HIPERCOLESTEROLEMIA

FAMILIALA-DEFICIT DE
RECEPTOR LDL.

A efectuat:Girleanu Cristina
Gr.1118
 Hipercolesterolemia familiala este o afectiune genetica care
asociaza nivele extrem de ridicate de LDL – colesterol.

Boala se poate transmite:

- autozomal dominant (majoritatea mutatiile ce determina aceasta
forma fiind identificate in genele care codifica:
- receptorul LDL (LDLR);
- ligandul receptorului LDL – apoB;
- un modulator al endocitozei hepatice: PCSK9 (proproteina
convertaza  subtilisin/kexin tip 9);
-autozomal recesiv, mutatiile cauzatoare fiind evidentiate in gena
LDLRAP1 ce codifica proteina adaptoare 1 a receptorului LDL
necesara internalizarii mediata de clatrina a receptorilor LDL in
hepatocite
 Cele mai multe (60–75%) cazuri de
hipercolesterolemie familiala (HF) se
datoreaza mutatiilor genei LDLR transmise
autozomal dominant, cu un efect doza-gena.
Excesul seric de LDL se depoziteaza in tot
organismul si determina aparitia de xantoame,
accidente vasculare cerebrale, ateroscleroza si
boli cardiovasculare cu debut precoce. 
 HF indusa de mutatiile LDRL este o
tulburare determinata de absenta sau
functionarea necorespunzatoare a
receptorului LDL.
Gena receptorului LDL este situata pe
bratul scurt al cromozomului 19 si
cuprinde 18 exoni.
Goldstein si Brown au fost primii care au
descris receptorul LDL si tot ei au stabilit
ca HF este cauzata de o mutatie
autosomal dominanta. De atunci mai mult
de 700 mutatii cu impact semnificativ
asupra functiei receptorului au fost
identificate.
Receptorul LDL este o proteina transmembranara de
839 aminoacizi, caracterizata prin urmatoarele domenii:
-domeniul de legare (aproximativ 292 aminoacizi, codificat
de exonii 2-6);
-domeniu similar cu  EGF (aproximativ 400 aminoacizi,
codificat de exonii 7-14);
-domeniul bogat in carbohidrati (aproximativ 58 aminoacizi,
codificat de exonul 15);
-domeniul transmembranar (circa 22 aminoacizi, codificat
de exonul 16);
-domeniul citoplasmatic (aproximativ 50 aminoacizi).
Modul de organizare al genei ce codifica
LDLR
 Mecanismul:
Proteina este sintetizata la nivelul Rer sub forma unui precursor de 120 kDa, se
maturizeaza in aparatul Golgi ajungand la 160 kDa si este apoi transportata la nivelul
membranei celulare prin intermediul veziculelor acoperite de clatrina.
 Au fost definite 5 clase de mutatii:
-Clasa 1 cuprinde alelele nule care au ca rezultat absenta completa a receptorilor
LDL.
-Clasa 2 cuprinde mutatii ale alelor ce sunt implicate in transportul receptorilor
(determina afectarea modului de pliere a receptorului si cauzeaza esecul
transportului la suprafata celulelor sau transportul se realizeaza cu succes, dar
receptoriii prezinta mutatii).
-Clasa 2a: mutatiile blocheaza complet transportul receptorilor de la reticulul
endoplasmatic la aparatul Golgi.
-Clasa 2b: mutatiile blocheaza partial transportul de la reticulul endoplasmatic la
complexul Golgi.
-Clasa 3 cuprinde alelele deficiente ce afecteaza legarea receptorului la ligand (LDL
si, in unele cazuri, VLDL).
-Clasa 4 cuprinde alelele deficiente ce afecteaza internalizarea receptorilor in
vezicule acoperite de clatrina la nivelul hepatocitelor.
-Clasa 5 cuprinde alelele deficiente care impiedica disocierea receptorului de ligand
si astfel reciclarea receptorului
 Un sindrom aproape imposibil de diferentiat de
forma heterozigota a hipercolesterolemiei familiale
este determinat de aparitia unor mutatii la nivelul
genei care codifica
apolipoproteina B-100. Aceasta forma – deficienta
ligandului apo-B (FDBL) reprezinta aproximativ
15% din cazurile de HF, se transmite autozomal
dominant si are o penetranta de aproape 100%
 Apolipoproteina B
este componenta principala a
chilomicronilor si a lipoproteinelor cu
densitate mica
(LDL).
Apare in plasma sub 2 forme,
-apo B48 (sintetizata la nivelul
intestinului)
- apo B100 (sintetizata la nivelul ficatului)
 Pacientii cu forma homozigota a HF prezinta
xantoame cutanate la nastere sau precoce in copilarie.
Mai multe tipuri de xantoame sunt de obicei evidente
in primul deceniu de viata si acestea includ:
- xantoame plane (maini, coate, fese sau genunchi),
care sunt elemente de diagnostic pentru forma
homozigota si se caracterizeaza prin culoarea lor
galben-portocalie;
- xantoame tuberculate (maini, coate sau genunchi);
- xantoamele tendoanelor (in special pe tendoanele
extensorilor mainilor sau tendonului lui Achile), care
apar mai tarziu
 Copiii cu forma homozigota de
boala pot prezenta simptome de :
-cardiopatie ischemica,
-boli vasculare periferice,
-boli cerebrovasculare sau
-stenoza aortica.
Cei mai multi adulti nu supravietuiesc dupa varsta de 30 ani, cu exceptia cazurilor tratate prin metode extreme,
cum ar fi :
-transplantul de ficat,
-afereza LDL sau
-by-pass ileal, care determina o scadere dramatica a nivelului LDL-colesterolului.
 Bibliografie

1. Anne K Soutar, Rossi P Naoumova. Mechanisms of Disease: genetic causis of familial

hypercholesterolemia. In Nature Clinical Practice – Cardiovsacular Medicine, April 2007, Vol.4, Nr.4.
2. Elena Citkowitz. Hypercholesterolemia, Familial www.emedicine.medscape.com, Ref Type: Internet
Communication.
3. Laborator Synevo. Referintele specifice tehnologiei de lucru utilizate 2010. Ref Type: Catalog.
4. Ludivina Robles-Osorio, Ma. Luisa Ordoñez, Carlos A. Aguilar-Salinas, Moisés Aurón-Gómez, Ma. Teresa
Tusié-Luna, Francisco J. Gómez-Pérez and Juan A. Rull-Rodrigo Familial Hypercholesterolemia Due to
Ligand-Defective Apolipoprotein B100. First Case Report in a Mexican Family. In Archives of Medical
Research 34:70–75, 2003.
5. Mayo Clinic/Mayo Medical Laboratories. Test Catalog. Familial Hypercholesterolemia/Autosomal
Dominant Hypercholesterolemia Genetic Testing Reflex Panel. www.mayomedicallaboratories.com. Ref
Type: Internet Communication
6. S.E. Humphries, D. Galton and P. Nicholls. Genetic testing for familial hypercholesterolaemia: practical
and ethical issues, Q J Med 90:169–181, 1997.