HIPERCOLESTEROLEMIILE

Lecția 1

Autori :

Dan Gaiță1,2,
Iuliana-Claudia Totorean1,2
1
Company
1
Logotype
Universitatea de Medicină șiwww.formaremedicala.ro
Farmacie „Victor Babeș” Timișoara

2 Institutul de Boli Cardiovasculare Timișoara

 Cuprins

1. Introducere: definitie, nozologie

2. Biochimie LDL si Lp(a)

3. Clasificare – inclusiv iunie 2020

4. Etiopatogeneza

5. Risc cardiovascular

6. Abordarea practica

7. Concluzii

2
Company
Logotype
www.formaremedicala.ro
 1. Introducere: Definitie, Nozologie
Lipoproteinele din plasmă reprezintă forma de
transport a lipidelor la nivelul țesuturilor, pentru a
fi utilizate în scop energetic, de depunere, de
producție a hormonilor steroizi și de formare a
acizilor biliari [1].
Lipoproteinele conțin colesterol esterificat și
neesterificat, trigliceride (TG), fosfolipide și
componente proteice numite apolipoproteine
(apo), care acționează drept componente
structurale, liganzi de receptori și activatori sau
inhibitori enzimatici. Există șase lipoproteine
majore în sânge: chilomicroni, lipoproteine cu
densitate foarte mică (VLDL), lipoproteine cu
densitate intermediară (IDL); lipoproteine cu
densitate mică (LDL); lipoproteina (a) [LP(a)] și
lipoproteine cu densitate înaltă (HDL) [1].
Toate lipoproteinele care conțin ApoB<70
nm în diametru, inclusiv lipoproteinele mai mici,
bogate în TG, pot traversa bariera endotelială, în
special în prezența disfuncției endoteliale,
unde pot fi reținute în urma interacțiunii cu
structuri extracelulare, cum ar fi proteoglicanii.
ApoB care conțin lipoproteinele atrase la nivelul
peretelui arterial provoacă un proces complex
de depunere a lipidelor la acest nivel ducând la
inițierea aterosclerozei - expunerea continuă la
lipoproteinele care conțin ApoB produce în timp
creșterea și progresia plăcilor aterosclerotice [1].
Company
Logotype
www.formaremedicala.ro
Numeroase studii epidemiologice au
demonstrat în mod constant o relație logaritmică
între modificările absolute ale LDL-C din plasmă
și riscul de boală cardiovasculară aterosclerotică.
Rezultatele acestor studii, în plus față de dovezile
biologice și experimentale, oferă dovezi
convingătoare că LDL-C este asociat direct cu
riscul de ateroscleroză, iar efectul LDL-C asupra
acestui risc pare a fi determinat atât de
magnitudinea absolută, cât și de durata totală a
expunerii la LDL-C [2].
Nivelurile lipidelor plasmatice sunt, într-o
măsură foarte mare, determinate genetic. În
formele extreme, acestea se manifestă prin
dislipidemii familiale. Au fost identificate o serie
de tulburări monogenice ale lipidelor; printre
acestea, hipercolesterolemia familială este cea
mai frecventă și este puternic corelată cu bolile
cardiovasculare. În general, la un pacient cu
dislipidemie, modelul de moștenirea genetică
pledează pentru existența mai multor gene care
afectează metabolismul lipoproteinelor, mai
degrabă decât pentru o singură genă majoră.
Modelul de moștenire este poligenic și de multe
ori valori crescute ale LDL-C și trigliceridelor sau
valori scăzute ale HDL-C se regăsesc la mai mulți
membri ai aceleiași familii [2].
3
 Hipercolesterolemia familială (HF) reprezintă o afecţiune genetică cu transmitere dominant-autozomală,
caracterizată prin reducerea capacităţii hepatice de preluare a particulelor aterogenice de LDL din circulaţie,
având ca şi consecinţă creşterea semnificativă a nivelului plasmatic al colesterolului total şi al LDL-C.
Aceste modificări metabolice determină apariţia precoce a bolii aterosclerotice [2].

