PARTEA SPECIAL

BOLI METABOLICE CONGENITALE Suspiciunea unei enzimopatii se poate ridica atunci cnd n antecedentele familiale apare un caz similar sau un deces neonatal anterior. Avnd ns n vedere faptul c bolile metabolice nnscute sunt predominant autosomal recesive, anamneza familial este de regul negativ pn la naterea primului copil homozigot afectat. Dintre simptomele care ne pot trezi suspiciunea unei boli metabolice (tabelul XX) amintim acidoza metabolic sever, refractar la tratament, cetoacidoza, icterul neonatal prelungit, strile comatoase cu instalare progresiv, vomele periodice, modificrile oftalmologice. Alteori constatm modificarea unor parametri de laborator, sau mirosul caracteristic al urinii poate trezi suspiciuni (tabelul ZZ). Se poate efectua din urin un test rapid cu clorur feric, cu formare de compui colorai n unele enzimopatii (tabelul YY). BOLILE METABOLICE NNSCUTE CARE DAU SIMPTOMATOLOGIE N PERIOADA DE NOU NSCUT sunt urmtoarele: - Bolile metabolice ale carbohidrailor: galactozemia, intolerana ereditar la fructoz, glicogenoze, deficit de piruvat-dehidrogenaz, deficit de piruvat-carboxilaz. - Bolile metabolice ale aminoacizilor: boala urinii cu miros de sirop de arar, fenilcetonuria, hipervalinemia, lizinemia, hiperglicinemie noncetozic, tirozinemie, hiperamonemii, lizinurie. - Acidurii organice: glutaracidurie, metilmalonacidemie, propionilacidemie, izovalerianacidemie, defect de metil-crontonil-CoA-carboxilaz. - Enzimopatii lizozomale: gangliozidoze GM1 (deficit de -galactozidaz), GM2 (boala Tay-Sachs, defect de hexozaminidaz A), boala Gaucher (defect de glucozidaz), boala Niemann-Pick (defect de sfingomielinaz), boala Wolman (defect de lipaz acid), boala Farber (ceramidoz), mucopolizaharidoza tipul VII, fucozidoza, mucolipidoza de tip II, sialidoza de tip II (defect de neuraminidaz). - Alte boli: hiperplazie andrenal congenital, orotacidurie, mucoviscidoz, hipofosfatazie, defect primar de carnitin sistemic, sidromul Zellweger, adrenoleucodistrofia neonatal. SIMPTOMELE CLINICE ALE ENZIMOPATIILOR: Simptome Distrofie Boli metabolice Galactozemie, intoleran la fructoz, aminoacidurii, acidurii organice Vom Galactozemie, intoleran la fructoz, glicogenoze, tirozinemii, acidurii organice Diaree Boli metabolice ale carbohidrailor, tirozinemie, lizinurie, mucoviscidoz Letargie, com Intoleran la fructoz, aminoacidurii, acidurii organice, defect de carnitin Modificri ale tonicitii Galactozemii, glicogenoze, defect de piruvat-dehidrogenaz i

musculare hipertonie)

(hipo-sau piruvat carboxilaz, hiperglicinemie noncetozic, acidurii organice, defecte ale ciclului ureogenetic, boala Gaucher, lipidoze, boli peroxisomale Convulsii Boli metabolice ale carbohidrailor, glicogenoze, defecte ale metabolismului piruvatului, aminoacidurii, acidurii organice, leucodistrofii Tulburri respiratorii Intoleran la fructoz, glicogenoze, defectul piruvat-dehidrogenazei, (apnee) hiperglicinemie noncetozic, acidurii organice Icter Boli metabolice ale carbohidrailor, defecte ale metabolismului piruvatului, tirozinemie, lipidoze, enzimopatii ale bilirubinei Hepatomegalie Boli metabolice ale carbohidrailor, lipidoze, mucopolizaharidoze, mucolipidoze, hiperamonemii Trsturi dure Mucolipidoze, mucopolizaharidoze, glicoproteinoze Urin cu miros neplcut Boala urinii cu miros de sirop de arar, fenilcetonurie, tirozinemie, acidurii organice Trsturi dismorfice Glutaracidemie, sindromul prului ondulat Menkes (defecte multiple, (anomalii minore) printre care al citocrom-c oxidazei), sindromul Zellweger, leucodistrofia adrenal Tulburri oftalmologice Galactozemie, gangliozidoz GM1, lipidoze, sialidoze, sindromul (cataract, retinopatie) Zellweger (tulburarea oxidrii acizilor grai cu caten lung) BOLI CARE DAU POZITIV REACIA CU CLORUR FERIC DIN URIN : Boala Fenilcetonurie Tirozinemie Boala urinii cu miros de sirop de arar Histidinemie Alcaptonurie Defect al formiminotransferazei Medicamente Metabolitul urinar Acid fenilpiruvic Acid p-hidroxi-fenilpiruvic Aminoacizi ramificai i cetoacizii corespunztori Imidazolpiruvat Acid homogentizic Imidazol-carboxamid Salicilai, fenotiazine Reacia de culoare Verde Verde Gri verzui Verde albstrui Maro nchis Gri verzui Purpuriu

BOLI METABOLICE CU MIROS SPECIFIC AL URINII: Mirosul urinii Fenilcetonurie Seamn cu urina de oarece Tirozinemie De oarece sau varz Boala urinii cu miros de sirop de arar Sirop de arar sau caramel Izovalerianacidemie De cacaval sau de picioare Glutaracidemie de tip II De picioare transpirate Defect de 3-metil-crotonil-CoA- Seamn cu urina de pisic carboxilaz, defect multiplu de carboxilaze MODIFICRILE UNOR PARAMETRI DE LABORATOR CARE POT INDICA O BOAL
METABOLIC LA NOU NSCUT:

Boal

Boal Tulburri ale metabolismului glucidic, defect de piruvat carboxilaz, aminoacidurii, acidurii organice, citrulinemie, arginin-succinatacidurie Hipoglicemie Galactozemie, intoleran la fructoz, glicogenoze, defecte de metabolizarea ale piruvatului, tirozinemie, acidurii organice, defect de metabolizare a carnitinei Hiperamonemie Hiperlizinemie, hiperornitinemie, acidurii organice, defect de carboxilaz, defecte ale ciclului ureogenetic, defect de metabolizare a carnitinei Nivel crescut de activitate Tulburri ale metabolismului glucidic, glicogenoze, lizinurie, a transaminazelor hiperamonemii, galactozemie, intoleran la fructoz, tirozinemie Urin reductoare, test Oligozaharidurie, aminoacidurii, acidurii organice pozitiv cu clorura feric, cetonurie Neutropenie Hiperglicinemie noncetotic, lizinurie, acidurii organice, defect de carbamil-fosfat-sintetaz, orotacidurie Trombocitopenie Lizinurie, acidurii organice Anemie Tirozinemie, hiperornitinemii, metilmalonacidemie, acidurii organice Evidenierea enzimopatiilor nnscute la nou nscui Un teritoriu important al medicinei preventive reprezint metodele de screening pentru enzimopatii ale nou-nscuilor. Multe centre folosesc metode microbiologice, care se bazeaz pe faptul c unele bacterii cultivate pe geloz, necesit anumite tipuri de aminoacizi pentru dezvoltarea culturii, sau din contr, nu sunt capabile de reproducere n prezena unor aminoacizi, neavnd echipamentul enzimatic pentru a-i descompune. Un exemplu elocvent este Bacillus subtilis, care necesit fenilalanin pentru dezvoltare, astfel poate fi utilizat pentru diagnosticul fenilcetonuriei. Zona de dezvoltare a acestei tulpini n jurul probei de snge este direct proporional cu concentraia fenilalaninei din prob. Un alt exemplu ar fi Escherichia coli, varianta 5 de antigenitate, la care lipsete activitatea de galactozo-1fosfat-uridil-transferaz, astfel se poate folosi pentru evidenierea galactozemiei. Lng proba de snge cu coninut ridicat de galactoz apare o zon de inhibiie. Bolile metabolice pentru care, n occident, se efectueaz de regul screening la nou nscui sunt hipotireoza, fenilcetonuria i galactozemia, la care se adaug boala urinii cu miros de sirop de arar, n unele ri. Se mai recomand testarea defectului de biotinidaz, hiperplaziei adrenale congenitale cu defectul 21-hidroxilazei, mucoviscidozei i tirozinemiei, unii autori mai recomand screening pentru acidurii organice, hemoglobinopatii, tulburri de transport i hiperlipidemii, diabet zaharat, deficit de STH. TESTRILE PENTRU EVIDENIEREA BOLILOR METABOLICE LA NOU NSCUI se efectueaz n centre specializate, unde se trimit prin pot probe de snge impregnate pe o hrtie de filtru special.

Parametru de laborator Acidoz metabolic

Pentru diagnosticul precoce al hipotireozei se dozeaz TSH-ul sanguin printr-o metod radioimun, nivelul crescut al acestui hormon fiind un parametru sensibil de depistare a hipotireozei latente primare. n prima etap a insuficienei tiroidiene nivelul tiroxinei se ncadreaz nc n limite normale, n schimb TSH-ul este patologic crescut. Evidenierea fenilcetonuriei se efectuez de obicei cu ajutorul testului microbiologic descris mai sus, respectiv suspiciunea se poate confirma prin dozarea fenilalaninei din snge i urin, valorile fiind crescute, iar nivelul tirozinei este sczut. n cazul n care boala nu este depistat precoce, n lipsa dietei specifice, apare retardare mental sever progresiv. Galactozemia se poate evidenia prin mai multe metode, printre care se numr dozarea galactozei printr-o metod enzimatic din snge uscat, sau se poate folosi metoda bacteriologic amintit anterior. Depistarea precoce a galactozemiei la nou nscui prezint o importan mare deoarece unele forme grave pot duce la deces n primele 72 de ore. Pentru depistarea mucoviscidozei (fibroz chistic) s-au folosit teste de dozare a albuminei din meconiu (peste 3 mg albumin/1 g meconiu este considerat pozitiv), prob cu o mic specificitate, paralel cu evaluarea activitii crescute de lactaz din meconiu (activitatea lactazei este absent la nou nscuii sntoi), sau evidenierea lipsei de tripsin din meconiu. n zilele noastre cea mai rspndit modalitate de depistare a mucoviscidozei este determinarea activitii tripsinei imunreactive din ser, metod sensibil i specific. La baza dezvoltrii acestei boli st difuncia glandelor exocrine, cu apariia maldigestiei consecutive i a unei pneumopatii cronice progresive. Secreia glandelor exocrine este foarte vscoas, precipit i astup lumenul canalelor excretoare. La 1015% dintre nou nscui apare ileus de meconiu, din cauza dificultii de eliminare a meconiului, uneori cu perforaie intestinal consecutiv (peritonit de meconiu). Evidenierea precoce a hiperplazeiei adrenale congenitale este important, avnd n vedere c forma care cu pierdere de sruri provoac deshidratare sever la nou nscut, ducnd la deces precoce. Depistarea se bazeaz pe valorile crescute ale 17-alfahidroxi-progesteronului din snge. Tirozinemia este o boal genetic care apare din cauza unor tulburri la nivelul enzimelor care degradeaz tirozina, acumularea unor intermediari toxici altereaz funciile ficatului, cauznd defecte enzimatice secundare. Crete nivelul tirozinei din snge i urin. Forma acut care apare la nou nscut se prezint cu leziuni hepatice grave, vome repetate, icter, hepatomegalie, ascit, tubulopatii, are prognostic sever. Defectul biotinidazei altereaz regenerarea biotinei, cofactor al carboxilazelor. Majoritatea celor afectai sufer de cetoacidoz i acidurii organice, apar convulsii repetate, hipotonie, ataxie, tulburri ale auzului, retardare n dezvoltare. Metoda de testare se bazeaz pe msurarea cantitii de acid paraaminobenzoic format sub aciunea biotinidazei din biotinil-acid paraaminobenzoic. Boala urinii cu miros de sirop de arar apare datorit defectului genetic al cetoacid-decarboxilazei care intervine n metabolismul aminoacizilor cu caten ramificat: valin, leucin i izoleucin, aadar aceti aminoacizi i cetoacizii derivai din ei se acumuleaz n snge i urin. Apar vome repetate, letargie, infecii repetate, hipoglicemie (leucinemia crescut inhib gluconeogeneza i crete secreia de insulin).

