Anemia megaloblastică

Anemiile macrocitare sunt anemiile in care eritrocitele sunt mai mari ,

avand VEM peste limita superioara.

Anemiile megaloblastice reprezinta un grup de boli a caror tulburare

fundamentala este deficitul sintezei de ADN , cu asincronism de maturatie
intre nucleu si citoplasma => afectarea celulelor cu rata mare de
proliferare : precursori hematopoietici si celule epiteliale gastro-
intestinale.
Sunt determinate de deficitul de cobalamina ( vit B12 ) sau de
acid folic .
Eritropoieza
Anemia macrocitara
• Megaloblastică
– Folați 
– Vit B12 
• Non-megaloblastică
– Hepatopatii
– Alcoolism
– Medicamente (hidroxicarbamidă)
– Mixedem
– Reticulocitoză
– Alte afecțiuni hematologice
(Anemia aplastică, SMD, MM)
Eritropoieza :
Maduva osoasa Sange
Progenitor Eritroblasti Eritrocite
i
MHSC
IL3
B9
EPO
B12 Fe
EPO

CMP

Reticulocit
Pro- E.blast E.Blast E.Blast Expulzia
eritroblast bazofil policromatofil acidofil nucleului

-Condensarea cromatinei
MHSC = multipotential -Scaderea diametrului celular
hematopoietic stem cell -Scaderea cantitatii de ARNm
CMP = common myeloid
progenitor -Acumularea Hb

7 zile 7 zile 24 H
120 zile
Bazele biochimice ale anemiei megaloblastice
• comună atât a deficienței de
vitamina B12, cât și a folatului:
blocarea sintezei ADN-ului
• încetinirea demetilării
metiltetrahidrofolatului (metil
THF) și împiedică celulele să
primească tetrahidrofolat
pentru sinteza de metilen
tetrahidrofolat poliglutamat,
care este apoi utilizată pentru
a construi ADN-ul ;
 Vitamina B12
• ciancobalamina
 Vitamina B12
Vitamina B12 are 2 forme active ce servesc drept cofactori enzimatici :

1. metil-cobalamina

2. adenozil-cobalamina
 Deficitul de metil-cobalamina

• Coenzima pentru metionin sintetaza – asigura conversia homocisteinei in metionina;

• Metionina =>adenozilmetionina => rol in reactiile de metilare;
• In lipsa cobalaminei acest proces de metilare se blocheaza.Rezulta:
- acumularea de homocisteina;
- blocarea tetrahidrofolatului in forma metilata si astfel nu poate sa isi
indeplineasca rolul in sinteza ADN ( capcana folatilor) => anemie megaloblastica;
reducerea depozitelor tisulare de folat ;
- scaderea nivelului de metionina si adenozilmetionina ;

9
 Deficitul de adenozil-cobalamina

• Acumularea de acid metilmalonic ;

• Apare alterarea tecii de mielina => tulburari neurologice (greu reversibile /

ireversibile)

❖ Tulburările neurologice NU sunt influențate de administrarea acidului folic!

10
 Investigații paraclinice :

• Modificari pe HLG, VEM este caracteristic peste 96 fL

– cu excepția cazului în care există o cauză coexistentă de
microcitoză, caz în care poate exista o imagine dismorfă cu un VEM
normal / mediu.
• Frotiu de sânge periferic prezintă macrocite ovalare cu
hipersegmentate polimorfe cu șase sau mai mulți lobi în nucleu
• Dacă este severă, pot exista leucopenie și trombocitopenie pe lângă
anemie.
• Lactat dehidrogenaza (LDH) este de obicei crescută (uneori extrem de
mare), reflectând eritropoieza ineficientă.
Aspiratul medular (AM) :

Seria rosie : bogata , precursori eritroizi de talie mare, ( megaloblasti) si

predomina formele tinere cu citoplasma bazofila si nucleu usor imatur fata
de citoplasma ( aspect de "maduva albastra" );
Seria granulocitara : metamielocite gigante, hipersegmentare
granulocitara;
Seria megacariocitara : talie mare, megacariocite hiperlobulate;
Medulograma sa face inainte de inceperea terapiei.

Alte analize de confirmare a diagnosticului ( dozare vit.B12 si folati serici).

