNE NONHODGKINIENE

374-408

11. HEMOFILIA

409-439

ANEMIILE

HLG + Examenul frotiului de snge periferic

CLASIFICAREA FUNCTIONALA

- ANEMII REGENERATIVE - hemolitice

- ANEMII HIPOREGENERATIVE de cauza centrala

Numarul normal de reticulocite este 0,5-1%.

Maturarea reticulocitelor dureaza aproximativ 3 zile, din care 2 zile se desfasoara la nivelul
maduvei osoase hematogene si una in sangele periferic. La pacientul anemic, reticulocitele
sunt expulzate precoce in circulatie, crescand perioada de maturare in sange astfel:

Ht 45% - 1 zi

Ht 35% - 1,5 zile

Ht 25% - 2 zile

Ht 15% - 2,5 zile

In anemiile severe, este necesara corectarea valorilor reticulocitelor IPM

IPM= Rt% Ht ideal/Ht pacient : timpul de maturare
IP>3 = hiperregenerare
IP<3 = hiporegenerare

Examinarea MO la un pacient cu anemie este obligatorie:

1. reactie leucoeritroblastica - sugereaza invazia neoplazica a maduvei
osoase
2. eritrocite dispuse in rulouri sugereaza o gamapatie monoclonala
3. anemia este insotita de leucopenie si trombocitopenie
(pancitopenie) cu reticulocite scazute (aplazie medulara, insuficienta
de productie, leucemie acuta aleucemica)
4. analiza fierului medular aprecierea depozitelor medulare de Fe
(hemosiderina)
5. prezenta unui numar mic de mieloblasti in sangele periferic (aspectul
maduvei osoase diferentiaza o leucemie acuta de un sindrom
mielodisplazic).

ANEMIA FERIPRIVA

METABOLISMUL FIERULUI

Organismul nu dispune de mijloace eficiente de excretie a fierului i, prin urmare, controlul

absorbiei fierului din alimentatie de la nivelul duodenului joac un rol important n homeostazia fierului
n organism. Zilnic se absorb 1-2 mg = pierderile zilnice (descuamarea mucoasei intestinale,
menstruaie, altele)
Absorbtia fierului alimentar se realizeaza la nivelul enterocitelor din duoden prin mecanisme
diferite. Fierul alimentar exist ntr-o form oxidat (Fe III), care nu este biodisponibil i trebuie mai nti
s fie redus la forma Fe II nainte de a fi transportat prin epiteliul intestinal.
Dcytb (duodenal citocrom reductaza)
Fe III

Fe II

DMT1 (divalent metalic transporter 1)

Zn Cu Co
celula

HEPCIDINA (un hormon peptidic sintetizat hepatic, cu clearence renal) ce are rol in reglarea
sideremiei. Acumularea de Fe in ficat va stimula sinteza hepcidinei si odata eliberata aceasta va bloca
8
feroportinele si va scadea absorbtia Fe la nivelul duodenului.

Hepcidina, o peptid de 25 aminoacizi cu 4 legturi disulfidice, joac un rol central in reglarea absorbiei
fierului din celula mucoasei intestinului i eliberarea acestuia din macrofage.
Hepcidina isi exercita rolul de reglare a fierului prin legarea de o proteina transmembranara tranportoare a
fierului, exprimata atat pe celulele mucoasei intestinale si celulele macrofage. Odata realizata aceasta
legatura hepcidina-proteina transmembranara, acest complex sufera un proces de proteoliza.
Consecinte
imposibilitatea transferului fierului din celulele intestinale sau macrofage in plasma
scaderea absorbtiei la nivel gastrointestinal
scaderea concentratiei plasmatice a fierului.
Producia hepcidinei este stimulat de citokine inflamatorii, cum ar fi interleukina (IL) -1 i IL-6. Probabil c
supraproducia de hepcidina este unul dintre factorii implicati n patogeneza anemiei inflamaiei cronice
(blocarea fierului in macrofage).
Factori care interfera cu sinteza hepcidinei: o inflamatie sau infectie va genera IL-6 ce vor induce sinteza
hepcidinei cu blocarea fierului in depozite; hipoxia va incetini eritropoieza iar celulele vor abunda in Fe, ceea
ce va duce la secretia hepcidinei; depozite bogate de fier vor stimula secretia de hepcidina, pana la reglarea
homeostaziei acestuia.

Transportul se realizeaza cu ajutorul unei proteine transferina (hidrosolubila) ce leaga 2 molecule de

Fe(III), existand doua tipuri de receptori care mediaza eliberarea fierului transportat din plasma in
hepatocite: TRF1 si TRF2. Transferina fixeaza aproximativ 100 micrograme de Fe /dl, aceasta
reprezentand valoarea sideremiei. Capacitatea totala de legare este de 300 micrograme/dl, deci in mod
normal saturatie transferinei este de 30%, restul reprezentand capacitate latenta de fixare a fierului.
Depozitarea Fe se face in enterocite pana la solicitarea acestuia si in feritina localizata in maduva
osoasa, ficat, splina, eritrocite, vilozitati placentare, celule stem, etc Ficatul reprezinta principalul organ de
depozit a fierului in organism. Supraincarcarea cu fier a ficatului determina formarea de radicali liberi cu
afectarea tesutului hepatic putand evolua catre ciroza si carcinom gastric. Fierul se depoziteaza in
hepatocite sub forma de feritina sau hemosiderina. Feritina este localizata si la nivelul intestinului. Feritina
este o proteina ce are deja legat Fe(III) si este solubila. In absenta fierului proteina se numeste apoferitina.
Feritina este degradata partial la o alta proteina ce se gaseste majoritar in maduva hematogena
hemosiderina (insolubila). Enterocitul poate pastra fierul doar in forma divalenta. Pentru a putea fi
transportat trebuie oxidat la forma Fe (III). Hemoxigenaza existenta in enterocit va oxida Fe(II) la Fe(III) si
astfel acesta din urma va fi eliberat prin canale proteice numite feroportine.

10

11

REPARTIZAREA FIERULUI IN ORGANISM

Cantitatea totala de Fe 4-5 g

hemoglobina 3 g

compartimentul de transport transferina 3 mg

compartimentul de depozit feritina si hemosiderina 1,5 g

fierul tisular citocromi, catalaze, peroxidaze 300 mg

Sideremia: 70 150 micrograme /dl la barbat si intre 50-120 micrograme /dl la femeie
Feritina serica 70 micrograme/l la barbat si 35 micrograme/l la femeie.
Nivelul seric al feritinei se coreleaza cu starea depozitelor de Fe, deci o scadere a valorilor acesteia
traduce o reducere a depozitelor de Fe.

12

Anemia feripriva este cel mai frecvent tip de anemie intalnit in clinica.
Morfologic este o anemie hipocroma microcitara, datorata unei cantitati insuficiente
de fier in organism, fier necesar pentru hematopoeza eficienta pe seria
eritrocitara.in punct de vedere functional este anemie hiporegenerativa ca toate
anemiile carentiale. Anemia feripriva nu este o boala in sine, ea apare ca
manifestare in cadrul altei boli de baza, ce trebuie obligatoriu depistata si tratata.
Stadiile deficitului de fier:
- deficit latent
- stadiul de anemie feripriva clinic manifesta
- stadiul tisular.

13

PIERDERI EXAGERATE DE FIER

APORT INSUFICIENT DE FIER

NECESITATI
EXAGERATE

sngerri gastro-intestinale
pierderi menstruale exagerate
ritm excesiv al edinelor de donare a sngelui
hemoglobinurii
boala Rendu-Osler
tulburrile hemostazei primare i secundare
autosngerarea
hemoroizi
sngerri iatrogene (corticoterapie,
antiinflamatoare neste-ro--idiene)
ulcer gastric i duodenal
hernia hiatal
diverticuloza
neoplasme
rectocolita hemoragic
parazitoze
cauze diverse

diet carenat (sugar, copil mic)

malabsorbia (aclorhidrie, rezecii
gastrice, boala celiac)

perioada de cretere
sarcina
perioada de lactatie

14

CLINIC
Anemia moderat este clinic asimptomatic. Bolnavul se adreseaz medicului cnd valorile hemoglobinei/dl
ajung la 8g%. Deficitul latent se manifest prin oboseal.
Sufera tesuturile cu rata mare de proliferare (tegument, mucoase). In stadiul tisular al deficitului de fier apar
ragade la nivelul comisurilor bucale, parul este friabil se rupe usor si cade in cantitati exagerate, unghiile sunt
friabile, prezinta striatii longitudinale, se exfoliaza usor, apare coilonichia.
Tulburrile cardiovasculare: dispnee de efort, palpitaii, extrasistole.
Tulburri ale mucoaselor: atrofii ale papilelor linguale, parestezii n limb, limba lcuit. Stomatita angular
reprezint manifestarea clinic a hiposideremiei tisulare asociat cu deficit de riboflavin.
Disfagia din sindromul Plummer-Vinson se manifest la alimente solide, niciodat la lichide.
Gastrita hipotrofic apare la 75% din pacieni. Nu are manifestri clinice i poate fi evideniat prin biopsie
gastric. Se traduce prin hipoclorhidrie la testul cu histamin i prin prezena anticorpilor anti celule epiteliale
gastrice. Antreneaz la copil fenomene de malabsorbie pentru grsimi (steatoree).
Atrofia mucoasei nazale se traduce prin ozen.
Sindromul PICA se instaleaz la 50% din pacienii cu anemie feripriv grav.
Splenomegalia apare la 10% din pacieni, disprnd odat cu corectarea deficitului de fier.
Tulburrile genito-urinare sunt posibile mai ales la femei.

15

PARACLINIC

Hemoglobina este sczut, numrul hematiilor scade;

FSP - hipocromie si microcitoza.
VEM scazut, CHEM scazut
Leucopenia apare rareori (14%). Formula leucocitar este normal.
Trombocitopenia este moderat (28%).
Investigarea metabolismului fierului:
Sideremia este scazuta
CTLF este crescut
CS al transferinei scazut
Feritina seric si hemosiderina medulara sunt sczute.

Examenul MO evidentiaza scderea sau absena hemosiderinei medulare. Mduva osoas este
normoplazic sau exist hiperplazie eritroblastic, cu predominena formelor imature; eritroblatii sunt mici,
bazofili, cu citoplasm zdrenuit (eritroblati feriprivi).Numrul sideroblatilor este sczut.

16

ASPECTUL FROTIULUI DE SANGE PERIFERIC NORMAL/ANEMIA FERIPRIVA

17

DEPOZITE DE HEMOSIDERINA MEDULARA COLORATIE CU FEROCIANURA DE K

18

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
Alte anemii hipocrome microcitare :
talasemia minora
sideremie normala sau crescuta
feritina serica normala sau crescuta
CTLF normala
electroforeza de Hb transeaza diagnosticul
anemia cronica simpla (20-30 % dintre anemiile cronice simple sunt hipocrome microcitare, restul normocrome
normocitare). Fe blocat in macrofage anemia din infectia si inflamatia cronica
Alte anemii hipocrome microcitare rare
anemia Shahidi-Diamond
deficit de DMT1 (divalent metal transporter)
atransferinemia
deficienta feroportinelor
deficitul de hemoxigenaza
hemosideroza pulmonar
diseritropoiezele congenitale sunt anemii hipocrome moderate, microcitare, exist poikilocitoz moderat.
Prezena eritroblatilor binucleai, dac predomin, este sugestiv pentru diagnostic. Exist hipersideremie i
electroforeza de hemoglobin este normal.

19

TALASEMIA MINORA TARA TALASEMICA

- heterozigote

- anemia este discreta, microcitara si hipocroma

- poikilocitoza marcata cu mare dezordine eritrocitara pe FSP, hematii in semn de tras la
-

tinta
sideremie normala, feritina serica normala sau crescuta, CTLF normala
titrul HbA2 > 3,5% (la normali sub 3,5%)
titrul HbF este cuprins intre 1-3%, la 40% din cazuri.
25% din pacienti prezinta splenomegalie de grad mic
litiaza biliara pigmentara
IMPORTANT
Feroterapia este inutila si adeseori periculoasa, chiar si atunci cand exista sideropenie.
Hemocromatoza secundara este posibila. Nu exista tratament specific (acid folic)
Tratamentul preventiv, prin realizarea sfatului genetic

20

TRATAMENT

Scopul terapiei:

corectarea valorilor hemoglobinei

refacerea depozitelor de fier

Principii terapeutice:
1.

depistarea si nlturarea cauzei

2.

terapia marial pentru corectarea anemiei i refacerea depo-zitelor de fier

Terapia per os presupune:

a.

cunoaterea cantitii de fier elemental/tablet; pentru a nu in--duce tulburri severe ea trebuie

s fie de maxim 100mg;

b.

necesitatea dizolvrii gastrice rapide a preparatului;

c.

fierul coninut s fie feros, aceasta fiind forma de absorbie;

d.

costul preparatului s fie de preferin redus;

21

TRATAMENT
Calea p.o este preferabila caii parenterale datorita eficientei, sigurantei si costurilor mai reduse

Fe feros (glutamat, fumarat, sulfat) Sorbifer, Fe Haussman sau hidroxid de Fe polimaltozat

(Maltofer)

doza zilnica eficienta 100-150 mg Fe elemental

absorbtie mai buna a jeun

eficienta terapiei criza reticulocitara zilele 9-12

valoarea Hb creste cu 0,2 g/dl/zi, adica 2g/dl dupa o luna

tratament continuu inca 2-4 luni pentru normalizarea depozitelor de Fe

Efecte adverse: 10%

-

epigastralgii

greata

crampe abdominale

constipatie

22

Terapia parenterala indicatii

intoleranta la preparatele orale

pierderi exagerate necompensate

sindroame de malabsorbtie, RUH, boala Chron

bolnavi necooperanti

Fe (mg) = (15 - Hb bolnavului g/dl) x greutatea bolnavului

Preparate cu administrare intravenoasa criza reticulocitara ziua 3-5
Venofer Fe sucrozat, 100 mg/zi PEV cu ser fiziologic, 5 zile consecutiv
Ferinject carbohidrat de Fe sub forma de carboximaltoza ferica, 1000 mg/saptamana, PEV cu ser
fiziologic
Efecte adverse
-

foarte rar reactii anafilactice

ocazional (>1%) : greata, cefalee, gust metalic, hipotensiune

rar febra, urticarie, dureri musculare

23

ANEMIA MEGALOBLASTICA

24

GENERALITATI
Definitie: stari patologice datorate tulburarii diviziunii celulare secundare deficitului de
sinteza a acizilor nucleici.

transformare megaloblastica

hematopoieza ineficienta

scaderea sintezei ADN

alungirea intervalului intermitotic
ultimelor diviziuni de maturare

asincronism nucleo-citoplasmatic

mitoze atipice

hipersegmentarea nucleului granulocitelor si MK

PANCITOPENIE
hematopoieza ineficienta

Creste Epo

blocarea

hiperplazia seriei rosii in MO

25

VITAMINA B12
Nucleu tetrapirolic centrat pe un atom
de Co si un radical CN
-OH hidroxicobalamina forma activa
i.m.
-CH3 metilcobalamina coenzima in
transformarea homocisteinei in
metionina
- adenozilcobalamina metabolismul
acidului propionic

26

timidilat-sintetaza
dUMP
(deoxiuridil-monofosfat)

dTMP

timidina

ADN

(deoxitimidin-monofosfat)

5,10 metilen FH4

(5,10 metilen tetrahidrofolic

FH2 (acid dihidrofolic)

glicina

dihidrofolat-reductaza
(blocata in tratamentul cu antifolice MTX)

serina
FH4 acid tetrahidrofolic)

CH3-FH4 (acid metil tetrahidrofolic)

(forma inactiva a acidului folic)
CH3

coenzime

metionin-sintetaza
homocisteina

CAPCANA
FOLATILOR

metionina
CH3-cobalamina
(derivat de ciancobalamina vitamina B12)

27

Absorbtia vitaminei B12 este conditionata de prezenta FI. FI este o glicoproteina

sintetizata de celulele parietale gastrice din regiunea fundica.
In stomac, vitamina B12 mai este fixata si de o alta proteina de provenienta salivara
proteina R sau cobalofilina. O parte din vitamina B12 fixata de proteina R este secretata in
bila, ajunge in duoden unde complexul vit. B12-proteina R este degradat de proteazele
pancreatice. Vitamina B12 eliberata din acest complex va fi fixata de FI si va ajunge in
ileonul terminal unde se absoarbe.
Transportul plasmatic al vitaminei B12 este asigurat de transcobalamine.
TC II este adevarata proteina transportoare. Ea leaga aproape intreaga cantitate de vitamina
B12 absorbita si o transporta in intreg organismul la nivelul receptorilor membranari ai
celulelor.
TC I (forma saturata) are origine granulocitara. Concentratia ei va creste mult in LGC.
TC III (forma nesaturata) creste in PV si in leucocitoze.
Nivelul seric al vitaminei B12 este 200-900 pg/ml. Transformarea megaloblastica
apare la valori mai mici de 100 pg/ml.
In organism exista aprox. 3 g de vitamina B12 din care 1,5 g sunt depozitate in ficat.
Necesarul zilnic este de 1-5 micrograme asigurat prin alimentatie. Datorita rezervelor mari
din organism, carenta de vitamina B12 apare tardiv dupa actiunea unor factori patogenici (3-5
ani).

28

CLASIFICAREA ETIOPATOGENICA A DEFICITULUI DE VITAMINA B12

I.
1.

2.

3.
a)

b)

c)

4.

DEFICIT CANTITATIV ABSOLUT:

aport insuficient:
malnutriie sever prelungit
regimuri vegetariene absolute
consum crescut n intestin:
prin proliferare bacterian (diverticuli intestinali, anastomoze, fistule, anse excluse,
stricturi, aclorhidrie)
prin parazii intestinali (infestare cu botriocefal)
absorbie intestinal insuficient:
lipsa FI
prin defect genetic
prin mecanism autoimun ( boala Addison-Biermer)
prin eliminarea substratului secretor (rezecie gastric total sau parial, gastrite
atrofice, cancere gastrice)
deficit de fixare a complexului FI-vit.B12 pe receptorii ileali
prin defect genetic (sindromul Immerslund)
insuficien pancreatic (sindromul Zollinger-Ellison)
afectarea transportului transcelular:
prin leziuni intracelulare ( alcoolism, iradiere, administrare de PAS, colchicin,
neomicin)
prin leziuni histologice ( boli cu afectarea ileonului terminal enteropatia
glutenic, boala Crohn, limfoame, TBC)
prin ablaie intestinal (rezecii de ileon)
inhibiie metabolic a sintezei ( Mtx, 6-MP, Azatioprin, Hidroxiuree, Cytosar)

II.
DEFICIT CANTITATIV RELATIV:
consum crescut:
sarcin
hipertiroidie
hematopoiez hiperactiv
boli proliferative
eliminri crescute posibil n leziunile hepato-celulare
III.
DEFICIT DE UTILIZARE:
1.
deficit de transport plasmatic deficit congenital al TC II
2.
deficit de fixare i depozitare ciroza hepatic
3.
blocarea reaciilor enzimatice prin:
defecte enzimatice congenitale deficit de metil-malonil Co A mutaz.
analogi structurali ai vitaminei B12 (experimental cobaloxime.).

29

ANEMIA BIERMER
Boala autoimuna idiopatica primara specifica de organ

Factori imunologici atc IgG blocanti/de legare

anticorpi anti celula patoetala gastrica

anticorpi anti FI

Anemia Biermer este intalnita mai ales la persoanele din nordul Europei, iar prevalenta
creste cu varsta, fiind maxima la persoanele peste 70 ani. Este intalnita mai frecvent la
femei decat la barbati.
Aproximativ o cincime dintre pacienti prezinta in familie un caz de anemie Biermer,
ceea ce sugereaza implicarea factorilor genetici. Acestia pot determina cresterea
30
riscului de atrofie gastica, cu aparitia deficitului de vitamina B 12.

Clinic

Glosita Hunter

sindromul anemic debut insidios, teg. galben

citrin cu tenta subicterica, infiltrate, manifestari
cardiovasculare (sufluri, aplatizarea undei T pe
EKG)

sindromul digestiv glosita Hunter, sindrom

Plummer Vinson, atrofie gastrica, anaciditate
histamino-refractara

sindromul neurologic 30% - parestezii, tulburari

ale sensibilitatii profunde, diminuarea/abolirea
ROT, tulburari de echilibru, mers talonat, in stadii
avansate tulburari de memorie, agitatie,
halucinatii

SINDROMUL DE FIBRE LUNGI SAU CORDOANE MEDULARE POSTERIOARE ATUNCI CAND ESTE PREZENT
SIGUR ANEMIA E DATORATA DEFICITULUI DE B12
INTENSITATEA MANIFESTARILOR NEUROLOGICE NU SE CORELEAZA CU GRADUL ANEMIEI
DACA SUNT MAI VECHI DE 3 - 6 LUNI LEZIUNILE NEUROLOGICE SUNT DE OBICEI IREVERSIBILE

31

FSP in anemia megaloblastica

PANCITOPENIE
- anemie variabila, macrocitoza hematii mari
pline. Semn incostant dar important pentru
diagnostic este prezenta in singe a citorva
megaloblasti pe FSP
- reticulocite scazute (anemie
hiporegenerativa)
- leucocite 3000-5000/mm3. Granulocite mari
cu tendinta la hipersegmentare a nucleului,
uneori mielocite, metamelocite
- trombocite moderat scazute, cu anizocitoza

PARACLINIC

32

GRANULOCITE HIPERSEGMENTATE/VERSUS GRANULOCYTE NORMALE IN SANGELE PERIFERIC

33

MO in microscopie optica. Imersie. Coloratie MGG

MO: E/G crescut, transformare megaloblastica a morfologiei celulare normale, raport N/C in favoarea
nucleului cu asincronism de maturatie.
Aceste modificari apar in grade diferite mergind pina la anomalii celulare extreme cu aspectul de MO
albastra datorita megaloblastilor cu citoplasma bazofila. In seria granulocitara se observa metamielocite
34
gigante in seria megacariocitara accentuarea tendintei la segmentare a nucleului, megacariocite
explodate.

Diagnostic diferential

Diagnostic pozitiv
Diagnosticul este suspicionat clinic si
confirmat de:
- HLG
- examenul FSP
- eaxmenul MO
- vitamina B12 serica scazuta
- teste metabolice : homocisteina si acidul
metil malonic
- endoscopie gastrica atrofia mucoasei
gastice in 2/3 superioare

ASOCIERI CU ALTE BOLI:

1. CANCERUL GASTRIC DE 3 ORI MAI
FRECVENT
2. POLIPOZA GASTRICA

anemia prin deficit de acid folic

Alte anemii macrocitare fara megaloblastoza,
independente de vitamina B12 si acidul folic
trebuie excluse:

anemii congenitale diseritropoetice

erori inascute de metabolism: aciduria orotica si

metilmalonica

mixedem

sindroame mielodisplazice (anemii refractare

hepatopatii cronice (ciroze, hepatite cronice)

inhibitori metabolici medicamentosi ai sintezei

purinelor (6- Mercaptopurina, Tioguanina,
azotioprina), pirimidinelor (citozin-arabinizida,
fluorouracil) sau deoxiribonucleotidelor
(hidroxiuree)

35

TEST RESULTS ON METABOLITES: SERUM METHYLMALONIC ACID AND TOTAL

HOMOCYSTEINE
Methylmalonic Acid
(Normal, 70-270 nM)

Total Homocysteine
(Normal, 5-14 M)

Diagnosis

Increased

Increased

Cobalamin deficiency
confirmed; folate
deficiency still possible
(i.e., combined cobalamin
plus folate deficiency
possible)

Normal

Increased

Folate deficiency is likely

Normal

Normal

Cobalamin and folate

deficiency is excluded
Hematology: basic principles and practice
editia 6, 2013

36

TRATAMENT
Obiectiv: corectarea deficitului de B12 (nu si a cauzei)

100 microg (1 mg) i.m sau s.c zilnic 7-10 zile,

1 mg/zi de 2 ori/saptamana urmatoarele 7 zile,

o data/saptamana urmatoarele 4 saptamani si apoi

mg/zi o data /luna toata viata

Pentru pacientii care refuza administrarea a la long injectabila sau care au

contraindicatii pentru terapia i.m (tratament cu anticoagulante) administrare p.o 2
mg/zi continuu este echivalenta cu 1 mg/zi/ o data /luna
Pacientii cu sindrom neuro-anemic necesita doze mai mari

1000 microg/zi zilnic 7-10 zile apoi

100 microg de 2 ori/saptamana o luna,

100 microg de 2 ori/saptamana o luna, 100 gamma/o data/saptamana o luna si apoi

100 microg/luna toata viata

37

RASPUNSUL LA TRATAMENT

clinic in primele 36-48 ore de la initierea terapiei starea clinica a pacientului se

imbunatateste semnificativ
dupa primele 48 de ore de la initierea terapiei hematopoieza normala este restabilita
persista metamielocite gigante in maduva semn al hematopoiezei megaloblastice
criza reticulocitara apare dupa 2-3 zile cu un maxim in zilele 5-8
hipersegmentarea granulocitelor din sangele periferic persista 7-14 zile
numarul de leucocite si trombocite revin la normal in 7 zile
nivelurile crescute ale homocisteinei si acidului metilmalonic se normalizeaza dupa 7
zile
sindromul neurologic este ultimul care dispare, uneori recuperarea este lenta 6 12luni
supravegherea endoscopica a stomacului (3 studii Suedia, SUA si Danemarca 15.000
pacienti cu anemie Biermer) risc crescut de cancer gastric

38

ANEMIA MEGALOBLASTICA PRIN DEFICITUL DE ACID FOLIC

Acidul folic este o vitamina din grupul B (acid pteroilmonoglutemic).

FT4

dihidrofolat
reductaza

FT2

Folati = derivatii de acid folic

Rolul lor in organism:

metabolismul acizilor nucleici (sinteza timidinei)
metabolismul unor aminoacizi (rol de coenzime, de a transfera unitati de C activ pe care le cedeaza sau fixeaza
cu usurinta): ex. glicocol-serina, catabolismul histidinei, homocisteina-metionina.
Acidul folic este dependent de aport, restrictia alimentara severa ducand la instalarea deficitului de acid folic in 3-4
luni.

Absorbtia se realizeaza in duoden si jejunul proximal. Se gaseste in alimentele verzi (legume) si in ficat, rinichi. In cursul
absorbtiei are loc si reducerea cu formarea de FH4 si partial metilarea care conrinua in ficat.

39

Transportul se face liber sau legat de betaglobuline. Depozitat in celule ca CH3-FH4, stocul total 5-10 mg, majoritatea
in ficat. O cantitate importanta se elimina prin bila, intrand in circuitul hepato-entero-hepatic si reajunge la ficat. Acest
circuit este perturbat la alcoolici.

Nivelul seric normal 5-20 ng/ml.

CLASIFICAREA ETIOPATOGENIC A DEFICITULUI DE ACID FOLIC

I.
1.

DEFICIT CANTITATIV ABSOLUT:

aport alimentar insuficient
malnutriie
fierbere prelungit a alimentelor
2. prelucrare intestinal insuficient:
sindroame de maldigestie: tranzit accelerat, rezecie gastric..
sindroame de malabsorbie: sprue tropical, enteropatia glutenic
3. absorbie intestinal insuficient
rezecii de jejun proximal
consum de alcool
anticonvulsivante
anticoncepionale orale
boli intestinale inflamatorii
malabsorbia congenital de folai
II.
DEFICIT CANTITATIV RELATIV
consum crescut
sarcin
eritropoiez hiperactiv (anemii hemolitice, sngerri, boli mieloproliferative,
cancere, dermatite exfoliative)
eliminare crescut
alcoolism
hepatite
tratament cu antifolice
lactaie prelungit
III.
DEFICIT DE UTILIZARE
1. deficite enzimatice
2. tratament cu antifolice
3. absena unor mediatori deficitul de vitamina B12
4. alcoolism
5. infecii
6. uremie
7. sarcin
8. boli neoplazice i inflamatorii cronice

40

In concluzie, diagnosticul unei anemii megaloblastice necesita parcurgerea

urmatoarelor etape:

1. constatarea anemiei

2. precizarea elementelor megaloblastozei

3. diagnosticul deficitului de vitamina B12 sau acid folic

4. mecanismul fiziopatologic prin care se realizeaza deficitul

5. determinarea entitatii in cadrul careia apare

41

ANEMII HEMOLITICE

42

HEMOLIZA

FIZIOLOGICA
120 ZILE

PATOLOGICA
17 ZILE

43

CLASIFICAREA
EXTRACORPUSCULARE
CORPUSCULARE
1. CONGENITALE
- Defect membranar
- Deficit enzimatic
- Deficit in sinteza Hb
- Cantitativ - talasemii
- Calitativ Hb -patii

2. DOBANDITE - HPN

1. IMUNE
- AHAI
- Incompatibilitatea ABO/Rh
- Postmedicamentoase
2. NONIMUNE
- Hemoliza microangiopata: PTT, CID,
VASCULITE
- Hb-uria de mars
- Stenoze valvulare stranse
- Infectii
- Distructia mecanica

44

ETAPELE DIAGNOSTICULUI DE ANEMIE HEMOLITICA

1. DIAGNOSTICUL ANEMIEI: Hb SI Ht
2. RASPUNSUL MEDULAR: Rt

3. SEMNELE HEMOLIZEI:
BT
cu BI
Urobilinogen
Haptoglobina serica
Hemoglobinemie, hemoglobinurie, hemosiderinurie
4. SEDIUL HEMOLIZEI:

intravascular

extravascular

45

In investigarea unei hemolize

Anamneza si antecedentele (familiale, expunerea la toxice)

Examenul fizic

Examen frotiu sanguin

Test Coombs

Electroforeza Hb
5% necesita teste de laborator laborioase si costisitoare.

46

ANEMII HEMOLITICE CONGENITALE PRIN DEFICIT DE

MEMBRANA
SFEROCITOZA
OVALOCITOZA
PIROPOIKILOCITOZA

47

MICROSFEROCITOZA EREDITARA BOALA MINKOWSKI

CHAUFFARD

48

MORFOLOGIE

49

DIAGNOSTIC POZITIV
Suspicionat clinic la un pacient
- anomalii ale masivului cranio-facial
- tulburari de crestere
- icter moderat
- splenomegalie
- anemie
- scaune hipercrome
Paraclinic:
- Rt
- microsferocite si eritroblasti la examenul frotiului de snge periferic.
- rezistenta osmotica
- testul de autohemoliza este pozitiv si se corecteaza prin adaos de glucoza.

50

FROTIU DE SANGE PERIFERIC IN MICROSFEROCITOZA

51

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL

COMPLICATII
Litiaza

anemiile

hemolitice
imunologice, toxice (agenti
oxidanti, metale grele)

anemiile

hemolitice din
infectiile grave (septicemia
cu Clostridium Perfringens)

pyropoikilocitoza

ereditara
n care exista un contingent
important de microsferocite

biliara pigmentara

Episoadele

de hemoliza acuta,
numite crize de deglobulizare

Crizele

aplastice

Carenta

n folati

TRATAMENT
SFATUL

GENETIC transmitere
autozomal dominanta

SPLENECTOMIA

formelor fruste

ACID

FOLIC

cu exceptia

52

PYROPOIKILOCITOZA

OVALOCITOZA

autozomal dominanta (75%) sau

recesiva (25%)

clinica frusta hemoliza

compensata
anemie cu 10-100% ovalocite pe
frotiu
splenectomie clinica severa

autosomal recesiva

anemie severa + rezistesta

osmotica crescuta

poikilocitoza marcata pe FSP

terapie transfuzionala de urgenta

splenectomia eficienta mica

53

OVALOCITOZA SI POIKILOCITOZA LA EXAMENUL FSP

54

ANEMII HEMOLITICE CONGENITALE PRIN DEFICIT

ENZIMATIC
DEFICITUL DE G-6-PDH
DEFICITUL DE PK

55

DEFICITUL DE G-6-PDH
Principala enzima a suntului pentozofosfatilor
Reducerea NADPH

peroxizi de hidrogen
400 variante G-6-PDH
X linkat
-

Baieti

Fete

oxidarea Hb

56

FORME CLINICE
TIPUL I

TIPUL II

TIPUL III

PACIENTI CU ANEMIE HEMOLITICA

CRONICA INTRERUPTA DE EPISOADE
HEMOLITICE ACUTE PROVOCATE SAU
AGRAVATE DE SUBSTANTE OXIDANTE

PACIENTI CU ANEMIE HEMOLITICA

CRONICA
SIMPTOMATOLOGIE INCONSTANTA
INGESTIA DE VICIA FAVA
DECLANSEAZA EPISODUL HEMOLITIC

PACIENTI CLINIC
ASIMPTOMATICI IN
ABSENTA STRESULUI
OXIDATIV

ACTIVITATE ENZIMATICA <5%

ACTIVITATE ENZIMATICA
< 10%

57

FACTORI CARE POT DECLANSA HEMOLIZA

-

Consumul de fasole vicia fava

Infectii virale sau bacteriene

Modificarea pH-ului in cadrul unor tulburari metabolice diabet

Medicamente:
- antipiretice si analgezice Aspirina
- antimalarice de sinteza

- Cloramfenicolul
- Vitamina C in cantitati mari

Impactul oxidativ
methemoglobinei (reversibila)

formarea sulfhemoglobinei (ireversibila)

formarea corpilor Heinz (pre-cipitate de hemoglobina degradata)

58

DEFICIT DE G-6-PDH FROTIU DE SANGE PERIFERIC

59

DEFICITUL DE PIRUVAT KINAZA

PK (enzima a glicolizei)

deficit energetic (ATP)

Transmitere autozomal recesiva

Hemoliza cronica

Infectiile favorizeaza hemoliza

Paraclinic

Semnele hemolizei

Rezistenta globulara normala

Frotiu lipsesc corpii Heinz

Testul de autohemoliza pozitiv corectat prin adaos de glucoza sau ATP

Dozarea enzimei evidentiaza valori scazute

60

ANEMII HEMOLITICE CONGENITALE PRIN

DEFICIT CALITATIV IN SINTEZA GLOBINEI
SICLEMIA

61

Inlocuirea acidului glutamic

Hb S

POLIMERIZEAZA
Incidenta maxima a bolii este ntlnita la negrii din Africa Ecuatoriala, negrii din SUA si
n unele tari mediteraneene.
Transmiterea bolii se face autozomal recesiv. Manifestarile complete apar la homozigoti
(HbS>90%). Tara siclemica (starea de heterozigotie) este mult mai frecventa.
Cresterea rapida a vscozitatii poate induce un accident veno-ocluziv. Hematiile si pierd
calitatile reologice normale, devenind hematii falciforme, n conditii de hipoxemie,
acidoza si deshidratare celulara.
Ocluziile vasculare, caracteristice bolii sunt datorate antrenarii n microcirculatie a
hematiilor rigide. Fenomenele de hemoliza extravasculara sunt secundare.

62

63

Istoria naturala a bolii

Etapa 3 luni 3 ani
- Diagnostic
- Infectii grave frecvente
- Risc crescut de sechestrare acuta splenica
Etapa 5 20 ani
- Domina crizele vaso-ocluzive
- Accidentele trombotice sunt mai rare
Etapa > 15 20 ani
- Apar ulcere de gamba, retinopatie, litiaza biliara, artrite septice,
necroze aseptice osoase, guta

64

Paraclinic

Tratament

Semnele hemolizei

Transfuzii

FSP- hematii falciforme, in semn de tras

la tinta, corpi Jolly, ebl.