Episoadele de acidoz pot pune n pericol viaa chiar din perioada de nou nscut. n lipsa diagnosticului precoce i a dietei adecvate se instaleaz retardarea mental sever. Alcaptonuria apare datorit deficitului homogentizinat oxidazei, cnd se acumuleaz acidul homogentizic, un intermediar al metabolismului aminoacizilor aromatici (fenilalanin i tirozin). Consecina este triada: homogentizinurie, ocronoz i artrit, simptomele apar la aduli. Suspiciunea alcaptonuriei ne poate trezi coloraia neagr a scutecului. Urina se coloreaz n maro-negru datorit oxidrii acidului homogentizic. Probele de reducere sunt pozitive din urin. Vitamina C administrat pe termen lung poate preveni instalarea artritei. n intolerana ereditar la fructoz deficitul enzimatic este la nivelul fructozo1-fosfat aldolazei, drept consecin n urma ingerrii unor alimente cu coninut de fructoz, n hepatocite se acumuleaz fructozo-1-fosfatul, care inhib glicogenoliza. Simptomele apar la nou nscui de regul dup alimentaie cu coninut de zaharoz (la cei alimentai artificial), se manifest prin vrsturi, hipoglicemie, tremor, tulburri de contien, acidoz, icter prelungit, ducnd uneori la deces prin com hepatic. Alteori apar numai vrsturi repetate, care duc la distrofie, meteorism i hepatomegalie. Nou nscuii alimentai natural, din cauza aportului mult mai mic de fructoz, prezint simptomatologie mai discret. La copii mai mari se observ aversiune fa de dulciuri. Diagnosticul de poate pune cu ajutorul testului oral de toleran la fructoz, prin care obinem curb glicemic plat. Histidinemia apare din cauza deficitului de histidinaz, se manifest prin tulburri de vorbire, uneori prin retardare mental. Se observ concentraia crescut a histidinei n ser i urin. POSIBILITI TERAPEUTICE N BOLILE METABOLICE Bolile metabolice n care se poate suplimenta organismul cu metabolitul care este deficitar din cauza unui defect enzimatic fac parte din categoria enzimopatiilor uor de tratat. Uneori enzima este deficitar, alteori cofactorul enzimei respective, coenzimele fcnd parte din categoria vitaminelor B. Multe aminoacidopatii evolueaz satisfctor n caz de diagnostic precoce i diet adecvat, mai puin tirozinemia i boala urinii cu miros de sirop de arar. Rezultate bune se pot obine n deficit congenital de lactaz i enterokinaz, respectiv n intolerana la fructoz. Rezultate nesatisfctoare s-au raportat n alcaptonurie, citrulinemie neonatal, cistinoz infantil i mucolipidoze. Transplantul de mduv osoas este o alternativ n tratamentul bolilor metabolice ncepnd din 1973, s-au obinut rezultate bune n unele mucopolizaharidoze i mucolipidoze, n sfingolipidoze (boala Gaucher, boala Fabry, leucodistrofia metacromatic), boala Refsum (defectul alfa-hidroxilrii acidului fitanic), sindromul Lesch-Nyhan (defectul cii de salvare a purinelor, cu hiperuricemie i tulburri mentale). n unele cazuri s-au efectuat transplante de organe, transplant de rinichi la unii pacieni cu nefropatie din cauza cistinozei, respectiv transplant de ficat n boala Wilson (deficitul ceruloplasminei, cu acumulare de cupru n diverse organe). Tratamentul dietetic i de substituie n unele boli congenitale:

n fenilcetonurie se instituie o diet cu coninut sczut de fenilalanin, care se recomand pn dup terminarea procesului de mielinizare, adic 10-12 ani. Se interzice consumul lactatelor, preparatelor de carne, oulor, pstioaselor, tieilor, ciocolatei din cauza coninutului ridicat de fenil-alanin. La sugari se permit lactate n cantiti mici. 60-80% din necesarul proteic al copiilor cu fenilcetonurie trebuie asigurat prin preparate speciale cu coninut sczut de fenilalanin sau chiar lipsite de acest aminoacid, cum ar fi MILUPA PKU 1 (n primele 6 luni de via) i MILUPA PKU 2 (ntre 6 luni i 1 an), apoi Nofelan, Berlophen. n lipsa tratamentului, apare deficitul sever al unor neurotransmitori ca serotonina, dopamina, noradrenalina, cu apariia unor tulburri neurpsihice. Suplimentarea dietei cu tirozin (aminoacid a crui sintez este compromis n aceast boal) i cu triptofan este benefic pentru tratamentul acestor tulburri. Gravidele cu fenilcetonurie pot beneficia de preparatele MILUPA PKU 3, care ajut la meninerea unui nivel sczut de fenilalanin n snge n timpul sarcinii (sub 500 mol/l), fiindc nivele materne crescute de fenilalanin se coreleaz cu apariia unor malformaii severe ale ftului: microcefalie, retardare mental, vicii congenitale. Se recomand suplimentarea dietei acestor gravide cu tirozin. n tirozinemie se instituie o diet cu preparate speciale care nu conin fenilalanin i tirozin, cum ar fi MILUPA TYR 1 i 2, se recomand doar cantiti foarte mici de lapte i lactate din cauza coninutului mare de tirozin. Tratamentul dietetic adecvat poate preveni tubulopatia, dar fibroza hepatic progresiv este mai greu de influenat. n galactozemie se instituie o diet lipsit de lapte, deoarece nou nscuii care sufer de aceast boal nu pot metaboliza enzimatic galactoza din lactoz. Se recomand utilizarea preparatelor pe baz de soia. Dieta lipsit de lapte i lactate trebuie urmat toat viaa, sunt contraindicate i alimentele cu coninut de mazre, datorit cantitii mari de galactoz. n lipsa acestei diete, galactozo-1-fosfatul se acumuleaz n esuturi, care este un metabolit toxic al galactozei, i duce la ciroz hepatic i retardare mental. Nou nscuii homozigoi de galactozemie prezint vrsturi abundente i icter prelungit dup alimentaia cu lapte, cu hipoglicemie uoar. Dac administrarea laptelui se continu, starea nou nscutului se poate agrava pn la com hepatic i deces din cauza tulburrilor metabolice, n condiii de acidoz metabolic sever. n hiperplazia adrenal congenital, forma cu pierdere masiv de sruri, administrarea din timp a gluco- i mineralocorticoizilor, respectiv hidratarea cu ser fiziologic poate salva viaa acestor nou nscui, care ar deceda din cauza deshidratrii masive. n intolerana la fructoz dieta lipsit de fructoz i zaharoz trebuie urmat toat viaa, aceast diet este singura modalitate de prevenire a tulburrilor hepatice. Pentru ndulcirea alimentelor se pot utiliza glucidele: glucoz, lactoz, maltoz, administrarea de vitamin C este benefic. Aceti pacieni trebuie s evite medicamentele sub form de siropuri i drajeuri. n histidinemie tratamentul dietetic este controversat, deoarece retardarea mental apare doar la 5-10% dintre pacieni. Se recomand alimentaia cu preparate dietetice (de exemplu MILUPA HIST 1 i 2) la copiii cu histidinemie peste 6 mg/dl.