 Modificări hematologice
la nivelul măduvei hematogene (Aspirat medular)

• Hiperplazia liniei eritroide

cu disincronism nucleo-
citoplasmatic.
 Modificări hematologice
la nivel periferic (frotiu sanguin periferic)

• Macro-ovalocite
• Neutrofile hipersegmentate (cel puțin 6 lobi)
 Folații
• Necesarul zilnic este de aproximativ 100 ug ;
• Se gasește sub forma de poliglutamat în natură ;
• După procesarea și absorbția în tractul digestiv superior este convertit în metil-
tetrahidrofolat–monoglutamat (aceasta este forma sub care se găsește in ser) ;
• Apoi se convertește în folil-poliglutamat, forma activă implicată în sinteza de ADN
 Deficitul de folați
CAUZE
• NUTRIȚIONALĂ (cauza principală) • CONSUM EXCESIV
– Aport deficitar – Fiziologic
» Sarcină
• Vârstă înaintată
» Lehuzie
• Condiții precare – Patologic
• Inaniție » Boli hematologice cu
• Alcool excesiv supraproducție de
eritrocite (ex. hemoliză)
• Boli gastrointestinale (Boala
celiacă, B. Crohn) » Boli maligne
» Boli inflamatorii
• Neoplasme » Boli metabolice
– Medicamente (homocistinuria)
• Anticonvulsivante » Hemodializa
• Trimethoprim – Malabsorbție
» Patologii ale intestinului
subțite
 Deficitul de folați
Manifestări clinice :

• Adesea asimptomatici
• Prezența semnelor anemiei sau a bolilor asociate
• NU apare neuropatia!

• DIN ACEST MOTIV TREBUIE CAUTATĂ CAUZA

ANEMIEI CU ATENȚIE!
● Diagnostic diferential al deficitului de acid folic :
Toti pacientii cu anemie macrocitara trebuie investigati pentru decelarea unui
eventual deficit de cobalamina , datorita riscului complicatiilor neurologice in
absenta tratamentului.
Macrocitoza in absenta anemiei megaloblastice se poate intalni in :
- afectiuni hepatice ;
- hipotiroidism;
- anemie aplastica ;
- SMD;
- sarcina ;
dar valorile VEM in aceste cazuri nu depasesc 110 fL.
 Deficitul de folați
Tratament :
●Deficitul de folati poate fi corectat prin adm.zilnica a 5 mg de acid folic ,
raspunsul hematologic fiind acelasi ca si dupa tratamentul deficitului de
vit.B12;
●Pentru a reumple depozitele de folati suplimentarea acestuia se va face pe o
perioada de 4 luni;
●Orice boala cauzatoare de deficit de folati , precum boala celiaca , trebuie
tratata ;
● Adm.profilactica de acid folic ( 400 μg zilnic ) este recomandata tuturor
femeilor gravide;
● Acidul folic profilactic , in doza de 5 mg zilnic sau saptamanal se
adm.pacientilor cu patologii hematologice cronice, cu turnover celular
crescut si celor aflati in program de dializa renala.
Vitamina B12 (cobalamina)

• Sintetizată de anumite
microorganisme
• Sursă animală nu vegetală
• Nu este distrusă prin
fierbere
• Din 5-30 μg/zi doar 2-3 μg
se absorb
• Se stochează în ficat (2-3
mg)
 Absorbție și transport
• Vitamina B12 este eliberată din complexele proteice din alimente de către
enzimele gastrice
• se leagă la proteina de legătură a vitaminei B12 (liantul „R”), derivată din
salivă.
• eliberată de liantul „R” de către enzimele pancreatice
• este legată de factorul intrinsec, secretat de celulele parietale gastrice
împreună cu ionii H+
• o transportă la un receptor specific de pe suprafața mucoasei ileonului
• intră în celulele ileale, iar factorul intrinsec rămâne în lumen și este
excretat.
• Vitamina B12 este transportată de la enterocite la măduva osoasă și alte
țesuturi prin intermediul glicoproteinei transcobalamina II(TCII).
 Deficitul de vitamina B12
CAUZE
• Absorbție deficitară • Infecții parazitare –
– La nivelul stomacului Diphillobothrium latum
• Anemia Biermer
• Gastrectomia Aport deficitar
• Deficit congenital de – Veganism
Factor Intrinsec (FI)
– La nivelul intestinului subțire
• Rezecție ileon
• Sprue tropical
 Anemia pernicioasă / Anemia Biermer
• Boală autoimună
• frecventă la vârstnici, aproximativ 1 din 8000 din populația în vârstă de
peste 60 de ani
• Se manifestă prin gastrită atrofică cu pierderea celulelor parietale din
mucoasa gastrică rezultând în deficitul producției de FI (+ aclorhidrie)
➔➔ deficitul de absorbție a vitaminei B12
• Se poate asocia cu alte boli autoimune
• 90% prezintă anticorpi anti celulă parietala ;
• 50% prezintă anticorpi anti FI ;
 Anemia pernicioasă/ Anemia Biermer –
MANIFESTĂRI CLINICE
• Debut insidios
• Creșterea progresivă a simptomelor de anemie
• Poate apărea limba roșie, dureroasă (glosita) și stomatită angulară
• SEMNE NEUROLOGICE – ireversibile dacă rămân netratate
– Pot aparea și în absența unei anemii
– Apar la persoane cu deficite severe de vitamina B12 (sub 60ng/L)
– Polineuropatie progresivă a nervilor periferici si spinali
– Parestezii simetrice
– Paraplegia poate fi prezentă
– Demeță, probleme psihiatrice, halucinații, iluzii, atrofie optică
 Anemia pernicioasă/Anemia Biermer –
INVESTIGAȚII PARACLINICE
• Hemoleucograma prezintă caracteristicile unei anemii megaloblastice.
• Măduva osoasă prezintă caracteristicile tipice ale eritropoiezei
megaloblastice
• Bilirubina serică și LDH-ul pot fi crescute ca urmare a eritropoiezei
ineficiente.
• Valoarea Vitaminei B12 serice este de obicei mult scăzută sub 160 ng/L,
ceea ce reprezintă limita inferioară a intervalului normal.
• PREZENȚA anticorpilor anti-FI si anti celulă parietală
• Holotranscobalamina este fracția „activă” a cobalaminei
• Acidul metilmalonic seric (MMA) și homocisteina (HC) sunt crescute în
deficiență de B12, dar testarea este recomandată doar în cazuri complexe
 Frotiu sange periferic
• Eritrocite:
– Macromegalocite
– Anizocitoza, poikilocitoza
• Neutrofile:
– Hipersegmentate
– pot apărea și elemente tinere
(metamielocite, mielocite)
• Trombocite:
– Macrotrombocite
 Maduva hematogena
• Hiperplazie pe seria
eritrocitara cu
megaloblasti
• Promegaloblasti in stadii
diferite de diviziune
• Nr. crescut de
sideroblasti
• Creste fierul depozitat in
macrofage
• Neutrofile nesegmentate
gigante
Megaloblasti vs eritroblasti normali
 Mucoasa gastrica
Gastroscopie normala
+biopsie
Gastrita cronica
• Atrofia gastrica
• Incidenta crescuta a Atrofia gastrica