Criza vaso-ocluziva

Test de siclizare pozitiv (hematii in

secera in conditii de anoxie)

EF de Hb normala

Combaterea durerii

Hidratare

Oxigenoterapie

Tratamentul energic al infectiilor

Antiinflamatoare nesteroidiene

Agenti antisiclizanti: HyU, Cytosar

Transplantul medular singura modalitate

curativa dar cu indicatii limitate

65

TARA SICLEMICA (STAREA DE PURTATOR)

Evolutia este benigna

Apare frecvent n SUA (8% din cazuri americani)

Marea incidenta a tarei pare sa fie legata de un fenomen de selectie pozitiva, HbS
oferind un grad de protectie mpotriva malariei, care apare endemic n Africa.

Simptomatologia clinica este stearsa, examenul clinic si explorarile biologice

normale.

Importanta tarei este legata de starea de purtator care poate transmite tara.

66

ANEMII HEMOLITICE CONGENITALE PRIN

DEFICIT CANTITATIV IN SINTEZA
GLOBINEI
TALASEMIILE

67

ALFA - TALASEMII

ALFA +
ALFA 0
BETA +

BETA - TALASEMII

BETA 0

DELTA-BETA - TALASEMII

PERSISTENTA HbF fara simptomatologie clinica

68

ALFA-TALASEMIILE
ALFA 1

ANOMALIA A 2 DINTRE GENELE CE

CODIFICA LANTUL ALFA SITUATE PE
ACELASI SAU PE CROMOZOMI DIFERITI

ANEMIA LIPSESTE

MICROCITOZA

TITRUL HbA2 NORMAL SAU USOR

SCAZUT

HEMOLIZA ESTE NESEMNIFICATIVA

ALFA 2

DELETIA UNUI SINGUR LOCUS

ASIMPTOMATICA

FRECVENTA MAI MARE (10-30%) LA

POPULATIA DE CULOARE

POT TRANSMITE DEFECTUL

69

HIDROPSUL FETAL BART

LIPSA TUTUROR CELOR 4 GENE - LETALA

ANEMIE GRAVA (5-6g/dl) MICROCITOZA,

HIPOCROMIE, POIKILOCITOZA

Hb ESTE 80% Hb tip BART (gama4), 10%

Hb H (beta4) si 10%% Hb Portland
(epsilon2gama2).
TETRAMERII gama4 si beta4 AU
AFINITATE FOARTE MARE PENTRU O2 .

SFATUL GENETIC SI DIAGNOSTICUL

PRENATAL SUNT IMPORTANTE EXIATAND
SI RISC PENTRU VIATA GRAVIDEI
TOXEMIE .

HEMOGLOBINOZA H

LANTURILE BETA IN EXCES FORMEAZA

TETRAMERI beta 4 (Hb H)

ANEMIE HEMOLITICA CRONICA,

MICROCITOZA, HIPOCROMIE, Rt CRESCUTE

AFECTEAZA REGIUNILE ASIATICA SI

MEDITERANEEANA, RASA NEAGRA FIIND
AFECTATA EXCEPTIONAL.

ELECTROFOREZA DE Hb HbH 3-30%.

EVOLUEAZA CA HEMOLIZA CRONICA

MODERATA SAU SEVERA EXACERBATA DE
STRESURILE OXIDATIVE.

70

BETA-TALASEMIA MAJORA ANEMIA COOLEY

Deficit de sinteza a lantului beta, scade HbA1 (alfa2beta2),
creste HbF (alfa2gama2)
Forma homozigota a deficitului de sinteza a lantului beta
Mecanism dublu al anemiei: eritropoieza ineficienta +
hemoliza
Severitatea bolii nu se coreleaza cu valoarea HbF
Importanta cantitatea de lanturi alfa in exces

71

CLINIC

Diagnostic in primul an

Paloare, icter, intarzierea

dezvoltarii staturo-ponderale

Hepatosplenomegalie

Modificari osoase

Hipogonadism cu intarzierea
aparitiei caracterelor sexuale
secundare

Litiaza biliara
Talasemia minora - heterozigota
Talasemia intermediara

72

73

74

PARACLINIC

Anemie hipocroma
microcitara

Poikilocitoza marcata + ebl

pe FSP

Rt crescute

Semnele hemolizei

MO: G/E inversat

EF Hb HbF 60-80%

75

EVOLUTIE. COMPLICATII. PROGNOSTIC

Letala. Speranta de viata 25 ani
Complicatii

infectioase
hipersplenism
hemocromatoza

secundara

endocrine

76

TRATAMENT

A.

Terapia transfuzionala.

B.

Tratamentul hemosiderozei

C.

Splenectomia

D.

TMO - constituie unica modalitate de vindecare

E.

Terapia genica

F.

Sfatul genetic

77

TALASEMIA MINORA TARA TALASEMICA

-

heterozigote

anemia este discreta, microcitara si hipocroma

titrul HbA2 > 3,5% (la normali sub 3,5%)

titrul HbF este cuprins intre 1-3%, la 40% din cazuri.

toate complicatiile talasemiei intermediare pot fi absente, cu

mentiunea unei frecvente si a unei incidente mult diminuate

25% din pacienti prezinta splenomegalie

IMPORTANT
Feroterapia este inutila si adeseori periculoasa, chiar si atunci cand
exista sideropenie. Hemocromatoza secundara este posibila. Nu exista
tratament specific (acid folic)
Tratamentul preventiv, prin realizarea sfatului genetic

78

79

ELECTROFOREZA DE HB

80

ANEMII HEMOLITICE IMUNE

ANEMIA HEMOLITICA AUTOIMUNA

HEMOLIZA POSTMEDICAMENTOASA
INCOMPATIBILITATEA IN SISTEMUL ABO SI Rh

81

CLASIFICARE
I. AHAI CU ANTICORPI LA CALD IgG - IDIOPATICE/SECUNDARE

F/B=1,5/1, hemoliza extravasculara in splina, prin intermediul receptorilor Fc de

mare afinitate
II. AHAI CU ANTICORPI LA RECE IgM fix C - IDIOPATICE/SECUNDARE
Anticorpii se leaga de suprafata eritrocitului la 30-32 C. Atc IgM fixatori de
complement, liza este predominant intravasculara dar este redusa si cu
impact clinic minor
III. HEMOGLOBINURIA PAROXISTICA LA FRIG rara, IDIOPATICA/SECUNDARA
(sifilisul)

82

ANEMII HEMOLITICE POSTMEDICAMENTOASE

-

TIPUL HAPTENA. Medicamentul ( -lactamina) se leaga

de structuri apartinnd membranei eritrocitare,
actionnd ca un anticorp incomplet (haptena).
Anticorpii vor fi dirijati mpotriva complexului haptenaeritrocit. La ntreruperea tratamentului hemoliza
cedeaza.

TIPUL CHINIDINA. Este mecanismul declansat de

Chinina, Chinidina, Izoniazida, Sulfamide. Complexele
imune se formeaza ntre medicament si anticorpii ce
pot fi IgG sau IgM fixatori de complement. Complexele
imune se depun pe hematii sau trombocite care vor fi
distruse, jucnd astfel numele de martori inocenti ai
conflictului imun.

TIPUL -METIL-DOPA. Simptomatologia clinica,

examenul clinic si testele biologice sunt similare cu cele
ntlnite n AHAI idiopatica. Odata cu ntreruperea
tratamentului, simptomatologia dispare.

83

84

PRINCIPII TERAPEUTICE
AHAI la cald (secundare tratarea bolii de baza)

hemolizele acute si masive ME

Corticoterapia Pdn 1 mg/kg/zi

Splenectomia terapie de linia a-II-a

Imunosupresia CFA 60 mg/m2/zi, Imuran 80 mg/zi cu scaderea in paliere 15

mg/zi+ corticoterapie

Alcaloizii de vinca in PEV lenta paralizia sistemului monocito-macrofagic

Plasmafereza in formele severe

Ig i.v. in doza mare 1,5 g/kgc, 5 zile consecutiv saturarea receptorilor

macrofagelor

AHAI la rece plasarea pacientului intr-un mediu cald

85

86

87

APLAZIA MEDULARA

88

DEFINITIE.

Aplazia medulara se caracterizeaza prin pancitopenie, insotita de o M.O.hematogena

hipocelulara.

Reprezinta una din cauzele cele mai frecvente ale insuficientei medulare.

Diagnosticul de aplazie medulara,presupune excluderea celorlalte cauze de pancitopenie.Este o

boala hematologica primara ,idiopatica sau aparent secundara. Cauzele sale sunt multiple:

FACTORI FIZICI;

VIRUSURURI;

SUBSTANTE TOXICE CHIMICE;

MEDICAMENTE.

Actiunea acestor factori este directa sau indirecta.Are loc o diminuare severa a functiilor
medulare , cu efect depresor asupra liniilor mieloice. Rezultatul consta in scaderea dramatica a
eritrocitelor, granulocitelor si trombociteor, efectul fiind uneori neuniform.

Exista uneori serioase probleme de diagnostic diferential intre aplazia medulara si unele forme de
sindrom mielodisplazic.Registrul de manifestari clinice in aplazia medulare este diferit,din punctul
de vedere al manifestarilor clinice si evolutive,variind de la forme fulminante,cu deces rapid,pana
la forme indolente,ce se manifesta prin hemoragii recurente, raspunzand foarte bine la
tratamentul transfuzional periodic. (hipoplazii medulare ).

89

CLASIFICARE.
Exista aplazii fara o cauza decelabila anamnestic (idiopatice ). Restul sunt provocate de
factori fizici : radiatii ionizante,factori toxici chimici din mediul ambiental,medicamente,infectii
virale. Includerea pacientilor intr-una din aceste categorii este mai putin importanta
.Anamneza constituie primul pas in elucidarea formei etiologice de boala.
ANEMII APLATICE CASTIGATE :

Reactii de idiosincrazie

cloramfenicol

antiimflamatoare nesteroidiene

antiepileptice

saruri de aur

Factori fizici :

iradiere

medicamente,substante chimice:
-benzen

-agenti citotoxici

90

Factori virali :
Virusul Ebstein -Barr

Parvovirusuri (crize aplastice tranzitorii,PRCA,parvovirusul B19)

Virusul imunodeficientei castigate

Virusuri hepatitice-non A,non-B,non- C.

Boli autoiumune:

-Timoame,carcinoame timice
-Reactia grefei contra gazdei

-Fasciita eozinofilica
-Hipoimunoglobulinemii
-Hemoglobinuria paroxistica nocturna (HPN )
-Sarcina

ANEMII APLASTICE CONGENITALE:

Anemia Fanconi

Diskeratoza congenitala

Disgenezia reticulata

Sindromul Schachmand Diamond

Trombocitopenia amegakariocitara

Monosomia 7

Boli non-hematologice :

Sindromul Seckel,Sindromul Dubowitz, Sindromul Down

91

INCIDENTA
Conform

Institutului de Studiu al Granulocitopeniei si Aplaziei Medulare

(IAAAS ), incidenta bolii este de 2 cazuri noi la 1.000.000 locuitori,anual.In
perioada 1950-1960,a fost raportata o incidenta mai mare ,dar intre 20002013,incidenta bolii a fost relativ stabila.Varstele cele mai afectate sunt
decadele 2 si 7 de viata.Distributia geografica este neuniforma. In Asia
,incidenta este mai mare decat in Europa si SUA,fiind tripla in Japonia si
Extremul Orient,conform datelor publicate de Institutul National de Statistica
din Japonia..Raspunsul imun al gazdei este restrictionat genetic.Astfel, in
Thailanda incidenta variaza intre 4,5--6 cazuri la 1.000.000 locuitori anual ,in
China
de
7,6
cazuri
noi
,in
Malaiezia
5
cazuri
noi
la1.000.000.locuitori.Vietnamul,Rusia ,Indonezia,Iran,Irak,India,Pakistan,Mexic
au o mare incidenta a aplaziei medulare.
92

ETIOPATOGENIE

O caracteristica importanta a aplaziei medulare este scaderea celulelor progenitoare la

nivelul M.O.hematogene.Din sangele medular al pacientului cu aplazie medulara nu se pot
realiza colonii celulare,indiferent de cantitatea de factori de crestere utilizata . (G-CSF ,GMCSF). Acest defect persista inca mult timp la persoanele cu anemie aplastica care au avut
un raspuns terapeutic eficient.Numarul total de celule progenitoare iscade,astfel incat
numarul de populatii celulare progenitoare CD 34+ (celule stem si celule dirijate) este
dramatic diminuat,ca si numarul de celule initiatoare de culturi de lunga durata. (<10 % ).
Celulele medulare normale sunt <10 % iar numarul celulelor stem este estimat la <1 % din
valoarea normala.La pacientii cu hipoplazie medulara, citopeniile se amelioreaza prin
tratament iar numarul de celule stem ,CD 34 +poate sa creasca,Un rol esential il joaca si
celulele stromale,ce asigura supravietuirea si proliferarea celulelor hematopoietice.Aceste
celule sunt functional normale la pacientul cu anemie aplastica.,astfel explicandu-se si
efectul benefic al allo-TMO in aceasta boala.Culturile de cellule stromale produc factori de
crestere in cantitati normale,chiar si la pacientii cu forme severe de anemie aplastica. In
aceasta boala ,concentratiile serice ale GM-CSF,G-CSF, eritropoietina , trombopoietina si Fltligand sunt crescute. Concentratia de S-CSF este normala sau moderat scazuta iar in
culturile de celule stromale, IL 1,IL 3,,GM-CSF si G-CSF scad dramatic.

93

FIZIOPATOLOGIE (I)
Formele

comune de aplazie medulara sunt iatrogene.Se manifesta ca

insuficiente medulare tranzitorii secundare tratamentelor citostatice sau
iradierilor accidentale sau radioterapiei.

Anumiti factori fizici sau chimici pot produce alterari ale celulelor aflate
in faza de proliferare ,ca si a celulelor imbatranite.Acesti factori pot
altera ADN-ul celular,provocand apoptoza.Anamneza depisteaza rareori
la pacientii cu aplazii medulare dobandite o eventuala expunere la
agenti toxici, fizici sau chimici .In tarile dezvoltate ,chiar benzenul
constituie o cauza rara de aplazie medulara.Adevaratele cauze ale
aplaziei medulare idiopatice raman neclare.(virusuri,efect toxic direct al
unor substante chimice ).Acestea pot contribui la declansarea unor94
reactii imune complexe, ce provoaca instalarea insuficientei medulare.

FIZIOPATOLOGIE (II)

Insuficienta medulara de etiologie autoimuna

Mecanismele fiziopatologice ale producerii aplaziei medulare sunt asemanatoare celor produse in alte
boli autoimmune: scleroza in placi,uveita autoimuna ,tiroidita Hashimoto.Toate aceste boli sunt
caracterizate prin distructii specifice de organ,mediate imun prin intermediul limfocitelor T.Sunt
activate:limfocitele citotoxice,productia de citokine,rezultand eliminarea specifica a celulelor
tinta.Exista chiar si posibilitatea asocierii aplaziei cu LES,cu fasciita eozinofilica, sindroame
reumatoide.sindroame de imunodeficienta congenitala sau dobandita.In sangele periferic si
M.O.hematogena exista anumiti factori solubili,capabili sa inhibe hematopoieza normala.Limfocitele T
normale ,stimulate ,pot produce factori inhibitori similari.(IFN-gama,TNF).Acesti factori pot provoca
inhibitia proliferarii celulelor hematopoietice,in orice etapa de diferentiere.In sangele medular al
pacientilor aplazici au fost decelate mici cantitati de IFN-gama,citokina absenta din sangele medular
al martorilor sanatosi.Atat in sangele medular cat si in sangele periferic al acestor pacienti, exista un
mare numar de limfocite citotoxice activate.Terapia cu globulina antitimocitara (ATG ), are ca efect
atat normalizarea numarului acestor limfocite cat si a activitatii lor.IFN-gama si TNF produc supresia
hematopoiezei normale ,prin actiune directa asupra celulelor progenitoare si a celulelor stem.Acest
efect supresor este mai mare, daca sediul productiei de citpkine este micromediul celularAtat IFNgama cat si TNF exercita un efect supresor direct asupra proliferarii celulare ,avand ca rezultat
apoptoza celulara.Prin actiunea lor,atat IFN gama cat si TNF provoaca exprimarea receptorului Fas pe
suprafata celulelor CD 34+.Pprocesarea receptorului Fas cu ligandul sau,(Fas ligand ),declanseaza
procesul ireversibil al apoptozei .Blocarea mediata imun a ciclului celular si apoptoza provoaca
scaderea dramatica a celulelor progenitoare si a celulelor stem.Exista unele teorii care sugereaza
existenta unui antigen proteic,
care ar putea servi ca tinta pentru anumite clone celulare
autoreactive.Recunoasterea acestui antigen ar putea fi declansata de ruperea fenomenului de
toleranta imuna ,urmata de initierea unui lant de mecanisme imune.

95

Radiatiile ionizante

afecteaza atat compartimentul celulelor progenitoare cat si compartimentul celulelor stem;

afectare directa prin radiatiile gamma si numai secundara prin radiatiile alfa si beta;

la 2-4 saptamani de la iradiere - pancitopenie dependenta de doza, ce afecteaza compartimentul celulelor

progenitoare, aflate in ciclu replicativ.;

mortalitatea prin toxicitatea hematologica legata de abilitatea sau inabilitatea M.O. de a tolera depletia
in celule hematopoietice si efectul radiatiilor asupra celulelor stem;

modificarile produse asupra M.O. sunt : necroza, cariorexis, aparitia nucleilor picnotici, liza nucleara, citoliza;

hipoplazia medulara instalata de doza de 1,5-2 Gy prin iradierea intregului corp;

doza letala 50 (DL50) este la om de 4,5 Gy;

limfopenia se produce la 3 Gy; granulocitopenia, trombocitopenia si reticulocitopenia la doze > 3 Gy;

exista supravietuiri si la doze > 9 Gy exista deci posibilitatea de reconstituire autologa a M.O. la aceste
persoane care reusesc sa depaseasca consecintele imediate ale expunerii;

dupa Hiroshima si Nagasaki au existat 156 de cazuri de aplazie medulara inregistrate in 20 de ani de la
eveniment;

aplazia medulara nu are frecventa mai mare la muncitorii din industria thoriului (Th), la minerii care extrag
materiale radioactive sau la cei care locuiesc in vecinatatea centralelor atomo-nucleare;

96
in perioada 1920-1930 decesele radiologilor prin aplazie medulara au fost de 43 de ori mai frecvente decat
in perioada 1950-1960 numar mare de radiologi americani care au murit prin apaliza medulara;

la populatia martor.

MEDICAMENTE SI SUBSTANTE CHIMICE

MEDICAMENTE CITOSTATICE: -BUSULFAN

-ENDOXAN;
VELBE;

-ANTIMETABOLITI:ALKERAN, METHOTREXAT, FLUDARABINA,VINKRISTINA,

ANTIBIOTICE CITOSTATICE : -ADRIBLASTINA;

-DAUNORUBICINA;
-DAUNOBLASTINA;

BENZENUL SI DERIVATELE DIN BENZEN:

-CLOROFENOLII;

-TETRACLORURA de CARBON;

-KEROSENUL;

MEDICAMENTE cu INCIDENTA SCAZUTA a APLAZIEI MEDULARE,PRIN UZUL LIMITAT

-CLORAMFENICOLUL
-THIAMFENICOLUL

-INSECTICIDELE
-ANTIPROTOZOARE (CHININA.CLOROCHINUL )
-ANTIINFLAMATOARENESTEROIDIENE :fenilbutazona, indometacin,
diclofenac, pyroxicam, ibuprofen, fenoprofennaproxen, aspirina.

- ANTICONVULSIVANTE:hidantoina,carbamazepina,ethosuximida

97

SARURI de METALE GRELE :Hg,Au,Bi.

ANTITIROIDIENE de SINTEZA:methyl-thiouracil,propil -thiouracil,carbimazol,methymazol.

ANTIDIABETICE:tolbutamida,clorpropamida,carbutamida.

INHIBITORI de ANHIDRAZA CARBONICA;mesalazina,methazolamida,acetazolamida .

D-PENICIL-AMIDA

2-CHLORODEOXYADENOZINA-2-CdA

MEDICAMENTE CARE SE ASOCIAZA RAREORI cu APLAZIA MEDULARA:

tetraciclina

meticilina

streptomicina

ampicilina

sulfonamide

5-fluoro-cytozina

antihistaminice(ranitidine,famotidina,clorfeniramina )

sedative/tranchilizante (clorpromazina,clordiazepoxid,remoxipride,meprobamat )

antiaritmice(flecainamida,tocainamida,amiodarona)

allopurinol

alte medicamente: amphetamine, guanidine, lithiul,desferal,methyl-dop,thiocianatul

98

VIRUSURI
pot

provoca insuficienta medulara prin actiunea directa, infectarea si

citoliza celulelor hematopietice sau in mod indirect prin declansarea
unor mecanisme autoimune, ce conduc la depletia celulelor
progenitoare si a celulelor stem si chiar la distrugerea celulelor stromei;

virusuri

implicate:

virus hepatitic necunoscut, non-A, non-B, non-C, implicat clasicul

sindrom hepatita-aplazie;

VEB (rareori);

herpes-virusuri;

retrovirusuri, inclusiv HIV;

parvovirusul B19;

sindromul hemofagocitic in care pancitopenia se instaleaza in

99
perioada de convalescenta a unei infectii virale.

MANIFESTARI CLINICE
1.

Sindromul hemoragic:

sangerarile:

apar cu o frecventa de 40-41%;

se datoreaza trombocitopeniei;

sangerari la periajul dentar;

sangerari la nivelul suprafetelor expuse, apar echimoze;

epistaxisuri;

gingivoragii;

hemoragii genito-urinare - rare;

HDS -rara;

cresterea fluxului menstrual;

hemoragii vaginale intermitente;

2. Sindromul anemic:

sindromul anemic instalat treptat, deoarece gradul anemiei se instaleaza progresiv, valoarea Hb
scazand cu aproximativ 1g /saptamana;

sindromul anemic apare la 27% din pacientii cu aplazie medulara;

asocierea sindrom hemoragipar- sindrom anemic apare la 14% din cazuri.

100

LEZIUNI HEMORAGICE LA NIVELUL MUCOASELOR SI HEMORAGII LA EXAMENUL FUNDULUI

DE OCHI, LEZIUNI CUTANATE IN INFECTIA CU PIOCEANIC SI RESPECTIV CANDIDA
101
ALBICANS

3. Sindromul infectios:

rareori prezent la primele internari;

agranulocitoza rareori prezenta de la debut;

exista o perioada de latenta de 6-8 saptamani de la instalarea simptomatologiei initiale si aparitia

pancitopeniei; intervalul se poate prelungi daca pancitopenia este moderata sau bine tolerata.

EXAMENUL CLINIC OBIECTIV

micro si macropetesii la nivelul tegumentelor gambelor, pretibial, fetelor posterioare ale antebratelor,
esofarinxului si palatului;

echimoze la nivelul tegumentelor expuse, cu aparitie spontana sau declansata de minime traumatisme;

hemoragii retiniene (la examenul F.O.) in cazul unei trombocitopenii severe;

ozena gingivala si nazala prin sangerarile de la acest nivel;

paliditatea tegumentelor si mucoaselor, in special a conjunctivelor si suprafetelor palmare;

poate exista sindrom febril prelungit , fara semne specifice de infectie localizata;

la copil, prezenta tegumentelor hiperpigmentate (cafea cu lapte) , sugereaza un sindrom Fanconi;

la copil si tanar existenta anomaliilor unghiale si a implantarii firelor de par sugereaza o aplazie medulara
congenitala (diskeratoza congenitala);

in caz de adenopatii si hepatosplenomegalie la un pacient pancitopenic va fi exclus diagnosticul de

aplazie medulara autoimuna.

102

EXAMENE PARACLINICE SI DE LABORATOR

pancitopenie in cazurile tipice de aplazie medulara;

leucocite si trombocite cu morfologie normala;

daca in granulocite exista granulatii toxice, exista infectie toxica severa asociata;

numarul de reticulocite nu poate fi apreciat corect decat prin numaratoarea automata;

exista eritroblasti circulanti depistati prin citometrie in flux;

exista limfocitoza relative in sangele periferic;

numarul monocitelor este scazut;

gradul de severitate al unei aplazii medulare este apreciat dupa gravitatea citopeniilor periferice si a celularitatii
medulare:
I.Aplazii medulare severe:
o

doua din urmatoarele trei criterii,in absenta oricaror alte boli asociate:

1.numar absolut de neutrofile <500 mm3

2.numar de trombocite < 20.000/mm3.

3.numar de reticulocite <40.0000/mm3

II. Aplazii medulare moderate :

o

pancitopenie,in absenta celorlalte criterii

Alte examene paraclinice:

o

-ASAT,ALAT pot fi crescute in sindromul hepatita-aplazie.

-Test Ham pozitiv in sindromul HPN/aplazie medulara.

-Anergii la un panel larg de antigene.

103

Examenul maduvei osoase hematogene

M. O. va fi apreciata atat cantitativ cat si calitativ. Vor fi observate cu rigurozitate celulele

restante,din punct de vedere morfologic dar si al procentului de elemente celulare.
Punctia biopsie osoasa
este examenul cel mai indicat.Se realizeaza cu un ac special,acul de biopsie osoasa .Fragmentul
obtinut trebuie sa masoare cel putin 1 cm lungime.In cazul obtinerii unui fragment osos
inadecvat,PBO este repetata fara ezitare.Celularitatea normala este apreciata atat prin examinarea
frotiurilor de sange medular obtinute prin punctie medulara aspirat,dar si a fragmentului de biopsie
osoasa.Celularitatea medulara scade considerabil odata cu avansarea in varsta.In practica ,la adult
,o celularitate de 30 % este considerata normala. In general,celularitatea medulara totala este
extrem de redusa,existand doar o limfocitoza reziduala.Cresterea componentei grase se realizeaza
atat in volum cat si ca numar total al celulelor adipoase,La un numar mic de pacienti pot fi
evidentiate un numar redus de insule de hematopoieza normala.Odata cu avansarea in varsta
,maduva osoasa hematogena tinde sa se organizeze in mod centripet,astfel ca maduva osoasa din
osul iliac va fi mai saraca decat maduva osoasa sternala.Morfologia celulelor medulare poate fi
correct apreciata prin utilizarea coloratiei Giemsa ,pentru frotiurile medulare dar citoarhitectonica
medulara numai prin efectuarea si interpretarea PBO.Pe specimen
osoase aproape
acelulare,singurele elemente vizibile sunt limfocitele,plasmocitele si celulele stromei,adica fibroblastii si
histiocitele.Electronomicroscopic sunt evidentiate si anumite modificari displazice:asincronismul
nucleo-citoplasmatic,modificari degenerative complexe,la nivelul nucleului si citoplasmei.

104

ASPECT HISTOPATOLOGIC AL
BIOPSIEI OSTEOMEDULARE

105

ASPECT HISTOPATOLOGIC AL BIOPSIEI OSTEOMEDULARE

106

Examenele citogenetice:

Desi au o mare importantanta diagnostica,hipocelularitatea medulara este inadecvata

pentru efecuarea examenului citogenetic.

Examene imagistice ale M.O.hematogene:

Scintigrafia medulara se efectueaza cu izotopi de indiu,care se leaga de

transferina.Incepand cu anul 2005,s-a reusit cartografierea mielopoiezei,prin studii
experimentale care au utilizat anticorpi monoclonali conjugati cu antigene leucocitare (CD
67),rezultate bine corelate cu cele obtinute prin scanning cu 59 fe.Cu ajutorul rezonantei
magnetice nucleare ,pe sectiuni seriate s-au evidentiat semnale luminoase la nivel T1.(
M.O.cu importanta componenta grasa ); componenta celulara normala din
M.O.hematogena emite semnale slabe.,de mica intensitate.

107

DIAGNOSTIC POZITIV

Pacient pancitopenic,cu sau fare sindrom febril,si /sau sindrom hemoragic,cu maduva osoasa hipocelulara si componenta grasa
depasind procentul de 70%,Formele de apoazie medulara congenitala sunt usor de recunoscut deoarece pacientii prezinta modificari
scheletice sau cutanate. (hiperpigmentari alternand cu zone depigmentate,nanism,modificari ale parului si unghiilor)

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL

Studii recente au demonstrat ca pancitopenia este cauzata doar in 20% din cazuri de o aplazie medulara.Pancitopenia insotita de o
maduva osoasa bogata exclude aplazia medulara,fiind apanajul unei boli non-hematologice,Pancitopenia poate constitui o prima
manifestare in hipersplenism,lupus eritematos sistemic sau in sindomul Evans.

Metaplazia mieloida cu mielofibroza se insoteste de o splenomegalie de gradul III,IV sau V.

In anemia Biermer, pancitopenia se va insoti intotdeauna de o maduva cu hiperplazia seriei eritroide,prezenta megaloblastilor cu
asincronism nucleo-citoplasmatic conferind un aspect caracteristic frotiurilor medulare (de maduva albastra ).

Odata cu efectuarea punctiei medulare aspirat lista de diagnostice posibile se scurteaza.Exista posibilitatea stabilirii unor diagnostic
eronat,in special in cazul hipoplaziilor medulare,boli cornice evoluind cu maduva osoasa hipocelulara:

- cel mai frecvent se confunda aplazia medulara cu un sindrom mielodisplazic-forma hipocelulara;

- aplazia medulara se poate confunda si cu o leucemie acuta,forma aleucemica (leucopenie in sangele periferic ); un hematolog
avizat,va descoperi insa printre franjurile lamei,blasti leucemici).

Celularitatea medulara va fi insa corect apreciata prin efectuarea PBO.Exista insa si cazuri de aplazii medulare tranzitorii,cu
vindecare spontana .Uneori,debutul bolii nu este insotit de pancitopenie.Prezenta bicitopeniei sau chiar a unei singure citopenii la
debut,nu poate exclude diagnosticul.Asa se intimpla in agranulocitoza,purpura eritroida pura,purpura trombocitopenica
amegakariocitara,boli care au la debut trasaturi clinice caracteristice si o posibila evolutie spre insuficienta medulara.In sindroamele
mielodisplazice si in leucemiile acute,efectuarea unui examen cytogenetic din sange periferic,transeaza diagnosticul.In aplazia
medulara congenitala Fanconi,este uneori diagnosticata prin efectuarea testului de rezistenta la mitomicina C,care este pozitiv.

108

EVOLUTIE.COMPLICATII .PROGNOSTIC.

Gravitatea initiala a citopeniilor,constituie in aplazia medulara,principalul factor prognostic.Pentru

diaagnosticul d aplazie medulara severa trebuie indeplinite doua din criteriile:

1.numarul polimorfonucleare neutrofile <500/mm3:

2.nmarul trombocitelor <20.000/mm3:
3.numarul reticulocitelor <40.000/mm3.

Daca citopeniile severe initiale nu pot fi corectate in urmatoarele 3 luni de la diagnostic,prognosticul este
grav,pacientul decedand in urmatorii 5 ani.Corectarea citopeniilor initiale esta insotita de supravietuiri
indelungate la 75 % din pacientii cu aplazie medulara.

In secolul trecut au fost supraevaluate decesele produse prin infectii ,cauza cea mai frecventa de deces
fiind constituita de sangerari.

Daca in M.O.hematogena predomina limfocitele,alaturi de o componenta grasa de >75 %,prognosticul este

rezervat,in timp ce persistenta unor insule de hematopoieza normala,in special de eritropoieza,asigura o
supravietuire mai indelungata.

Aplazia medulara severa sau suprasevera (numar de PMN <200 /mm ) evolueaza inexorabil spre moarte.Prin
contrast,aplaziile medulare moderate (hipoplazii ),au un prognostic mai bun.Date mai vechi ,bazate pe studii
efectuate in Nigeria,au demonstrat un procent scazut de evolutii favorabile in aplaziile medulare tratate doar
prin transfuzii de masa eritrocitara (3 % ).Tratamentul simtomatic insotit de asocierea tratamentului cu
corticoizi si androgeni este urmat de o rata a mortalitalitatii de 56 % la un an si de 72 % la 18 luni de
tratament.

Desi terapiile moderne ( imunosupresoare,ATG,ALG, allo-TMO ) au imbunatatit mult ratele de

supravietuire,pacientii pot dezvolta boli hematologice clonale sau alte neoplazii ,ca urmare a terapiei
imunosupresoare indelungate sau a unei terapii de conditionare agresive.

109

TRATAMENT

Aplazia medulara va fi considerata o urgenta medicala datorita consecintelor pe care le-ar avea
reactia a grefei contra gazdei, in cazul efectuarii ulterioare a unui allo-TMO.Recurgerea la o
terapie transfuzionala are doar efecte benefice imediate,evolutia a la long fiind nefavorabila,cu
aparitia unor complicatii care pun in pericol viata bolnavului.

Tratamentul suportiv

Trebuie efectuat cu mare atentie ,pacientul fiind zilnic urmarit si tratat,astfel incat sa poata in final
beneficia chiar de tratamentul curativ al bolii.

SINDROMUL HEMORAGIC

Sangerarile constituie un simptom frecvent al aplaziei medulare,moartea pacientului printr-un

accident hemoragic fiind destul de frecventa in trecut.Utilizarea masei trombocitare a
imbunatatit mult durata de supravietuire a acestor bolnavi.Sangerarile minore cutaneo-mucoase
pot corecta numarul de trombocite,sangerarile majore avand si alte mecanisme de
producere,trombocitopenia fiind doar un factor favorizant al acestora.Durata de viata a
trombocitelor transfuzate este dramatic scurtata prin dezvoltarea in circulatie a unor anticorpi ai
gazdei,anticorpi directionati impotriva antigenelor HLA A si HLA B.Reactia de allo-imunizare este
sugerata de cresterea nesemnicativa a numarului de trombocite la aproximativ o ora de la
administrare si prin confirmarea existentei in ser a unor anticorpi anti-HLA .Fenomenul de alloimunizare poate fi prevenit prin utilizarea unui singur donator de trombocite.Abtinerea de la
transfuziile de masa trombocitara cu exceptia situatiilor limita,constituie o alternativa pentru
evitarea acestui fenomen.Relatia directa intre utilizarea unui numar mare de donatori de
trombocite si posibilitatea de a dezvolta refractorine nu este in mod clar stabilita;abia dupa
administrarea a peste 40 de unitati de masa trombocitara creste in mod cert riscul de aparitie al
fenomenului de alloimunizare.

110

Principala indicatie a administrarii de masa trombocitara este prevenirea hemoragiei

meningee,desi la pacientul aplazic, riscul de a dezvolta aceasta complicatie este scazut.

Administrarea profilactica de masa trombocitara nu modifica durata de supravietuire a

acestor bolnavi dar are un efect benefic asupra prevenirii complicatiilor de tip hemoragic si
asupra ameliorarii calitatii vietii. Mentinerea numarului de trombocite la peste
20.000/mm3,scade numarul episoadelor hemoragice reducand si durata acestora in zile.
Hemoragiile severe sau cataclismice sunt rare la un numar de trombocite de peste
10.000/mm3.

Majoritatea episoadelor hemoragice la acesti pacienti sunt legate de dezvoltarea unor

refractorine ca urmare a administrarilor repetate de masa trommbocitara. Programul
transfuzional trebuie modificat in mod individual astfel incat numarul de trombocite sa fie in
permanenta peste 10.000/mm3.

Efectuarea punctiei medulare aspirat sau a biopsiei osoase nu necesita aport de masa
trombocitara la un pacient cu aplazie medulara. Efectuarea unei interventii chirurgicale
majore este insotita de o morbiditate joasa si putine complicatii hemoragice severe atunci
cand numarul de trombocite >30.000/mm3.

111

SINDROMUL ANEMIC

In aplazia medulara ,hemoglobina trebuie mentinuta la o valoare limita ,valoare la care sunt
corectate toate tulburarile legate de anoxia tisulara .Daca anemia s-a instalat progresiv,aceasta
valoare este de 7-8 g/dl.