INCOMPATIBILITATEA DE RH I DE GRUP ABO Din populaia globului 85% sunt persoane Rh pozitive i doar restul de 15% sunt Rh negative. La cei cu Rh negativ pot apare anticorpi care aglutineaz hematiile n urma transfuziei de snge Rh pozitiv sau datorit transfuziei feto-maternale n cazul n care mama este Rh negativ iar ftul Rh pozitiv. n cadrul sistemului Rh, sunt 6 antigene: Cc, Dd i Ee, cel mai puternic este D, apoi C, E, c, e i d. Sensibilizarea apare n 95% dintre cazuri datorit incompatibilitii Dd. Persoanele Rh pozitive pot fi homozigoi (DD) sau heterozigoi (Dd), cei Rh negativi au structura antigenic dd. Incompatibilitatea de Rh apare ntr-un procentaj diferit n funcie de formula antigenic a tatlui. Dac tatl este Rh pozitiv homozigot (DD) i mama Rh negativ (dd), toi copiii vor fi heterozigoi Rh pozitivi (Dd). Dac tatl este heterozigot Rh pozitiv (Dd) i mama Rh negativ, jumtate dintre copii vor fi Rh negativi (dd) i jumtate Rh pozitivi (Dd). Mecanismul incompatibilitii de Rh, implicaii biochimice i hematologice Prima etap constituie ptrunderea antigenelor D din circulaia fetal n cea matern (faza placentar). n urma dezlipirii placentei hematiile fetale ajung n vasele sanguine uterine. Transfuzia materno-fetal poate avea loc prin avort spontan sau provocat sau chiar i n cursul amniocentezei dac se lezeaz placenta. n frotiul periferic matern se poate vizualiza prezena hematiilor coninnd Hb F, care se coloreaz diferit de eritrocitele coninnd Hb A. La prima sarcin chiar dac exist incompatibilitatea de Rh ftul rmne sntos (dac mama nu s-a sensibilizat n prealabil). Anticorpii antiD sunt imunoglobuline (Ig) de dou tipuri: - n prima jumtate a sarcinii se formeaz Ig cu mas molecular mare, care nu trec prin placent - n a doua jumtate a sarcinii apar Ig-le cu mas molecular mic, care pot trece bariera placentar i provoac hemolizeaza hematiilor fetale. Cantiti mari de Ig provoac hydrops fetal i placentar cu moarte intrauterin, cantiti mai mici provoac anemii. Creterea consecutiv a nivelului eritropoietinei duce la intensificarea hematopoiezei extramedulare, apar muli eritroblati, ceea ce se poate vizualiza examinnd frotiul periferic al nou nscutului afectat (denumirea mai veche a acestei stri patologice a fost erythroblastosis fetalis). Din cauza intensificrii hematopoiezei extramedulare apare hepatomegalia, ficatul i pstreaz funcia hematogen n detrimentul maturizrii sale. Aproape n toate organele putem constata hematopoiez ectopic, n cazuri grave chiar i n placent. Cantitile mari de hematii lizate duc la creterea nivelului bilirubinei n sngele fetal. Datorit imaturitii ficatului fetal, enzima glucuronil-transferaz nu este activ, aadar bilirubina excretat prin bil este sub form neconjugat, i se reabsoarbe din intestin intrnd ntr-un circuit enterohepatic. Cea mai mare parte a bilirubinei ajunge prin placent n circulaia matern, iar o mic parte ajunge n lichidul amniotic mpreun cu ceilali pigmeni biliari. Concentraia pigmenilor biliari din lichidul amniotic este proporional cu gradul hemolizei, aadar prin metode spectrofotometrice putem determina cantitatea bilirubinei i astfel se poate aprecia severitatea cazului, calculnd diferena fa de valorile normale. Din cauza deficitului de maturare al ficatului va fi compromis sinteza proteinelor (mai ales a globulinelor) din cadrul acestui organ, astfel scade nivelul proteinelor din