În absenţa tratamentului, în cazul formelor heterozigote de HF, în care nivelul colesterolului total
este cuprins de obicei între 8-15 mmoli/l (310-580 mg/dl), boala coronariană va apărea înaintea vârstei de
55 de ani în cazul bărbaţilor, respectiv 60 de ani, în cazul femeilor. În formele homozigote de HF, în care
nivelul colesterolului total este cuprins de obicei între 12 şi 30 mmoli/l (460-1160 mg/dl), boala coronariană
se dezvoltă mult mai devreme, majoritatea pacienţilor decedând înaintea vârstei de 20 de ani, în absenţa
tratamentului. Baza genetică a acestei afecţiuni, alterarea funcţiei receptorului LDL-C (LDL-R), a fost
identificată de către câştigătorii premului Nobel, Goldstein şi Brown. Studiile ulterioare au dus la
descoperirea unor mecanisme suplimentare în patogenia HF: defecte în legarea apoproteinei B (apoB) de
receptorul LDL şi mutaţii ale genei proprotein subtilisin/hexin convertazei tip 9 (PCSK9) care accelerează
degradarea receptorului LDL [2].

HF a fost descrisă pentru prima dată în urmă cu peste 125 de ani. Iniţial a fost catalogată ca afecţiune
dermatologică din cauza manifestărilor cutanate (xantoame şi xantelasme). Mai târziu, s-a descris legătura
între HF şi incidenţa crescută a aterosclerozei premature având drept consecinţă boala cerebrovasculară.
Wilkinson a demonstrat caracterul ereditar al bolii, după care

Khachadurian a demonstrat modul de transmitere dominant autozomal [2].

4
Company
Logotype
www.formaremedicala.ro
 2. Biochimia LDL si LP(a)

LDL-C reprezintă o fracțiune a lipoproteinelor

alcătuită din esteri de colesterol și un singur tip de
Celulele
apolipoproteină, și anume ApoB-100. Constituie
principala formă de transport a colesterolului în plasmă, reglează strâns conținutul lor de
fiind implicat în procesul de aterogeneză și corelat în mod colesterol prin 4 mecanisme:
direct cu riscul de evenimente cardiovasculare [3]. 1. sinteză a colesterolului din reticul
Celulele internalizează LDL prin intermedicul endoplasmatic neted
receptorului LDL. Acesta este localizat într-o regiune a [hidroximetilglutarill-COA (HMG-
membranei plasmatice bogate în proteina denumita COA) reductaza];
clatrină. După ce particula LDL se leagă de receptor, 2. endocitoza mediată de LDL-R -
această proteină polimerizează și formează un endozom două mecanisme sub controlul
care conține LDL legat de receptorul său, o parte a elementului SREBP-2 (steroid-
membranei plasmatice și clatrină. Complexul astfel responsive element binding protein-2);
internalizat se îmbină apoi cu lizozomi, a căror enzime de 3. eflux de colesterol de la membrana
hidroliză eliberează colesterolul liber și degradează ApoB. plasmatică către particule acceptoare
LDL-R se va detașa de ligand și va fi reciclat la nivelul de colesterol (predominant ApoA-I și
membranei plasmatice [3]. HDL) prin transportatorii ABCA1 și
ABCG1;
Lipoproteina (a) Lp(a) a fost identificată în
4. esterificare colesterolului
diverse studii ca marker independent de risc pentru boala
intracelular prin enzima ACAT
coronariană. Informațiile genetice arată implicarea
(acetyl-CoA acetyltransferase) [3].
acesteia în fiziopatologia procesului de ateroscleroză,
precum și asocierea cu stenoza aortică. Lp(a) constă într-
o particulă LDL legată covalent cu o moleculă de apo (a). Fracțiunea apo (a) constituie o proteină cu un
grad ridicat de omologie cu plasminogenul. Există studii care sugereaza că Lp(a) se leagă și inactivează
inhibitorul factorului tisular, cu impact direct asupra procesului de tromboză. Nivelul plasmatic al Lp(a) este
în mare măsură determinat genetic.

5
Company
Logotype
www.formaremedicala.ro
 Determinarea Lp(a) se poate face prin mai multe metode, însă nu există o standardizare a acestora.
Se consideră risc semnifcativ atunci când valoarea Lp(a) depășește percentila 80 (50 mg/dl). Screening-ul
Lp(a) plasmatice nu se recomandă în populaţia generală, însă ar trebui luat în considerare sistematic în cazul
persoanelor cu risc înalt de boala cardiovasculară și a celor cu istoric familial important de afectare
arterotrombotică. Astfel, ghidurile actuale recomandă screening-ul Lp(a) pentru persoanele cu:

• boală cardiovasculară (BCV) prematură;

• hipercolesterolemie familială;
• istoric familial de BCV prematură şi/sau Lp(a) crescută;
• BCV recurentă în ciuda tratamentului optim de reducere al lipidelor;
• peste 5% risc la 10 ani de boala cardiovasculară fatală conform tabelului SCORE [1].