Terapie transfuzionala: este de dorit ca sangele transfuzat sa fie fenotipat in sistemele celor mai
imunogene (Rh,Keel,Duffy,Lewis). Pentru evitarea unor imunizari in sistemul HLA,va fi administrat un
sange ,,sarac in leucocite.Chiar daca este de dorit ca fenomenul de respingere a grefei in cazul
unui allo-transplant medular sa fie evitat,pacientul aplazic va fi transfuzat pentru a nu suporta
simptomele generate de sindromul anemic existent.Simptomatologia clinica legata de anemie se
instaleaza la o valoare a hemoglobinei <7g/dl.

Pentru pacientul aplazic care are si o boala cardiovasculara,nivelul hemoglobIobinei trebuie

mentinut la la valori mai inalte (>9 g/dl ).In contrast cu incidenta crescuta a reactiilor de
alloimunizare in cazul transfuziilor de masa trombocitara,incidenta acestor reactii este destul de
scazuta in cazul transfuziilor d masa eritrocitara (11 %).

La pacientul dependent de administrarea de masa eritrocitara (necesitati transfuzionale mari

),terapia de chelare a fierului (desferal,exjade )este obligatorie in scopul prevenirii
hemocromatozei secundare.Instalarea fenomenelor de alloimunizare ca rezultat al transfuziilor de
sange ,creste riscul dezvoltarii unui rejet a grefei si a mortalitatii in cazul in care a fost efectuat un
allo-transplant medular.

Administrarea de eritropoietina este uneori recomandata. Eritropoietina este cel mai performant
stimul al precursorilor eritrocitari, actionand asupra cresterii BFU-E si CFU-E.

112

SINDROMUL INFECTIOS

Durata neutropeniei difera intre pacientul aplazic cu insuficienta medulara si pacientul neutropenic dupa
administrarea unei chimioterapii citotoxice.Pacientii aflati in neutropenie severa de lunga durata sunt expusi unor
infectii bacteriene si fungice severe.Spre deosebire de neutropenia pacientului cu aplazie medulara,pacientul cu
neutropenie legata de administrarea de citostatice are particularitati legate de boala de baza si de terapia
citotoxica administrata.

In aplazia medulara,sistemul imun este activat,si,cu exceptia situatiilor in care exista catetere
intravenoase,integritatea tegumentelor este pastrata.Studii clasice,efectuate la pacientii pediatrici cu leucemii
acute au demonstrate ca neutropenia creste suscebilitatea la infectii bacteriene sic a numarul episoadelor
infectioase este corelat cu cu gradul si cu perioada neutropeniei ;riscul la infectii creste cu 9-10 % in zilele in care
numarul de granulocite scade sub 1500 /mm3,cu 20 % daca numarul granulocitelor scade sub 500-1000 /mm3,cu 36
% daca numarul acestora este cuprins intre 100-500/mm3 si cu 53 % la mai putin de 100 granulocite /mm3.In aceasta
ultima situatie,gravitatea infectiilor este mare si mortalitatea foarte ridicata.In cazul situatiei limita adica la < 200
granulocite /mm3,cifra considerata ca definitorie pentru aplaziile medulare foarte severe,suscebilitatea la infectii
este foarte ridicata.

Scaderea numarului de granulocite sub 500/mm3,odata cu suspiciunea de infectie se initiaza o terapie antibiotica
cu spectru larg,pe cale parenterala.Orice regim de administrare poate fi modificat in functie de rezultatele
culturilor,de aparitia unor noi semne si simptome,de deteriorarea starii clinice.Orice intrerupere a antibioterapiei in
absenta unor culturi pozitive este extrem de periculoasa,la pacientul neutropenic.O mare parte din pacienti,raman
febrile ,in ciuda instituirii terapiei antibiotic.La orice pacient care,in ciuda unei terapii antibiotice adecvate pentru o
perioada de 3 zile,ramane febril,exista indicatia de administrare a unei terapii antifungice,cu amfotericina
B.Fungemia in perioadele episoadelor febrile initiale este rara,dar infectiile fungice sunt cu atat mai frecvente cu cat
perioadele de antibioterapie sunt mai prelungite,Infectiile fungice reprezinta principal cauza a mortii la pacientii cu
aplazie medulara tratati cu antibiotic.Candida si aspergillus depasesc cu mult frecventa celorlalte infectii fungice,la
pacientul cu aplazie medulara.Terapiile antibiotic agresive la pacientul neutropenic,declanseaza o infectie
fungica,fapt demonstrat atat intravitam cat si la pacientii supusi necropsiei.

In literatura exista rapoarte care sugereaza efectul benefic al administrarii factorului de crestere ( G-CSF, GM-CSF) in
scopul ameliorarii granulocitopeniei la pacientii neutropenici, mai ales daca acestia au infectie fungica.

113

TRATAMENTUL SPECIFIC (I)

Tratamentul imunosupresiv:

Globulina antilimfocitara (ALG), se va administra in doza de 40mg/kgc/zi timp de 4 zile;

terapia de scurta durata este mai usoara si mai bine tolerata;

ALG este preparata pe baza unor antigene recoltate din ductul limfatic;

se obtin rezultate terapeutice mai bune la pacientii care au exprimat HLA de clasa a II-a (HLA-DR 2);

globulinele antilimfocitare sunt imunosupresive, inhiband proliferarea limfocitelor T, blocand productia de IL2 si de
IFN gamma, ca si a receptorului pentru IL2 (R-IL2);

Globulina antitimocitara se administreaza in doza de 10-15mg/zi i.v. in zilele 1-5, la 12 ore interval sau in pev lenta, la
fiecare 12h +/- metilprednisolon. Dozele sunt de 5mg/kgc/zi zilele 1-5, 4mg/kgc/zi zilele 6-8 si 2mg/kgc/zi zilele 9-14.
Dozele vor fi scazute treptat, tratamentul fiind stopat in ziua 60;

globulina antitimocitara se obtine de la copii supusi unor interventii cardiace, substantele imunogene servind
prepararii de ATG;

ATG are efect imunosupresor asupra limfocitelor T, limfocite care exercita efect inhibitor asupra celulelor stem si
progenitoare; poate provoca secretia de IL1 si IL6 de catre monocite; ATG poate avea si un rol direct asupra
celulelor stem si progenitoare;

Ciclosporina A se administreaza in doze de 12mg/kgc/zi pentru adulti si 15mg/kgc/zi pentru copii (SUA). Dozele de 37mg/kgc/zi, utilizate in Europa, s-au dovedit la fel de eficiente; nu poate fi utilizata pentru o lunga perioada de timp,
deoarece predispune la aparitia unei neoplazii si a unor infectii severe, deobicei fungice;

Ciclofosfamida high-dose(45mg/kgc/zi x 4 zile) poate fi administrata in aplaziile medulare severe; nu exista risc de
distrugere a celulelor stem. Efectul este superior celui obtinut prin ATG sau ALG;

114

TRATAMENTUL SPECIFIC (II)

Corticosteroizii in doze moderate 1mg/kgc, de obicei in asociere cu ALG sau ATG. Au fost incercate si doze mari de
metilprednisolon 20mg/kgc/zi zilele 1-3, 10mg/kgc/zi zilele 1-7, 5mg/kgc/zi zilele 8-11, 2mg/kgc/zi zilele 12-20 si
1mg/kgc/zi pana in ziua 30. Doar regimurile high-dose pot fi efective.

Terapia cu androgeni (testosteron si steroizi anabolizanti obtinuti sintetic in 1960);

Alfa-androstani si Beta-androstani cu actiune similara;

Preparatele utilizate sunt OXIMETHOLONUL comprimate a 50mg si FLUOXYMESTERONUL comprimate a 10 mg. Timp
de administrare 8-24 de luni.

Efectele adverse sunt de ordin estetic si psihologic la femei si copii: hirsutism, virilizare, acnee, ingrosarea vocii;

Alte efecte secundare sunt:

edeme;

crampe musculare;

retentia acuta de urina;

dezvoltarea adenomului de prostata;

tulburari de crestere in lungime a oaselor prin sudarea precoce a cartilajelor de crestere la copii;

toxicitate hepatica,icter colestatic, anomalii functionale hepatice la 1/3 din pacienti. Pelioza hepatica sugerata de hemoragiile
intrahepatice. Tumorile hepatice benigne sau maligne

sindroame dislipidemice;

dezvoltarea precoce a arteriosclerozei precoce;

115

TRANSPLANTUL MEDULAR

ALLO-TMO de la un donator HLA-compatibil inrudit reprezinta tratamentul curativ al bolii;

Recoltare de celule stem periferice de la donator prin stimulare cu citochine;

Supravietuirile la 5 ani sunt de 64% si de 72% la 3,5 ani;

Supravietuirile la cei cu regim transfuzional minim inainte de ALL-TMO sunt de 80-90%;

Auto-transplantul nu poate fi efectuat la pacientii cu aplazie medulara.

116

APLAZII MEDULARE CONGENITALE

1.

SINDROMUL FANCONI - boala ereditara, transmisa autosomal recesiv, caracterizata prin rupturi cromozomiale cu endoreduplicare
si schimburi cromatiniene evidentiate la nivelul limfocitelor din sangele periferic.

Pot fi prezente:

anomalii scheletice;

anomalii renale;

nanism;

hipogonadism;

anomalii ale falangelor;

microcefalie;

ptoza viscerala;

hiperpigmentare(pete cafea cu lapte).

2.

DISKERATOZA CONGENITALA boala ereditara, in care nu exista anomalii cromozomiale. Pot fi prezente:

absenta unghiilor sau unghi subtiri, friabile cu forma modificata;

pilozitate cu dispozitie particulara;

telangiectazii;

alopecie;

hipersudoratie;

retard mental;

tulburari de crestere;

hipogonadism.

117

ANEMIA FANCONI SI
DISKERATOZA CONGENITALA

118

SINDROM DIAMOND BLACKFAN

119

APLAZIA ERITROIDA PURA

(PRCA)

la nivelul M.O. hematogene se observa disparitia partiala sau completa a eritroblastilor;

seria granulocitara si megakariocitara sunt normale morfologic, deci exista un defect la nivelul BFU-E sau CFU-E;

in hematologia pediatrica este citata asocierea PRCA TIMOM, deci exista anomalii ale sistemului imun;

parvovirusul B19 poate provoca PRCA , mai ales la pacientii cu AHAI;

dupa vindecarea infectiei cu parvovirus B19, refacerea eritropoiezei normale se realizeaza printr-un proces de hiperplazie
normoblastica (deci in M.O. dubla populatie de celule eritroide, unele cu maturatie normala si altele foarte tinere, caracterizate
printr-o policromatofilie marcata);

exista episoade febrile insotite de anemie hemolitica, asa numitele crize de anemie aplastica acuta;

agentul etiologic al bolii este parvovirusul B19. Replicarea eritroida este oprita in fasa S a ciclului celular prin invazie citotoxica de tip
selectiv a parvovirusului B19 in eritroblasti, rezultand o severa criza de anemie aplastica la un pacient cu AHAI;

in M.O. hematogena apar proeritroblasti giganti. In M.E., la nivelul acestora se observa particule virale;

la analiza genomica, secventa aminoacizilor ce compun genomul viral. A fost observata o proteina virala non-structurala de 77KDa
ce pare responsabila de perturbarea eritropoiezei;

la pacientul aflat in criza aplastica in timpul PRCA se pot observa in M.O. pronormoblasti giganti;

sindromul Nezelof se caracterizeaza printr-o infectie continua, perpetua cu parvovirusul B19;

50% din timoame se asociaza cu PRCA;

10% din PRCA se pot asocia cu un timom;

tratamentul PRCA: LEUKERAN + CORTICOIZI. Timectomie in caz de asociere PRCA-TIMOM.

120

APLAZIA ERITROIDA PURA

ASPECTUL MORFOLOGIC AL
MADUVEI OSOASE HEMATOGENE

121

APLAZIA MEDULARA INDUSA DE PARVOVIRUSUL B19

ASPECTUL MO IN MICROSCOPIE OPTICA SI ELECTRONICA

122

LEUCEMIILE ACUTE

123

DEFINITIE -Proliferari clonale maligne care afecteaza capacitatea de diferentiere si

maturare a celulei stem multipotente si a precursorilor sus-situati,cu aparitia de
blasti,ce invadeaza M.O.hematogena ,cu dislocarea hematopoiezei normale si
instalarea insuficientei medulare,exprimata clinic prin prezenta sindromului
anemic,infectios si hemoragipar.
-In evolutie,blastii leucemici se pot localiza si in alte tesuturi si organe.

-Netratata,boala este rapid fatala.Prin tratament specific,se obtin RP,RC sau chiar
vindecari.

INCIDENTA -1,2 % din totalul deceselor prin boli maligne in SUA se produc prin LAM:

-9200 de cazuri noi ,anual;

-La adult,Predomina net LAM;

LAM;

-La copil, incidenta LAL de 5 ori mai mare decat incidenta

-LAL-20% din totalul L.A. ale adultului;
-LAL are doua varfuri de frecventa 2-3 ani si > 65 ani.

124

ETIOPATOGENIE

Factori genetici:-in LAM este mai frecvent HLA CW4;

-in LAL este mai frecvent HLA CW 3;

MLL.

-in LAL forma comuna a copilului este mai frecvent HLA DP/PQ cu fuziune de tip

-Boli genetice: -Tony-Debre Fanconi,la 40 ani -52 % din cazuri-LAM;

-Sdr.London-Down incidenta LAMx18 fata de N;
-Sdr.Bloom;
-Sdr. Li- Frausneni mutatii ale p 53;
-Sdr.Wiscott-Aldrich-sdr de imunodeficienta x-linkat-LAM,LAL,LMNH;

-Agamaglobulinemia-LA;
-Deficitul de ADA

- LA;

Gena ETO-intervine in t (8-21 )-LAM2.

Gena MOZ-intervine in t (8-16 )-LAM4-LAM5.

Monosomia 7.
Trisomia 8.

125

RADIATIILE IONIZANTE-altereaza structura ADN, rupturi cromozomiale,deletii, translocatii.

3 grupe de pacienti- Hiroshima si Nagasaki- 17 ani-180 cazuri de LAM, 5 cazuri de LAL;
-Iradierile pentru spondilita anchilopoietica risc de LA la 3 ani;
-Femei irradiate pentru cancer de col uterin risc de LA la 8 ani.
Risc de L.A. statistic corelat cu doza de iradiere pentru 1-9 Gy;
Efect de sumatie-LAM-toate tipurile-----Exceptand LAM3;
Radiatiile gama, LAM;
Minele de Cd-LAM, expuneri la Thorotrast-LAM (incidenta maxima la 6-7 ani de la expunere).
Vecinatatea centralelor atomo-electrice risc de LAL la copii;
Dupa explozia de la Cernobal-crestere dramatica a cazurilor de L.A.;
In LAM, cresterea activitatii telomerazei, activeaza c-myc-LAM precedata de un SMD.
Alte oncogene :N-ras,K-ras,E2A-pbx,RAR-alpha,fms,TAX 1,p53,SCL.
Aberatii cromozomiale:

-inv3-LAM 1

-t (8-21 )-LAM2

-t (15-17 )-LAM3

-inv 16 LAM 4-eoz

-11q 23-LAM 5
-del5,del 7-LAM 6
-inv3,t (3-3 ),t (9-22 )-LAM7

126

FACTORI VIRALI-ARGUMENTE DE ORDIN INDIRECT

-aglomerari familiale de L.A.-retrovirusuri , prezenta unei transcriptase inverse in celulele leucemice. La om-dovedit doar rolul
HTLV1 in LLC de tip T,legata de HTLV1.

Leucemiile murine linia de soareci BXH2.

Leucemiila aviare-MYB-leucemia, eritroleucemia-virusul Friend.

SUBSTANTE CHIMICE AMBIENTALE

-Benzen si derivate-LAL>5 ani de contact cu toxicul.Risc de LA x5x6;

-xilen xiloli,kerosen;

_fumat >60 ani;

MEDICAMENTE

-Cloramfenicol;

-Fenacetina;

-CT antineoplazica-CCNU,methyl-CCNU,BCNU-la 2-4 ani de la CT-o alta LA - cu markeri imunofenotipici diferiti.

-Natulanul;

-Bleomycina;

-Antraciclinele;

-Cure pentru B.H-MOPP/ABVD;

La secundare -SMD sau transformarea LGC in LA-80% LAM;

Alte neoplazii:M.M, LLC, cancerul de san, cancerul ovarian.

127

PATOGENIE

Modelul 1mai multe tipuri de celule progenitoare / celule stem-capabile de a se

transforma-cu expansiunea unor celule blocate intr-un anumit stadiu de diferentiere

Modelul 2-prezenta unei mutatii responsabile de transformare,la nivelul unei singure

celule multipotente primitive.

IMUNOFENOTIPUL CELULEI STEM MULTIPOTENTE---CD 34+

CD 38-HLA DR

IMUNOFENOTIPUL CD34+ CD38+HLADR+/populatie de celule ,,dirijata de celule

progenitoare mieloide
Studiile citogenetice, studiile efectuate prin tehnica Fish,au evidentiat prezenta aberatiilor
la nivelul compartimentului, celulelor stem multipotente-CD 34+ CD38- HLA-DRcelulele
stem constituind adevarate tinte pentru stimululul leucemogen din LAM.

128

FIZIOPATOLOGIE

- Arestul de maturatie

-1012-celule leucemice-RC complete- 109 cel leucemice ,localizate in sanctuarele

leucemice din SNC, rinichi, testicul, ovar.

Originea monoclonala a celulei leucemice-dovezi:

-restrictia enz.G-6- PHD,la o singura alela dintr-o populatie tumorala

-studiile reranjamentului genelor de imunoglobulina si ale receptorului T.

129

 CLASIFICAREA

LAL

LAL

2-frecventa la adult, prognostic rezervat. Populatie neomogena,

limfoblasti de dimensiuni diferite nucleu rotunjit,1-2 nucleoli vizibili,
cromatina mai laxa, citoplasma mai abundenta, bazofilie variabila.

LAL

1-frecventa la copii, prognostic favorabil.

-> de 75 % din blasti-dimensiuni mici, cromatina condensata,

nucleoli slab vizibili,citoplasma cu bazofilie variabila
LAL

3-rara,2-3 % din cazuri, prognostic infaust, forma leucemica a

LMNH african BURKYTT.Celule blastice de dimensiuni mari,15-25 micr.
cromatina laxa,nucleoli vizibili,vacuole citoplasmatice.Prezinta t(8-14)
ca si limfomul Burkytt

130

LAL1/LAL2/LAL3

131

132

 CLASIFICAREA

LAM

LAM0-LAM

cu blasti nediferentiati ,prognostic bun,diagnostic strict

imunofenotipic;

LAM1-LAM

cu diferentiere minima si blasti nediferentiati >90% Exista

in blastii cu diferentiere cateva granulatii.Prognostic bun.

LAM2usoara

diferentiere, catre promielocit, prognostic relativ bun.

133

ASPECT AL MO CU OBIECTIV 20 (STANGA) / IMERSIE LAM1 SI LAM2

134

 LAM3-LAM

promielocitara La nivelul promielocitului exista granulatii

voluminoase de culoare roz sau purpuriu, rosu , corpi Auer, nucleu
reniform sau bilobat: se poate insoti de CID gravisim, din granulatii
eliberandu-se substante procoagulante. Tratament:

-acidul

all-trans retinoic

-substante

reversoare Acad. Stefan Berceanu.In CID II se consuma F.I

,AT3,F V,F VIII, apar schizocitele, PDF+++. Exista si LAM 3varianta, cu
granulatii invizibile in microscopia optica.

LAM4-mielo-monocitara,cu

LAM4 Eoz

Mb si monoblasti. Prognostic bun,mai ales

135

LAM3/LAM4

136

CID

137

LAM5 -monocitara pura,predomina monoblastii:

LAM5a->80%
LAM5b>20%

Prongostic

monoblasti;

promonocite;

infaust. Se asociaza cu masa tumorala importanta.

LAM6 -eritroleucemia.Cu serie eritroida >60 % si elemente blastice mieloide

>20%. Megaloblastoza, anomalii nucleare, glicoforina A+, marker al seriei
eritroide. Prognostic negativ.

138

LAM5/LAM6

139

LAM7
LAM

cu megakarioblasti; dubla populatie; prezinta trombocite la

suprafata blastilor sau fragmente nucleare sau de MGK in s.p.
Diagnostic strict prin imunofenotipare. Prognostic nefavorabil.

140

LAM7

141

 CLASIFICAREA
LAL

IMUNOLOGICA A LAL

de tip B:

LAL pre-B markeri de suprafata HLD DR+, TdT+, CD 19 -;

LAL forma comuna HLA DR +, TdT+, CD10 -, CD19+;

LAL pre-B HLA DR -, TdT+, CD 10+/-;

LAL B HLA DR +, CD10+/-, CD 19+;

Imunglobuline
LAL

citoplasmatice +;

de tip T :

1 LAL pre-T , TdT+, CD 3+, CD7+;

2 LAL T, TdT +, CD3+, CD 1a/2/3;

142

TABLOU CLINIC
-

simptomatologie instalata cu 1-2 luni inainte de diagnostic;

existenta celor 3 sindroame;

daca exista adenopatii si/sau splenomegalie = LAM4, LAM5;

sindrom anemic sever sau grav instalat precoce;

Sindrom anemic simptome sugestive:

Paloare;

Astenie;

Tahicardie;

Dispnee de efort.

Sindromul infectios: prezent de la debut, tradus prin sindrom febril prelungit sau febra neregulata:
-

angina ulcero-necrotica sau flegmon amigdalian;

pneumonii cu gram negativi;

infectii urinare;

infectii cutanate;

infectii digestive.

143

Sindromul hemoragipar:

Gingivoragii;

Epistaxisuri;

Petesii;

HDS;

Ozena gingiilor;

Hemoptizii-rare;

Metroragii rare;

Se explica prin trombocitopenia de boala sau prin CID;

Dureri osoase frecvente in LAL-violente localizate diafizar oase proximale;

Dureri osoase influentate de miscarile articulare, artralgii cauzate de infiltratia leucemica

(LAL), pretand la confuzii cu PCE sau cu osteomielita.

Sindromul tumoral mai evident in LAL:

Adenopatii;

Hepatomegalie 2/3 din cazuri;

Splenomegalie 2/3 din cazuri, splenomegalia este in expansiune fiind de obicei moderata la
+5cm sub rebordul costal; o splenomegalie importanta sugereaza mai degraba un LLC in
faza blastica si nu o L.A.

144

SINDROM DE COAGULARE DISEMINATA

INTRAVASCULARA

145

SINDROM DE COAGULARE DISEMINATA INTRAVASCULARA

146

 determinari

cutanate (leucemia cutis) 10% din bolnavi

-noduli sau placi rosii-violacee cu infiltratie mieloblastica la biopsia

cutanata;
-mai frecvente in LAM4/ LAM5;
sindrom

SWEET = dermatoza acuta neutrofilica, sindrom paraneoplazic

cutanat asociat LAM, precede instalarea LA cu cateva luni;

cloroamele

sau sarcoamele granulocitice:

-agregate extramedulare de blasti leucemici;

-termenul de clorom = aspect granitat pe sectiunea histologica datorita
MPO prezente in mieloblasti;

-cloroamele sunt mai frecvente in LAM2, t(8,21) si leucocitoza

importanta.

147

-adenopatiile mai frecvente in LAL uneori de mari dimensiuni si dureroase;

-orice adenopatie sugereaza sindrom tumoral, fiind sugestiva pentru un prognostic infaust (LAL T);

-hepatomegalia si splenomegalia sunt mai frecvente in LAL recent diagnosticata;

-organomegaliile din LAL sunt explicate prin infiltratia acestor organe cu blasti leucemiei, uneori
exista icter prin infiltratie leucemica cu deteriorarea functiei hepatice;

-nefromegalia , semn posibil in LAL; se explica prin infiltratie renala cu limfoblasti leucemici (cortex+
medulara renala). Injuria renala acuta este posibila numai in nefropatia mixta;

-determinari neurologice in 4% din cazurile din LAL;

-meningita blastica inaugurala cu interesari de nervi cranieni (rar);

-meningita leucemica cu semne si simptome datorate cresterii presiunii intracraniene:

Greturi;

Varsaturi;

Letargie;

Iritabilitate;

Redare de ceafa.

148

interesarea SNC este rara fiind prezenta in 5% din cazurile de LAL la copii si 15% la adult;

in LAM interesarea SNC :

-5-7% din cazuri-pacienti asimptomatici;
- rareori inaugurala, diagnosticul fiind de multe ori strict CT sau RMN (SUA);
-uneori in LAM exista si semne de HIC datorata determinarilor cerebrale de boala;
tulburari de vedere si in LAL si LAM traducand afectarea SNC meningita leucemicica determinari
cerebrale de boala ;
- examen fund de ochi-edem papilar;

-sindrom de leucostaza cerebrala posibil la blasti >50 000/mm3 ;numar mare de blasti circulanti- emboli
leucostatici in capilarele cerebrale de mici dimensiuni
-hipervascozitate la acest nivel;
-leucostaza : sindromul de leucostaza trebuie energic tratat, constituind un factor de prognostic negativ;
-determinari testiculare de boala 0,9% din pacientii cu LAL (copii si adulti);
- complicatia apare la 10-15% din baietii cu LAL tratati prin chimioterapie;
-semnele clinice ale localizarilor testiculare sunt rare, desi exista determinari oculte in 25% din cazuri. Clinic:
cresterea in dimensiuni a testiculului, uni sau bilateral;

149

-in cazuri incerte se indica biposia testiculara bilaterala ce evidentiaza infiltratii interstitiale cu blasti
leucemici.

EXAMENE PARACLINICE SI DE LABORATOR

Sangele periferic hiatus leucemic :

-blasti de mari dimensiuni rotunzi sau ovalari ;

-cu raport nucleo-citoplasmatic crescut;

-cromatina reticulata,;

-nuceloli vizibili;

-cromationa fina;

-nucleoli numerosi;

-granulati azurofile;

-corpi Auer (diagnostic de LAM);

Blasti cu cromatina heterogena, dispusa in blocuri mari

- cu 1-2 nucleoli
- absenta granulatiilor (dg LAL)
-

anemie severa, normocitara, normocroma,

reticulocite scazute.

150

EXAMEN M.O. HEMATOGENA

esential pentru diagnostic;

punctie MO aspirat= MO hipercelulara cu aspect monomorf datorata infiltratiei masive cu blasti leucemici;

seriile celulare sunt mult reduse (insuficienta medulara);

daca punctia este alba se impune PBO ce permite verificarea gradului de invazie medulara;

conteaza:

celularitatea;

numarul si morfologia MGK;

raportul G/E;

maturatia celulara;

prezenta sau absenta displaziei sau a gradului de maturatie;

vor fi examinate cel putin 200 de celule medulare;

MO la inceput hipocelulara ,cu numar scazut de MGK; daca exista modificari de tip displazic diagnosticul sugerat
este de LAM secundara (in aceste cazuri maduva este normo sau hipocelulara), prognostic negativ;

sunt prezenti corpii AUER, in LAM dispusi en fagots, bundle of sticks (birefringenta in lumina polarizata) ;

au structura tridimensionala;

aproape patognomonici pentru LAM . Corpii AUER sunt alungiti in LAM 2;

infiltratia blastica este de minimum 20% pentru diagnosticul de L.A.;

la majoritatea pacientulor infiltratia blastica este 50-100%;

doar in 3% din cazuri infiltratia este mai mica de 50%.

151

Reactia MPO:
pozitiva
negru

in LAM;

sudan B pozitiva in LAM;

estereze

specifice si nespecifice pozitive in unele cazuri de LAM;

cloraacetat

esterazele pozitive in LAM 3;

esterazele

nespecifice : naftil-acetat si butirat-esteraza pozitiva in

LAM4, LAM5;

esterazele

nespecifice inhibate cu NaF, pozitive in LAM 5a si LAM 5b.

152

REACTIA MIELOPEROXIDAZELOR

153

 cu

pozitivitate variabila in LAL 1 si LAL 2;

negativa

in LAL 3;

fosfataze

acide sunt pozitive in 80% din cazurile de LAL T.

REACTIA PAS
154

REACTIA PAS

155

 LAL

T CD2+, CD5+, CD7+, CD3 intracito;

LAL

non T, non B CD9+, CD10+ (Ag CALLA) HLA DR+, CD19 +, CD20+,
CD22 cito+;

LAL

B HLA DR+, CD19+, CD20+, CD22 cito +, sIg +,

LAM

CD11a+, CD 13+, CD33+;

TdT

(terminal deoxinucleotidil-transferaza) permite recunoasterea

blastilor de tip T.
Examene citogenetice

vezi

mai sus aberatii cromozomiale

IMUNOFENOTIPAREA
156

TEHNICI DE BIOLOGIE MOLECULARA

se utilizeaza sonde de ADN complementar;

se studiaza populatia mnonoclonala pe criteriul rearanjamentelor genelor de imunoglobulina sau la nivelul

receptorului T, depistandu-se translocatii.

Alte examene paraclinice

LDH seric crescut-masa tumorala importanta;

lizozim seric crescut -proliferari monocitoide;

acid uric seric crescut;

acidoza lactica;

hipercalcemie;

hiperpotasemie;

studiul hemostazei (CID);

studiul functiei renale in caz de nefromegalie;

studiul functiei hepatice inaintea efectuarii chimioterapiei;

hemoculturi, uroculturi obligatorii;

Rx cord-pulmon PA;

masa mediastinala tumorala la copilul cu LAL T;

radiografiile osoase evidentiaza benzi clare metafizare;

punctie rahidiana in caz de meningita blastica.

157

 prezenta

examen

celor 3 sindroame;

sange periferic hiatus leucemic;

examen

M.O. hematogene cu evidentierea a cel putin 20% blasti

leucemici.

DIAGNOSTIC POZITIV
158

Diagnostic
diferential
LAL

MONONUCLEOZA
INFECTIOASA

159

METASTAZE OSOASE

160

 RAA;
LAM;
LMNH

diseminat la nivelul M.O. hematogene stadiul IV

de boala.

161

 L.A.L.;
reactiile

aplazia

leucemoide;

medulara;

SMD;
LGC-faza

blastica.

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL LAM

162

 netratata,
prin

boala este rapid letala;

tratament specific RP/RC sau chiar vindecare;

evolutia

agravata de complicatiile infectioase,

metabolice sau iatrogene.

EVOLUTIA
163

COMPLICATII INFECTIOASE

datorate :

granulocitopeniei;

alterarii functiilor PMN;

disfunctiilor macrofagelor;

deficitului limfocitar.

Infectiile sunt localizate:

pulmonar;

urinar;

cutanat;

digestiv;.

Germenii incriminati:

in special Gram negative: E-coli, Klebsiella pneumonie, Pseudomonas aeruginosa, bacterii Gram pozitive in special stafilococul
coagulazo negativ, stafilococul aureu rezistent la meticilina (MRSA), enterococi rezistenti la vancomicina;

virusuri;

herpes simplex, virus varicelo-zosterian, CMV;

agenti micotici;

candida albicans;

aspergilius fumigatus, etc;

mucormycosis, trichosporon, fusarium, pseudoallescheria;

paraziti pneumocistis carinii si toxoplasma gondii.

164

INFECTIE CMV (STANGA) SI HERPES SIMPLEX (DREAPTA)

165

INFECTIE CANDIDA

166

INFECTIE ASPERGILUS (STANGA) SI CRIPTOCOCUS (DREAPTA)

167

INFECTIE TRICOSPORON (STANGA), PNEUMONIE CU PNEUMOCISTIS CARINI

(DREAPTA)

168

COMPLICATII HEMORAGICE

datorate:

trombocitopeniei:

-purpura;

gingivoragii;

epistaxisuri;

hemoragii retiniene;

hemoragii pulmonare intraalevolare;

HDS;

hematuria;

hemoragia cerebro-meningee.

tulburarilor de coagulare:

CID poate complica in special LAM 3, LAM 5 si unele forme de LAL;

exista manifestari hemoragice extinse;

echimoze;

hematoame;

HDS;

hematuria;

metroragii;

hemoragie cerebro-meningee;

scad FI, AT 3, FV, FVIII;

exista complexe de monomeri de fibrina solubile si incoagulabile;

exista schizocite.

169

sindromul de leucostaza pulmonara - sindrom de detresa respiratorie acuta;

epansamente pleurale sero-hematice;

formatiuni tumorale mediastinale in LAL T, cu sindrom mediastinal cav superior

manifestari cardiace :

miocardice;

pericardice;

de insuficienta cardiac;

sunt diagnosticate si constatate necroptic.

manifestari osoase:

-frecvente in LAL ;
-cu expresie radiologica (cloroame).

manifestari cutanate:

-hipertrofii gingivale;
-infiltratii cutanate si subcutanate (LAM 4, LAM 5).

COMPLICATII SPECIFICE

170

manifestari neurologice :

-meningita blastica;

-sindrom meningeal insotit de :

o

-leziuni retiniene;

-paralizia perechilor de nervi cranieni III, IV, V, VI, VII, VIII, IX , XII;

-paralizia perechilor de nervi cranieni III, IV, VI, XII;

-anestezii pe teritoriul nervului V;

-paralizia nervilor ce intervin in deglutitie;

-manifestari de lombosciatica hiperalgica prin atingere radiculara periferica;

-sindrom de coada de cal;
-manifestari de poliradiculonevrita.

171

172

complicatii iatrogene prezente la 50% din pacienti

cortiocoterapie:

exces ponderal;

la copil infiltratii diencefalice specifice;

infectii micotice, uneori sistemice;

diabet zaharat;

HTA;

HDS.

toxicitate hematologica:

ARA-C;

ciclofosfamida ;

6 MP;

6 TG;

MTX;

antracicline.

173

toxicitate cardiaca:
- antracicline.

toxicitate hepatica:

L-asparaginaza,-steatoza difuza;

6MP-citoliza + colestaza;

MTX- steatofibroza;

VKR si alti alcaloizi de vina neuropatie mixta , predominant senzitiva.

iradierea neuro meningee:

leziuni hipotaloamo-hipofizare;

insuficienta tiroidina;

pubertate precoce;

deficite de crestere vertebrala;

convulsii;

tulburari ale atentiei;

tulburari ale capacitatii de concentrare;

leucoencefalita (RT+CT).

iradiere testiculara

-(pubertate intarziata), alterarea sau interuperea spermatogenezei

iradierea testiculara bilaterala nu asigura protectia impotriva recaderilor medulare de boala, fiind necesar atat
tratamentul local cat si cel sistemic;

-determinari ovariene-rare.

174

Complicatii metabolice:

hiperuricemie;

hiperuraturiee;

litiaza urinara, urica sau uratica;

hiperfosforemie;

hipocalcemie;

hipokaliemie;

hiperkaliemie;

hipoglicemie;

acidoza metabolica;

acidoza lactica;

alcaloza lactica.

175

PROGNOSTIC
citologie

LAM mai sever decat LAL;

LAM 1, LAM 2, LAM 3 prognostic mai bun decat LAM 4, LAM5, LAM6, LAM 7;

LAM 4 si LAM 5 prognostic mai sever datorita hiperleucocitozei;

varsta

mai bun la copil decat la batran cu 46% RC in LAM la batrani si 68% RC la cei sub 60 de ani;

la copil procent de RC 80% in LAM;

aberatii cromozomiale:
o

prognostic infaust in prezenta aberatiilor cromozomilor 5,6,7;

LA bifenotipica prognostic sever;

prognostic mai bun in t(15,17), inv 16;

anomaliile cromozomilor 5, 7 , 8 , 11 de prognostic negativ;

t (9,22)-prognostic negativ.