snge avnd drept consecin diminuarea presiunii coloid-osmotice, care menine lichidul n spaiul intravascular. Drept urmare va crete permeabilitatea vaselor cu formare de edeme: n cazuri mai uoare edemele apar la nivelul membrelor inferioare, al organelor genitale, iar n cazuri mai grave toate organele vor fi afectate, vor fi acumulri de lichide i n caviti (ascit n abdomen i hydrotorax n cavitatea pleural). Simptomatologic se va observa abdomenul i toracele proeminent, edemul subcutanat, edemul facial, membrele lucioase, pielea tensionat. Placenta va fi friabil, palid, groas. n condiii normale raportul de mas placent/ft este 1/7; n funcie de severitatea cazului acest raport poate deveni 1/5 sau n caz extrem chiar 1/1. Prevenie: Se recomand testarea grupelor ABO i a factorului Rh la fiecare gravid. Dac mama are snge de grupa O sau este Rh negativ, atunci se recolteaz snge i de la tat; dac el este Rh pozitiv, avem incompatibilitate de Rh ntre soi care poate s aib repercursiuni asupra ftului. Se urmrete titrul de anticorpi antiD, dac anticorpii arat o cretere sau o scdere brusc, poate nsemna iminena decesului ftului. Leziunile hemolitice rar sunt proporionale cu titrul de anticorpi. n literatura de specialitate s-a descris aa numita reacie anamnestic, adic n timpul unei noi sarcini titrul de anticorpi de la sarcina precedent crete n ciuda faptului c ftul este Rh negativ. Investigaia de laborator cea mai util este analiza lichidului amniotic. Anamnez: Este important de tiut dac dintr-o sarcin precedent s-a nscut un ft afectat de incompatibilitatea de Rh, fiindc la sarcina actual dac ftul este Rh pozitiv, leziuni de aceeai gravitate apar cu 2-3 sptmni nainte fa de perioada cnd au aprut la sarcina precedent. Investigaii paraclinice: La examenul ultrasonografic se vede hydropsul fetal i placentar (edemul extins): ftul este n poziia Buddha (membrele vor fi departe de corp datorit edemelor), apare o aureol la nivelul capului (din cauza edemului pielii capului pielea se distaneaz de craniu). Placenta edemaiat este groas (peste 5-6 cm), se constat excesul lichidului amniotic (polyhydramnios) i diametrul abdominal va depi cu mult pe cel parietal (normal raportul lor este 1:1). n urina i sngele mamei crete nivelul hCG (hormon coriogonadotrop uman) datorit creterii masei placentare. Concentraia hemoglobinei (Hb) din sngele cordonului ombilical arat cel mai bine severitatea afeciunii hemolitice, dar prelevarea probei necesit o tehnic special de recoltare. Tabelul VVV. arat protocolul de conduit n funcie de valorile Hb fetale. Tabel VVV. Valorile Hb fetale i conduita terapeutic corespunztoare Valorile Hb fetale Sub 8 g/dl ntre 8-11 g/dl ntre 11-14 g/dl Peste 14 g/dl Gradul de severitate Afectare sever, iminen de deces al ftului Afectare de severitate moderat Afectare de severitate mic Nu este pericol pentru ft Conduita terapeutic Iniierea naterii sau efectuarea transfuziei intrauterine Iniierea naterii ntre sptmna 35.-37. Natere ntre sptmna 37.-39. Natere la termen

Dac incompatibilitatea de Rh coexist cu incompatibilitatea ABO afectarea ftului va fi mai uoar, fiindc se vor sintetiza simultan dou tipuri de anticorpi, astfel

anticorpii antiD vor fi n cantiti mai mici. Profilaxia bolii hemolitice la ft: Administrarea de Ig G antiD n primele 72 de ore dup natere inhib izoimunizarea mamelor Rh negative i previne boala hemolitic la urmtorul ft Rh pozitiv. Doza administrat este de 200 g IgG antiD dup natere incompatibil, 50 g dup avort dac acesta s-a produs (sau a fost provocat) n primele 12 sptmni de sarcin, dac sarcina depete 3 luni se recomand doza obinuit dup natere (200 g). Incompatibilitatea ABO Antigenele A i B ajung din circulaia fetal n sngele mamei, iar mama va secreta aglutinine antiA i/sau antiB care ajung n organismul ftului, dar nu provoac afectri importante nainte de natere. Sensibilizarea duce la icter hemolitic la nou nscut. n cazul incompatibilitii ABO dintre mam i tat, se recomand urmrirea titrului de anticorpi antiA/antiB; vorbim despre sensibilizare dac titrul depete 1/256. Dac apare un icter sever la nou nscut, se poate efectua exsanguino-transfuzie. Singura msur preventiv trebuie s fie asigurarea desfurrii naterii ntr-un spital bine dotat.

CARACTERISTICILE I COMPOZIIA LAPTELUI nsuirile organoleptice ale laptelui Laptele constituie o soluie apoas n care se gsesc emulsionate globule de grsime, suspendate micele proteice i dizolvate glucide, vitamine i substane minerale. nsuirile organoleptice reprezint ansamblul proprietilor laptelui percepute prin stimuli, cunoaterea acestora are o semnificaie deosebit pentru aprecierea calitii i defectelor laptelui. Culoarea laptelui este alb, ns cu nuane diferite. Culoarea alb este imprimat n primul rnd de cazein i albumin, care se gsesc n stare coloidal, i n al doilea rnd de globulele de grsime afate n stare de emulsie. Laptele se prezint ca un lichid omogen, opalescent, fr sedimente. Laptele are un miros specific, aceasta trebuie s fie uor butiric i cetonic datorit prezenei acizilor grai cu caten scurt (butiric, caprilic) i a compoziiei cetonice (aceton, acid acetonic). Se disting patru gusturi fundamentale n funcie de prospeimea i natura produsului lactat (dulceag, acidulat, srat i amar). Senzaia de dulce este dat de lactoz. Compoziia laptelui Componentele azotate reprezint partea cea mai complex din lapte. Protidele alctuiesc 94-95% din totalul componentelor azotate i sunt reprezentate de cazeine i proteinele din zer (lactalbumina, lactoglobuline i proteaz-peptone). Coninutul n proteine a laptelui de vac este de 3,4-3,5%, iar n cazul laptelui de femeie 1,0-1,2%, prezentnd valori mai mari n laptele de tranziie (2%) i imediat dup natere (5%), n special la femeile care au nscut prematuri (15-20%, paralel cu valori mai ridicate ale grsimilor). Laptele conine i substane azotate neproteice (5-6% din substanele azotate), cum ar fi: uree, creatinin, hipoxantin, aminoacizi liberi, amoniac i vitamine din grupul B; procentul acestora crete prin nclzirea la temperaturi peste 50oC, cnd are loc degradarea componentelor protidice. Laptele de vac conine aminoacizi ramificai, incomplet metabolizabili. Concentraia taurinei libere (H 2N-CH2-CH2-SO3H) este mult mai ridicat n laptele i colostrul de femeie comparativ cu laptele de vac. Taurina e un aminoacid necodificat genetic care faciliteaz mielinizarea, ajutnd astfel la dezvoltarea corespunztoare a creierului. Alimentele de origine animal (din lapte, carne, ou) au valoare nutritiv mult mai mare comparativ cu proteinele vegetale, datorit coninutului de proteine complete, bogate n aminoacizi eseniali, care sunt: valina, leucina, izoleucina, fenilalanina, triptofanul, treonina, metionina i lizina. Proteinele animale pot fi digerate mult mai bine, fiindc pepsina i tripsina le hidrolizeaz mai uor. Aproximativ 30% dintre alimentele vegetale sunt deficitari n metionin, chiar i proteinele din soia conin cantiti relativ reduse de metionin i cistin. Consumul unei jumti de litru de lapte pe zi satisface necesarul de aminoacizi eseniali, cu excepia metioninei i cistinei (cistina poate satisface parial necesarul