Studiile au demonstrat că inhibitorii enzimelor PCSK9 şi acidul nicotinic au efect de reducere a

reduc Lp(a) cu până la 30%, iar medicaţia specifică ce ţinteşte gena Lp(a), reduce nivelul circulator al
proteinei cu până la 80%. O opţiune rezonabilă pentru pacienţii la risc cu Lp(a) crescută este un tratament
intensificat al factorilor de risc modificabili, incluzând aici LDL-C [1].

6
Company
Logotype
www.formaremedicala.ro
 3. Clasificare
Hipercolesterolemia familială (HF) se clasifică în trei categorii:

1. Hipercolesterolemie familială heterozigotă este un tip de dislipidemie monogenică codominantă ce

cauzează BCV precoce, ca urmare a expunerii pe tot parcursul vieții la niveluri plasmatice ridicate ale LDL-
C. Dacă nu este tratată, barbații și femeile cu această dislipidemie dezvoltă de obicei boală coronariană
înainte de vârsta de 55, respectiv 60 ani, iar diagnosticul precoce și tratamentul adecvat pot reduce
considerabil acest risc. Se estimează că prevalența HF heterozigotă în rândul populației este de 1/200-250,
corespunzătoare unui număr total de cazuri între 14 și 34 milioane la nivel mondial. Cu toate acestea, doar
o mică parte din cazuri este identificată și tratată corespunzător [2].

În cele mai multe dintre cazuri,

hipercolesterolemia e cauzată de mutaţii la
nivelul genei receptorului pentru LDL, ceea ce
determină absenţa sau disfuncţia receptorului
pentru LDL de pe suprafaţa hepatocitelor,
ficatul reprezentând principalul loc de
metabolizare a LDL-C. Diagnosticul de HF se
bazează de obicei pe prezentarea clinică -
criteriile utilizate în mod obișnuit sunt cele ale
Dutch Lipid Clinic Network (Tabelul 1).
Diagnosticul poate fi verificat prin determinarea
mutațiilor cauzale în genele patogene. Testarea
genetică și screening-ul în cascadă ar trebui să
fie efectuate în conformitate cu următoarele criterii:

• colesterol total >8 mmol/l (>_310 mg/dl) fără tratament în cazul adulților sau al unui membru al

familiei adult;

• boală coronariană prematură la pacient sau un membru al familiei;

• xantoame tendinoase la pacient sau un membru al familiei;

• moarte subită cardiacă prematură în cazul unui membru al familiei [1].

7
Company
Logotype
www.formaremedicala.ro
 Monitorizarea membrilor familiei în cazul unui caz index cunoscut permite identificarea eficientă a
cazurilor noi. În majoritatea familiilor, cazurile pot fi identificate prin măsurarea colesterolului total sau
LDL-C. Tratamentul de scădere a colesterolului trebuie inițiat cât mai curând posibil după stabilirea
diagnosticului. Se recomandă evaluarea riscului cardiovascular, precum și utilizarea tehnicilor imagistice
pentru a detecta ateroscleroza asimptomatică. Tratamentul trebuie inițiat cu statină în doza maxim tolerată,
în cele mai multe cazuri, în combinație cu ezetimibe (Tabelul 2) [1].

La pacienții cu hipercolesterolemie familială la risc foarte mare de boală aterosclerotică, obiectivele

constă în reducerea cu >50% a LDL-C fața de valoarea de bază și un LDL-C 1 < 1,4 mmol/L (<55 mg/dL).
În absența bolii aterosclerotice sau a altui factor de risc major, se recomandă o reducere cu >50% a valorilor
LDL-C și un LDL-C < 1,8 mmol/L (<70mg/dL) [1].

Inhibitorii PCSK9 reduc nivelurile LDL-C cu până la 60% în plus față de statine. Aceștia sunt
recomandați la pacienții cu risc foarte ridicat, dacă obiectivul tratamentului nu este atins pe sub statina în
doza maximă tolerată plus ezetimibe. Inhibitori PCSK9 sunt recomandați și la pacienții cu HF care nu pot
tolera statine [1].