176

leucemii acuta (de novo) prognostic mai bun decat LA secundara

prognostic mai prost in caz de:

leucostaza cerebrala sau pulmonara;

hiperleucocitoza initiala;

hipoalbuminemie;

LDH seric crescut;

daca RC nu se obtine dupa prima cura citostatica;

daca se exprima gena MRD (gena rezistentei multiple la drog);

daca nu este tolerata terapia citostatica high-dose;

existenta modificarilor displazice;

conteaza :

statusul de performanta a bolnavului, varsta;

tipul terapiei de intretinere ;

durata tratamentului.

177

procentul de RC in LAM 60-80%;

terapie de inductie in LAM are ca scop obtinerea RC de boala;

odata cu obtinerea RC este initiata atat terapia de consolidare, cat si terapie de mentinere a RC;

RC in LAM nu dureaza mai mult de 24 de luni;

terapia de mentinere a RC dureaza in general 2 ani;

daca au trecut 2 ani de remisiune completa exista sanse mari de supravietuire indelungata fara boala;

pacientul in RC poate sa recada oricand in intervalul de timp de 3-10ani care urmeaza RC.

Factori de prognostic pozitiv in LAM :

varsta sub 55 ani;

numar initial de leucocite < 10 000 /mm3;

citogenetica favorabila.

PROGNOSTICUL IN LAL

rata RC in LAL T 80%;

rata RC in :

LAL 1 95%;

LAL 2 60%;

LAL B t (9,22)- rezervat;

FACTORI NEFAVORABIL DE PROGNOSTIC IN LAL;

hipodiploidii ;

t (9,22);

EXISTENTA LEUCEMIEI SNC FACTOR EXTREM DE NEGATIV!

178

GRUPE DE RISC IN LAL

LAL cu risc standard:

RC in ziua 24 de tratament;

leucocite < 30 000/mm3 in LAL B;

leucocite < 100 000/mm3 in LAL T;

absenta subtipului LAL pre-B si LAL pre-T;

absenta t(9,22);

absenta t (4,11).

LAL cu risc crescut

RC obtinut dupa ziua 24 de tratament;

Leucocite > 100 000/mm3 in LAL T;

leucocite >30 000/mm3 in LAL B;

prezenta subtipurilor LAL pre-B si LAL pre-T;

LAL cu t(4,11).

LAL cu risc foarte crescut :

LAL cu t(9,22) si gena de fuziune BCR-ABL.

179

TRATAMENT
TERAPIA DE SUSTINERE :
tratamentul hemoragiilor: in trecut moarte frecventa prin sindrom hemoragipar in LA

utilizarea masei trombocitare a modificat substantial prognosticul;

transfuziile de masa trombocitara, desi costisitoare sunt benefice pentru pacient, atentie deoarece trombocitele transfuzate au o durata medie de viata
mai scurta prin dezvoltarea unor anticorpi anti-HLA;

uneori exista necesitati transfuzionale (produse de masa eritrocitara si trombocitara filtrate, cu depletie de leucocite);

la pacientul la care se tenteaza allo-TMO nu se vor administra > 40 unitati de masa trombocitara, nu vom administra masa trombocitara la > 20 000
trombocite/mm3;

indicatii comune :

a. numar de trombocite < 5000/mm3;

b. la pacientii cu tulburari de coagulare si numar de trombocite intre 11000-20000/mm3;
c. la pacientii cu sangerare majora, supusi unor interventii chirurgicale daca numarul de trombocite 20000/mm3.
tratamentul anemiei:

terapie transfuzionala cu masa eritrocitara la pacientii la care s-a efectuat fenotipare in sistemele Rh, Keel, Duffy, Lewis;

va fi administrat sange saracit in leucocite;

la pacientii la care se tenteaza allo-TMO nu vor fi administrate mai mult de 10 U masa eritrocitara;

la varstnicii cu boli cardiace associate,vor fi indicate transfuziile la o valoare a Hb 9g/dl iar la ceilalti doar de la 7g/dl;

tratamentul cu eritropoetina:

stimuleaza precursorii eritrocitari actionand asupra cresterii si dezvoltarii BFU-E si CFU-E;

utilizarea eritropoetinei nu pare suficienta in stimularea eritopoiezei din LA;

180

TRATAMENTUL INFECTIILOR locale, pulmonare, digestive, cutanate, genito-urinare.

INFECTIILE VOR FI TRATATE ENERGIC cu sau fara antibiograma corect efectuata, utilizandu-se cefalosporine de generatia III sau IV, plus un aminoglicozid.

Cefalosporine de gen III : ceftriaxon, cefotaxim, ceftizoxim, mozalactam;

germeni E-coli, Klebsiella, Proteus, Serratia, Haemophilus ;
nu raspund acestui tratament: listeria, pseudomonas , mycoplasma , chlamidya si rickettsiile;
Pseudomonas raspunde doar la cefoperazon si ceftazidim;
Cefalosporine de gen IV : cefepim ,CEFPIROM, sunt sensibili bacilii gram negativi aerobi E-coli, Kliebsiella, enterobacter, serratia , pseudomonas, influenza. Nu
raspund B. fragilis, mycoplasme, chlamidii.
Principala indicatie a cefalosporinelor de generatia a IV-a este reprezentata de infectiile cu psudomonas.
La tratament va fi mereu asociat un aminoglicozid:
1.

kanamicina;

2.

camicacina;

3.

gentamicina;

4.

neomicina;

5.

paramomicina;

6.

hepamicina;

bacterii sensibile:
-stafilococul sensibil la meticilina ;
-Gram negativi aerobi:pseudomonas, proteus, serratia;
-micobacterii insensibili micoplasme chlamidii, rickettsii, legionella;

181

In neutropeniile severe pot fi utilizati factorii de crestere hematopoietica cum ar fi GM-CSF( LEUCOMAX) sau G-CSV (NEUPOGEN); timp de administrare: 7-21
zile; nu se vor administra la un numar de granulocite peste 500/mm3

infectiile bacteriene cu mycoplasme, chlamidii, rickettsii si legionella beneficiaza de

tratamentul cu astreonam.

CARBAPENEM SAU MEROPENEM in cazul infectiilor bacteriene cu stafilococ rezistent la

metilcilina sau enterococ rezistent la vancomicina;

infectii virale: biseptol 2g/zi a la long (pe toata durata chimioterapiei de inductie);

infectii cu virusuri de tip herpes simplex-aciclovir per os + aciclovir ungvent pentru herpesul
labial sau tegumentar;

tratamentul infectiilor fungice:

1.

stamicin per os sau solutii pentru gargarisme bucale (stamicin 2g+vit B2 f II + glicerina add
100g);

2.

pimafucina;

3.

ambisome = (amfotericina B lipozomala) 5mg/kgc/24h pentru 10-21 zile in infectia cu

aspergillius fumigatus, unele specii de candida sau in criptococoza sistemica;

4.

fluconazol in infectiile cu candida, Cryptococcus: 50-100mg/zi 7-14zile. In infectiile sistemice

doza este de 200-400mg/zi, 6-8 saptamani;

5.

itraconazol activ pe aspergillius fumigatus, blastomyces dermatidis, coccidoides imitis;

6.

amfotericina B lipozomala 1,5mg/kgc/zi a la long pentru mucormicoza rino-cerebrala sau

mucormicoza cerebrala.

182

Tratamentul cu eritropoetina :

stimuleaza precursorii eritrocitari actionand asupra cresterii si dezvoltarii BFU-E si CFU-E;

utilizarea eritropetinei nu pare suficienta in stimularea eritropoiezei din LA.

tratamentul cu factori de crestere recombinati de stimulare a coloniilor de granulocite si

macrofage:

cu GM-CSF:

1.

Accelereaza revenirea la normal a numarului de neutrofile;

2.

Reduce mortalitatea legata de tratament;

3.

Preparate: leucomax 18000MIU sau 30 000 MIU, seringi preumplute;

4.

Terapia incepe la 24h dupa finalizarea tratamentul de inductie;

5.

Avantaje: scurteaza perioada de aplazie chimioindusa, scurteaza durata spitalizarii,

economie de antibiotice;

G-CSF

1.

Preparate: neupogen;

2.

Mod de prezentare f 30 000 MIU sau 48 000MIU;

3.

Exista si preparate tip neulasta care se administreaza o data la 21 de zile.

tratamentul hiperuricemiei:
1.

alopurinol=milurit=ziloric 300-800mg/24h.

183

TRATAMENT SPECIFIC L.A.M.

TRATAMENT de INDUCTIE AL REMISIUNII COMPLETE L.A.M.

1.

monoterapia cu cytosar 100-200 mg/zi i.v. la 12h sau in pev continua timp de 7-10zile, procent RC 25%

2.

monoterapia cu adriblastina 60mg/m2 x3 zile pev continua, procent RC 50%. Mai pot fi administrate alte
medicamente din aceeasi clasa :

rubidazona;

idarubicina 8mg/m2/zi x 5zile consecutive;

Alte medicamente care pot fi utilizate in monoterapie ca tratament de atac:

- amsacrina;
- mitoxantrona.
3. standardul de aur in tratamentul LAM ESTE CURA 3 CU 7 adriblastina 45-70mg/m2/zi x 3 zile + cytosar 100mg/m2/zi
timp de 7 zile. Daca adaugam al 3-lea citostatic 6 thioguanina doza 100mg/m2/12h x 5 zile rata RC creste la 62%;
Ca un al 3-lea citostatic mai poate fi utilizat etoposidul, derivat de epipodofilotoxina.

4. terapie cu cytosar high dose 3g/zi/m2 x 5zile cu aparitia unor citopenii redutabile.
-TRATAMENTE DE CONSOLIDARE A REMISIUNII COMPLETE.
se poate face cu protocolul DAT utilizand daunorubicina+cytosar +6 tioguanina sau cu alte protocoale mai
complicate cum ar fi MACE, CUAP, MidAC,

-TRATAMENT DE INTRETINERE A REMISIUNII COMPLETE LAM

184

se face cu 6MP 4 comprimate a 50mg x 5zile saptamanal + MTX comprimate a 2,5mg in doza saptamanala de 12,5mg
(5cpr).

Pacientul cu leucemie acuta este imunodeprimat (GRANULOCITOPENIE,DEFICIT AL IMUNITATII UMORALE SI

CELULARE ).

TRATAMENTUL SPECIFIC IN LAL

tratamentul de inductie :
1.

VKR 1mg/kgc, deci 2mg/doza zilele 1-8-14-21-28;

2.

Adriblastina 50mg un flacon in zilele 1-8-15-21-28 in PEV cu Glucoza 5% 500ml flacon I /zi;

3.

L-asparaginaza fiole a 10000 UI in PEV cu glucoza 5% 500ml in zilele 12-21 ale curie;

4.

DMX 8 mg fiole 2/zi in PEV cu glucoza 5% 500ml in zilele 1-28;

5.

daca a fost obtinuta RC, urmeaza tratament de consolidare, utilizandu-se aceleasi medicamente in doze mai mici sau administrandu-se
cytosar high-dose dupa modelul LAM;

6.

tratamentul de intretinere a RC -6MP 4 comprimate a 50mg/zi zilele 1-5 ale saptamanii + MTX per os 5 comprimate a 2,5mg, 12,5mg (o zi pe
saptamana, 5 comprimate)

tratamentul de sustinere va fi urmat cu strictete, timp de 24luni, perioada in care, se va proceda si la profilaxia SNC :
-

admininistrare intrarahidiana a 12,5mg MTX, lunar, timp de 2 ani;

profilaxia SNC este astazi obligatorie si in LAM nu numai in LAL, desi rata recaderilor in LAM este de 7% fata de 15% in LAL.
recaderile medulare de boala

sunt frecvente;

au prognostic sumbru;

necesita schimbarea terapiei de inductie cu amsacrina, etoposid sau cytosar high-dose sau MTX high-dose

recaderile meningee izolate reprezinta 5-10% din cazuri si apar mai ales in formele hiperleucocitare de boala

sunt legate de tropismul meningeal al blastilor care disemineaza in SNC pe cale hematogena sau prin contiguitate direct de la MO craniana;

tratamentul unei recaderi neuro-meningee presupune 4 pana la 6 injectii MTX intrarahidian;

daca s-a obtinut RC se trece la administrarea tratamentului sistemic sia celui specific al SNC cu administrarea chimioterapiei intratecale sau
prin implantarea intraventriculara a cisternei de OMAYA, cisterna de plastic in care MTX poate fi administrat direct;

se poate recurge si la iradierea neuro-meningee cu 10 Gy a axului cerebro-spinal sau cu 24Gy a SNC la persoanele care nu au fost anterior
irradiate.

185

Recaderile testiculare:

-apar precoce in leucemille acute gravisime;

-apar dupa lungi perioade de RC la oprirea terapiei (2-16% recaderi);
-recaderile tardive apar in :
1.

LAL forma hiperleucocitara;

2.

LAL T;

3.

LAL cu masa tumorala importanta si trombocitopenie;

4.

efectuarea unei biopsii testiculare bilaterale deceleaza recaderi testiculare oculte in mai putin de 15% din
cazuri;

5.

tratamentul curativ = iradiere testiculara bilaterala cu 24Gy;

6.

pentru a preveni recaderea medulara, la radioterapia testiculara se va adauga un tratament citostatic

sistemic energic

7.

mai exista si recaderi :

-ocular;

-ovariene;

spinale;

osoase;

seroase;

186

Indiferent de sediu, oricare din aceste recaderi ANUNTA RECADEREA MEDULARA, avand de fapt un prognostic
sumbru ca si aceasta.

Masuri suplimentare:

supravegherea permanenta a HLG;

adaptarea posologiei medicamentelor utilizate;

depistarea focarelor de infectie + tratament cu antibiotice;

igiena bucala riguroasa, cu control stomatologic regulat;

administrarea sistematica de biseptol, 2grame/zi, cateva luni dupa obtinerea RC

pentru prevenirea pneumocistozei;

vor fi interzise vaccinurile obtinute pe baza unor virusuri vii;

in caz de epidemie de varicela, se va intrerupe activitatea scolara;

in caz de contact cu un bolnav de varicela administrarea de gamaglobuline

specifice 0,21ml/kgc doar in primele 48h de la contact;

vaccinarea impotriva virusului varicelo-zosterian se va face cu vaccin din susa OTA

dar numai la copilul aflat in RC;

in caz de varicela declansata, evolutia spre infectia zosteriana sistemica va fi oprita

187
prin administrarea precoce de acyclovir.

ALLO TRANSPLANTUL MEDULAR (ALLO-TMO)

supravietuire fara boala la 3 ani la 75% din pacienti si de 12 ani la 42-63% din pacienti;

succesul este mai mare daca:

1.

Allo-TMO se efectueaza in RC1;

2.

daca masa tumorala este mica;

3.

daca varsta este tanara;

4.

daca este absenta boala reziduala;

5.

daca GVHD este de gradele 1 sau 2;

6.

PRIMA CONDITIE A EFECTUARII ALLO-TMO ESTE GASIREA UNUI DONATOR HLA COMPATIBIL
INRUDIT SAU NEINRUDIT;

7.

mobilizarea celulelor stem periferice constituie o metoda moderna, prin care morbiditatea
si mortalitatea legata de Allo-TMO s-a redus constant, grefa reusind rapid cu efecte toxice
mult mai mici.

188

 rolul

sau nu este inca bine precizat, desi exista studii care-l recomanda;

dezavantaj:

pot fi grefate odata cu grefonul autolog si leucocitele

leucemice care trebuiesc in prealabil purjate in vitro;

supravietuiri

fara boala in caz de Auto-TMO 40% in LAL cu risc standard si

35-40% in LAL cu risc inalt.

AUTO-TRANSPLANTUL MEDULAR

189

LEUCEMIA GRANULOCITARA
CRONICA

190

DEFINITIE: Proces monoclonal apartinand neoplasmelor mieloproliferative,in care stimulul leucemic

actioneaza la nivelul celulei progenitoare multipotente, avand ca rezultat proliferarea autonoma a
seriei granulocitare;

Se caracterizeaza prin :

splenomegalie,

formula leucocitara desfasurata la stanga pana la mieloblast,

bazofilie absoluta si eozinofilie relativa,

scaderea FAL

si in majoritatea cazurilor prin prezenta t(9-22) (q34,q11) la nivelul seriei eritrocitare, granulocitare
si megakariocitare.

ISTORIC -1960 ,Nowel si Hungerford descriu cromozomul Philadephia. (Ph1 +). Mai tarziu a fost
descoperita gena hibrida bcr-abl.
INCIDENTA.

15-10% din totalul leucemiilor adultului

In SUA se inregistreaza un caz nou la 100.000 de locuitori anual

Varful incidentei: decadele 4-6 de varsta

Incidenta pe sexe7 B/F=1,4/1.

191

ETIOPATOGENIE
Sistemul HLA fara rol deosebit;
Radiatiile ionizante sigur implicate, deoarece :
-medici radiologi fac mai frecvent boala;
-de asemenea pacientii tratati cu radiatii pentru spondilita anchilopoietica.
-la 7 ani de la iradiere, incidenta maxima a bolii in Japonia: Hiroshima si Nagasaki. Rol mutagen?
LGC- boala clonala a celulei stem primitive. Prima neoplazie legata de un rearanjament
cromozomial specific si cu prezenta a doua gene himerice bcr-abl pe cromozomul 22 si abl-bcr pe
cromozomul 9.
Translocatia adauga un segment telomeric al genei abl de pe bratul lung al cromozomului 9 la
portiunea centromerica a genei bcr de pe cromozomul 22. Se formeaza astfel 2 gene noi, bcr-abl pe
cromozomul 22 q- si abl-bcr pe cromozomul 9q+.
Gena abl are 11 exoni, 230 Kb si codifica o tirozinkinaza non-receptor de 145Kd.
Gena himerica bcr-abl este transcrisa intr-un ARN m bcr-abl de 8,5 Kb , translatat in proteina bcr-abl.
Acest ARN m nu are un rol functional in LGC.
Cromozomul Ph 1 este rezultatul unei translocatii reciproce, echilibrate intre bratul lung al
cromozomului 9 si bratul lung al cromozomului 22:

192

-la examenul cariotipului se observa un cromozom 22 mai scurt, acesta fiind cromozomul Ph1+;

EXAMEN CITOGENETIC CROMOZOMUL PH1+

193

Translocatia intereseaza doua oncogene celulare : c-ABL si c-SIS.

A)

Oncogena c-ABL = omolog celular al genei transformatoare a virusului Abelson (de la o

leucemie murina) este localizata la nivelul 9q34. Produsul acestei gene este o proteina cu
greutate moleculara 145Kd, cu activitate tirozinkinazica, adica avand rol de transductor
de mesaj de la suprafata celulei spre nucleu. Astfel c-ABL este translocata pe bratul lung
al cromozomului 22 pe o zona numita BCR. Fuzionarea BCR-ABL intr-o gena hibrida da
nastere unui ARNm de fuziune ce raspunde la randul sau de sinteza unei proteine cu
greutate moleculara 210Kd numita p210-bcr-abl. Aceasta proteina are o activitate
tirozinkinazica intensa. Gena BCR-ABL are efect antiapoptotic, celulele Ph1+ scapand
intr-o oarecare masura de moartea celulara programata (apoptoza).

Exista 3 tipuri de BCR:

-M-BCR mai frecvent , da nastere la p210, forma clasica a LGC;

-m-BCR ce codifica pentru o proteina de 190Kd (p190) , leucemia mielo-monocitara cronica;
--BCR ce da nastere unei proteine de fuziune de 230Kd, forma neutrofilica a LGC cu
trombocitoza extrema.
B.

Oncogena c-SIS este omologul uman a genei transformatoare a virusului sarcomului

simian, fiind translocata de pe 22q pe 9q. c-SIS codifica factorul de crestere derivat
trombocitar, stimulator al fibroblastilor. Aceasta gena nu este exprimata in LGC-faza
194
cronica.

FIZIOPATOLOGIE

-LGC boala monoclonala , afectand celula stem multipotenta;

-cromozomul Ph1+ este prezent in mitozele tuturor granulocitelor, monocitelor, macrofagelor,
eritroblastilor si megakariocitelor si chiar la nivelul limfocitelor B;
-cromozomul Ph1+ se poate gasi si in transformarile blastice a LGC sub forma de LAL;
-stimul leucemogen ce actioneaza asupra celulei stem multipotente din MO hematogena ;
-mutatii genetice;
-clona anormala de celule stem clona Ph1+, clona ce prolifereaza in teritoriile intra si
extramedulare ale hematopiezei, diferentiindu-se predominant catre seria granulocitara;
-creste masa granulocitara totala (MGT);
-apar organomegaliile;

-se elibereaza in sangele periferic granulocitele produse in exces, rezultand leucocitoza, bazofilia si
eozinofilia;
-distructie exagerata de granulocite in exces => acidul uric seric creste, histamina serica creste,
lizozimul seric creste , LDH seric creste, transcobalamina I creste;

-continutul in FAL al seriei granulocitare este scazut;

195

-clona Ph1+ este instabila genetica, in evolutia bolii aparand si alte anomalii genetice ( aberatii
cromozomiale aditionale).

HLG IN LGC OBIECTIV 20 (STANGA) /IMERSIE (DREAPTA)

196

FOSFATAZA
ALCALINA
LEUCOCITARA

197

MANIFESTARI CLINICE

-boala evolueaza in 3 faze :

1. faza cronica, stabila cu durata medie 3-4 ani;
2. faza accelerata, cu durata maxima 1 an;
3. faza blastica de boala ESTE OBLIGATORIE, EA APARAND SI IN PREZENTA SI IN
ABSENTA TERAPIEI SPECIFICE.

198

PUSEU
BLASTIC
LGC

199

FAZA CRONICA: debut insidios: disconfort abdominal cu vagi dureri la nivelul hipocondrului stang, semne legate de o splenomegalie importanta. La debut
splenomegalia este prezenta la 50-90% din cazuri.
-astenie fizica,
-anorexie,
-inapetenta,
-transpiratii,
-satietate precoce,
Sindromul anemic-rarerori prezent in faza cronica de boala
Sindromul hemoragipar rarisim prezent in faza cronica de boala. In cazul in care este prezent, este asociat cu trombopatia de boala.
-criza de guta,
-infarct splenic,
-priapism,
Examenul sistematic al pacientului deceleaza splenomegalia de gr III, IV sau V. Splina este de consistenta ferma, mobila cu respiratia, indolora, cu marginea
anterioara crenelata, cu suprafata boselata daca au existat infarcte splenice anterioare si dureroasa la palpare in cazul unui infarct splenic recent.
-nu exista semne de HTP;
-exista cazuri de splenomegalii enorme in care marginea inferioara poate atinge spina iliaca antero-superioara dreapta, splina intinzandu-se pana in micul
bazin. (Kantarjian).
-hepatomegalia, moderata, rara;
-adenopatii , neobligatorii;
-semn Crayer prezent;

200

-nu exista in aceasta faza risc de infectii , desi exista anomalii ale PMN si limfocitelor NK, (de ordin functional).

EXAMENE PARACLINICE SI DE LABORATOR

Anemie moderata, normocitara, normoregenerativa;
-uneori leucocitoza forte 50% din cazuri;

-exista oscilatii ale acestui numar formula leucocitara deviata la stanga cu mieloblasti 1-5%, Pm 510%, M 10-25%. MM 10-30%, Eozinofilie moderata, bazofilie absoluta;
-trombocitoza uneori peste 1milion/mm3;

-numarul trombocitelor poate fi normal;

-RARISIM EXISTA TROMBOCITOPENIE.
Examenul M.O. hematogena:
-seria alba 80-90% ;
-Mb+Pm < 10%;
-predomina M si MM;
-raportul G/E este de 8/1 , 10/1;
-numar mare de Mgk, unele de talie mica cu perturbari ale maturatiei si gradului de ploidie;
-uneori celule asemanatoare celulelor Gaucher;
-uneori histiocite albastre ca marea;
-monocite <= 3%.

201

PBO
-tesut mieloid hiperplaziat;

-celulele adipoase care in mod normal sunt 30%, in LGC sunt aproape disparute;
-se confirma proliferarea seriei granulocitare;
-exista limfopenie;

-FAL scazut sau 0;

-exista exceptii in care FAL este crescut :

-infectie grava ;

- criza acuta de guta;

- transformare blastica;
- sarcina;
- daca s-a obtinut RC.
Studiul hemostazei
-TS alungit;
-alterari ale adeziunii si agregarii plachetare.

202

-diminuarea factorilor V si VIII ai coagularii si a factorului von Willebrand;

-hiperuricemie;

-hiperuraturie;
-LDH seric crescut;
-vit B12 serica crescuta;

-TC I crescuta;
-TC II valoare normala;
-vit B12 valoare normala;
-lizozim seric si urinar crescut;
-lizozim seric crescut mai ales in cazurile cu monocitoza;
-histamina serica crescuta datorita cresterii nr total de bazofile.
PRURITUL, URTICARIA, HDS, TULBURARILE GASTROINTESTINALE DIN LGC SE DATOREAZA
HIPERHISTAMINEMIEI DE BOALA.
In cazurile cu hiperleucocitoza aspect de retinita leucemica la ex F.O.

203

DIAGNOSTIC POZITIV
-adult de 30-60 de ani cu stare generala buna, splenomegalie gradele II-V, cu
leucocitoza importanta, formula leucocitara desfasurata la stanga pana la
Mb, cu predominenta M si MM, bazofilie absoluta, eozinofilie relativa si numar
normal sau crescut de trombocite, FAL scazut sau 0, prezenta cr Ph1 la
examenul citogenetic si a genei bcr-abl la examenul de biologie moleculara.

204

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
-leucocitozele reactionale (reactii leucemoide);
-MMM;
-PV;
-TE;
-LMMC;
-forma juvenila a LGC;

-LA Ph1 pozitiv.

205

LEUCEMIE MIELO-MONOCITARA CRONICA

206

LEUCEMIE MIELO-MONOCITARA CRONICA

207

MIELOFIBROZA

208

FAZA ACCELERATA
-sugerata de alterarea starii generale;
-cresterea importanta a volumului splenic;

-cresterea numarului de leucocite;

-cresterea bazofiliei si eozinofiliei initiale;
-suma dintre Mb + Pm > 10% in sangele periferic, dar < 30%.

Criteriile Kartanjian de LGC-faza accelerata :

-anomalii citogenetice aditionale;
-Mb+Pm >= 30% in SP;

-Mb > 15% in SP;

-bazofile > 20% in SP;
-trombocite < 100 000/mm3;
-Mb

in MO > 15%;

-Mb + Pm >30% in MO;

-grad avansat de fibroza medulara (PBO);
-raspuns slab la monochimioterapia de faza cronica, cu splenomegalie in expansiune, cu
leucocitoza in crestere si aparitia anemiei si trombocitopeniei.

209

FAZA BLASTICA DE BOALA

-apare la 2-4 ani de la debutul bolii, dar acest interval poate varia intre 1-20 ani;
-instalarea sa nu are legatura cu chimioterapia si este obligatorie in prezenta/absenta oricarei terapii;
-stare generala alterata;
-febra;
-scadere ponderala;

-transpiratii profuze nocturne;

-dureri osoase;
-dureri la nivelul hipocondrului stang;
-astenie;
-anorexie;
-splenomegalie in ascensiune;
-agravarea sdr. anemic.
-instalarea sdr .hemoragipar;
-posibila aparitie a formelor localizate de boala, cutanate, osoase, pleuro-pulmonare;
-exista anemie;
-exista trombocitopenie;
-leucocitoza importanta , uneori sdr. de leucostaza.

210

- scor FAL crescut;

- in 20% din cazuri, transformarea se face sub forma de LAL si in 80% sub forma de LAM
- exista aberatii cromozomiale aditionale :

-trisomia 8;
-trisomia 19;
-izo17q;

-Dublu cromozom Ph1 +;

-14q+;
-prezenta unor gene implicate in transformare blastica N-RAS, H-RAS;

-anomalii ale genei p53;

Faza blastica este asemanatoare oricarei leucemii acute de novo, avand un prognostiv deosebit
de grav (supravietuire maxima 3-6 luni).
CRITERII DE FAZA BLASTICA :
-Mb+Pm > 50% in SP si M.O.;
-aberatii cromozomiale suplimentare, mai sus descrise.

211

COMPLICATIILE LGC :

-hemoragiile;
-infarctele splenice;
-trombozele;
-manifestari osoase;
-manifestari cutanate;

-anomalii pulmonare si pleurale;

-manifestari neurologice :
-infiltratele parenchimatoase sunt rare;
-leucostaza cerebrala;
-hemoragii si tromboze cerebrale;
-infilitrate subarahnoidiene blastice;
-examen FO sugestiv;
-amauroza brutala unilaterala;
-sdr. Menire sau menieriforme ;

-icter flavinic (hepatita virala acuta medicamentoasa, abces hepatic, infiltratii leucemice localizate, adenopatii hilare hepatice compresive);
-complicatii iatrogene :
-citopenii;
-deces prin hemoragii si infectii;
-perturbari endocrine-scleroza ovariana, amenoree, oligo sau azoospermie (busulfan);
-melanodermie, anorexie, scadere ponderala, hipotensiune arteriala => tablou de insuficienta CSR;
-fibroza pulmonara, distrofii tisulare, cataracta ( busulfan, CCNU);
-crize de guta, exacerbate de tratament, litiaza urinara urica sau uratica +/- colica renala.

212

PROGNOSTIC
FACTORI DE BUN PROGNOSTIC:

-varsta tanara;
-sex feminin;
-absenta anemiei;
-absenta splenomegaliei;
-absenta semnelor generale.

213

FACTORI DE RAU PROGNOSTIC:

-varsta peste 70ani;
-blastoza periferica si medulara;

-bazofilie importanta;
-trombocitopenie;
-prezenta fibrozei medulare;
-prezenta aberatiilor cromozomiale aditionale;

-absenta cromozomului Ph1+;

-recaderea rapida dupa initierea terapiei;
-echipa lui Sokal considera factori de rau prognostic varsta inaintata, splenomegalia importanta, o trombocitoza >700
000/mm3 sau o trombocitopenie <150 000/mm3;
-cresterea % de blasti in SP;
-sex masculin;
-Ht scazut;
-aberatii cromozomiale aditionale;

-echipa de la MD Anderson Cancer Center Houston considera factori predictivi negativi :

-bazofilie >20% SP si MO;
-prezenta semnelor generale de boala;
-cresterea titrului LDH;

-densificarea retelei de reticulina in MO.

214

TRATAMENTUL SPECIFIC

Busulfan;

Hidorxiuree;

Polichimioterapia:

Busulfan+hidroxiuree;

HU + 6MP;

HU + Prednison + Daunorubicina;

Protocolul L5 (iradiere splenica + splenectomie urmata de Cytosar + 6TG + L-Asp, continuat cu HU);

Protocolul L15 .

Interferonii ;

Anagrelidul ;

Leucafereza pentru sindromul de hipervascozitate;

Tratamentul priapismului initial citoreductor cu hidreea in doze mari. Tehnicile chirurgicale utilizate initial pot produce impotenta;

Radioterapia ;

Splenectomia;

Agenti terapeutici relativ noi:

YNK 01;

HOMOHARRINGTONINA;

Oligonucleotidele antisens;

Selectia si expansiunea progenitorilor benigni;

Imunomodularea ;

Terapia genica.

215

Inhibitorii de tirozinkinaza:

Inhibitori de tirozinkinaza de generatia I ST 571 = Glivec = Imatinib-mesylate cpr 100mg, doza in

LGC faza cronica = 400mg/zi, in faza accelerata 600mg/zi si in faza blastica de boala 800mg/zi.

Exista situatii de rezistenta primara la Glivec sau de aparitia unor mutatii dintre care cea
mai redutabila este mutatia 315i

RECOMANDARI PENTRU DEFINIREA RASPUNSULUI OPTIMAL LA

ATK DE GENERATIA I
3

luni-BCR-ABL=1- <10 %,Cromozom Ph 1+<35 %;

luni-BCR-ABL=1,<1 %,RCC,ABSENTA CROMOZOMULUI Ph.

1+;

12

luni.BCR-ABL=1,<0,1 %.Exista RMM cand gena hibrida

<0,0001 Exista RMM 4,5 .(MICHELE BACCARANI )

216

MUTATIILE CARE
INDUC REZISTENTA LA
GLIVEC

217

RASPUNSURI INADECVATE LA GLIVEC

TIME
BASELINE

WARNING

FAILURE

High risk CCA in Ph+

major route

3 months

6 months

12 months

BCR-ABL1 >1-10%

Non CHR and/or

and/or Ph+ 36-95%

Ph+ >95%

BCR-ABL1 1-10%

BCR-ABL1 > 10%

and/or Ph+ 1-35%

and/or Ph+ > 35%

BCR-ABL1 >0.1-1%

BCR-ABL1 >1%

and/or Ph+ > 0

Then, and at any time

CCA/Ph- (-7, or 7q-)

Loss of CHR, loss of CCyR

confirmed loss of MMR*
mutations, CCA/Ph+

218

*in 2 consecutive tests, of which one with a BCR-ABL1 transcripts level 1%. MMR = BCR-ABL1 0.1% =MR3.0 or
better. CCA/Ph+: Clonal Chromosome Abnormalities in Ph+ cells. CCyR: Complete Cytogenetic Response.
CHR: Complete Haematologic Response.

1st line1

INTOLERANCE (any
time)

Dasatinib*
(100mg QD)

FAILURE
of
imatinib

Or
Imatinib*
(400mg QD)
Or

FAILURE
of
nilotinib
3 months

Nilotinib*
(300mg BID)

FAILURE
of
dasatinib

3rd line

2nd line

FAILURE2

FAILURE3
6 months

FAILURE3

Any other 1st line TKI

Dasatinib, nilotinib, bosutinib
(500 mg QD) or ponatinib (45
mg QD)

(FAILURE and/or
INTOLERANCE at any
time to 2nd generation
TKIs)

Dasatinib, bosutinib or
ponatinib; consider alloSCT

Nilotinib, bosutinib or
ponatinib; consider alloSCT

Any remaining TKI;

alloSCT recomended4

T315i mutation, any line3

Ponatinib
(45mg QD)

INTOLERANCE (any
time)
FAILURE

FAILURE

TRATAMENTUL MODERN AL LGC

Consider alloSCT

219

 Inhibitori

de tirozinkinaza de generatia a II-a:

Dasatinib

doza pentru faza cronica 100mg/zi (1cpr/zi) iar pentru faza

accelerata 140mg/zi (2cpr a 70mg).

Nilotinib
Inhibitori

800mg/zi.

de tirozinkinaza de generatia a III-a : Bosutinib.

Allo-TMO,

singura alternativa potential curativa in LGC; necesita existenta

unui donator HLA-compatibil inrudit sau neinrudit. Supravietuirile la 5 ani sunt
de 40-80%. Utilizarea celulelor stem periferice faciliteaza procedurile legate
de transplant. Riscul creste daca pacientul este HLA non-identic si noninrudit, daca exista faza accelerata sau blastica de boala, daca varsta
depaseste 20 si mai ales 40 de ani, daca donatorul este masculin pentru
primitor masculin, daca intervalul de la diagnostic este mai mare de 1 an.

220

TRATAMENTUL ADJUVANT
-Allopurinol, Milurit, Zyloric- 300-900mg/24h;
-Uratoxidaza (uricozyme);

-Leucafereza;
TRATAMENTUL COMPLICATIILOR
1. Infarctul splenic :
-repaus;

-punga cu gheata local;

-antialgice;
2. Tratamentul priapismului :
-iradiera splinei;
-iradiere corpi cavernosi;
-HU in doze mari;
-in cazuri rebele-anastomoze venoase
3. Leziunile osoase:
-RT locala;

4. Splenomegalia tumorala:
-iradiere splenica totala sau de pol inferior splenic;
5. Localizarile blastice subarahnoidiene se vor trata prin injectii intrarahidiene cu MTX sau Cytosar. Concomitent corticoizi +/- iradiere
SNC;
6. Sarcina in LGC ?!!!!