de aminoacizi cu sulf). ntr-o alimentaie sntoase n copilrie 60-70% din proteine trebuie s fie de origine animal. Cazeinele reprezint 80% din totalul protidelor n cazul laptelui de vac, iar proteinele zerului constituie 20%. n cazul laptelui de femeie, raportul este invers: proteinele din lactoser constituie 70-80% din totalul protidelor, iar cazeina reprezint numai 20-30%. Din punct de vedere chimic, cazeinele sunt fosfoproteine care au ca grupare prostetic fosforilserina sau fosforiltreonina. Compoziia cazeinei variaz n funcie de specie. Astfel, cazeina din laptele de vac are un coninut mai sczut de cistein, respectiv de sulf i de glucide, comparativ cu laptele uman. Cazeina formeaz uor polimeri, alctuind soluii coloidale. Laptele conine micele de cazein i mici agregate de cazein solubil. Micelele de cazein au form de particule sferice nglobnd calciu, fosfat i citrat, ntre micele i cazeina solubil se stabilete un echilibru dependent de concentraia ionilor de calciu. Compoziia cazeinei se modific substanial n cursul lactaiei. Laptele de mam este mai uor digerabil comparativ cu laptele de vac datorit dimensiunii mai mici a micelelor de cazein, prin urmare precipitatul mai mic este mai uor accesibil enzimelor digestive. Digerabilitatea laptelui de vac poate fi ameliorat prin prelucrare termic. Proteinele din lactoser reprezint un amestec complex format din componente nedializabile care rmn n zer dup precipitarea cazeinei. n funcie de solubilitatea lor, proteinele din lactoser se clasific n: globuline (lactoglobulina i imunoglobuline), albumine (lactalbumina i albumina seric) i proteazpeptone. Prin nclzire la 100oC, globulinele i albuminele sufer un proces de denaturare i precipit, spre deosebire de proteaz-peptone, care nu precipit n aceste condiii. Dintre globuline, -lactoglobulina este absent n laptele de mam (identificarea ei denot falsificarea laptelui de femeie), constituie fraciunea alergogen din compoziia laptelui de vac. n schimb laptele de mam conine o protein care leag vitamina B12, absent n laptele de vac, contribuind la efectul protector al laptelui de mam datorit competiiei dintre bacterii i aceast protein de a lega vitamina B12. Lactoferina, o glicoprotein cu proprieti bacteriostatice, care transport fierul, este de zece ori mai bine reprezentat n laptele de mam (0,1-0,2%), n special n colostru (0,5%). Lactoferina joac rol important n rezistena mpotriva infeciilor intestinale, mai ales cele cauzate de bacteria Escherichia coli, datorit legrii fierului necesar multiplicrii germenilor patogeni din tractul intestinal. Lactoferina protejeaz n primele 6 luni sugarii alimentai natural de apariia anemiei feriprive. Dup aceast vrst se ncepe diversificarea, introducnd n dieta sugarului printre altele alimente cu coninut mare de fier (ficat, glbenu de ou) pentru a preveni aceast boal carenial. Imunoglobulinele constituie 10% din totalul proteinelor din laptele de mam. Principala fraciune este cea de IgA, se mai gsesc IgG i IgM. n laptele de vac principala fraciune este reprezentat de IgG (1,4-4%), iar celelalte imunoglobuline sunt mai slab reprezentate: IgA constituie 0,2-0,7%, i IgM 0,1-0,7% din totalul proteinelor din lapte. Globulinele se gsesc n concentraii mai ridicate n colostru att la bovine (50% din totalul proteinelor), ct i la om. S-a demonstrat c la om n primele 24 de ore ale vieii chiar 10-15% din IgA se poate absorbi, datorit permeabilitatii crescute a peretelui intestinal la nou nscui. Dup prima zi de via, imunoglobulinele alimentare nu mai pot ptrunde n torentul sanguin al sugarului, dar joac rol important n protecia mucoasei intestinale, deoarece imunoglobulinele din laptele matern, n special IgA nu sunt atacate de ctre enzimele digestive, astfel ajung intacte la nivelul intestinului subire, unde inhib i absorbia proteinelor strine. Imunoglobulinele laptelui de vac sunt atacate de ctre enzimele digestive ale sugarului, astfel nu pot exercita un efect protector antimicrobian. Lactalbumina are cea mai mare valoare biologic dintre proteinele laptelui, reprezint 10-25% din totalul proteinelor prezente. Cazeina are valoare biologic mai mic, dar amestecul dintre cele dou are o valoare biologic foarte ridicat, care o depete chiar i pe cea a proteinelor din carne, n ciuda faptului c proteinele din carne conin cantiti mai ridicate de lizin. Explicaia const n secvena de aminoacizi, care la proteinele din carne realizeaz o zon n care lizina este mai greu accesibil comparativ cu proteinele din lapte. n ciuda valorii biologice mai mari, preul proteinelor din lapte este mult mai mic comparativ cu cele din preparatele de carne. Proteaz-peptonele sunt mult mai bine reprezentate n laptele matern comparativ cu laptele de vac. Proteaz-peptonele din laptele de femeie prezint patru fraciuni i se presupune c ar avea rol n facilitarea multiplicrii bacteriei saprofite Bifidobacterium bifidus.