cancerului gastric ! Metaplazie

intestinala

Displazie

Adenocarcinom gastric
● Date esentiale pentru diagnostic:

Macrocitoza ( VEM > 100 fL )

LDH / BI crescute

Nivel seric scazut de cobalamina

Nivel seric scazut de folat

Ac anti FI / anti celula parietala

Gastrita atrofica +/- neuropatie

● Diagnostic diferential al anemiei pernicioase :

Paloarea cu tenta galbuie este prezentata si in hipotiroidism , neoplazii,

insuficienta renala, sdr.icterice hepatice;

Macromegalocitoza este evidentiata in carenta de acid folic , SMD,

leucemii ;

Megaloblastoza medulara apare si in alte anemii prin deficit de vit.B12 si

folat , insa acestea nu se insotesc de atrofia mucoasei gastrice.
 Tratament :

- Identificarea cauzei si eliminarea acesteia , daca este posibil ;

- Transfuzie cu CER izogrup, izo Rh in caz de anemie severa < 7 g/dl;

- Terapia de substitutie cu vit.B12 sau acid folic este cea mai importanta !

Schema clasica folosita in anemia pernicioasa :

Vit.B12 : 100 – 1000 µg /zi , i.m. ; ( se prefera 1000 µg la pacientii care au semne
de afectare neurologica);
Apoi vit.B12 – 100 µg / sapt.pana se normalizeaza Hb si Ht.
Apoi 100 µg / luna toata viata;
 Deficitul de vitamina B12
TRATAMENT
• Ameliorarea neuropatiei poate aparea in aproximativ 6 -12 luni ;

• Unele modificări neurologice rămân permanente ;

• Pacienții cu gastrectomie sau rezecție de ileon, vegetarienii primesc

profilactic vitamina B12 ;

• Scheme de tratament oral (Ankermann -1000 μg) – este necesara o

buna complianta la tratament ;
Monitorizarea raspunsului la terapie :
● Raspuns clinic :
- ameliorarea ameliorarea tabloului clinic in primele 24 - 48 de ore dupa inceperea
terapiei;
- sdr.digestiv se amelioreaza in 3 - 4 luni;
- sdr.neurologic se amelioreaza in 4 – 12 luni; uneori poate fi ireversibil;

● Raspuns hematologic:
- criza reticulocitara intre ziua 5 – 15;
- anemia se normalizeaza in 4 - 8 sapt.;
- leucopenia si/sau trombocitopenia se rezolva in 2 – 4 sapt.
● Monitorizarea pe termen lung :

- repeta gastroscopia cel putin o data pe an .Pacientii cu anemie

pernicioasa au risc de dezvoltare a unui cancer gastrointestinal;

- consult endocrinologic – pacientii cu anemie pernicioasa au risc de

dezvoltare a unei boli autoimune ;
Mulțumesc!