221

SINDROMUL LIMFOPROLIFERATIV

222

Boala primitiva a tesutului limfatic caracterizata prin proliferarea maligna si acumularea

unei clone de limfocite mici, imunologic incompetente.

CLASIFICARE

-LLC cu limfocite B;

-LLC cu limfocite T;

EPIDEMIOLOGIE

In Europa de Vest si SUA,LLC reprezinta 25-30% din totalul leucemiilor.Este mai frecventa la
batranii decadelor VII si VIII de viata. In SUA se inregistreaza 20 cazuri noi la 100,000
locuitori/an. Diagnosticul este astfel stabilit la aproximativ 10.000 persoane, anual. Varsta
medie este la diagnostic de 55 ani, Raportul B/F=1,7/1. In China si Japonia, boala este mai
rara. Aproximativ 95 % din cazuri sunt de imunofenotip B si numai 2-5 % din cazuri sunt LLC
de tip T.

DEFINITIE

223

LEUCEMIE LIMFATICA CRONICA

22
4

LEUCEMIE LIMFATICA
CRONICA

225

ETIOLOGIE

Cauzele aparitiei bolii sunt necunoscute;

RADIATIILE IONIZANTE ?;

HTLV 1? VEB ?;

1988-MANU comunica doua cazuri de LLC de tip B care prezentau ac-anti HTLV 1 dar virusul
nu era prezent in genomul celular;

PESTICIDE ? IERBICIDE ?;

Sunt citate in literatura doua gemene homozigote dar non-identice care au avut LLC dar,
rearanjamentul genelor de Ig a fost diferit la cele doua cazuri;

Aglomerari de neoplazii limfoide de tip B la rudele pacientilor cu LLC de tip B si mai ales la
rudele de grd. I;

Fara legaturi cu sist. HLA.

226

FIZIOPATOLOGIE
Sindromul tumoral se datoreaza acumularii celulelor leucemice in organele limfoide. Exista si un contingent de ly mai mari, al caror
procent poate creste odata cu progresia bolii. Exista monomorfism morfologic. Dovezile monoclonalitatii bolii sunt :
-prezenta membranara a unui singur izotip de Ig (k sau lambda );
-prin markerul G-6-PD;

-prezenta rearanjamentului genelor de Ig.

In LLC de tip B au fost descrise :
-o scadere a numarului de receptori pentru complement;
-o scadere a receptorilor pentru fragmentul Fc al Ig;

-o scadere a receptorilor pentru PHA, concanavalina A si pentru catecolamine;

-o scadere a radicalilor acizi sialici;
-o scadere a activitatii 5-nucleotidazei si glicozil-transferazei;
-o scadere a titrului colesterolului din membrane citoplasmatica;
-defect de actina,vimentina si structuri filamentare intracitoplasmatice.
TRANSDUCTIA,REGRUPAREA POLARA, PERMEABILITATEA MEMBRANARA SUNT ASTFEL PERTURBATE. La fel si KINETICA CELULARA.
Capacitatea Ly de tip B de stimula LY T ALLOGENICE ESTE DIMINUATA.
-CD 19 si CD 20 sunt prezenti.(identificati cu ajutorul AcMo );
-prez CD 5 si receptorului pentru,eritrocitele de soarece subpopulatie de Ly B minoritara,existenta in amigdale ,ggl,si sangele normal.

LLC este deci o acumulare progresiva de limfocite leucemice cu o rata scazuta a proliferarii si o durata lunga de viata.Ele sunt
immunologic incompetente.Apoptoza acestor celule este impiedicata de titrurile mari de bcl 2,existente in LLC de tip B.Celulele sufera
un arest de maturatie in faza Go a ciclului celular.

227

STUDII CITOGENETICE

Trialurile prognostice efectuate in 2004-2014 gasesc prin tehnica FISH urmatoarele incidente ale
aberatiilor cromozomiale prezente in LLC:

13q- 48-55%;

13q+ 14-40%;

11q- 10-32%;

12q+ 11-18%;

17q- 6-9%;

MUTATIILE GENEI VH ALE LANTULUI IMUNOGLOBULINELOR ESTE NON-MUTANT CU O FRECVENTA DE

41-81% SAU MUTANT 19-44%.

Imunofenotipul celulei proliferante :

sIg+ (IgM sau IgM+IgD);

rozete M;

CD19+, CD20+, CD21+, CD23+, CD24+;

HLA-DR +;

CD5+;

CD11c+;

CD54+, CD58+, L-Selectina, CD25+.

228

CRITERII DE DIAGNOSTIC (NCI-SWG)

Criterii obligatorii:
-leucocitoza cu limfocitoza >5000/mm3 ,daca este dovedita monoclonalitatea proliferarii sau >
10000/mm3 daca monoclonalitatea nu a fost dovedita. Leucocitoza trebuie sa persiste > 4
saptamani;
infiltratia M.O. hematogene cu limfocite de tip adult 30%;
imunofenotip B monoclonal, cu scaderea concentratiei sIg si prezenta markerului CD5;
In 1989 se defineste si tipul de LLC B de tip mixt cu un procente de prolimfocite >10% (10-54%).
SIMPTOMATOLOGIE CLINICA

astenie fizica progresiva;

subfebra in absenta infectiilor;

tendinta excesiva la sangerari;

reactii exagerate la intepaturile de tantari sau alte insecte;

absenta simptomelor , boala descoperita intamplator.

229

STADIALIZARI
1 Stadializarea Binet

stadiul I (A)

mai putin de 3 arii limfatice interesate; daca exista bilateralitate, aria ganglionara interesata se numara o singura data;

splenomegalia si hepatomegalia, atunci cand exista se numara ca arii limfatice interesate;

adenopatii simetrice si indolore;

leucocitoza cu limfocitoza persistenta si semnificativa aprox 50 000 limfocite/mm3 ;

Hb >10g/dl;

Tr > 100 000/mm3;

Infiltratie medulara > 30% cu limfocite de tip adult. La o infiltratie de aproximativ 20%, este necesara PBO.

Stadiul II (B)

Mai mult de 3 arii limfatice interesate;

Splenomegalie;

Hepatomegalie +/-;

Particularitati : adenopatii simetrice , superficiale, indolore. Ganglioni de talie mica si varste egale. Pot coexista si adenopatii profunde care sunt noncompressive;

Atingeri parenchimatoase rare;

Pleurezii frecvente;

Atingeri neurologice traduse clinic prin neuropatie mixta;

Determinarile SNC intraparenchimatoase sugereaza asocierea unui LMNH cu cel mare (Sdr Richter);

Hb. > 10g/dl;

Tr. > 100 000/mm3;

Stadiul III (C)

Criteriile obligatorii prezente:

Hb <10g/dl;

Tr < 100 000/mm3.

230

Stadializarea RAI modificata

Stadiul 0: limfocitoza >5000/mm3 in SP si > 30% in M.O. hematogena, persistenta peste 4

saptamani;

Stadiul I: limfocitoza + adenopatii;

Stadiul II: limfocitoza + splenomegalie sau hepatomegalie +/- adenopatii;

Stadiul III: limfocitoza + anemie( Hb<10g/dl) +/-, adenopatii +/-, splenomegalie +/-,
hepatomegalie +/-;

Stadiul IV: limfocitoza + trombocitopenie ( Tr < 100 000/mm3), +/- anemie (Hb < 10g/dl),
adenopatii +/-, splenomegalie +/-, hepatomegalie +/-.

231

EXAMENE PARACLINICE SI DE LABORATOR

-anemie moderata in std. I si std. II, severa in std. III de boala;

-anemie normocitara, normocroma , hiporegenerativa;
-mecanism de producere mixt (insuficienta medulara + hipersplenism) +/- mecanism autoimun;
-leucocitoza cu limfocitoza semnificativa si persistenta;
-trombocitopenie prin insuficienta medulara +/- hipersplenism;
-anemia si trombocitopenia se asoc in 65% din cazuri;
-in sangele periferic, umbre nucleare GUMPRECHT;
-examenul M.O. hematogene inflitrate cu limfocite mici 30-99%;
-PBO efectuata numai in cazuri de limfocitoza de aproximativ 20%;
-la PBO se observa tipul de infiltratie: interstitiala, mixta sau tipul difuz;
-biopsia ganglionara nu este obligatorie in LLC; daca este efectuata se observa stergerea structurii ganglionare
si infiltratia difuza monomorfa cu limfocite mici;
-exista si cateva celule de talie mai mare;
-nu se observa mitoze ca in LMNH difuz cu limfocite mici;
-PBH - infiltratie tumorala hepatica localizata portal sau periportal;
-RX cord pulmon PA pentru diagnosticul interesarilor pleurale;
-biopsia de nerv periferic, obligatorie in cazul neuropatiei periferice mixte;
-preparetele se studiaza in imunofluorescenta, depozitele de Ig fiind situate in perinerv

232

Studiul imunitatii umorale

Deficit global sau electiv al uneia din clasele de imunoglobuline;

Hipogamaglobulinemie globala;

Exista uneori un PICK seric de imunoglobulina monoclonala;

Proteinuria Bence Jones, in 30% din cazuri;

Interactiuni inadecvate intre limfocitul T si limfocitul B, intre limfocitul normal si macrofag;

Aparitia manifestarilor autoimune prin insuficienta imunitara:

FAN;

FR;

Atc. anti-muschi neted;

Deficit in inhibitor al C1-esterazei;

Test Coombs indirect pozitiv;

Prezenta unei aglutinine reci de tip IgM sau antiI sau antii;

Eritroblastopenie autoimuna;

Trombocitopenie autoimuna cu test Coombs si Dixon pozitive;

Posibila asociere cu poliartrita reumatoida, LES sau dermatoza buloasa;

Limfocitele CD5 au rol in secretia anticorpilor de tip IgM;

PRCA( aplazia eritroida pura) rar intalnita;

Neutropenia autoimuna - rar observata.

23
3

Studiul imunitatii celulare

Scaderea raportului CD4/CD8 cu o crestera a CD8 indiferent de stadiul bolii;

Cresterea numarului de limfocite ce formeaza rozete M, limfocite leucemice de tip B ce

exprima atg.CD2;

Scaderea globala a raspunsului proliferativ in vitro a limfocitelor T, deficit de expresie al

receptrolui T, deficit de productie a IL-2;

Afectarea functiilor reglatoare a limfocitului T;

IDR la 2 unitati PPD, uneori pozitiv;

Deficit la DNCB;

Deficit de raspuns allogenic in vitro;

Intarzierea rejetului grefelor cutanate;

Scadera citotoxicitatii mediate de anticorpi;

Scaderea titrului de IL-2;

Scaderea secretiei de limfokine;

Scaderea activitatii celulelor NK.

234

DIAGNOSTIC POZITIV
Pacient

cu leucocitoza si limfocitoza perifierica semnificativa;

Infiltratia

MO cu limfocite mici de tip adult 30%;

Adenopatii
Diagnostic

cu caracter simetric +/- splenomegalie, +/- hepatomegalie;

confirmat de imunofenotipare.

235

DIAGNOSTICUL DIFERENTIAL
Leucemia prolimfocitara de tip B :

Evolutie mai agresiva;

Prolimfocite > 55% in SP;

Limfocitoza forte > 100 000/mm3;

Varsta > 70ani;

sIg numeroase spre deosebire de LLC de tipB;

nu exista rozete de tip M ca in LLC de tip B;

lipseste markerul CD23.

LLC de tip T:

Clinica asemanatoare;

lipsesc sIg;

lipsesc rozetele M;

sunt prezente rozetele de tip E;

exista markerii CD2+, CD3+, CD4+, CD5+, CD7+, CD8+;

exista sindrom febril;

exista manifestari cutanate;

exista dureri osoase traduse radiologic prin zone de osteoliza;

apare in zone endemice pentru HTLV1.

236

LEUCEMIE PROLIMFOCITARA

23
7

Hairy Cell Leukemia :

Splenomegalie importanta gradele III, IV sau V;

Absenta adenopatiilor care pot fi prezente in 6% din cazuri;

Exista pancitopenie;

Exista neutropenie;

M.O. este infiltrata cu celule hairy evidentiate numai in microscopia cu contrast de faza sau in
M.E.;

sIg numeroase;

lipseste markerul CD5;

exista CD10+, CD22+ si CD25+, CD 38 +/-.

Boala Waldenstrom:

clinica este asemanatoare;

M.O. infiltrata cu limfoplasmocite >10%;

Exista organomegalii : adenopatii + hepatosplenomegalie;

Exista pick de tip IgM.

238

239

HAIRY CELL LEUKEMIA

240

FOSFATAZA ACIDA TARTRAT REZISTENTA

241

LIMFOM LIMFOPLASMOCITOID

242

Limfomul limfocitic difuz cu descarcare leucemica:

Leucocitoza cu limfocitoza moderata;

Biopsia ganglionara : structura ganglionara stearsa cu proliferare monomorfa de limfocite mici;

Infiltratie difuza cu mitoze frecvente;

sIg numeroase;

CD23 absent;

CD10, CD 22, CD 38 pot fi prezenti;

Diagnostic sugerat de o descarcare leucemica moderata contrastand cu o inflitratie importanta a M.O. hematogene.

Limfomul zonei de manta:

Lipsesc rozetele M;

Lipsesc rozetele E;

Concentratie de sIg bogata;

Exista CD5+;

Lipsesc markerii CD19, CD20, CD24 si chiar CD23.

Limfoamele cutanate (M fungoides, sdr Sezary):

Clinica este sugestiva datorita manifestarilor cutanate;

Nu exista sIg;

Sunt prezente rozetele E;

Exista CD2+, CD3+, CD4+, CD5+;

Celulele au nucleu cerebriorm iar in sindromul Sezary ele sunt descarcate

in sangele periferic.

243

LIMFOM CU DESCARCARE LEUCEMICA

244

LIMFOM/LEUCEMIE CU CELULE T PERIFERICE

245

SINDROM SEZARY

246

EVOLUTIE , COMPLICATII , PROGNOSTIC:

Exista 4 faze de boala:

O faza linistita caracterizata prin limfocitoza sangvina;

O faza tumorala caracteriazta prin adenopatie si splenomegalie;

O faza de aparitie a complicatiilor;

O faza terminala cu infectii grave si casexie.

Complicatiile sunt :

Infectii;

AHAI;

Sdr Richter, aparitia celei de a 2-a neoplazii;

Transformare rarisima in LA.

Infectiile:

Cele mai grave complicatii ale bolii;

Cauze frecvente de deces;

Favorizate de deficitul imun-umoral, neutropenie si corticoterapie;

Recidivante, cu caracter extensiv;

Germeni implicati : Gram negativi, stafilococ, pneumococ;

Infectii microbacteriene - rare;

Infectii virale posibile, in special CMV sau virusul varicelo-zosterian;

Infectii micotice : Aspergilius, Candida;

Germeni oportunisti: pneumocistis carinii, toxoplasma gondii ( candidozele sistemice, diagnostic prin IOT si ventilatie asistata).

AHAI :

Complicatie majora a bolii;

Corticoterapia si splenectomia predispun la infectii grave respiratorii;

Trombocitopenia autoimuna predispune la complicatii hemoragice grave.

247

Sindromul Richter:

Stare generala ce se agraveaza;

Instalarea treptata a casexiei;

Modificarea caracterului adenopatiilor;

Aparitia unor tumori extraganglionare;

Diagnosticul de LMNH cu celula mare este stabilit prin biopsie ganglionara, LMNH cu celula mare se
poate dezvolta intr-un teritoriu ganglionar , splenic, hepatic sau extranodal.

Este vorba de un limfom imunoblastic cu supravietuire maxima de 2 luni.

LA:

LAL rarisima, desi descrisa in cateva cazuri. S-a dovedit ca asocierea a fost o simpla coincidenta,
deoarece imunofenotipul celulei blastice a fost diferit de imunofenotipul de LLC tip B;

LAM - mai frecventa, datorati tratamentului prelungit cu substante alchilante;

Leucemia prolimfocitara, daca numarul prolimfocitelor 55%.

Aparitia celei de a 2-a neoplazii:

P. Vera;

Neoplasme mieloproliferative;

Mielodisplazii;

LMNH cu cel mari;

Epitelioame cutanate.

248

Supravietuire (DMV)

Grupa A Binet DMV echivalenta cu DMV a populatiei sanatoase de aceasi varsta si sex.

Grupa B Binet DMV 54 luni.

Grupa C Binet DMV 24 luni.

Factori de prognostic infaust:

Status scazut de performanta a pacientului, comorbiditati;

Masa tumorala importanta, limfocitoza importanta, titrul LDH seric crescut;

Tipul patternului de infiltrare;

Nivel crescut al beta-2-microglobulinei in ser;

Un titru crescut al timidin-kinazei serice;

Sunt prezente aberatiile genomului ( proteina P53, absenta mutatiilor genei lantului greu de
imunoglobulina si a markerilor acesteia);

Prezenta CD38+;

Prezenta ZAP-70;

Procent crescut de prolimfocite in SP.

249

 Statusul
Scor

de performanta a pacientului :
Karnovsky.

Performanta
Aprecierea
Numar

ECOG.

masei tumorale:

limfocite apreciat periodic;

Dublarea

terapiei;

numarului intr-un interval mai mic de 12 luni, necesitatea instituirii

Titrul

LDH seric crescut, mai ales in formele bulky, formele splenomegalice

sau in special in formele cu organomegalie importanta;

Pattern

non-difuz , prognostic mai bun;

Pattern

difuz, factor de prognostic advers.

250

Deletiile p53 au prognostic advers. Sunt non responsive la terapia cu analogi purinici sau anticorpi
monoclonali, anti-CD20 sau anti-CD 52;

Statusul mutational al genei lantului greu de imunoglobulinei VH ;

Mutatii somatice prezente in 50% din cazuri LLC de tip B;

Genele non-mutante, origine centrocitica pregerminala;

Genele mutante, origine centrocitica postgerminala;

Genele non-mutante prognpstic si evolutie favorabila;

Genele mutante constituie un marker de supravietuire indelungata;

G. Tobin, intr-o recenta teza de doctorat se refera la impactul prognostic al mutatiilor somatice ale
genei VH asupra evolutiei si supravietuirii bolnavilor cu LLC. Autorul indentifica o grupa de LLC de tip B cu
prognostic destul de sumbru si anume cazurile cu genele VH 3-21+. Hiperexpresia acestor tipuri de gene
este de prognostic infaust

Supravietuirea in cazul unor gene hipermutante este de 71 luni fata de cazurile cu gene non-mutante
unde supravietuirea este de 24 luni;

Genele non-mutante VH3-21 se constituie intr-o entitate prognostica severa de LLC tip B;

Expresia profilului de gena VH mutant sau non-mutant releva diferite titruri diferite ale tirozinkinazei ZAP70, titruri mult mai mari in cazurile non-mutante;

Asocierea statusului mutational al genei IgH cu titrurile ZAP-70 a confirmat faptul ca aceasta tirozinkinaza
poate constitui un factor predictiv de mare acuratete pentru mutatiile genei VH ;

Tirozinkinaza ZAP-70 se constituie ca un marker surogat pentru mutatiile genei lantului greu de
imunoglobulina, mutatii cu conotatii prognostice.

251

Expresia CD38+, corelata cu statusul mutational al genei VH, constituindu-se si ea intr-un veritabil
factor prognostic.

Factori citogenetici:

11q- si 17p- apar frecvent in formele de boala in care genele VH sunt non-mutante, deci exista un factor
de prognostic infaust;

13q- asociata cu un status mutational al genelor VH prognostic favorabil si supravietuiri indelungate;

Sunt identificati ca factori de prognostic separat:

Statusul mutational al genei IgH;

Del 17p - supravietuire medie 30 luni;

Del 11q DMV 70luni;

Varsta;

Numarul de lecucocite din sangele periferic;

Titrul LDH-ului seric;

DMV in trisomia 12 este mai mare ca si in del 13q;

Pacientii cu 17p- si anomalii ale p53 au raspunsuri mediocre la anticorpul monoclonal anti-CD 52;

17p- se insoteste de rezistenta la fludarabina;

anticorpul monoclonal anti-CD52 este uneori util in cazurile cu 11q-,

252

17p- si status non mutant al genei VH.

TRATAMENTUL LLC de tip B

TRATAMENTUL SIMPTOMATIC

IMUNOGLOBULINE IN DOZE MARI INJECTABIL In perfuzie (OCTAGAM);

IN CAZURILE SPLENECTOMIZATE- O PENICILINA PER OS,TOATA VIATA (ORACILINE );

TRATAMENTUL INFECTIILOR;

DIAGNOSTICUL ETIOLOGIC TREBUIE STABILIT,CHIAR PRIN METODE INVAZIVE;

ADMINISTRAREA ANTIBIOTICELOR DUPA ANTIBIOGRAMA;

DIAGNOSTICUL ETIOLOGIC INCERT-ASOCIERI DE ANTIBIOTICE CU SPECTRU LARG-mare incidenta a

infectiilor cu Gram negativi si a celor cu pneumococ;

febra >48 ore-schimbarea antibioticelor (germeni oportunisti ?);

TRATAMENTUL COMPLICATIILOR AUTOIMUNE:

AHAI SI TROMBOCITOPENIILE AUTOIMUNE-CORTICOTERAPIE-PDN 1 MG/KG CORP;

FARCET J. P. RECOMANDA PDN+ENDOXAN 100mg/zi,in scopul reducerii duratei corticoterapiei;

SPLENECTOMIA VA FI EFECTUARA IN URMATOARELE CAZURI: RECADERI, ESEC TERAPEUTIC,

HIPERSPLENISM SAU IN CAZUL FENOMENELOR DE COMPRESIUNE PRINTR-O SPLENOMEGALIE
IMPORTANTA.

253

TRATAMENTUL INSUFICIENTEI MEDULARE

ADMINISTRAREA de MASA ERITROCITARA,IN CAZ DE AHAI TRANSFUZIILE VOR FI IN GENERAL

EVITATE,DATORITA RISCULUI DE APARITIE AL FENOMENELOR DE ALLOIMUNIZARE. IN CAZUL EXISTENTEI
UNOR ANTICORPI ANTI-HLA,TRANSFUZIILE VOR FI DEASEMENEA EVITATE DATORITA REDUCERII
POSIBILITATII DE ADMINISTRARE ULTERIOARA A MASEI TROMBOCITARE.

TRATAMENTUL LEUCOSTAZEI-LEUCAFEREZA.

TRATAMENTUL celei de a II-a NEOPLAZII:-IN CAZ DE LMNH cu CELULA MARE ,VOM TRATA LMNH.

IN CAZUL UNEI TUMORI SOLIDE CT+RT.

TRATAMENTUL SPECIFIC
INDICATIILE INSTITUIRII TERAPIEI SPECIFICE SUNT :
-FEBRA IN ABSENTA INFECTIEI,ACCENTUAREA SIMPTOMATOLOGIEI de TIP B;
-APARITIA ANEMIEI+/-TROMBOCITOPENIEI;
-APARITIA COMPLICATIILOR DE TIP AUTOIMUN;
-APARITIA UNOR CONGLOMERATE GANGLIONARE;
-SPLENOMEGALIA IMPORTANTA +/- FEN DE HIPERSPLENISM;
-FORMELE HIPERLEUCOCITARE DE BOALA.

254

SUSCEPTBILITATEA CRESCUTA LA INFECTII, SE VOR ADMINISTRA GAMAGLOBULINE IN DOZE

MARI, I.V.

SUBSTANTELE ALCHILANTE;

LEUKERAN 0,07mg/kg cu monitorizarea saptamanala a HLG.Efecte adverse posibile:

greturi , varsaturi, mucozite;

CICLOFOSFAMIDA (ENDXOAN) administrata zilnic in doza de 50-150mg per os +/PREDNISON. Efecte adverse: citopenii reversibile, greturi, varsaturi, alopecie , cistita
hemoragica;

In stadiul A de boala ne vom abtine de la orice tratament. Cazurile care au fost tratate,
au avut o DMV inferioara decat cazurile netratate;

Stadiul B Binet: cure CVP, Vincristina 2 flacoane x 1mg/zi pe tub dupa spalarea venei cu
glucoza 5%, endoxan 600mg/zi in PEV cu glucoza 5% zilele 1-4, prednison 40 mg/m2 de
suprafata corporala zilele 1-5. (1 ciclu la 21 zile, 6 asemenea cicluri, apoi 1 ciclu la fiecare
3 luni timp de 2 ani);

Stadiul C Binet: cura CHOP adriblastina ziua 1: 50mg in PEV cu glucoza 5% + Endoxan
600mg/zi, zilele 1-3 in PEV cu glucoza 5% + Prednison 40mg/m2 suprafata corporala x 5zile
+ vincristina 2 mg pe tub ziua 1 dupa spalarea venei cu glucoza 5%. Se administreaza 12
asemenea cicluri la 21 de zile. Supravietuire la 1 an 93%, supravietuire la 2 ani 77%. 255

TRATAMENTUL CU ANALOGI PURINICI :

-FLUDARABINA-ANALOG PURININC REZISTENT LA ADA. Apooptoza rezultata la acumularea de fragmente
oligonucleozomale, posibil mecanism antitumoral la nivelelul cel leucemice aflate sau nu in diviziune.
-Keating si colaboratorii recomanda fludarabina ca trat de prima linie in LLC. Pe un lot de 191 de pacientii tratati cu
fludara, se obtin 30% RC si 78% raspunsuri globale (RC+RP). Proportia de decese 3%.
-Fludarabina per os ca prima linie terapeutica, cu o rata de raspuns de 40-51%.
-Asocierea Fuladarabina + Ciclofosfamida creste rata raspunsurilor globale la 80%.
-Preparatul oral se utilizeaza in doza de 40mg/m2 x 5zile lunar minimium 6, maximum 12 cure,cu o rata de raspuns 71,6%
din care RC 37%.
-Efecte adverse: granulocitopenie 32%, leucopenie 18%, anemie 10%, infectii 5%, greturi si varsaturi 1,2%.
-Asocierea Fludara + Ciclofosfamida ESTE INTERZISA la cei cu complicatii de tip autoimun.
-CLADRIBINA 2CdA- rata de raspuns global 79-85%, asemanator cu rata raspunsurilor la fludarabina .
INCONVENIENTE :
-Durata RASPUNSURILOR - mai scazuta decat la FLUDARABINA, cu raspunsuri complete de scurta durata.
Efecte adverse redutabile :

Infectii cu germeni oportunisti;

Imunosupresie;

Probabilitate mica de RC in decadele 6-8 de viata.

PENTOSTATINUL- 2`DF.
Rata raspunsurilor globale = 46%, RC=0.
Rezultate terapeutice modeste cu reactii adverse redutabile (citopenii).

256

COMBINATIA FLUDARABINA +ENDOXAN (FC)

Mecanism de actiune: CICLOFOSFAMIDA induce alterarea lanturilor de ADN iar repararea acestora
este inhibata de fludarabina.
Doze utilizate: fludara 30mg/m2 zilele 1-2-3+ Ciclofosfamida: 500mg/m2 zilele 1-2-3.
Rezultate: 80% raspunsuri globale (RC+RP). Inconveniente : infectii, stari septice.
RITUXIMABUL= Ac Mo anti-CD20 = MABTHERA.
Anticorp himeric anti -CD20. Rata mica de raspunsuri daca este utilizat in monoterapie in doza de
375mg/m2 suprafata corporala, saptamanal, 4 asemenea doze, rata R C =45%, daca doza se
escaladeaza la 2250mg/m2 / saptamana x 4 administrari se obtin 75% RC.
Ac Mo anti-CD-52 (ALEMBTUZUMAB ).
RASPUNSURI GLOBALE = 87%
19% RC, 68 % RP, dupa 18 sapt de terapie, la pacienti netratati anterior.
Efecte adverse : rigor , greturi, varsaturi, dispnee, rash-uri cutatante si 90% reactii cutanate usoare la
locul de injectie, limfopenii absolute cu risc de complicatii infectioase grave. Din aceste considerente
se utilizeaza IN ASOCIERE cu biseptol, aciclovir si fluconazol. Reactivarea CMV se produce la 10% din
pacienti.
Doze : 30mg sub cutantat x 3/saptamana timp de 12 saptamani (Ostemborg, 29 pacienti astfel
tratati cu 42% raspunsuri globale, dintre care numai 1 RC).

257

Keating obtine pe un lot de 93 pacienti 35 raspunsuri globale (RP+RC).

TERAPII COMBINATE CT+AcMo

eficiente si bine tolerate in LLC de tip B;

curele RFC foarte eficiente cu 90-95% raspunsuri globale si 33-67% RC;

Byrt comunica o rata a raspunsului de 90% cu 47% RC;

in SUA combinatia RFC constituie prima linie de tratament in LLC DE TIP B din 2005 cu 71 % RC.

TERAPII NOI

Ac. Mo anti-CD20 obtinut prin inginerie genetica;

Ac. Mo anti-HLA-DR;

Ac. Mo anti-CD40;

Ac. Mo anti HLA-DR4 si DR5;

Ac. Mo anti -CD37;

tratament cu ontak = denileukin diflitox = toxina difterica+IL2 + CD25( R-IL2). Legaturile dintre IL2 si R-IL2
favorizeaza internalizarea complexului, cu inhibitia sintezei proteice.

258

ALLO-TMO

are indicatie la pacientii cu raspuns minimal si la cei refractari;

la cei recazuti la terapiile anterioare;

se va proceda la evaluare citogenetica;

se va proceda la evaluarea statusului mutational;

evaluare timp diagnostic -moment transplant, se vor lua in considerare numarul terapiilor
anterioare si eventuala rezistenta la acestea;

prezenta unui donator inrudit sau neinrudit in sistemul HLA;

dupa datele IMBTR pe o seria de 242 pacienti cu allo- TMO, supravietuiri la 3 ani 49% ,cu
16% RC.

daca varsta este mai tanara si boala mai putin avansata este de bun augur;

dupa grupul Seattle, supravietuirile la 5 ani sunt de 31% ,cu RC 76%.

259

LLC CU LIMFOCITE DE TIP T

DEFINITIE
Boala primitiva a tesutului limfatic caracterizata prin proliferarea si acumularea unei clone de
limfocite T.
ETIOLOGIE
HTLV1- LLC DE TIP T .
CLASIFICARE:

LLC de tip T cu limfocite mari granulare;

LLC de tip T a adultului legata de virusul HTLV1.

Celula proliferanta:

-limfocit mare;
-citoplasma abundenta;
-granulatii azurofile;

-imunofenotip CD 2+, CD3+, CD4+, CD5+, CD8+, HNK+, CD16+, CD25+, CD38+, HLA-DR +;
-nu este sigur o boala maligna;

260

-expansiunea limfocitelor mari granulare este de natura heterogena, cu o populatie de limfocitare

mari granulare din sange , capabile,
sa produca IFN in mod spontan.

SIMPTOMATOLOGIE CLINICA

oboseala moderata la pacienti in decada 3 de viata;

rareori adenopatii superficiale;

50% spelenomaglie , hepatomegalie +/-;

pacienti cu infectii virale frecvente.

EXAMENE PARACLINICE

neutropenie la un pacient splenomegalic;

limfocitoza, 89% din limfocite prezentand granulatii;

anemia si trombocitopenia sunt rare;

hipergamaglobulinemia policlonala sau chiar pick de imunoglobulina;

test Combs pozitiv, FAN prezenti, factor reumatoid prezent;

EVOLUTIE:
o

in mod exceptional poate progresa sindromul tumoral;

se asociaza cu poliartrita reumatoida, alte neoplazii, AHAI;

prognostic bun cu supravietuiri > 10 ani;

TRATAMENT:
o

splenectomie;

chimioterapie.

261

LLC DE TIP T LEGATA DE HTLV1:

- este o leucemie cu celule CD4+;
- in genomul celular se identifica HTLV1;

- debuteaza la pacienti > 40 ani, cu o infectie virala;

- descrisa in 1977 in Japonia, ca o boala rapid fatala, la adulti;
- virusul HTLV1 este caracterizat prin p 24 si p19, purtatorii si rudele acestora din insulia Kyutsu ca si
cei din Caraibe poseda atc .anti-p24 si anti-p19;

- atc sunt prezenti la toti pacientii cu LLC de tip T a adultului, indiferent de stadiul de boala.
ZONE ENDEMICE :
-sudul Japoniei;
-Caraibe;
-America Centrala ;
-S-E SUA ;
-Africa ,SV;

-Orientul Mijlociu;
Recent,a fost identificata si o zona cu penetratie medie ,in jurul orasului BUCURESTI.(Teza de
doctorat,dr Diana Cisleanu,2012. )
transmiterea HTLV1: transplacentar, produse sangvine, cale sexuala.

262

TABLOU CLINIC

leziuni cutanate;

poliadenopatii;

splenomegalie;

hepatomegalie;

dureri osoase;

mielopatie spastica;

determinari digestive posibile: gastrice si hepatice.

EXAMENE PARACLINICE
& leucocitoza cu limfocitoza >= 10 000/mm3;
& atingerea frecventa a MO;

& PBO poate evidentia patternul infliltratiei;

& celule polimorfe cu nuclei convoluti, neregulati, lobulati si nucleoli proeminenti;
& Radiografii osoase : leziuni osteolitice;
& FAS crescuta, LDH seric crescut,hipercalcemie;
& Biopsie ganglionara: inliftratie paracorticala, apoi difuza cu stergerea citoarhitectonicii normale;
& infiltratii subcutantate;
& epansamente pleurale si pericardice, cu celule atipice;
& imunofenotipare :CD2+ , CD3+, CD4+, CD8+, CD 25+, CD 29+, HLA-DR+.

263

Exista 4 forme clinice

acuta tipica;

cronica;

froma smoldering;

forma limfomatoasa 10%;

FORMELE CLINICE CELE MAI FRECVENTE SUNT cele acute si cele subacute, forme tumorale.

DIAGNOSTIC POZITIV :morfologia Ly T= evocatoare, serologie pozitiva pentru HTLV1.

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
o

cu celelalte neoplazii CD4+;

LLC PROLIMFOCITARA;

LLC DE TIP B;

LMNH;

HCL.

264

EVOLUTIE,COMPLICATII,PROGNOSTIC.
Boala grava cu deces in mai putin de 1an prin:

hipercalcemie greu controlabila terapeutic;

insuficienta hepatica;

penumonie cu pneumocistic carinii;

meningita cu critpococ.

TRATAMENT

cure de tip CHOP;

MTX uneori util;

leustatin cu obtinerea unor RP.

265

MIELOMUL MULTIPLU

266

DEFINITIE
Boala caracterizata de dezvoltarea unei clone maligne de celule plasmocitare
(mielomatoase), bine diferentiate dar cu index de proliferare scazut. Clona
maligna isi are originea initiala la nivelul celulei stem mielomatoase. Proliferarea
celulelor mielomatoase duce in final la principalele caracteristici ale bolii :

aparitia leziunilor osteolitice- oase late si scurte, dureri osoase;

aparitia insuficientei medulare printr-o infiltratie a M.O. hematogene;

productia de imunoglobuline monoclonale anormale (component M) de

catre celulele mielomatoase concomitent cu scaderea globala a celorlalte
clase de imunoglobuline;

aparitia injuriei renale cronice;

aparitia tulburarilor neurologice;

aparitia amiloidozei secundare.

267

INCIDENTA. EPIDEMIOLOGIE.