n afar de proteinele amintite, laptele de mam mai conine 2 microglobulin, ceruloplasmin (glicoprotein cupru-dependent cu activitate feroxidazic), galactotermin, o globulin care leag corticosteroizi, etc. Laptele conine peste 60 de enzime care i au originea n celulele epiteliale secretoare ale glandei mamare. Putem exemplifica dintre oxidoreductaze: - catalaza, legat slab de membrana globulelor de grsime, care precipit odat cu cazeina la coagulare, - xantinoxidaza se gsete sub form legat n complexele lipidoproteice din membrana globulelor de grsime, favorizeaz rncezirea laptelui prin efectul su catalitic n cadrul unor reacii prin care se produc specii reactive ale oxigenului, - superoxid dismutaza este metal-enzim coninnd cupru i zinc, are efect inhibitor asupra oxidrii lipidelor din membrana globular, - lactoperoxidaza se gsete n concentraie mare n laptele de vac i este solubilizat n lactoser. Dintre hidrolaze, laptele conine: - lipaze, care produc hidroliza grsimilor membranare i sunt absorbite ireversibil de membrana globulelor grase - proteazele catalizeaz scindarea hidrolitic a proteinelor cu formare de proteaz-peptone, peptide i n final aminoacizi - fosfatazele catalizeaz hidroliza esterilor acidului fosforic - amilazele catalizeaz hidroliza polizaharidelor - ribonucleaza catalizeaz hidroliza acizilor ribonucleici. Glucidele din lapte sunt reprezentate n principal de dizaharidul lactoz, dar exist i alte glucide cum este monozaharidul galactoz cu rol n procesul de mielinizare. Laptele de vac conine mai puine glucide dect laptele de femeie, aadar se va completa cu zahr (zaharoz) pn la 5%. Laptele de vac conine mai puin galactoz comparativ cu laptele de femeie, de aceea mielinizarea are loc mai lent la sugarii alimentai artificial cu lapte de vac. Lactoza se transform prin fermentare sub aciunea bacteriilor lactice n acid lactic. Produii intermediari i finali modific gustul, mirosul i valoarea nutritiv a laptelui. Preparatele de lapte acidulate sunt foarte utile n tratamentul dietetic al sugarilor cu toleran digestiv sczut. Creterea glicemiei dup consumul de lapte este mai mic dect n cazul altor glucide, datorit particularitilor de absorbie la nivel intestinal ale componenilor lactozei: glucoza i galactoza. Scindarea lor se realizeaz sub aciunea lactazei secretat de pancreas. n lapte apar i produi intermediari ai metabolismului glucidic. Lactoza influeneaz absorbia calciului i a altor metale probabil prin formarea unor compleci uor solubili. Sub aciunea temperaturii, tratrii cu alcooli sau pstrare ndelungat, lactoza trece n lactuloz, format din galactoz i fructoz. Laptele conine acid citric, care favorizeaz absorbia calciului i magneziului, datorit formrii unor geluri uor solubile cu aceti ioni. Tabelul LLL. Compoziia chimic a laptelui Nr. curent 1. 2. 3. 4. 5. Specificare Substan uscat Grsime Proteine Lactoz Sruri minerale Unitate de msur % % % % % Lapte de vac 12,6-12,8 3,7-3,9 3,3-3,4 4,7-4,8 0,7-0,9 Lapte uman 12,35 4,50 1,30 6,30 0,25

Lipidele din lapte reprezint componente importante din punct de vedere nutritiv i organoleptic. Laptele conine cca. 35 g de lipide pe litru sub forma unor mici globule cu diametrul de 3-5 m. Globulele de grsime prezint n exterior o membran constituit din mono-i di- i trigliceride, acizi grai, steroli, fosfolipide, glicolipide, proteine, caroten. Membrana mpiedic aglomerarea acestor particule care au aceeai ncrctur electric i astfel sunt meninute n emulsie. Tabelul BBB. Tipurile de acizi grai din compoziia laptelui

Tipul de lapte Lapte uman Lapte de vac C4 0,1 1,4 C6 0,2 2,2 C8 0,3 1,8

Grupa de acizi grai (exprimare n procente) C10 C12 C14 C16 C18 2,1 7,2 10,9 29,6 35,4 3,6 4 13,1 30,2 27,1

C18:1 7,5 13,6

C18:2 6,7 3

Capacitatea mare de absorbie a lipidelor din lapte le confer acestora rol vehiculant pentru substanele liposolubile (de exemplu vitaminele A, D, E, K i provitaminele respective). Oxidarea lipidelor se produce la nivelul dublelor legturi din acizii grai nesaturai ai lipidelor din membranele globulelor de grsime, proces favorizat de creterea aciditii, de lumin i de urmele de fier sau cupru. Lipoliza grsimilor se produce sub aciunea lipazelor din lapte sau a lipazelor bacteriene. Conform tabelului BBB. se poate observa c laptele de vac conine cantiti mult mai mari de acizi grai cu caten scurt (C4-C8) comparativ cu laptele uman, ceea ce poate provoca iritaii ale mucoasei digestive. Vitaminele din lapte sunt hidro- sau liposolubile. Concentraia n vitamina A, acid folic, vitamina B12 i acid ascorbic este suficient de ridicat pentru a acoperi necesitile organismului, evitndu-se astfel mbolnvirile prin caren. - Vitamine liposolubile: Laptele conine , , caroteni i vitamine A. Carotenii se gsesc n lapte legai de proteine, culoarea galben a grsimii din lapte fiind datorat acestora. Prin oxidarea grsimii, carotenii se degradeaz uor, fiindc conin multe duble legturi. Cantitatea de caroten din lapte variaz mult n funcie de alimentaie, respectiv de sezon. n perioada de lactaie o cantitate mare de vitamine A sintetizate la nivel hepatic trec n lapte. Lumina, acidifierea laptelui i temperatura afecteaz activitatea vitaminelor A. Vitaminele D se gsesc n concentraii diferite n lapte n funcie de sezon, cantiti mari se gsesc mai ales n ser. Pentru prevenirea instalrii rahitismului, se recomand administrarea a dou picturi de vitamina D3 (de ex. Vigantol) ncepnd din perioada de nou nscut pn la vrsta de 2 ani (mai ales n anotimpurile reci); dup unii specialiti acest tratament preventiv ar fi bine s continue pn la 3-5 ani. Dintre vitaminele E (tocoferoli) reprezentantul principal este -tocoferolul, compusul biologic cu cea mai mare activitate vitaminic din aceast grup. Concentraia de tocoferol din lapte variaz foarte mult n funcie de alimentaie, sunt degradai sub aciunea radiaiilor ultraviolete i au rol de protejare a lipidelor din lapte. - Vitamine hidrosolubile: Vitamina B1 (tiamina) se gsete n lapte sub form liber i legat de o protein sau sub form fosforilat. Vitamina B2 (riboflavina) se gsete n stare liber i legat la suprafaa globulelor de grsime. Intrnd n compoziia coenzimei FAD (flavin-adenin-dinucleotid), intervine n procese de oxidoreducere. Este o vitamin foarte fotosensibil i n laptele expus la soare cteva ore pierde mai mult de jumtate din activitatea vitaminic. Vitamina B6 (piridoxinele) se gsesc n lapte preponderent sub form liber ca piridoxal. Coninutul n vitaminele B6 este de 5-10 ori mai mare n laptele de vac comparativ cu laptele uman. Vitamina B12 se gsete n cantitate mic n lapte totui activitatea sa este considerabil. O treime apare legat de proteinele din lactoser. Este stabil la aer, dar sensibil la lumin. Vitamina PP (nicotinamida) se gsete n lapte n stare liber, n cantiti reduse, dei proteinele din lapte conin cantiti mari de triptofan, precursorul vitaminei PP. Aceast vitamin este stabil la aer i lumin. Vitamina C (acidul ascorbic) se gsete de asemenea n lapte, este sensibil la cldur i prooxidani. Acidul folic se gsete n cantiti variabile legat de proteine. Este sensibil la lumin i fa de oxigen, dar este stabil la cldur. Biotina (vitamina H) se gsete n stare liber n lapte dar n cantiti foarte mici. Este stabil la lumin, dar sensibil la aer. Hormonii estrogeni i prolactinele din lapte scad pe msur ce lactaia progreseaz, coninutul de progesteron este proporional cu cel de lipide. Au mai fost puse n eviden: prostaglandine, gonadotropine, tireotropin i poliamine. Elementele minerale se gsesc n lapte fie n soluie (lactoser) fie sub form legat n fraciunea insolubil sau coloidal. Unele elemente minerale se gsesc exclusiv sub form de ioni (Na +, K+, Cl-), fiind foarte accesibile organismului. Alte elemente (Ca, Mg, P, S) se gsesc n fraciunea solubil a laptelui parial sub form liber, ionizat (Ca2+, Mg2+), parial sub form de sruri nedisociate sau sub form de complexe (esteri fosforici i fosfolipide).

Tabelul NNN. Compoziia mineral a laptelui Minerale Potasiu (K2O) Sodiu (Na2O) Calciu (CaO) Magneziu (MgO) Fosfor (P2O5) Clor (NaCl) Sulf Femeie (g/l) 0,5-0,7 0,16-0,2 0,2-0,4 0,05-0,08 0,15-0,4 0,5-0,8 0,15 Specia Vac (g/l) 1,6-1,8 0,5-0,7 1,3-1,8 0,14-0,20 1,0-2,3 1,1-1,8 0,35

Calciul, magneziul, fosforul i sulful se gsesc n fraciunea coloidal a laptelui asociate sau legate de micele de cazein. Fraciunea coloidal salin a laptelui include aproximativ 2/3 din calciu, 1/3 din fosfat i 1/3 din magneziu. Toate aceste minerale sunt n general legate de cazein. Laptele conine i o serie de oligoelemente n concentraie variabil. Elementele minerale sunt componentele din lapte cel mai bine absorbite i reinute. Calciul din lapte se absoarbe mai uor dect alte elemente. Laptele nu conine acid oxalic care poate mpiedica absorbia acestui element. Raportul calciu/fosfor din laptele uman este superior celui din alte alimente i face din lapte o surs excelent de calciu. Concentraia sodiului din laptele uman este mai sczut n comparaie cu laptele de vac, de aproximativ 3-4 ori mai mic. Alimentaia artificial cu lapte de vac creaz ncrctur osmotic mare care produce hipertrofierea rinichilor n ciuda concentraiei mai mari a calciului i fosforului din laptele de vac, raportul Ca/P este inadecvat absorbiei. Valoarea nutritiv a laptelui Valoarea nutritiv reprezint capacitatea laptelui de a satisface cerinele organismului omului n energie i substane, cu rol plastic i biostimulator. Valoarea nutritiv a laptelui este dat de valoarea sa energetic i de valoarea biologic. - Valoarea energetic este dat de energia degajat de lapte cu ocazia combustiei lipidelor, glucidelor i proteinelor (650-720 Kcal/l pentru laptele de vac). - Valoarea biologic reprezint n alimentaie raia de azot asimilat i reinut de organism pentru a acoperi cerinele azotate. Valoarea biologic este numit coeficient de retenie a substanelor azotate (0,75 pentru lapte), este dat i de raportul dintre fraciunile proteice i compoziia n aminoacizi, n sruri minerale i n vitamine. Valoarea biologic ridicat a laptelui este ntregit i de prezena srurilor minerale i a vitaminelor cu rol plastic.