MM 1 % din totalul neoplaziilor;

10% din totalul hemopatiilor maligne;

incidenta anuala: 3-4 cazuri noi la 100 000 locuitori;

in SUA: 13 000 de cazuri noi anual;

varsta medie la diagnostic este 65 de ani;

3% din cazuri apar in decadele 1, 2 si 3 de viata;

boala predomina la barbati;

incidente mai mici in Marea Britani si Extremul Orient (2 cazuri noi

la 100 000 de locuitori anual).
268

ETIOLOGIE
-boala maligna;se produce prin expansiunea unei populatii de celule mielomatoase monoclonale la nivelul M.O.
hematogene;

-este o boala in trepte, MGUS constituind prima treapta;

-instabilitatea genetica este un factor critic implicat in patogenia bolii;
-aberatii cromozomiale; cea mai cunoscuta, 14q32 (translocatie a locusului lantului greu de imunoglobulina);
-exista un rearanjament al genei IgH fiind descrise mai multe gene: MMSET 15% din cazuri, CCND1 15% din cazuri ,c-maf
2-5% din cazuri. Prin tehnica FISH s-a dovedit o mare incidenta a rearanjamentelor anormale ale IgH aproximativ 75%
fata de 30% evidentiate doar prin examen citogenetic; aceasta mutatie este absolut necesara imunofenotipului malign,
dar nu suficienta.
-del 13q,
-Translocatia (4;14)- asociata cu izotipul IgA, del13,cresterea 2-microglobulinei, supravietuire scurta;
-Translocatia (11;14)- PLCI sub 3%, supravietuiri indelungate dupa DMX- high dose;
-hipodiploidii supravietuiri scurte;
-hiperdiploidii supravieturi lungi;
-localizarea restrictionala la nivelul M.O. este rezultatul unui homing selectiv mediat de factori chemotactici secretati de
celulele endoteliale medulare si de celulele stromale ale micromediului;
-intre celulele M.O. si celulele tumorale exista interactiuni multiple, realizate prin intermediul citochinelor. Celulele
mielomatoase secreta citochine care stimuleaza celulele stromale asigurand supravietuirea si cresterea celulelor
tumorale;
-celulele mielomatoase secreta FAO, rezultand leziuni osteolitice.

269

Stimularea antigenica
-infectiile virale, bacteriene, alergiile, bolile autoimune concomitente in special poliartrita
reumatoida;

-11% din pacientii cu MGUS au anticorpi anti- virus C. MGUS apare doar la 1% din pacientii la care
lipsesc anticorpii anti- virus C (Konrad);
Expunerea la substante toxice ambientale:
-minereuri de fier, deseuri feroase, vapori de oxizi de fier;
-clorin- dioxina;
-componente de aluminiu;
-hidrocarburi aromatice;

-utilizarea unor uleiuri minerale (laxative, lotiuni dermatologice);

-industria hartiei si celulozei;
-manipularea fainei;

-industria lanei;
-expunere la benzen, coloranti, vopseluri de par, cauciuc;
-expunere la ierbicide, astbest, petrol;

-industria pielariei si textilelor.

270

Expunerea la radiatii
-autorii japonezi gasesc un varf al incidentei la 20 de ani de la atacurile atomice;

-exista o relatie directa intre doza de radiatie absorbita si aparitia bolii;

-alti autori (Preston) nu confirma datele;
-in plus nu se constata o incidenta mai mare a MM la cei care lucreaza in mine de uraniu sau alte
substante radioactive.
Factori socio-economici
-incidenta mai mare a MM la pacienti cu situatie economica buna si in special la intelectuali;
-Johnsten a demonstrat lipsa oricarei relatii MM- nivel educational-standard de viata.
Factori genetici
-incidente diferite ale tumorilor plasmocitare la diferite specii de soareci ex : specia BALB/c dezvolta
plasmocitoame experimentale;

-incidente rasiale diferite a MGUS si MM;

-rare in China si Japonia, mai frecvente la afro-americani decat la populatia alba din SUA;
-aglomerarea incidentei neoplasmelor plasmocitare la anumite familii. Riscul de a dezvolta un MGUS
sau MM sau LLC sau boala Waldenstrom la rudele unui bolnav cu MM este mai mare decat in alte
familii (studii de mare acuratete efectuate in Islanda, unde exista un registru national de cancer).

271

Citochinele in MM

-IL6 implicata in proliferarea celulelor plasmablastice normale si in diferentierea lor normal;

secretia normala de Ig este de 600 picograme/celula/24h.
-in MM, IL6 este un factor proliferativ pentru celulele mielomatoase dar fara efect in
diferentierea lor.
-o celula mielomatoasa secreta mai putin de 10 picograme de Ig/celula/24h, avand o rata de
diviziune foarte mica.
-in MM si celulele micromediului medular secreta IL6 (secretie autocrina).
-IL6 promoveaza crestera celulelor mielomatoase, via fosforilare pRB.
-activarea pRB (defosforilarea) opreste aceasta crestere.
-tratamentul cu DMX-high dose produce apoptoza celulelor mielomatoase inducand o
scadere a productiei de proteina monoclonala in 50% din cazuri.
-oncostatinul M prin transductorul sau de semnal gp130, actioneaza similar cu IL10 si ILGF1,
stimuland cresterea celulelor mielomatoase.

-sinergic cu IL6 actioneaza si IL3 si IL5.

-celula mielomatoasa secreta IL6, TNF , IL1-.

272

-productia excesiva de IL6 la nivelul celulei medulare stromale (ale

micromediului) a fost atribuita infectarii (KSHV) a unui subset de macrofage
denumite celule dendritice medulare;
-un omolog viral al IL6 umane a fost indentificat la niveul genomului KSHV IL6
virala este capabila sa amplifice cresterea celulelor mielomatoase; Aceste studii
probeaza unicul model de malignitate in care un virus este implicat potential in
cresterea neoplazica, infectand o celula non-maligna (fara a infecta direct
clona maligna);
-IL6 implicata in leziuni osteolitice prin activarea osteoclastelor;

-IL6 inhiba seria eritroida;

-IL6 stimuleaza MGK;
-IL6 implicata in dezvoltarea injuriei renale cronice.

273

Oncogene supresoare in MM
-dereglarea oncogenelor si a genelor supresoare ce controleaza
proliferarea celulara si apoptoza.
-contribuie la mecanismul patogenic al multor cancere, inclusiv MM.
Oncogene implicate:

- Ras;
- bcl-2;

- C-myc;
- p53;

- p21/Ras;

274

STADIALIZAREA MM

1. MGUS (Gamapatie monoclonala cu semnificatie nedeterminata)- clona stabila cu

component monoclonal M- constant pentru cativa ani. 2% din pacienti vor dezvolta LLC, LMNH,
MM, boala Waldenstrom, amiloidoza. Boala preclinica (absenta simptomatologiei clinice).
Criterii de diagnostic
-IgG <3g/dl;
-IgA <2g/dl;
-lanturi usoare urinare K/Lambda <1g/24h;
-infiltrare cu celule a MO <10%;
-Hb, creatinina , calcemia sunt normale;
-nu exista leziuni osteolitice la Rx sau RMN;

-nu exista simptomatologie clinica;

-desi este considerata boala benigna ,in MGUS exista aberatii cromozomiale : aneuploidii,
monosomie 13, translocatie 14q32;
Drumul parcurs de MGUS spre treapta urmatoare- mielomul indolent sau smoldering , favorizeaza
275
acumularea treptata a altor trasaturi neoplazice.

2. Mielomul indolent sau smoldering

-plasmocitoza >10% in MO, procent stabil pentru un anumit interval
de timp;
-component monoclonal in ser sau urina;
-absenta criteriilor pentru MGUS, MM sau plasmocitom solitar.

3. Mielomul patent
-aparitia leziunilor osteolitice;

-instalarea sindromului anemic;

-instalarea injuriei renale cronice;
-apar (uneori) tumori extramedulare; mielomul extramedular este o
boala extrem de agresiva = leucemie cu plasmocite ce poate fi ,,de
276
novo sau secundara.

Criterii de diagnostic
infiltratie

solitar;

cu celule mielomatoase 10% si/sau prezenta unui plasmocitom

secretie

de component monoclonal in ser sau urina. Daca mielomul este

nesecretant, infiltratia MO trebuie sa depaseasca 30%;

trebuie

sa existe 1 sau mai multe din criteriile CRAB:

C = hipercalcemie >10,5mg/dl;
R = injurie renala cronica: creatinina serica >2mg/dl;

A = anemie Hb <10g/dl;
B = exista leziuni osteolitice sau osteoporoza difuza. Daca exista un singur
plasmocitom sau osteoporoza difuza, infiltratia medulara cu celule
mielomatoase trebuie sa depaseasca 30%.

277

STADIALIZAREA SALMON SI DURIE A MIELOMULUI MULTIPLU

STADIUL I

<0,6X1012 celule mielomatoase;

Hb>10,5 g/dl;

calcemie<10,5 mg/dl;

radiografii osoase normale sau un singur plasmocitom solitar;

Ig G<5 g/dl;

Ig A<3g/dl;

component M in urina <4 g/24 ore (lanturi usoare ).

STADIUL II

CELULE MIELOMATOASE 0,6 -1,2 X 1012;

VALORI INTRE STD I si III.

STADIUL III

celule mielomatoase>1,2 X1012;

Hb < 8,5 g/dl;

calcemie >12 mg/dl;

leziuni osteolitice difuze;

Ig G >7 g/dl;

Ig A >5 g/dl;

lanturi usoare in urina >12 g/24 ore.

278

STADIALIZAREA SALMON-DURIE PLUS,MODIFICATA

MGUS-IMAGINI MRI,PET.FDG-PET-negative;
std.IA-mielom indolent,smoldering-PLASMOCITOM SOLITAR sau
LEZIUNI LIMITATE MRI,PET,FDG-PET ;
std.IB<5 leziuni focale la MRI PET,FDG-PET;
std.II A/B 5-20 leziuni focale,boala difuza moderata;

std III A/B >20 leziuni focale ,boala difuza severa;

A-creatinina serica<2 mg/dl,fara boala extramedulara;

B-creatinina serica>2 mg/dl sau boala extramedulara.

279

CONSECINTE FIZIOPATOLOGICE ALE PROLIFERARII CLONALE

Ig mielomatoasa-formata din molecule identice,alcatuite dintr-o singura clasa de lant greu si o

singura clasa lant usor( kappa sau lambda ).

Sunt produse molecule intregi de Ig;

-molecule de Ig asociate cu lanturi usoare libere;

-numai lanturi usoare.

In cazul MM nesecretant-Ig monoclonala lipseste din ser si urina dar poate fi identificata in
citoplasma celulelor mielomatoase.

In cazul MM microcelular-secretie exclusiva de lanturi usoare .

In cazul MM biclonale-gamapatie biclonala,cu doua pickuri de Ig (comutatie IgG/IgA).

Proteina monoclonala este implicata in:

-procese umorale si leziuni tisulare;

-anticorpi anti-F VIII,anti-lipoproteina,anti-transferina,anti-idiotipica,anti-acizi nucleici, anti-RNP;
-Exista depozite intratisulare de lanturi usoare glicosilate,depozite de fibre de amiloid compuse
din regiuni variabile de lanturi usoare,in special de tip lambda.Lanturile usoare pot leza280
glomerulii
renali sau pot genera leziuni tubulare Capacitatea nefrotoxica a lanturilor tubulare este variabila.

INSUFICIENTA MEDULARA-mediata prin celulele NK din M.O.,IFN.

Leziunile osteolitice-FAO (TNF beta,TGF-beta,IL6,IL 1).
DEFICITUL IMUN UMORAL
-Ly T-restrictia izotipica;
-celulele NK-diferentierea B-celulara;
-alte celule particulare;
-populatie CD 5 + implicata in generarea unor manifestari de tip
autoimun.
EXPANSIUNEA CLONEI MALIGNE 0,2 X1012-4X 1012,DUPA O CURBA de tip
GOMPERTZ .(raspunsul la tratament dupa o curba de tip GOMPERTZ
inversata ).
281

MANIFESTARI CLINICE
Manifestari osoase

dureri osoase profunde difuze, variabile , influentate de miscare, prezente in 75-80% din cazuri,
absente in 10-20% din cazuri;

Algoritmul de diagnostic: pacient in decadele 5,6,7,8 de viata cu dureri osoase generalizate si

sindrom anemic progresiv; pacientul se adreseaza initial reumatologului sau fizioterapeutului,
diagnosticul fiind stabilit la 6-12 luni de la debutul simptomatologiei;

dureri initiale la nivelul CV, torace , bazin, extremitati proximale humerus si femur;

dureaza ore-zile, cresc in intensitate, sunt mai frecvente si mai rezistente la antialgicele uzuale.
Sunt agravate de miscari;

colaps vertebral;

deformari ale CV, cifoze;

fracturi pe os patologic, spontane sau la minime traumatisme.

282

Manifestari neurologice
-epidurita plasmocitara, generata frecvent de o compresie medualara, cu sediul cel mai frecvent la
nivelul regiunii toraco-lombare a CV;
-sindrom de compresiune medulara ce poate fi inaugural, urgenta RMN- laminectomie decompresiva
sau iradiere localizata cu o doze tumoricide.
-neuropatia periferica (depozite de Ig, demielinizari, depozite de amiloid). Daca este asimetrica,
senzitiva si dureroasa la nivelul membrelor pelvine si este insotita de fenomene de tip Raynaud,
agravate de frig +/- purpura vasculara. Exista crioglobulinemie.

-neuropatie progresiva simetrica distala, mixta +/- HTA, diaree, tulburari vezicale, ale dinamicii sexuale,
sindrom de tunel carpian bilateral- amiloidoza secundara.
-neuropatie periferica motorie cu tablou de scleroza laterala amiotrofica, cu deficit motor global,
fasciculatii si amiotrofii.

-poliradiculonevrita cronica mixta simetrica distala- mielom de tip osteosclerotic SINDROM POEMS;
-atingeri meningeale rarisime , ca in leucemia cu plasmocite;
-paralizii de nervi cranieni rarisme;

-determinari intracerebrale rarisime;

283

-sindrom de hipervascozitate sanghina insosit de vertij, cefalee, diminuari ale acuitatii auditive,
tulburari ale constientei, coma paraproteinemica (mieloame de tip IgA, IgM si IgG 3). Plasmafereza.

Manifestari renale:

Nefropatia tubulo-interstitiala;

Tubulopatia proximala;

Leziunile glomerulare;

Sindrom nefrotic impur;

Injuria renala acuta;

Injuria renala cronica .

Alte manifestari:

Sindrom de hipervascozitate:

Manifestari clinice: somnolenta, uneori agitatie, tulburari ale gandirii, tulburari de atentie
si concentrare, stare de obnubilare pana la coma.

Sindrom de hipercalcemie: tulburari digestive, dureri abdominale, constipatie,

poliurie,
284
polidipsie, tulburari ale constientei pana la coma.

Manifestari de tip infectios

Se produc prin deficitul imun-umoral. Scade raspunsul imun primar, activitatea opsonizanta a complementului. Cele mai
frecvente infectii sunt : bacteriene (streptococice sau cele cu Gram negative). Sunt afectate tractul respirator si sfera
digestiva. Datorita insuficientei medulare, printr-o infiltratie excesiva cu celule mielomatoase, numarul PMN poate sa
scada dramatic fiind afectate atat fagocitoza cat si bactericidia. Imunitatea umorala este mai putin afectata. Intarzierea
rejetului grefelor de organe, intarzieri ale transformarii blastice ale limfocitelor la agenti mitogeni. Predomina infectiile cu
virusul varicelo-zoosterian.
Manifestari hemoragice
prezente : 30% in mieloamele tip IgA, in 10% mieloamele de tip IgG. Cauze:

trombopatie ;

trombocitopenie prin infiltratie medulara extrema;

activitate antifactor-VIII a componentului M;

complexe intre componentul M si factorii II, V, VII si VIII ai coagularii.

Sindromul anemic
exacerbat de cresterea volumului plasmatic prin componentul M monoclonal important
Cauzat de cresterea secretiei de IL6, existand nivel scazut de eritropoietina serica.

Prin insuficienta medulara (stadiul III de boala).

285

AMILOIDOZA SECUNDARA

-Se instaleaza la 20 % din pacienti;

-depunere extramedulara de proteine fibrilare insolubile.
-35 %din cazuri sunt asimptomatice.
-diagnosticul prin PBO,punctie biopsie renala,punctie aspirat a grasimii subcutanate(coloratia
rosu de Congo ).
MANIFESTARI CLINICE:
-sangerari gingivale spontane sau provocate de periajul dentar.
-edem alb,moale,pufos,care lasa godeu si are tendinta la generalizare ( anasarca ).
-sindrom de tunel carpian.
-cardiopatie restrictiva cu tulburari de conducere.
-macroglosie cu amprente dentare.
-insuficienta respiratorie de tip restrictive, prin amiloidoza pulmonara.

286

PLASMOCITOAMELE
SOLITARE

OSOASE: coaste, clavicula, stern, oase iliace, CV, extremitati

-Tumori de consistenta elastica, palpabile. Prezinta crepitatii la atingere. Sunt

responsabile de fracturi osoase spontane sau la traumatisme minime. (fracturi pe
os patologic). Au structura trabeculara si pot fi insotite de secretie de Ig
monoclonala de mica amploare. Daca nu se intervine prin excizie chirurgicala +
radioterapie tumoricida, 75% din plasmocitoame se vor transforma in MM.
EXTRAMEDULARE

-ganglioni limfatici ;
-tegumente;
-ficat,splina,stomac,intestin subtire;
-rinichi;
-meninge cerebrale.

287

EXAMENE PARACLINICE SI DE LABORATOR

-Hb scazuta la 60% din pacienti ;

-hemodilutie;
-insuficienta medulara;
-injurie renala cronica-anemie secundara;
-VSH foarte accelerat > 100mm/h(circulatie particulara a hematiilor);
-numarul leucocitelor este normal, leucopenie 16% din cazuri;
-plasmocitoza in SP in cazul leucemiilor cu plasmocite;
-numarul trombocitelor normal.

288

Examenul MO:
celule

mielomatoase intre 5% in cazul mielomului osteosclerotic

pana la 99% in celelalte cazuri.

Deosebiri plasmocit - celula mielomatoasa:

Celula mielomatoasa:
talie

mare;

asincronism
disparitie

halou clar perinuclear;

citoplasma
corpii

NC;

fragmentata;

Russel (celule in flacara, celula Mott);

infiltratia

MO este focala si rareori difuza.

289
PBO neobligatorie. Ea da relatii despre gradul de fibroza medulara.

CELULE MIELOMATOASE

290

CELULE MIELOMATOASE

291

292

ASPECTUL
MORFOLOGIC AL
MADUVEI OSOASE
IN MIELOMUL
MULTIPLU

293

OSTEOLIZE, LEZIUNI TRABECULARE LA EXAMENUL

HISTOPATOLOGIC

294

Studiul proteinelor serice

hiperproteinemie;

pick monoclonal in zona beta-gamma, rareori alfa-2-globulinelor;

IEF pe gel de agaroza- pick monoclonal + scadere concomitenta a celorlalte clase de Ig;

IEF prin imunofixare component monoclonal in 90% din cazuri.Detecteaza si component

monoclonal de 1mg/L.;

IEF + IEF prin imunofixare; 99% din cazurile de mielom sunt diagnosticate astfel.

Barlogie considera ca:

55% mieloame sunt de tip IgG;

25% sunt de tip IgA;

1% sunt de tip IgD;

1% sunt de tip IgM;

2% mieloame sunt cu lanturi usoare kappa/lambda = 2/1.

295

Mieloamele (dupa Bradwell, 2004) sunt de tip:

IgG1 40%;

IgG2 13%;

IgG3 4%;

IgG4 2%;

IgA 21%;

IgD 1%;

IgE 0,01%;

cu lanturi usoare 15%;

nesecretante 3%;

biclonale 1%.

In cazul mieloamelor cu lanturi usoare, pick-ul este depistat numai in cazul coexistentei sale la nivel renal sau
polimerizarii lanturilor.
Imunoelectrofocalizarea depisteaza lanturile usoare libere din ser chiar in mica concentratie.
Imunelectroforeza proteinelor urinare depisteaza proteinuria de tip Bence-Jones = lanturi usoare de acelasi
tip, in cantitati mari.

296

Studiul proteinelor urinare

trebuie masurata proteinuria din 24h.

IEF proteinelor urinare cuantifica cantitatea de proteina Bence-Jones excretata, reprezentand un

element de supraveghere.

in caz de proteinurie minima- se procedeaza la concentrarea de pana la 500 de ori a urinilor,

urmata de efectuarea IEF proteinelor urinare. Astfel o proteina Bence Jones de 10-300mg/24h este
suficienta pentru diagnosticul unui mielom cu lanturi usoare (component monoclonal in ser absent).

prin imunofixare, majoritatea mieloamelor cu lanturi usoare pot fi diagnosticate.

efectuarea immunoassay pentru depistarea lanturilor usoare in ser.

performanta testelor serice este mai mare in cazul unui MM cu lanturi usoare tratate prin
chimioterapie (99% din pacienti prezinta scaderea concentratiei de lanturi usoare din ser).

Hipercalcemia si hipercalciuria

sunt prezente la 35% din pacienti;

Ig monoclonala fixeaza calciul; exista posibilitatea unei false hipercalcemii, prin fixarea calciului
ionizat, fixat de proteine;

nu exista paralelism intre nivelul calcemiei si importanta leziunilor osteolitice.

Hiperuricemia-la 40-60% din pacientii netratati.

FAS-normala sau usor crescuta.

297

Radiografii osoase

leziuni de tip osteolitic, rotunde , bine circumscrise cu tendinta la confluare, fara zone de
osteocondensare in jur; pot masura si 10-20mm (calota, coaste, clavicule, extremitati oase lungi, CV,
bazin);

osteoporoza difuza;

tasari vertebrale cu aparitia vertebrelor de tip cuneiform;

vertebre de fildes = osteocondensari, mielom osteosclerotic.

Sindromul POEMS.
DIAGNOSTIC POZITIV

dureri osoase;

fracturi repetitive pe os patologic;

osteoliza la nivelul oaselor ce contin maduva rosie;

hipercalcemie;

injurie renala cronica posibila;

IEF cu pick monoclonal;

celule mielomatoase > 10% in MO.

298

299

PLASMOCITOM VERTEBRAL

300

PLASMOCITOAME
CUTANATE INTRUN CAZ DE MIELOM
MULTIPLU

301

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
mielom

nesecretant;

mielom

microcelular;

mielom

biclonal;

plasmocitomul

solitar osos;

leucemia

cu plasmocite, de novo sau secundara atunci cand plasmocitele

>2000/mm3. Pot fi plasmablastice sau cu plasmocitare;

mieloame
mielomul
boala

secretoare de Ig monoclonala crioprecipitanta 5%;

osteosclerotic, Sindromul POEMS;

Waldenstrm;

amiloidoza;
boala

depozitelor de imunoglobuline.

ASOCIERI MORBIDE: LAM secundara; LLC; MMM; PV.

302

AMILOIDOZA RENALA

303

MACROGLOSIE SI AMPRENTE DENTARE LA

UN PACIENT CU AMILOIDOZA SECUNDARA
INTR-UN MIELOM MULTIPLU

SINDROM DE TUNEL CARPIAN LA UN

PACIENT CU MIELOM MULTIPLU SI
AMILOIDOZA SECUNDARA

304

AMILOIDOZA SECUNDARA CUTANATA INTR-UN CAZ DE MIELOM MULTIPLU

305
RADIOGRAFIE CORD PULMON PA LA UN PACIENT CU AMILOIDOZA CARDIACA
(CARDIOMIOPATIE RESTRICTIVA)

AMILOIDOZA CUTANATA INTR-UN CAZ DE MIELOM

MULTIPLU

306

PURPURA DE
FLAGELARE INTRUN CAZ DE MIELOM
MULTIPLU CU
AMILOIDOZA
SECUNDARA

307

PURPURA CRIOGLOBULINEMICA

308

MACROGLOBULINEMIE WALDENSTROM EXAMEN HP AL

GANGLIONULUI (STANGA), EXAMENUL MO (DREAPTA)

309

EVOLUTIA
variabila;
prescurtata

de aparitia complicatiilor;

uneori

supravietuiri > 10 ani, cu recaderi alternand cu faze de

platou;

plasmocitoamele

solitare au prognostic bun daca sunt excizate

chirurgical + radioterapie;

mielomul

IgD si mielomul tip Bence-Jones au prognostic infaust

datorita complicatiilor renale;

inainte

de chimioterapie supravietuirea medie era de 7 luni,

prelungita la 30 de luni dupa introducerea CT.

COMPLICATIILE au fost descrise la evolutie.

310

AFECTARE RENALA IN MIELOM

311

PROGNOSTIC

mielomul netrat DMV 7 luni;

mielomul tratat prin CT conventionala DMV 2,5 - 3 ani;

3,5% >10 ani.

Factori de prognostic importanti:

beta-2-microglobulina corelata cu masa tumorala si functia renala ,(valorile superioare

6mg/dl sunt de rau prognostic);

proteina C reactiva, relatie liniara cu IL6 in ser daca concentratie < 6mg/l prognostic bun,
=6mg/L mediu sau intermediar si > 6mg/L prognostic sever;

cele 3 grupuri prognostice prezinta DMV 54,27 respectiv 6 luni;

profilul expresiei genei PEG, genei CCND 1 , MMSET/FGFR3, MAF, SAME MAF B localizate pe un
acelasi locus;

MMSET/MAF/ MAF B - PROGNOSTIC DE RAU AUGUR ASOCIINDU-SE CU HIPOPLOIDIE, TIPUL IgA DE

MIELOM, TRANSLOCATIA 14q32 SI CU OSTEOLIZE AVANSATE (MRI);

CCND1, TRISOMIA 11 , t (11,14) - cariotipuri normale prognostic bun, cu rata scazuta a

recaderilor;

312
Vor fi luati in considerare urmatorii factori prognostici: titrul Ig monoclonal, nivelul calcemiei,
valoarea Hb, extinderea leziunilor osoase, functia renala prin valoarea creatininei serice.

PARAMETRII PRETERAPEUTICI ESENTIALI SUNT :

varsta;

valoarea beta-2-microglobulinei;

titrul LDH seric;

numarul trombocitelor;

izotipul Ig monoclonale.

DEFINIREA FAZEI DE PLATOU:

disparitia simptomatologiei clinice;

normalizarea sangelui periferic;

scaderea componentului monoclonal < 50% din valoarea initiala (cu mentinerea acestei
scaderi 6 luni);

scaderea infiltratiei cu celule mielomatoase la < 50% din infiltratia initiala.

313

TRATAMENT
Masuri terapeutice generale:
interzicerea

eforturilor fizice mari;

interzicerea

miscarilor bruste;

interzicerea

ridicarii greutatilor;

ameliorarea

durerilor prin : antialgice obisnuite , codeina, salicilati si

pentazocina si chiar opiacee, suporturi ortopedice pentru torace sau CV,
vertebroplastie in caz de vertebre cuneiforme , vertebroplastie percutana,
kyfoplastia (tehnica balconului) pentru impiedicarea colapsului vertebral;

vor

fi evitate antiinflamatoarele nesteroidiene;

radioterapia

auto-SCT;

radioterapie

nu va fi utilizata pentru ameliorarea durerilor daca se tenteaza

314

30 Gy (3Gy x 10 sedinte) in caz de compresiuni medulare.

Tratamentul simptomatic:
tratamentul

sindromului anemic :

tratament transfuzional daca Hb < 7g/dl;

eritropoetina in caz de anemie persistenta simptomatica , Hb 910g/dl; doza standard este de 40 000 U/saptamana;

tratamentul infectiilor:

antibiotice in asociere pentru infectiile bacteriene severe. Vor fi

evitate cefalosporinele si aminoglicozidele care au potential
nefrotoxic.

Ig in doze mari intravenos (octagam) in caz de infectii

bacteriene foarte frecvente.

biseptol pentru prevenirea pneumocistozei.

terapia antifungica preventiva.

315

 tratamentul

complicatiilor renale

injuria renala este favorizata de :

boala in sine;

medicatie nefrotoxica;

substantele de contrast;

deshidratarea;

hiperuricemia;

hipercalcemia;

proteinele mielomatoase de tip IgM, IgA, IgD, IgG3;

lanturile usoare, in special de tip lambda;

depozitele glomerulare de amiloid;

depozitele interstitiale de amiloid;

316

 tratamentul

hipercalcemiei

bifosfonati: ZOMETA 4mg (acid zolendronic) se injecteaza I.V. in 15 -20

min;

pamindronatul diosodic (AREDIA) 60 90mg in 2-4 ore;

CALCITONINA 4 UI/kg/12h;

alte preparate de bifosfonati : clodronatul sau BONEFOS, RISENDRONATUL,

IBANDRONATUL (nu contin nitrogen in molecula);

ETIDRONATUL si TILUDRONATUL care contin nitrogen in molecula.

317

TRATAMENTUL SPECIFIC (I)

Melphalan+

PDN varstnici;

Ciclofosfamida

ca unica terapie sau in combinatii, nu provoaca

injurii celulelor stem medulare;

substante

alchilante in combinatii atunci cand nu se tenteaza

auto-TMO;

regimul

VAD = alternativa majora dar cu dezavantaje;

DMX

high-dose constituie o optiune in cazul injuriei renale cronice

sau pentru cazurile complicate cu citopenii;

Thal-DEX

constituie o optiune de terapie per os ; rezultatele curie

318
fiind actualmente in evaluare.

TRATAMENTUL SPECIFIC (II)

1. Melphalan 9mg/m2 +/- PDN 100mg/zi x 5zile;
2. Cura VAD :

VKR 0,4mg/zi in pev continua, zilele 1-4;

Adriblastina 9mg/m2/zi in pev continua, zilele 1-4;
DMX high-dose, 40mg/zi IV, zilele 1-4, 9-12, 17-20 cicluri a 30 de zile;
-avantaje: citoreductie marcata (75%), la 50% din pacienti;
-cura eficienta in 55% din cazurile refractare.
3. DMX high-dose;
4. Thalidomida (50mg Durie- 800mg Rajkumar) se pare ca doza optima este variabila
200-800mg/zi;
5. Thal- DEX : Thal 200mg/zi + DEX high dose;
6. Revlimid (Lenalidomida) 15mg x 2/zi sau 30mg doza unica, cu o rata de raspuns de
319
22%.

7. Inhibitorii de proteazomi VELCADE (bortezomib),

flacon a 3,5mg; se administreaza 2,6mg injectabil SC ,
zilele 1-4-8-11 cu pauza de 10 zile, minimum 3 luni.
Efectele bortezomibului:
antitumorale
antiangiogenetice;

de

inhibare a secretiei paracrine de IL6;

efect

de
de

proapoptotic al celulelor mielomatoase;

potentare a efectul DMX;

inhibare a legarii celulelor mielomatoase de celulele

stromale.
320

AUTO-TMO (DUBLU AUTO-TMO)

Principala

indicatie a ASCT in Europa.

Componentul
Infiltratia

in M.O.

monoclonal scade cu mai mult de 50% in ser.

cu celule mielomatoase scade cu mai mult de 50%

ALLO-TMO
Are rol limitat in aceasta boala.

321

BOALA HODGKIN

322

ISTORIC
-Primul limfom descris in literatura medicala ,1832,HODGKIN Thomas;
-Al doilea tip de limfom-L.BURKITT,LIMFOMUL AFRICAN-DENIS BURKITT -descris dupa 60 de ani;

-CELULA STERNBERG,recunoscuta de STERNBERG in 1888,celula descrisa mai tarziu de

DOROTHY REED;
-MODUL de PROGRESIE al BOLII PRIN CONTIGUITATE, atingere, contact, descris de GILBERT,
KAPLAN, PETERS

-1960, KAPLAN si PETERS,PROCEDURILE de RADIOTERAPIE,controland astfel terapeutic primele

cazuri astfel tratate.
-1963,de VITA,promotorul curelor de CT:MOMP,MOPP,cu 20-80 % RC

-1964-1965,un mare numar de pacienti au fost vindecati,B.H devenind astfel prima neoplazie
vindecabila.
EPIDEMIOLOGIE
-In SUA ,7500 cazuri noi,annual;
Are doua varfuri de frecventa:
-La adultul tanar,decada 3 de viata;
-La varstnicul de peste 60 de ani.

323

ETIOLOGIE
-incerta;

-susceptibilitate genetica ;
-In multe cazuri de boala familiala,genomul VEB nu a fost identificat in masa tumorala ( 1/10 bolnavi ) -in majoritatea cazurilor, chiar la
gemeni univitelini cu BH, lipsea genomul VEB din masa tumorala, iar serologia pentru VEB a fost negativa.
-in SUA,boala predomina la rasa alba.(90 % din cazuri ).
FACTORUL VIRAL, ARGUMENTE:
-Pentru etiologia virala pledeaza aspectul pseudo-infectios al curbei febrile ;
-1960,imbolnaviri concomitente la copii care frecventau aceleasi scoli (New York );
-incidenta mare a serologiei pozitive pentru VEB :
-la copiii si adultii cu B.H.in Kenia,100 % din cazurile de BH sunt VEB- latent-membrane 1-pozitivi ( LMP1+ ).

-in formele cu CM,PL,DL;

-LA COPII, MAI FRECVENT DECAT LA ADULTI;
-LA BARBATI ,MAI FRECVENT DECAT LA FEMEI;
-LA HISPANICII DIN SUA MAI FRECVENT DECAT LA RASA ALBA;

-FRECVENTA REDUSA A SEROLOGIEI POZITIVE IN B.H.cu SN;

ATUNCI CAND GENOMUL VEB ESTE PREZENT IN MASA TUMORALA ,ESTE IDENTIFICAT IN TOATE CELULELE TUMORALE SI ESTE MONOCLONAL.
-EBER -1 si a Ag D (serology-early antigen D ) si a Ag capsidei virale de tip IgG (VCA ),constituie argumente ce pledeaza pentru,etiologia
virala in aceste cazuri.
-VCA G si Early antigen-D se gasesc in titruri inalte in BH.CM.

-EBER-1 este uneori pozitiv in BH.SN;

_VEB-virus ubicuitar la majoritatea pacientilor cu serologie pozitiva pentru VEB.

324

LIMFOGENEZA

ACIZII NUCLEICI si PROTEINELE VEB au fost identificate in majoritatea celulelor tumorale din BH, la
nivelul tuturor ariilor ganglionare,atat in boala activa la diagnostic cat si in cazul recaderilor;
-Este oare MONONUCLEOZA INFECTIOASA asociata cu toate cazurile de BH sau numai cu
acelea in care expresia genomului viral poate fi dovedita in celulele tumorale ?

-RISCUL RELATIV de a DEZVLOLTA O BOALA HODGKIN VEB+CRESTE DE 4 ORI LA PACIENTII CU

SEROLOGIE POZITIVA PENTRU VEB.
-TIMPUL MEDIU ESTIMAT INTRE DATA DIAGNOSTICULUI MONONUCLEOZEI INFECTIOASE SI APARITIA
BH VEB+ ESTE DE 4 ANI (EXISTA DECI O RELATIE CLARA INTRE MONONUCLEOZA INFECTIOASA SI
APARITIA BOLII HODGKIN-VEB +)
-VARSTELE EXTREME: COPII 10 ANI SI BATRANI 70 ANI DEZVOLTA BH VEB +.
ALTI AGENTI INFECTIOSI :

-Incidenta BH mai mare la pacientii infectati cu virusul imunodeficientei dobandite;

-In San Francisco,90 % din pacientii cu BH HIV + sunt si VEB+,predominand forma cu DL.si formele
avansate de boala.

-Participarea virusului HIV in LIMFOGENEZA nu este lamurita. Dereglari imune INDUSE DE VIRUS?
325
Participarea specifica a proteinelor virale ?

ALTE VIRUSURI posibil IMPLICATE :

VIRUSUL RUJEOLOS;

VIRUSUL CITOMEGALIC;

HERPES VIRUSURILE 6,7,8;

VIRUSURILE HTLV1,HTLV2;

VIRUSUL VARICELO-ZOOSTERIAN;

ROLURILE PARTICULELOR VIRALE in LIMFOGENEZA:

LMP1-PARTICIPA IN TUMORIGENEZA
-DACA ESTE EXPRIMATA pe Ly. B poate induce limfoame la soareci transgenici .LMP1 ESTE
MEMBRA A SUPERFAMILIEI TNFR,ASEMANANDU-SE STRUCTURAL CU CD 40.FATA DE CD40,LMP1 NU
NECESITA PREZENTA UNUI LIGAND.
LMP1 ACTIVEAZA NF.Kb;
LMP -2A pare sa joace un rol important ,emitand semnale termice ,legate de expresia
Ig,provocand apoptoza limfocitelor care exprima aceste Ig.
ANTIGENELE VIRALE:LMP1,LMP2,EBNA1 NU SUNT RECUNOSCUTE DE Ly T CD8 +;

326

CELULELE TUMORALE VEB +EXPRIMA ANTIGENELE CMH DE CLASA a-II-a .IN ACEST FEL,LMP 2
EXPRIMATA PE CELULELE TUMORALE din BH AR PUTEA CONSTITUI VERITABILE TINTE PENTRU UN
EVENTUAL VACCIN.

MODUL DE ACTIUNE AL VIRUSULUI VEB ASUPRA CMH DE CLASA I SI II

327

MODUL DE EXTENSIE AL BOLII

Studiile efectuate la Stanford de echipa lui KAPLAN ,au sugerat conceptul
conform caruia BH are un debut unifocal,ea extinzandu-se din aproape in
aproape,catre teritoriile ganglionare adiacente,urmand curentul fiziologic al
cailor limfatice.Aceasta teorie este perfect aplicabila in practica,Forma de
boala de la inceput generalizata,contrazice teoria.

DEBUTUL UNICENTRIC poate fi in ordinea frecventei:

-MEDIASTINAL
-LATERO-CERVICAL

INALT

-INGHINO-CRURAL
-LATERO-AORIC

-AXILAR

(Lombar )

328

EXTENSIA BOLII:

TERITORII INTRATORACICE

REG LATERO-CERVICALE INALTE

TERITORII SUBDIAFRAGMATICE

REG.SUPRACLAVICULARA

AXILAR

REG.SUPRACLAVICULARE

AXILAR

REG.SUPRACLAVICULARA STANGA

( prin canalul toracic,evitand mediastinul )

AXILAR

REGIUNEA SUPRACLAVICULARA HOMOLATERALA

REGIUNEA SUPRACLAVICULARA REPREZINTA ,,RASCRUCEA CEA MAI IMPORTANTA .IN

SPECIAL STANGA

EXTENSIA pe cale hematogena poate fi initiala de la grupa ganglionara interesata

initial.Acest mod de extensie explica atingerile splenice frecvente .Splina ESTE PRIMA STATIE
LIMFATICA SUBDIAFRAGMATICA,interesata de boala.De la splina
GANGLIONII
LOMBO-AORTICI.

DETERMINARILE PARENCHIMATOASE PULMONARE,MEDULARE,HEPATICE INITIALE SAU TARDIVE

EXPLICA MODUL DE EXTENSIE pe cale HEMATOGENA.ATINGEREA M.O. ESTE
PREFERENTIALA.DETERMINARILE HEPATICE de BOALA SUNT PRECEDATE de DETERMINAREA
329
SPLENICA iar cele PARENCHIMATOASE PULMONARE de cele MEDIASTINALE.

DETERMINARI RARE:

-CARDIACE;

-PLEURALE;

-DIGESTIVE;

-CEREBRALE;

-MENINGEE;

-TIROIDIENE;

-CUTANATE;

-GONADALE.

TREBUIE DEOSEBITE DETERMINARILE VISCERALE PE CALE HEMATOGENA STD.IV Ann ARBOR de

DETERMINARILE PARENCHIMATOASE REALIZATE PRIN CONTIGUITATE,de la GANGLIONII de
VECINATATE, cu DETERMINARI de BOALA.

GANGLIONI LOMBO-AORTICI

SPLINA - ARIE GANGLIONARA SEPARATA.

-DETERMINARILE VISCERALE, realizate prin CONTIGUITATE ,DEFINESC STD.IE,IIE,IIIE.,cu

PROGNOSTIC SIMILAR STD. I,II,III.

DETERMINARI VERTEBRALE;

330

DIAGNOSTICUL ESTE SUGERAT de :

-aparitia unei adenopatii latero-cervicale inalte in 70% din cazuri;

-axilare in 10% din cazuri;

-inghinale in 10% din cazuri;

-mediastinale in 10% din cazuri, MEDIASTIN SUPERIOR-FRECVENT;

-ADENOPATII IN CONGLOMERATE cu GANGLIONI:

- de VARSTE INEGALE, DISPOZITIE ASIMETRICA ;

- INDOLORI,ADERENTI de PLANURILE PROFUNDE,de CONSISTENTA FERMA.

SE POT INSOTI de SEMNE de tip B:

-FEBRA ONDULANTA;

-TRANSPIRATII PROFUZE NOCTURNE in 1/2 SUPERIOARA a CORPULUI;

-PIERDERE PONDERALA >10 % DIN GREUTATEA INITIALA ,IN < 6 LUNI;

-PRURIT GENERALIZAT,care nu cedeaza decat la terapia specifica;

-pot progresa rapid,insotindu-se de semne inflamatorii locale,pretend la confuzii diagnostice;`

-pot fi stabile (luni );

-pot progresa in absenta terapiei;

-pot ceda partial la administrarea de antibiotice.

331

FORME CLINICE PARTICULARE :

1.FORMA CU DEBUT SUBDIAFRAGMATIC;

2.FORMA DE LA INCEPUT GENERALIZATA.

STADIALIZARE.

Prezenta a cel putin unuia din semnele generale de boala permite incadrarea intr-un substadiu B,

Absenta acestor semne permite incadrarea in substadiul A Stadiile localizate I si II sunt in 90 % din
CAZURI CU PREZENTARE SUPRADIAFRAGMATICA; doar 10 % sunt cu prezentare
SUBDIAFRAGMATICA.

FORMA SUBDIAFRAGMATICA AFECTEAZA MAI ALES SEXUL MASCULIN SI DECADELE 5,6,7 DE VIATA.

LEZIUNILE VISCERALE REALIZATE PRIN CONTIGUITATE VOR FI DEFINITE CA STADII IE,IIE,IIIE.

FORMA CU TUMORA MEDIASTINALA de TIP ,,BULKY ,CARE ATRAGE DUPA SINE DETERMINARI PRIN
CONTIGUITATE-DIMENSIUNILE TUMORII BULKY = DIAMETRUL TUMORII/DIAMETRUL TORACIC ,la nivelul
CARENEI<0,33.

-PLEURA.

-PERICARD.

-PERETELE TORACIC.

332

STADIALIZAREA ANN ARBOR (CLINICA )

STD.I O SINGURA GRUPA GGL, SI/SAU UN SINGUR

ORGAN EXTRALIMFATIC AFECTAT DE O SINGURA PARTE
A DIAFRAGMULUI.

STD.II-DOUA SAU MAI MULTE GRUPE GGL,SI/SAU

ORGANE EXTRALIMFATICE AFECTATE DE O SINGURA
PARTE A DIAFRAGMULUI.

STD.III GRUPE GGL.SI/SAU ORGANE EXTRALIMFATICE

AFECTATE, DE AMBELE PARTI ALE DIAFRAGMULUI.

STD.IV-GGL AFECTATI DE AMBELE PARTI ALE

DIAFRAGMULUI SI CEL PUTIN UNA DIN
DETERMINARILE:PULMONARA PARENCHIMATOASA SI NU
PRIN CONTIGUITATE,HEPATICA, M.O,HEMATOGENA.

STD.A-FARA SEMNE GENERALE.

STD.B-CU SEMNE GENERALE.

STD IE,IIE,IIIE-DESEMNEAZA ATINGERI

EXTRAGANGLIONARE DATORITA EXTENSIEI PRIN
CONTIGUITATE.

333

STADIALIZAREA COTSWOLDS (PATOLOGICA )

STD.I AFECTAREA UNUI SINGUR GRUP GGL SI/SAU UNUI SINGUR ORGAN EXTRALIMFATIC,DE O
SINGURA PARTE A DIAFRAGMULUI.

STD.II DOUA SAU MAI MULTE GRUPURI GGL.SI/SAU ORGANE EXTRALIMFATICE DE O SINGURA
PARTE A DIAFRAGMULUI.

STD.III ARII GGL SI/SAU ORGANE EXTRALIMFATICE DE AMBELE PARTI ALE DIAFRAGMULUI:

III1-GGL. CELIACI,HILARI SPLENICI,HILARI HEPATICI,PORTALI.

III2 GGL MEZENTERICI SUPERIORI,MEZENTERICI INFERIORI,LOMBO -AORTICI , ETC.

STD.IV-ADENOPATII SI/SAU ORGANE EXTRALIMFATICE AFECTATE DE AMBELE PARTI ALE

DIAFRAGMULUI SI UNA DIN DETERMINARILE : PARENCHIM PULMONAR,PARENCHIM
HEPATIC,M.O.HEMATOGENA.

A-FARA SEMNE GENERALE;

B-CU SEMNE GENERALE;

X-T.BULKY;

E-DETERMINARI PRIN CONTIGUITATE;

CS-STADIU CLINIC;

PS-STADIU PATOLOGIC.

334

MANIFESTARI CLINICE

-Debutul este unicentric,de obicei supradiafragmatic (90 % din cazuri );

-debut subdiafragmatic 10% din cazuri;

-Sdr de compresiune pe VCS daca exista T BULKY:

tuse seaca;

disconfort substernal;

intoleranta la efort;

cianoza;

turgescenta jugulara;

edem in pelerine;

somnolenta;

tulburari mnezice;

coma;

sdr.CLAUDE BERNARD-HORNER(MIOZA.PTOZA PALPEBRALA,ENOFTALMIE ).

-Prezenta unor conglomerate ggl. inalte,supradiafragmatice,unilaterale sau axilare este

frecventa.

-interesarea inelului WALDEYER =RARA,sugerand mai indata un LMNH.

335

In 1993,Mauch si Kaldin considera urmatoarele prevalente ale adenopatiilor :

MEDIASTINALE 59 % ;

LATERO-CERVICALE STANGI 58 % ;

LATERO-CERVICALE DREPTE 55%;

AXILARE STANGI 14 %;

AXILARE DREPTE 13 %;

HILARE PULMONARE STANGI 12 %;

HILARE PULMONARE DREPTE 11 %;

ABDOMINALE 3 %;

EPITROHLEENE 2%;

SPLINA INTERESATA DE BOALA IN 27 % din cazuri;

DETERMINARILE SPLENICE SE INSOTESC DE DETETERMINARI SUBDIAFRAGMATICE GGL.in 61 %

336
din cazuri.

337

MANIFESTARI NEUROLOGICE

-LEUCOENCEFALITA MULTIFOCALA PROGRESIVA :tulburari meningee,vizuale,afazie,Leziuni progresive,cu extindere

contralaterala asimetrica.Sunt insotite de semne cerebeloase ,tulburari vizuale,paralizii oculomotorii,miscari
anormale.Diagnostic stabilit prin RMN sau BIOPSIE cerebrala.Evolutia este letala in cateva luni.Rareori CT poate
salva bolnavul,tulburarile regresand in cateva luni.

- DEGENERESCENTA CEREBELOASA SUBACUTA.Poate surveni atat in perioadele de activitate ale bolii cat si in
perioadele de remisiune clinica.Se instaleaza un sdr.cerebelos progresiv,cu semne de suferinta encefalica:semne
piramidale,paralizii ale nervilor oculomotori,tulburari psihice.Tomodensitometria va evidentia o degenerescenta a
vermisului cerebelos.Se pot decela anticorpi anti-celule Purkinje.

-DETERMINARILE EPIDURALE.Produc sdr. de compresiune medulara si semne radiculare.Examenul LCR si

MIELOGRAFIA vor decela sediul determinarii.Laminectomia decompresiva confirma diagnosticul (examen
histopatologic prin prelevare bioptica epidurala). Determinarile epidurale constituie urgente hematologice.(RT
decompresiva,CT sistemica la fel de eficienta ).

-DETERMINARI MENINGEALE-RARE.

-DETERMINARI CEREBRALE INTRAPARENCHIMATOASE-RARISIME,DAR POSIBILE.

MANIFESTARI NEFRO-UROLOGICE

Determinarile ganglionare retroperitoneale-FENOMENE de compresiune ureterala,cu staza in amonte FIBROZA

RETROPERITONEALA poate genera dilatatii pielo-caliceale.

-SDR. NEFROTIC IMPUR-precede sau insoteste un puseu evolutiv de B.HODGKIN.Odata cu raspunsul la CT citostatica
regreseaza si aceasta complicatie.(Glomerulo-nefrita cronica prin complexe immune.Punctia biopsie renala va
evidentia glomeruli optic normali.Ex.IHC-depozite la niv.membranei bazale glomerulare.)

338

DETERMINARILE MEDULARE

PBO-evidentiaza determinari medulare in 15 % din cazuri.

-50 % din bolnavii in std.IV prezinta leziuni specifice la nivelul M.O.hematogene.

-Odata cu boala avansata (mai multe arii ggl.interesate cresc si sansele determinarilor de
boala la nivelul M.O.). De aceea ,PBO este obligatorie la stadializarea sau restadizarile de
boala. Std.IV este cert daca la nivelul unei leziuni granulomatoase se evidentiaza celule
STERNBERG.Daca celulele acestea lipsesc,prezenta mielofibrozei si a unor leziuni
granulomatoase sunt sugestive pentru diagnostic.

DETERMINARILE PULMONARE

IN 80% din cazuri se realizeaza prin contiguitate.

in 20 % din cazuri ,traduc un std.IV realizat prin extensie de boala pe cale hematogena.

Rx.cord-pulmon NODULI CONDENSATI UNILATERALI SAU BILATERALI UNICI SAU MULTIPLII.

IMAGINI EXCAVATE (uneori ).

PUNCTIE BIOPSIE
CONTIGUITATE.

PLEURALA

DACA

EXISTA

SUSPICIUNE

DE

DET.PULMONARE

339
EPANSAMENTE PULMONARE-punctia pleurala va evidentia celulele REED_STERNBERG.

prin

DETERMINARILE HEPATICE

5% din pacienti prezinta determinari hepatice de boala.

PBH obligatorie punctii biopsii seriate-la efectuarea splenectomiei de stalializare sau

laparatomiei exploratorii.

obligatorie in orice caz III.

obligatorie daca examenele imagistice au evidentiat imagini hepatice heterogene.

DETERMINARILE OSOASE

rare, realizate prin contiguitate de la un ganglion de vecinatate afectat.

reclama efectuarea Rx osoase si a CT sau a RMN pentru evidentierea leziunilor osteolitice,

rareori osteocondensate.

vertebrele pot fi afectate (se pot transforma in vertebre cuneiforme).

sternul poate fi afectat.

scintigrafia osoasa cu galiu permite detectarea leziunilor osoase initiale.

340

341

342

343

DETERMINARILE SPLENICE

prezenta splenomegaliei sugereaza stadiul III de boala;

65% din splenomegalii presupuse de boala sunt intr-adevar interesate; 32% din cele considerate indemne sunt de
boala;

in caz de splenomegalie banuita a fi de boala se poate efectua laporotomie exploratorie, cu splenectomie de

stadializare cu biopsii hepatice seriate, cu prelevare de biopsii ganglionare abdominale multiple cu montare de
clipsuri metalice pe grupele ganglionare interesate de boala ghid pentru radioterapeut, transpozitia anexelor in
afara campurilor de iradiere la femeile tinere. Metoda larg raspandita in 1980. A prezentat urmatoarele avantaje:

a permis completarea cunostintelor referitoare la modul de extensie al bolii;

a ameliorat rezultatele obtinute prin radioterapie;

a permis o stadializare mai sigura;

a demonstrat ca o splina de dimensiuni normale poate fi interesata de boala;

a evidentiat posibilitatea ca unele spline pseudotumorale sunt de etiologie inflamatorie;

a inlocuit in perioada respectiva, mijloacele imagistice performante de astazi.

Dezavantajele splenectomiei:

accidente datorate actului chirurgical;

risc infectios imediat si la distanta;

septicemii gravisime urmate de CID (agenti infectiosi: penumococul, menoingococul, streptococul, H. Influenze);

cazuri mortale 16 /1000 pe seria lui Schompff (1975);

inaintea splenectomiei se impune vaccinarea antipneumococica, antistafilococica si anti H. Influenze;

Reyes 1992, propune administrarea unei antibioterapii orale pentru toata viata la pacientii splenectomizati.

344

ALTE MANIFESTARI CLINICE:

Sindromul

de compresiune pe VCS;

Sindromul

de compresiune pe VCI rar: apare la cei trecuti de 50 ani si in

formele cu debut subdiafragmatic;

Tromboze

venoase ;

Compresiune

pe nervul frenic;

Compresiune

pe nervul laringeu inferior;

Aparitia

unor tumori retroperitoneale;

Obstructie

ureterala

Splenomegalie
Determinari

tumorala cu infarcte splenice si fenomene de hipersplenism;

parenchimatoase pulmonare de la ganglionii hilari ce poti fi

345
confundate radiologic cu o tumora obstructiva.

Determinari extranodale :

piele;

tract gastro-intestinal;

SNC;

orofaringe;

In ordinea frecventei determinarile extranodale sunt :

stomac;

piele;

inelul limfatic Waldeyer;

IS;

colon transvers;

colon sigmoid;

SNC;

tract genital feminin;

M.O. hematogena;

afectari primitive amigdaliene;

afectari primitive glande parotide.

346

EXAMENE PARACLINICE SI DE LABORATOR

Anemie normocitara, normocroma, Sdr. anemic agravat in stadiul IV de boala;

Leucocitoza cu neutrofilie si eozinofilie;

Numar trombocite crescut;

Fibrinogen seric crescut;

Hiper-alfa-2-gamaglobulinemie;

Hiper-gamaglobulinemie;

VSH > 100 mm/h, LDH seric crescut (masa tumorala importanta);

Acid uric seric scazut;

Citopenii disociate;

AHAI posibila;

Trombocitopenie in cazul unor protocoale terapeutice agresive +/- RT;

Examenul M.O. hematogene;

normal in stadiile I, II si III;

347
prezenta celulelor Reed Sternberg in , stadiul IV, sub forma unor determinari focale

granulomatoase sau infiltratie difuza insotita de mielofibroza.

Examenul histopatologic:

biopsia ganglionara este obligatorie si este diagnostica.

diagnosticul presupune recunoasterea celulei Reed- Sternberg si a multitudinii celulelor

inconjuratoare care mimeaza o leziune reactiva: plasmocite, limfocite, imunoblasti, celule
histiocitare, monocite, fibroblasti.

CELULA REED-STERNBERG celula de talie mare de 25-50m.

nucleul voluminos neregulat, polilobat, cu cromatina reticulata ce inconjura unul sau mai multi
nucleoli.

citoplasma abundenta, contur neregulat, bazofila cu cateva vacuole vizibile.

VARIANTE DE CELULE REED-STERNBERG :

celula de talie mare rotunjita cu nucleu mai regulat si nucleoli proeminenti;

celula in oglinda cu nucleu dublu ,cu fragmente nucleare situate fata in fata;

celula tipica mare cu nucleu bursuflat, deobicei multilobat, prezentand mai multi nucleoli
voluminosi, inconjurati de un halou.

CELULA Hodgkin

-mica, cu citoplasma clara si saraca, nucleu voluminos polipoid, cu cromatina fina si nucleoli mici.

348

349

350

CELULE
MALIGNE IN
BOALA
HODGKIN

351

BOALA
HODGKIN
CELULARITATE
MIXTA

352

BOALA HODGKIN PREDOMINENTA LIMFOCITARA/DEPLETIE

LIMFOCITARA (STANGA) SCLEROZA NODULARA (DREAPTA)

353

EXAMENE CITOGENETICE:

-40% din pacienti prezinta anomalii cromozomiale nespecifice.

CLASIFICAREA HISTOLOGICA DE BOALA HODGKIN

Tipul I - forma cu predominenta limfocitara-afecteaza varstele tinere, insoteste formele localizate,

prefera sexul masculin, reprezinta 10% din totalitatea cazurilor de B H. Celule Hodgkin sunt
frecvente, Celule Reed Sternberg sunt rare.

Tipul II - forma cu scleroza nodulara, afecteaza tinerii si adolescentii, prefera localizarile

mediastinale, supraclaviculare si cervicale inferioare-prognostic buna daca tumora nu este Bulky.

Tipul III - forma cu celularitate mixta, celule Reed-Sternberg numeroase, limfocite reactionale de
tip T, histiocite, PMN,eozinofile, plasmocite.

Fibroza focala nondifuza-prognostic rezervat.

Tipul IV - forma cu depletie limfocitara.

exista fibroza difuza dezorganizata, non-refringenta in lumina polarizata.

celularitate redusa.

depletie limfocitara neta.

celule Sternberg rare, uneori in cuiburi.

prognostic sever .

354

CLASIFICARE WHO a bolii Hodgkin

Forma

cu predominenta limfocitara.

Forme

clasice de boala Hodgkin:

forma

cu predominenta limfocitara clasica;

forma

cu scleroza nodulara;

forma

cu celularitate mixta;

forma

cu depletie limfocitara.

355

DIAGNOSTIC IMAGISTIC

Radiografiil plumonare, osoase;

Limfografia bipedala bilaterala;

Ecografia abdominala;

Tomografia computerizata (CT);

PET;

Galium-Spect;

FDGPET.

EXPLORAREA DETERMINARILOR SUPRADIAFRAGMATICE

explorarea mediastinului prin Rx cord-pulmon PA;

tomografii seriate desuete azi;

tomodensitometria vizualizaeaza adenopatiile mediastinale inalte, adenopatii hilare sau determinarile

prin contiguitate (pulmonare, pleurale, pericardice, perete toracic);

determinarile parenchimatoase distale diagnostic CT;

bronhoscopia in caz de tumora parenchimatoasa prin continuitate;

mediastinoscopia ofera posibilitatea punctiei biopsiei ganglionare, in absenta determinarilor

ganglionare periferice.

356

357

EXPLORAREA DETERMINARILOR SUBDIAFRAGMATICE (Hil hepatic, Hil splenic, GGL celiaci, GGl
mezenterici superiori, GGL mezinterici inferiori, Splina)

Limfografia bipedala bilaterala:

avantajul persistentei lipiodolului un an la nivelul ganglionilor interesati de boala-control al CT sau

RT. Exista rezultate fals positive in 30% din cazuri, exista rezultate fals negative in 10% din cazuri;

fiabilitatea este mai mare pentru: ggl inghino-iliaci, ggl lombo-aortici inferiori;

nu poate fi utilizata pentru teritoriile ganglionare inalte.

Complicatii

reactie anafilactica la iod;

blocajul substantei de contrast la injectare;

infectii cutanate ale membrului pelvin;

accidente pulmonare;

hipotiroidie.

358

ECOGRAFIA ABDOMINALA:

vizualieaza ggl de peste 1,5-2cm;

CT fiabilitate 100% la ggl >2cm:

se realizeaza simplu ;

este metoda neinvaziva;

exploreaza retroperitoneul, ggl mezenterici, celiaci, hilari splenici, hilari hepatici;

evidentiaza arii parenchimatoase hipodense la nivelul fiatului si splinei ,inlocuind astfel cu succes
laparotomia exploratorie.

Dezavantaje:

NU VIZUALIZEAZA TEXTURA GGL.

NU VIZUALIZEAZA GGL LOMBO-AORTICI INFERIORI.

astazi, metodele imagistice sunt utilizate in tandem (limfografie+CT , ecografie + limfografie)

cu fiabilitate de 95%.

EXAMEN RMN. MO.

depisteaza boala oculta la nivelul M.O.

examenul RMN al M.O. rezolutie superioara CT, mai ales in vizualizara unor determinari ggl si
extraganglionare.

359

TEHNICI IMAGISTICE NOI

SPECT ( single proton emission tomography);

PET ( positron emission tomography);

FDG PET, tehnica imagistica ce evalueaza imaginea intregului corp si se bazeaza pe proprietatea cel
neoplazice de a avea o rata crescuta a glicolizei in comparatie cu tesuturile normale. RADIONUCLIZII utilizati
in PET emit pozitroni (incarcati beta+).Pozitronul incarcat beta +, patrunde in tesuturi in combinatie cu un
electron beta -. Perechea de particule se anihileaza reciproc, masa lor fiind transformata in energie (511
KaV). Detectia ambelor particule ce se anihileaza simultan se realizeaza chiar prin tomografia de tip PET.

Avantajele utilizarii PET:

permit o stadializare cu 10-20% mai eficienta fata de alte mijloace imagistice;

induce schimbari in atitudinea terapeutica fiind o metoda non invaziva de stadializare;

FDG-PET este superioara CT in detectarea un determinari ggl si extraggl si pare sa fie echivalenta cu PBO;

stadializarea PET este corecta la 40 din 50 de pacientii netratati;

recaderile de BH explorate cu ajutorul PET;

pe o serie de 93 pacienti explorati prin PET 100% din pacienti PET + au recazut, iar dintre cei cu PET au
recazut 11 din 67 pacienti;

efectuare PET dupa 3 cure CT = factor prognostic+ pentru cei cu PET- si factor prognostic negativ pentru cei
cu PET +;

in 2004 a fost propusa efectuarea concomitenta a FDG-PET si CT, obtinandu-se o cartografiere de mare
rezolutie, cu o neta amerliorare a calitatii imaginilor;

in 2001 Zinzani - Institutul Seragnoli recomanda stadializarea clinica initiala cu ajutorul CT si 67Ga SPECT.

360

DIAGNOSTIC POZITIV

pacient tanar decadele 2-3 de viata sau varstnic > 60ani;

debut unicentric +/- simptomatologie de tip B;

examen histopatologic ggl :1 din cele 4 tipuri histologice;

hiper-alfa-2 si hiper-gamaglobulinemie;

VSH>100/h;

LDH seric - crescut ,masa tumorala importanta.

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL

Mononucleoza infectioasa;

LMNH;

Granulomatozele ganglionare:

TBC ganglionar;

Sarcoidoza ganglionara;

Lepra;

Sifilisul;

Toxoplasmoza;

Adenovirozele;

Adenopatiile din febrele eruptive.

361

EVOLUTIE , COMPLICATII, PROGNOSTIC

netrata

boala are evolutie progresiva, letala;

sub

tratament, evolutia difera in functie de forma histologica si gradul de

extensie;

evolutie

diferita daca exista tumora Bulky;

evolutie

diferita daca exista forme particulare de boala;

evolutie

diferita daca exista citopenii sau pancitopenii.

362

COMPLICATII:

majoritatea au fost descrise;

determinari hepatice de boala- icter colestatic

progresiv;

compresie coledociana prin grup ggl, icter

colestatic care regreseaza prin CT;

FAS crescut in cazul determinarilor hepatice si

medulare de boala;

tuberculoza ggl se frecvent asociata;

limfomul Hodgkin mai frecvent la cei cu SIDA;

complicatiile autoimune sunt rare;

complicatiile digestive, greturi, varsaturi, in special

dupa Cariolysina si Dacarbazina;

complicatiile neurologice au fost descrise. VKR

poate induce polineuropatie in special senzitiva.

363

364

COMPLICATIILE RADIOTERAPIEI:

hipotiroidia latent;

pericardita de iradiere;

fibrozele pulmonare post RT, agravate in caz de cure ABVD;

fibroza pulmonara acuta;

efecte asupra fertilitatii la o tanara in caz de iradiere in Y inversat.

COMPLICATII CARDIACE POST RT:

disfunctii valvulare;

disfunctii artere carotide, subclavii,coronare;

CCID.

COMPLICATII RENALE

glomerulonefrita membrano- proliferative;

glomerulonefrita membranoasa;

glomerulonefrita rapid progresiva;

glomerulonefrita cu leziuni minime ,cea mai frecventa.

365

COMPLICATII HEMATOLOGICE
SMD;
LAM

secundare cu o prevalenta de 1% la cei tratati RT si 6% la cei tratati

prin CT citostatica, 5-6% la cei tratati CT+ RT, cu incidenta maxima la 5 ani
de la terminarea protocolului terapeutic;

alte

neoplazii : neo pulmonar, melanoame maligne, tumori solide;

ALTE COMPLICATII
alopecie

iatrogena;

instabilitate

psihica.

366

RECADERILE DE BOALA
apar

la minimum 6 luni de la obtinerea RC;

cele

precoce apar datorita unor terapii initiale incomplete,

datorita refuzului radioterapiei sau datorita intreruperii
intempestive a terapiei;

majoritatea

tardive.

recaderilor apar in primii 3 ani de RC, 4% recaderi

ESECUL TERAPEUTIC:
la

cei cu masa tumorala mare;

la

cei la care chimioterapia a fost instituita tardiv;

la

cei aflati in stadii avansate de boala;

la

cei cu recaderi precoce si frecvente.

367

PROGNOSTICUL
ESTE FAVORABIL:

in stadiile initiale de boala IA, IB, IIA, IIB;

la formele histologice PL si SN;

la cei cu raspuns favorabil la 3 cure CT;

la cei cu masa tumorala mica;

la cei fara determinari extraganglionare;

la cei fara sdr. de compresiune;

la cei fara determinare viscerala prin continguitate;

la tineri;

la sexul masculine;

atunci cand lipsesc insuficientele de organ;

la cei cu indice de perfomanta bun;

la cei ce nu dezvolta complicatii dupa RT, CT sau terapie combinata;

la cei fara simptome de tip B;

la cei cu debut unicentric supradiaframgatic.

368

ESTE NEFAVORABIL

la cei aflati in faze avansate de boala III A, IIIB,

IV A, IV B;

la cei cu forme histologice CM si DL;

la cei cu rezistenta primara la CT;

la cei cu masa tumorala mare, inclusiv tumoara

Bulky;

la cei cu determinari cerebrale de boala;

la cei care dezvolta complicatii severe dupa
RT;
la cei cu simptomatologie de tip B;

la cei cu VSH foarte mare, LDH seric crescut,

FAS crescut;

la cei cu icter;

la cei >2 determinari extraganglionare de

boala;

la cei cu sindrom cav inferior sau sindrom cav

superior;

la cei cu determinari viscerale pe cale

hematogena (pulmon, ficat, M.O.);

la cei cu varste avansate;

la cei cu > o citopenie;

la cei cu indice de performanta scazut;

la cei cu anemie si stadiu avansat de boala;

la cei cu insuficente de organ.

la cei infiltrarie importanta a M.O.;

la cei cu forma cu debut subdiafragmatic de

boala;
la cei cu forma de a inceput generalizata;
la cei cu recaderi frecvente sau instalate
precoce;
la cei cu determinari retroperitoneale;
la cei de sex feminin;

369

TRATAMENTUL
in

mod traditional std IA si IIA pot fi tratate prin RT ca unic tratament;

stadiile

IIB, III,B, IV A, IVB vor fi tratate prin chimioterapie;

tratamentul

stadiilor IB, IIIA este variabil;

laparotomia

cu splenectomie de stadializare a fost treptat abandonata.

TRATAMENTUL FROMELOR LOCALIZATE

IRADIEREA

IN MANTA; se utilizeaza 3600-4400 cGy;

se

administreaza secvential, 100 cGy /sapt;

se

utilizeaza un accelerator linear de 4-8MeV;

prin

tehnica Proper, se utilizeaza FILTRE DE PROTECTIE A ORGANELOR VITALE

(M.O., cord, pulmon);
370

se

realizeaza o dozimetrie precisa.

IRADIEREA IN MANTA se adreseaza ganglionilor: latero-cervicali, supraclaviculari,

infraclaviculari, axilari, hilari pulmonari, mediastinali;

se realizeaza iradiere profilactica a parenchimului pulmonar cu o doza de 1500-1650 cGy, in

mod fractionat (150 cGy/saptamana);

IRADIEREA IN CAMPURI PARA-AORTICE (SPLENO-LOMBARA ) SE ADRESEAZA GANGLIONILOR :

hilari splenici;

splina;

ggl celiaci;

ggl para-aortici pana la bifurcatia aortei abdominale.

ASOCIEREA IDADIERII IN MANTA CU CEA IN CAMPURI PARA-AORTICE = IRADIERE IN CAMPURI

EXTINSE SAU SUBTOTAL-NODALA (EF sau STNI);

IRADIERE IN Y INVERSAT SE ADRESEAZA:

ggl para-aortici de sub nivelul bifurcatiei aortei;

ggl lombo-iliaci;

ggl iliaci;

ggl inghino-iliaci;

IRADIEREA TOTAL-NODALA (TNI) SAU A INTREGULUI CORP (ICT) CUPRINDE IRADIEREA INTREGULUI
SISTEM LIMFOID, ADICA IRADIERE IN MANTA+SPLENO-LOMBARA+IRADIERE PELVINA IN Y
INVERSAT.

371

TRATAMENTUL COMBINAT AL FORMELOR LOCALIZATE DE BOALA HODGKIN:

SE

VOR UTILIZA 3 CICLURI MOPP/ABVD URMATE DE STNI SAU IFRT;

SE

VOR UTILIZA 30 GY SAU 20 GY, MODERN IN CAZURILE CU EVOLUTIE

FAVORABILA SE POT UTILIZA DOAR 2 CICLURI ABVD ,URMATE DE RT. 20GY,
IFRT;

TRATAMENTUL COMBINAT AL CAZURILOR CU PRGNOSTIC NEFAVORABIL

4

SAU 6 CURE DE CT MOPP/ABVD + RT. IFRT;

FORMELE

DE PROGNOSTIC INFAUST VOR FI TRATATE CONFORM

PROTOCOLULUI DIEHL (CURE BEACOPP {BLEOMICINA, ETOPOSID,
ADRIBLASTINA, CICLOFOSFAMIDA, VKR, PROCARBAZINA, PREDNISON} SAU
BEACOPP-ESCALADAT);

EXISTA

SI CURE BEACOPP ESCALADAT + IFRT;

TRATAMENTUL
3

COMBINAT AL CAZURILOR AVANSATE DE BH;

MOPP + RT + 3 MOPP SAU 3 ABVD + RT + 3 ABVD (,,IN SANDWICH ).372

TRATAMENTUL CHIMIOTERAPIC:
MOPP:

NITROGEN MUSTAR 6mg/m2 IV zilele 1 + 8;

VKR 1,4 mg/m2 IV pe tub zilele 1+8;

PROCARBAZINA 100mg/m2 PO zilele 1-14;

40mg/m2

PREDNISON

PO zilele 1-14;

CICLUL SE REPETA LA FIECARE 28 DE ZILE.

ABVD

DOXORUBICINA 25mg/m2 IV zilele 1 si 15;

BLEOMYCIN 10mg/m2 IV zilele 1 si 15;

VINBLASTINA (VELB), 6mg/m2 IV, zilele 1 +15;

DACARBAZINA 375mg/m2 IV, zilele 1 + 15;

CICLUL SE REPETA IN ZILELE 1 SI 15.

BEACOPP
BLEOMYCIN 10mg/m2 IV in ziua 8;
ETOPOSID 100mg/m2 IV zilele 1-3;
DOXORUBICIN 25mg/m2 IV ziua 1;
CICLOFOSFAMIDA 650mg/m2 IV in ziua
1;
VKR 1,4mg/m2 IV in ziua 8 (maxim
2mg);
PROCARBAZINA 100mg,m2 PO zilele 17;
PREDNISON 40mg/m2 PO in zilele 1-14;
CICLUL SE REPETA LA 21 DE ZILE.

373

LIMFOAMELE MALIGNE
NONHODGKINIENE

374

GENERALITATI
DEFINITIE: Reprezinta neoplazii ale celulelor limfoide, elementele morfo-functionale principale ale
sistemului imun. Marea lor diversitate se datoreste diferentelor functionale si de distributie ale
acestor celule.
Factori

de risc:
Imunodeficiente (primare/secundare transplant de organe, SIDA)
boli autoimune (sindrom Sjogreen, tiroidita autoimuna Hashimoto -75% din limfoamele tiroidiene
sunt precedate de ea - , PR, LES, DM, SD.
agenti infectiosi: VEB (2/3 din limfoamele Burkitt, limfoamele dignosticate la pacientii cu SIDA),
HTLV-1 (limfoamele T), Helicobacter limfoame MALT), herpes virus 8 (sarcom Kaposi, boala
Castlemann).
sexul masculin
varsta
agregarea familiala
istoric de neoplazii in familie
medicamente: agentii imunosupresori
expunere profesionala la ierbicide, pesticide, benzen, fenoli, coloranti
alti factori: vopsea de par, ultraviolete, factori nutritionali.

375

Caractere generale
1. Sunt boli clonale cu clonalitate maligna, dobndite. Probabil transformarea maligna decurge n trepte, impactul oncogen
fiind suferit de celule stem orientate ctre linia limfoida. Tulburarea deregleaz programul genetic al diferenierii i
maturaiei celulare.
oprit prematur fenotip de celul imatur
se desfoar complet fenotip de celul adult
Ex. Limfoblast limfom limfoblastic
Plasmocit mielom multiplu
1. Exista o mare variabilitate de tipuri celulare, majoritatea fiind proliferari de linie B (80%)
2. Celulele maligne rein proprietatea de mobilizare n organism, determinnd diseminarea rapid a bolii i realiznd aspecte
leucemice de boal.
3. Debutul este n diferite zone ale esutului limfoid, cel mai frecvent debutul fiind ganglionar.Exista i forme la care debutul
este extraganglionar (limfoame primitive extraganglionare): amigdala, tract gastro-intestinal, SNC, piele.
4. Exista n multe forme asocieri cu infecii virale: VEB (limfomul Burkitt), HTLV1 (limfom endemic n Japonia proliferare T),
HIV (limfoame primitive SNC. Daca s-a stabilit cu certitudine coexistena lor, nu exist argumente ca virusurile determina
limfomul. Virusul poate determina leziuni la nivel genetic, care sa creeze situaii n care este facilitat proliferarea celulara.
5. Diferitele tipuri de limfoame au diferite modele de evoluie natural:
lenta limfoamele de mic malignitate, indolente ani. Nu beneficiaz de un tratament convenional care s aduc
vindecarea.
agresiva luni - prin chimioterapie combinata agresiva pot fi aduse la remisiune complet care poate fi meninuta
indefinit.
foarte agresiv sptmni - prin chimioterapie combinata agresiv pot fi aduse la remisiune complet care poate fi
meninuta indefinit.

376

CLASIFICAREA WHO A NEOPLAZIILOR LIMFOIDE

2008

377

NEOPLAZII LIMFOIDE B
Cu imunofenotip central

Leucemia/limfomul
limfoblastic B

Cu imunofenotip periferic

Leucemia limfatica cronica/limfomul limfocitic difuz

Leucemia prolimfocitara
Limfomul limfoplasmocitic/macroglobulinemia Waldenstrom
Limfomul zonei de manta
Limfomul follicular gradul 1,2,si 3
Limfomul zonei marginale
- Extraganglionar (de tip MALT)
- Ganglionar
- Splenic (cu limfocite viloase)
Hairy cell leukemia
Boala lanturilor grele alfa, gama, miu
Mielomul multiplu/Plasmocitomul
Limfomul difuz cu celula mare B
- Forma mediastinala
- Limfomul cu celula mare B ALK pozitiv
- Limfomul cu celula mare B neclasificabil, intermediar intre limfomul cu celula mare B si limfomul
Burkitt
- Limfomul cu celula mare B neclasificabil, intermediar intre limfomul cu celula mare B si boala
Hodgkin
Limfomul Burkitt

378

NEOPLAZII LIMFOIDE T/NK

Cu imunofenotip central T

Leucemia/Limfomul limfoblastic T

Cu imunofenotip periferic T/NK

Localizare extraganglionara
Limfomul T cutanat - Mycosis fungoides/Sindrom Sezary
Limfomul T/NK de tip nazal
Limfomul T/NK asociat enteropatiei
Limfomul T hepatosplenic
Limfoame cu localizare ganglionara
Limfoame cu celule T periferice neincadrate in alta categorie
Limfom angioimunoblastic
Limfomul cu celula mari anaplazice ALK pozitiv
Limfomul cu celula mari anaplazice ALK negativ
Forme leucemice
Leucemia prolimfocitara T
Leucemia limfatica cronica T
Leucemia/Limfomul cu limfocite T a adultului associate HTLV1
Leucemia cu cellule NK agresiva

379

LIMFOMUL HODGKIN
Boala Hodgkin cu predominenta limfocitara Boala Hodgkin clasica
forma nodulara

Boala Hodgkin cu scleroza nodulara

Boala Hodgkin clasica bogat limfocitara
Boala Hodgkin cu celularitate mixta
Boala Hodgkin cu depletie limfocitara

380

CLASIFICAREA IN FUNCTIE DE AGRESIVITATEA CLINICA

LIMFOAME INDOLENTE (DE

MICA MALIGNITATE)
leucemia limfatic cronic
limfomul limfocitic difuz
limfomul limfoplasmocitoid
limfomul folicular de gradul
1 i 2
limfomul zonei marginale
limfomul zonei de manta
dei histologic indolent are
evoluie clinica agresiva ,
cu durata medie de
supravieuire de 3 ani.
micoziz fungoides

LIMFOAME AGRESIVE

limfomul cu celula
mare B
limfoame T periferice
limfomul folicular de
gradul 3

LIMFOAME INALT
AGRESIVE
limfomul limfoblastic, n
95%
dintre
cazuri
limfoproliferare T
limfomul Burkitt sau
Burkitt-like

LIMFOAME INDOLENTE CU
LOCALIZARE
PARTICULARA
limfoame extranodale de
zona marginala (MALT)
limfoame
cutanate
anaplazice cu celula
mare

381

Limfoame de mic malignitate

Limfoame de malignitate mare i intermediar

- variaii n timp ale adenopatiilor sau progresiune lent;

- ganglioni de consisten elastic,mobili, rari fixai, ce nu
modific tegumentul;
-rar devin voluminoi, dar rmn nedureroi;
- ficatul i splina sunt frecvent afectate, dar i pstreaz
funcia;
- MO este infiltrat frecvent la debut, ca de altfel i
sngele periferic, dar valorile granulocitelor,
trombocitelor i Ht sunt normale;
- anemia secundar este rar, indiferent de patogenie:
AHAI, hipersplenism sau infiltrare medulare;
- afectarea SNC, renal, testicular este rar;
- fenomele de compresiune (rare) se manifest prin:
limfedem, obstrucie ureteral sau compresia mduvei
spinrii.

- debut brusc cu progresiune rapid a adenopatiilor;

- ganglionii pot fi elastici sau mobili, dar pot fi duri i/sau
fixai, modificnd tegumentul (semne inflamatorii locale cldur, roea, durere);
- pot apare mase ganglionare masive (>10 cm) n
mediastin, mezenter, retroperitoneu;
- inelul Waldeyer poate fi afectat n asociere cu
determinare gastric sau a intestinului subire;
- determinrile hepatice pot fi nsoite de anomalii ale
funciei hepatice sau de obstrucie la nivelul sistemului
port;
- afectarea extranodal este frecvent: tract intestinal,
plmn, piele, os, SNC (mai ales meningean, n asociere
cu afectarea MO);
- afectarea MO i prezena celulelor tumorale n sngele
periferic este mai rar ntlnit dect n LMNH de mic
malignitate, dei n evoluie pot apare tablouri leucemice;
- fenomenele de compresiune: limfedem, obstrucie
ureteral, obstrucie vascular sau a mduvei spinrii.

382

MECANISME GENERALE ONCOGENELE SUNT GENE DOMINANTE,

ANTIONCOGENELE SUNT GENE RECESIVE

Cromozomii cel mai frecvent implicai n limfoame sunt:

cromozomul 14 (gena pentru lanul greu al Ig)
cromozomul 2 (gena pentru lanul uor kappa al Ig)
cromozomul 22 (gena pentru lanul uor lambda al Ig)
cromozomul 8 (oncogena c-myc) limfomul Burkitt
cromozomul 11(oncogena bcl1) - manta
cromozomul 18 (oncogena bcl2) limfoame foliculare
rearanjri la nivelul genelor receptorului TRC al limfocitului T
Deletii ale unor regiuni cromozomiale care contin antioncogene (gene supresoare) p53 situata
pe cromozomul 17

383

T(8;14) LIMFOMUL BURKITT

T(11;14) - MCL

384

T(14;18) LIMFOM FOLICULAR

J Clin Oncol. 2014 May 1;32(13):1347-55. doi:

10.1200/JCO.2013.52.8190. Epub 2014 Mar 31.

t(14;18) Translocation: A Predictive Blood

Biomarker for Follicular Lymphoma.
Conclusion: High t(14;18) frequency in
blood from healthy individuals defines the
first predictive biomarker for FL, effective
years before diagnosis.

385

CLINIC

subiectiv

simptome legate de volumul adenopatiilor,

cum
sunt:
sindromul
de
compresiune
mediastinala,
limfedemul
membrelor
inferioare,
sindromul
de
compresiune
medulara

obiectiv

adenopatii de dimensiuni i consistente variate: spre

deosebire de boala Hodgkin
sunt frecvente
localizrile generalizate, extinderea fiind centrifuga,
cu posibilitatea saltului peste unele staii
ganglionare

splenomegalia i hepatomegalia sunt frecvente

simptome generale: febra peste 38C n
cutanate
(specifice

determinri
absenta unui focar infecios, transpiraii, modificri
limfomatoase- sau nespecifice zona Zoster,
scdere ponderal mai mult de 10% din
manifestri paraneoplazice)
greutatea corporal.

Simptome
legate
de
localizarea n 15-30% din cazuri apare interesarea inelului
Waldeyer
extraganglionar a bolii: pleurezie, simptome
digestive, meningita
manifestri SNC
Mai rar, diagnosticul este stabilit accidental
manifestri digestive diaree, malabsorbie, ocluzie
prin decelarea unor adenopatii la pacieni
frecvent anemie, mai rar manifestri hemoragipare
asimptomatici.

386

ADENOPATIE LATEROCERVICALA GIGANTA LA O PACIENTA CU

BOALA HODGKIN, RESPECTIVE PACIENT CU LMNH DIFUZ CU
CELULA MARE B

387

ADENOPATII LATEROCERVICALE MULTIPLE LA UN PACIENT CU

LIMFOM FOLICULAR

388

MYCOSIS FUNGOIDES

389

MYCOSIS FUNGOIDES

390

MYCOSIS FUNGOIDES

391

LIMFOM BURKITT

392

PARACLINIC
analize uzuale VSH, HLG completa, evaluarea funciei hepatice i renale, glicemie.
LDH seric i beta 2 microglobulina pentru aprecierea masei tumorale.
Test Coombs n cazul suspiciunii de AHAI, frecvent asociata LMNH
Electroforeza proteinelor serice n LMNH de mica malignitate poate exista un peak monoclonal
Rx cord-pulmon postero-anterioara i profil
Echografie abdominal
CT torace + abdomen coroborata cu echo
endoscopie digestiva superioara daca este afectat inelul Waldeyer limfoame primitive gastrice MALT.
Rx osoase sau scintigrafie osoasa daca exista suspiciunea afectrii osoase
Examenul LCR n limfoamele de mare malignitate aflate n std IV.
Imunofenotiparea analiza imunofenotipic cu anticorpi monoclonali a biopsiilor ganglionare, permite
identificarea mai precisa a tipurilor de limfoame, fiind deosebit de utila n cazul unor diagnostice histologice
dificile. Majoritatea LMNH apartin liniei B, prezentnd antigenii specifici CD19, CD20, CD22, SIg cu un singur
tip de lan uor. LMNH de linie T panT CD2, CD3, CD7 CD30 pozitiv n limfoamele anaplazice
examenul citogenetic ex. t(8;14) n limfomul Burkitt, t(14;18) n limfoamele foliculare.
Dubla biopsie de creasta iliaca
Testarea virala HIV, HVB, HCV, VEB, HTLV1

393

DIAGNOSTICUL POZITIV

Se stabilete pe
1.

Examen histopatogic

2.

Examen imunohistochimic

3.

Examen citogenetic

4.

Examen de biologie moleculara

ganglion/structura extralimfatica

394

LIMFOM BURKITT

SINDROM SEZARY

395

DLBCL HISTOPATOLOGIC

CD20+

396

STADIALIZAREA ANN ARBOR

STADIUL

CARACTERISTICI

Afectarea unui singur ganglion/a unei singure structuri limfoide +/- o afectare
extralimfatica cu caracter localizat

II

Afectarea a doi sau mai muli ganglioni de aceeai parte a diafragmului

(mediastinul este considerat o singur localizare, ganglionii hilari bilaterali
sunt considerai dou localizri) +/- afectare extralimfatica cu caracter
localizat

III

Afectarea ganglionilor sau a structurilor limfoide de ambele pri ale

diafragmului +/- afectare extralimfatica cu caracter localizat

IV

Afectarea ganglionilor sau a structurilor limfoide de ambele pri ale

diafragmului cu determinare obligatorie extraganglionar, prin diseminare pe
cale hematogena si afectare extralimfatica cu caracter difuz (mduv osoas,
ficat, multiple determinri pulmonare).

A/B
- febr peste 38 C ce dureaz de peste dou sptmni;
- pierdere ponderal peste 10% din greutatea corporal;
- transpiraii nocturne ce oblig la schimbarea lenjeriei de corp.

397

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL

adenopatii infecioase mononucleoza infecioas, TBC ganglionar, HIV, herpes

simplu, herpes Zoster, boala ghearelor de pisic

TBC ganglionar

metastaze ganglionare ale unor neoplasme solide

histiocitoz malign

cel mai important este de difereniat tipul de proliferare reactiv de o proliferare

maligna i realizarea ncadrrii n unul din subtipurile cunoscute. Uneori aceasta
difereniere este greu de realizat numai pe baza examenului anatomo-patologic,
fiind necesar recurgerea la imunofenotipare.
Orice proliferare neoplazica presupune o proliferare monoclonala.

Demonstrarea monoclonalitatii restrictia kappa/lambda in cazul limfoproliferarilor B,

rearanjamentul receptorului TCR al limfocitului T

398

PROGNOSTIC
Desi incurabile, prognosticul limfoamelor indolente este unul bun, cu supravietuiri de
lunga durata, presarate de recaderi si noi remisiuni complete. Limfoamele indolente
sunt curabile doar in stadiul localizat prin radioterapie tintita.
Limfoamele agresive si inalt agresive, in ciuda unei evolutii clinice agresive, sunt
curabile prin polichimioterapie agresiva.
60-80% remisiuni complete postchimioterapie in limfoamele agresive
Totusi restul de 20-40% nu obtin remisiunea complete, iar 50% dintre cei care intra in
remisiune completa de boala isi pierd acest raspuns
S-au cautat factori prognostici care sa explice aceste rezultate si sa ajute la
optimizarea atitudinii terapeutice in vederea imbunatatirii supravietuirii fara semne
de boala.

399

FACTORI PROGNOSTICI
Factori prognostici legati de
tumora

Factori biologici

Tipul histologic

LDH seric crescut

Stadiul clinic

Beta2 microglobulina crescuta

Masa tumorala mare, > 10 cm

Numarul ariilor ganglionare interesate

Numarul de teritorii extraganglionare

interesate

400

FACTORI PROGNOSTICI
Factori imunobiologici

Factori legati de pacient

Imunofenotipul T>B

Varsta > 60 de ani

Rata de proliferare tumorala Ki-67

Prezenta semnelor B

Anomalii citogenetice cromozomii 1,

7, 17 prognostic mai rezervat. LMNH
foliculare cu mutatii ale p53 au tendinta
de transformare in limfoame agresive

Statusul de performanta

Hipoalbuminemia < 3,5 g/dl

401

INDICELE INTERNATIONAL DE PROGNOSTIC (IPI) LMNH AGRESIVE

Grupa de risc

Numar de factori
prezenti

scazut

0-1

crescut

Intermediar scazut

Nr. determinari
extralimfatice

>1

Intermediar crescut

Stadiul bolii

III si IV

crescut

4-5

Factorul de
prognostic

Prognostic negativ

varsta

> 60 de ani

Statusul ECOG

>1

LDH

Gradul

Definitia

Capabil sa desfasoare o activitate normal, fara restrictii

Activitate fizica limitata, dar pacientul poate desfasura o activitate

moderata

Pacient in ambulator, capabil sa se ingrijeasca singur, dar nu poate lucra

Pacientul se poate ocupa de sine in mod limitat, peste 50% din timp il
petrece in pat

Incapabil sa se ingrijeasca singur. Imobilizat permanent in scaun sau pat

402

COMPLICATII

legate de evoluia bolii: adenopatiile mari pot da sindroame de compresiune:

mediastinala

sindrom icteric

portala cu ascita

edeme limfatice ale membrelor inferioare

sindrom nefrotic prin compresiunea venelor renale

Afectarea hepatica, renala de boala poate duce la alterarea funciei acestora

Complicaii autoimune: AHAI, trombocitopenii autoimmune, sindrom Evans

Complicaii infecioase, mai ales n perioada postcur citostatic, datorit leucopeniei

induse de aceasta. Frecvena crescut a pneumoniei cu Pneumocystis carinii.

403

LIMFEDEM PRIN COMPRESIUNE AL MEMBRELOR

404

ZONA ZOSTER OFTALMICA SI INTERCOSTALA

405

TRATAMENT

Abordarea terapeutica este diferentiata pentru limfoamele indolente si cele agresive

Limfoame indolente
-

Intentie curativa numai in stadiile localizate (foarte rar la diagnostic) radioterapie 35-40 Gy in doze fractionate de 2 Gy / rezectia gastrica pentru
limfoamele MALT in stadiile localizate

Intentie paleativa in stadiile avansate terapia se adreseaza cazurilor simptomatice.

Mijloace:
-

Monoterapia Leukeran 6-8 mg/m2 continuu, Ciclofosfamida 2,5 mg/kgc/zi

LK sau CFS in asociere cu Prednison in cure de 5 zile lunar

CVP

Ciclofosfamida 400 mg/m2 i.v. zilele 1-5

Vincristina 1,4 mg/m2 i.v. ziua 1

Prednison 100 mg/zi p.o zilele 1-5
-

Mini CHOP

Ciclofosfamida 750 mg/m2 i.v. ziua 1

Adriblastina 25 mg/m2 ziua 1

Vincristina 1,4 mg/m2 ziua 1

Prednison 100 mg/zi zilele 1-5
-

Fludarabina 25 mg/m2 i.v. zilele 1-5 la interval de 30 zile, 6-12 cure

FC Fludarabina + Ciclofosfamida

Interferon hairy cell leukemia

2 Clordeoxiadenozina

Pentostatin

Anticorpi monoclonali anti CD20 (Rituximab)

406

LIMFOAMELE AGRESIVE SI INALT AGRESIVE INTENTIE CURATIVA

Radioterapia are caracter adjuvant (cand exista fenomene de compresiune)

Polichimioterapie agresiv, cura standard este CHOP

Ciclofosfamida 750 mg/m2 ziua 1

Adriblastina 50 mg/m2 ziua 1

Oncovin 1,4 mg/m2 ziua 1

Prednison 100 mg/zi zilele 1-5

Pentru limfomul difuz cu celula mare B standardul de tratament 8 cure R-CHOP (CHOP + Mabthera 375
mg/m2 ziua 1)

In limfomul folicular de gradul 3 - 8 cure R-CHOP + ntreinere cu Mabthera la 2 luni timp de 2 ani.

Recadere sau rezistenta primara pentru pacientii < 60 de ani - autotransplantul medular.

n cazurile de limfom rezistent primar sau la limfoamele n recdere sunt indicate protocoalele
chimioterapice convenionale de salvare, dei acolo unde exist posibilitatea, indicaia ideal rmne
autotransplatul medular. Sunt utilizate citostatice non cros resistent, fa de cele folosite n protocolul
iniial (Cisplatin, Etoposid, Mitoxantron, Lomustina, Citozinarabinozida). Rezultatele nu sunt pe msura
ateptrilor, toxicitatea fiind mare, iar durata rspunsului la terapie rareori depete 1 an.

Limfomul limfoblastic se trateaz cu schemele terapeutice folosite n LAL, inclusiv profilaxia SNC.

Limfomul Burkitt tratament agresiv, minim 6 luni cu scheme de generaia a III-a + Mtx intratecal.

407

TRATAMENTUL SUPORTIV

Corectarea sindromului anemic

Tratament substitutiv in anemiile severe cu Hb<7 g/dl

Administrarea de eritropoietina in anemia indusa de chimioterapie (Hb 9-10 g/dl):

epoetinum alfa, beta sau darbepoetin, in administrare s.c. saptamanala sau la 3
saptamani in acelasi timp cu ciclurile de chimioterapie

Hidratare corespunzatoare - 2 l minim de lichide p.o

Profilaxia infectiilor fungice administrare de Fluconazol p.o.

Corectarea hiperuricemiei Alopurinol 300-900 mg/zi

Alcalinizarea urinii in cazul curelor cu Metotrexat high dose

Profilaxia neutropeniei febrile factori de stimulare ai coloniilor

granulocitare Filgrastim in administrare s.c. zilnica 3-5 zile incepand cu
ultima zi a curei chimioterapice sau Peg-Filgrastim in administrare s.c.
408
lunara

HEMOFILIA

409

ISTORIC

Caracterul de boal ereditar a hemofiliei a fost cunoscut din cele mai vechi timpuri (sec. V,
Talmud).

Prima descriere a bolii a fost fcut n 1803 de ctre medicul american Otto.

Din 1952 a fost recunoscut existenta celor dou tipuri de hemofilie, A si B, boli diferite,
avnd totusi aceleasi caracteristici genetice si manifestri clinice.

Diferentierea celor dou boli este legat de interesarea a dou proteine diferite ce intervin
n coagulare: factorul antihemofilic A (factorul VIII) si factorul antihemofilic B (factorul IX).

Hemofilia B este mai putin frecvent (15% din cazuri).

Exist forme severe de hemofilie (factorul antihemofilic < 1%) si forme moderate (factorul
antihemofilic n concentratie de 2-30%).

Titrul factorului antihemofilic este constant n cadrul aceleiasi familii de hemofilici.

Descoperirea unor noi metode de explorare (dozri imunochimice) a permis clasificarea

hemofiliilor n:

- A si B (factorii VIII si IX - deficite de sintez sau absenta sintezei lor)

- A(+) si B(+) (factorii VIII si IX - secretati sub forma unor molecule proteice inactive n
procesul coagulrii)

410

GRADELE DE SEVERITATE ALE HEMOFILIEI

Activitate n coagulare
VIII c (%)

IX c (%)

Hemofilia A
Sever

<1

100

Moderat

1-4

100

Usoar

5-25

100

Sever

100

<1

Moderat

100

1-4

Usoar

100

5-25

Hemofilia B

411

GENETIC

Cele dou tipuri de hemofilie se transmit gonosomal, recesiv. Un brbat hemofil va avea bieti
sntosi si fete purttoare ale tarei.

Fetele purttoare vor da nastere fie unor copii sntosi (bieti si fete), fie bolnavi (fete purttoare si
bieti hemofilici).

Aparitia unui hemofilic n cadrul unei familii fr antecedente de boal este posibil (mutatie genetic
nou sau boal transmis de femei purttoare, de-a lungul ctorva generatii).

Identificarea strii de purttor. Diagnostic prenatal.

Se ncearc determinarea factorului antihemofilic n cele mai bune conditii primite, prelevrile de
snge repetndu-se n momente diferite; valorile obtinute sunt comparate cu antigenul factorului
Willebrand, dozat printr-o metod imunologic. n aceste conditii, starea de purttor a tarei se
determin cu un procent de certitudine de 75%.

Analiza PCR a ADN-ului unei femei presupus ca fiind purttoare se realizeaz cu ajutorul unei sonde
moleculare. Procentul de certitudine creste n aceste cazuri la 85-90%.

Identificarea prin aceste metode a strii de "purttoare" oblig la efectuarea diagnosticului prenatal.

Metode:

1) Punctia direct a cordonului ombilical al ftului, sub control echografic; prelevarea sngelui din
cordon este urmat de dozarea biologic a factorului. Analiza este posibil din sptmna a 20-a de
sarcin.

412

2) Analiza ADN prin tehnica PCR (prelevarea materialului biologic se realizeaz dintr-o vilozitate
corial).Analiza va fi realizat la o gravid la care ancheta familial a fost negativ (hemofilie sau
manifestri de tip hemofilic).

413
MODUL DE TRANSMITERE A HEMOFILIEI

TTRANSMITEREA HEMOFILIEI IN FAMILIILE

REGALE IN EUROPA
(REGINA VICTORIA-PURTATOARE

414

TAREVICIUL
ALEXANDRU AL
RUSIEI
HEMOFILIC

415

CASCADA
COAGULARII
FOCUSATA PE
FACTORII VIII SI
IX

416

MANIFESTARI CLINICE

Manifestrile hemoragice initiale sunt aparent spontane sau provocate de minime traumatisme .Uneori sunt provocate
de o lung boal care trebuie cutat (ulcer sngernd).

Hemoragiile ce apar n urma unor plgi, unei extractii dentare, unei interventii chirurgicale sunt particulare prin
aparitia ntrziat, dup un interval de mai multe ore, prin tendinta de a se prelungi si de a recidiva n absenta
tratamentului adecvat.

Hematuriile sunt frecvente, aparent fr o cauz local evident, precedate sau nsotite de colici nefretice.

Accidentele hemoragice cele mai caracteristice si mai frecvente ale hemofilicului intereseaz aparatul locomotor:
spatii celulare, muschi, articulatii (masca ortopedic a hemofiliei).

HEMARTROZELE pot interesa orice articulatie, dar mai frecvent genunchii, gleznele si coatele. Articulatia este cald,
dureroas, "n tensiune".

O hemartroz regreseaz rapid la debut, avnd ns tendinta de a recidiva la acelasi nivel, provocnd distructia
progresiv a cartilajelor si suprafetelor articulare si amiotrofii secundare.

In decursul ctorva ani, n absenta unui tratament corect, se constituie artropatia cronic hemofilic ce evolueaz pe
cont propriu, determinnd deformarea articular nsotit de un handicap functional.

HEMATOAMELE. Gravitatea lor difer n functie de localizare. Hematoamele retroperitoneale extinse, hematoamele
planseului bucal, laringiene si perilaringiene pun n joc viata bolnavului.

Hematomul de psoas-iliac simuleaz o urgent chirurgical (apendicita acut, ocluzia intestinal).

Alte hematoame, prin localizarea lor, pot determina grave afectri functionale:

- hematomul lojei anterioare a antebratului - sindromul Volkmann, paralizia nervului median;

- hematomul lojei posterioare a bratului - paralizia nervului radial;

- hematomul de psoas - paralizie crural;

- hematomul lojei posterioare a gambei - retractia tendonului lui Achile.

417

ACCIDENTE CAUZATE DE INJECTII INTRAMUSCULARE LA PACIENTII HEMOFILICI

NEDIAGNOSTICATI

418

ACCIDENT CAUZAT DE
PUNCTIA VENOASA
JUGULARA, LA MONTAREA
UNUI CATETER VENOS, LA UN
BAIAT HEMOFILIC

419

ACCIDENT CAUZAT DE
O INJECTIA
INTRAMUSCULARA LA
UN PACIENT CU
HEMOFILIEI

420

ARTROPATIE CRONICA HEMOFILICA

A ARTICULATIEI GENUNCHIULUI

421

ARTROPATIE HEMOFILICA

422

423

ATROFII ALE MUSCHILOR GAMBELOR LA UN PACIENT HEMOFILIC CU MERS EQVIN, DUPA

UN HEMATOM DE FATA POSTERIOARA A GAMBEI

424

HEMATOM DE PSOAS ILIAC LA UN PACIENT HEMOFILIC PARALIZIE CRURALA

425

ACCIDENTE CAUZATE DE INTERESAREA UNOR MUSCHI PRIN INJECTII INTEMPESTIVE

LA HEMOFILICI

HEMATOM DE PLANSEU BUCAL LA UN BAIAT HEMOFILIC

426

PARALIZIE DE NERV MEDIAN CAUZAT DE UN HEMATOM AL FETEI ANTERIOARE A

ANTEBRATULUI SINDROM VOLKMANN

427

PURPURA VASCULARA LA UN PACIENT CU

SINDROM HENOCH - SCHNLEIN

428

HEMANGIOSCAROM GIGANT DE COAPSA

SINDROM KASABACH - MERITT

429

SINDROM DE COAGULARE INTRAVASCULARA DISEMINATA

430

TELANGIECTAZIA EREDITARA (BOALA RENDU

OSLER)

431

VESPERTILIO
LA UN BAIAT
CU LUPUS
ERITEMATOS
SISTEMIC

432

SINDROM TAR (PURPURA TROMBOCITOPENICA +

ABSENTA DE RADIUS)

433

DIAGONSTICUL DE LABORATOR

Nu exist anomalii ale hemostazei primare (timpul de sngerare - normal).

Nu exist anomalii ale cii extrinseci a coagulrii (timpul Quick - normal).

Toate probele care exploreaz calea intrinsec a coagulrii sunt patologice:

- timpul Howell - prelungit

- timpul de cefalin-kaolin - prelungit

- consumul protrombinei - prelungit

- trombelastogram - modificat
- timpul de coagulare - alungit n hemofilii severe; poate fi nor-mal la copilul mic sau
n hemofiliile moderate
- dozarea biochimic a factorului permite diagnosticul de cer-titudine al bolii, ca si
stabilirea gravittii deficitului.

434

TRATAMENT
TRATAMENTUL LOCAL

Este obligatoriu, atunci cnd sediul unei hemoragii este accesibil.

Se ncearc oprirea hemoragiei prin compresiune. Dac aceasta este corect efectuat si
suficient de prelungit poate fi de ajuns pentru oprirea hemoragiei.

n cazul unor hemoragii bucale, nazale si cutanate, compresia trebuie s fie digital si de lung
durat.

Extractiile dentare sunt efectuate cu atentie, fiind urmate de aplicarea unei gutiere din rsini
sintetice, meninut, cu rigurozitate, timp de opt zile.

Tratamentul local al accidentelor ortopedice const n imobilizare precoce. Odat cu disparitia

durerii se trece la obtinerea unei pozitii functionale prin utilizarea unor esarfe, gutiere, aparate
gipsate.

Imobilizarea trebuie s fie ct mai scurt, cu reluarea rapid a functionalittii membrului afectat.

La un hemofilic sunt interzise bandajele circulare, care pot provoca ischemia acut sau
hemoragii sub bandaj.

Kineziterapia, corect efectuat, este necesar, prevenind uneori sechelele functionale.

Punctiile articulare sunt formal contraindicate; exceptiile sunt urmtoarele:

- corticoterapie local a unei hidartroze cronice;

- sinoviorteza unei artropatii cronice;
- evacuarea unui hematom important, care "tine n tensiune" articulatia.

435

TRATAMENTUL GENERAL

Const n administrarea factorului antihemofilic absent sau deficitar.

Sngele integral se administreaz numai n cazul unei anemii grave care trebuie rapid
compensat. Sngele proaspt, recoltat cu cel mult sase ore naintea administrrii, este
capabil de aportul unor cantitti apreciabile de factor VIII. Sngele conservat poate contine
o cantitate normal de factor IX.

Plasma proaspt, recoltat cu cel mult sase ore naintea administrrii, pe lng aportul
insuficient de factor antihemofilic, este responsabil de aparitia rapid a unei suprancrcri
volemice.

Concentratul de factor antihemofilic - aportul acestuia este de 20-25 uniti de factor VIII/ml.
Pentru realizarea sa industrial, plasma a mii de donatori trebuie tratat individual pentru
prentmpinarea contaminrii HIV; sunt, de asemenea, necesare, procedee industriale de
inactivare viral (cldur, tratament cu solveni - detergenti).

Pentru oprirea unei hemoragii sunt n general necesare 20 uniti de factor/kg corp, mai ales
dac hemoragia este superficial si localizat.

n tratamentul cu factori antihemofilici se va tine ntotdeuna cont de timpul de njumttire

al acestora: 8-12 ore (factor VIII) si 12-18 ore (factor IX).

Pentru mentinerea unei concentratii adecvate, factorul VIII va fi administrat la 8 ore, iar
factorul IX la 12 ore interval (interventii chirurgicale, hemoragii masive, grave).

436

Tratamentul substitutiv cu plasm si preparate din plasm rmne baza

tratamentului n hemofilie: 1 ml plasm contine o unitate de factor VIII:c sau IX,
iar administrarea unei unitti/kg corp creste nivelul plasmatic al respectivului
factor cu 2%.

Necesarul de factor VIII:c se poate calcula dup formula:

Nr. unitti VIII:c = (% cu care dorim s crestem titrul VIII:c x G(kg))/1,5

n cazul unor hemoragii severe sau interventii chirurgicale, numai administrarea

concentratelor de factori antihemofilici va fi eficient:

- crioconcentratul de factor VIII contine 100 de unitti/25 ml

- concentratele purificate de factor VIII si de factor IX contin 1000 de unitti/ 25 ml.

n cazul unei hemoragii severe nivelul factorului va fi adus la 40%, iar n cazul
unei interventii chirurgicale la aprox. 70%.

n hemofilia B se va avea n vedere c atingerea unor concentratii plasmatice de

factor IX mai mare de 80% prezint riscul complicatiilor trombo-embolice.

437

TRATAMENTUL NESPECIFIC
Corticoizii

- n hematoamele compresive pericardice,

laringiene sunt foarte eficienti n doze mari n administrare
intravenoas. Vor fi evitati ns n orice alt eventualitate.

Antialgicele

- sunt contraindicate n toate hemoragiile acute,

deoarece simpla administrare a factorului antihemofilic
calmeaz durerea atunci cnd este corect efectuat. Aspirina,
Fenilbutazona, alte antiinflamatoare nesteroidice care au
actiune asupra functiilor pla-chetare sunt contraindicate,
deoarece favorizeaz aparitia hemora-giilor.

Celelalte

antiinflamatoare vor fi administrate cu prudent,

avnd n vedere marea incident a bolii ulceroase la pacientul
hemofilic, stresat si mare consumator de antialgice (artropatie
438
hemofilic deja instalat).

COMPLICATIILE TRATAMENTULUI

Transmiterea Ag HBs si a virusului hepatitei C constituie riscul major de a aparitie a

unor complicatii hepatice ulterioare (70% din hemofilicii transfuzati prezint Ac antivirus C).

Toi donatorii purttori ai Ag HBs i ai Ac anti-virus C vor fi evitai.

Hemofilicii nc netransfuzati vor fi obligatoriu vaccinati cu vaccinul mpotriva

hepatitei B (HEVAC B).

O solutie actual n rezolvarea acestor complicatii o reprezint utilizarea modern a

factorului VIII si IX recombinati, obtinuti prin inginerie genetic.

Transmiterea virusului HIV constituie o alt grav complicatie (n Franta 50% din
hemofilici sunt purttori).

Hemoliza este o complicatie frecvent, care apare n special la hemofilicii de grup

sanguin A politransfuzati cu preparate de tip crioprecipitat sau concentrat de factori
antihemofilici.

Aparitia aglutininelor neregulate antieritrocitare sau a anticorpilor antileucoplachetari trebuie detectat sistematic.

Aparitia unui inhibitor imunologic al factorului VIII sau factorului IX (anticoagulanti

circulani) afecteaz 5-10% din hemofilicii transfuzati, constituind o grav
complicatie.

439