Tabel 1. Criteriile de diagnostic pentru hipercolesterolemia familială conform Dutch Lipid Clinic Network
Criterii Scor
1) Istoricul familial
Rudă de gradul întâi cu boală coronariană sau vasculară prematură (bărbaţi <55 de ani; femei <60 de 1
ani) sau rudă de gradul întâi cu LDL-C peste percentila 95
Rudă de gradul întâi cu xantoame tendinoase şi/sau arc cornean sau copii <18 de ani cu LDL-C peste 2
percentile 95
2) Antecedente clinice
Pacient cu boală arterială coronariană prematură (bărbaţi <55 de ani; femei <60 de ani) 2
Pacient cu boală vasculară cerebrală sau periferică prematură (bărbaţi <55 de ani; femei <60 de ani) 1

3) Examen fizic*
Xantoame tendinoase 6
Arc cornean înainte de vârsta de 45 de ani 4
4) Nivelurile de LDL-C (fără tratament)
LDL-C ≥8,5 mmol/L (≥325 mg/dL) 8
LDL-C 6,5-8,4 mmol/L (251-325 mg/dL) 5
LDL-C 5,0-6,4 mmol/L (191-250 mg/dL) 3
LDL-C 4,0-4,9 mmol/L (155-190 mg/dL) 1

8
Company
Logotype
www.formaremedicala.ro
 5) Analiza ADN
Mutaţii funcţionale la nivelul genelor LDLR, apoB sau PCSK9 8 8
Alegeţi doar un scor pe grupă, cel mai mare care se potriveşte (diagnosticul se bazează pe numărul total de puncte obţinute)

HF „certă” necesită >8 puncte

HF „probabilă” necesită 6-8 puncte
HF „posibilă” necesită 3-5 puncte
HF=hipercolesterolemie familială; LDL-C=colesterol de tip lipoproteine cu densitate mică; PCSK9=proprotein covertaza
subtilizin/kexin tip 9.
*Se exclud una pe cealaltă (ex. maxim 6 puncte dacă ambele sunt prezente).

Tabel 2. Ghidul ESC/EAS din 2019 pentru managementul dislipidemiilor - recomandări pentru identificarea şi
tratarea pacienţilor cu hipercolesterolemie familială heterozigotă
Recomandări Clasaa Nivelb
Se recomandă ca diagnosticul de HF sa fi e luat în considerare la pacienţii cu BCC cu I C
vârsta <55 de ani la bărbaţi sau <60 de ani la femei, la persoanele cu rude cu BCV
prematură fatală sau non-fatală, la cei cu rude cu xantoame tendinoase, la cei cu LDL-C
sever crescut (la adulţi >5 mmol/L [190 mg/dL], la copii >4 mmol/L [>150 mg/dL]) şi
la rudele de gradul întâi ale pacienţilor cu HF.
Se recomandă ca HF să fi e diagnosticată utilizând criterii clinice şi confi rmată, atunci I C
când este posibil, prin analiză ADN.
Odată un caz diagnosticat, se recomandă screening-ul familial în cascadă. I C
Se recomandă ca pacienţii cu HF cu BCV aterosclerotică sau care au un alt factor de risc I C
major să fie consideraţi la risc foarte înalt, iar cei fără boala cardiovasculară
aterosclerotică sau alţi factori de risc, la risc înalt.
La pacienţii cu HF şi BCV aterosclerotică care sunt la risc foarte înalt, se recomandă I C
tratament care are ca scop reducerea LDL-C cu ≥50% faţă de valoarea de bază şi un
nivel al LDL-C <1,4 mmol/L (<55 mg/dL). Dacă ţintele nu pot fi atinse, se recomandă
terapia combinată.
În prevenţie primară, la pacienţii cu HF şi risc foarte înalt, o reducere a LDL-C ≥50% IIa C
din valoarea de bază şi o ţintă LDL-C <1,4 mmol/L (<55 mg/dL) ar trebui luată în
considerare.
Tratamentul cu inhibitori de PCSK9 este recomandat la pacienţii cu HF şi risc foarte I C
înalt dacă ţintele terapeutice nu sunt obţinute cu doza maximă de statină tolerată şi
ezetimibe.
La copii, testarea pentru HF trebuie să înceapă de la 5 ani sau mai devreme dacă este I C
suspectată FH homozigota
Copiii cu HF ar trebui educaţi să adopte o dietă corespunzătoare şi trataţi cu statină de la IIa C
8-10 ani. Ţintele terapeutice ar trebui să fi e LDL-C <3,5 mmol/L (135 mg/dL) la vârsta
>10 ani.

9
Company
Logotype
www.formaremedicala.ro
 BCC=boală cardiaca coronariană; BCV=boală cardiovasculară; HF=hipercolesterolemie familială; LDL-C=colesterol de tip
lipoproteine cu densitate mica; Lp(a)=lipoproteina(a).
a Clasa de recomandare;
b Nivel de dovezi.

2. HF homozigotă reprezintă o afecțiune rară, dar amenințătoare de viață. Imaginea clinică este
caracterizată prin xantoame extinse, boala cardiovasculară prematură și progresivă și valori ale
colesterolului total >13 mmol/l (>500 mg/dl). Majoritatea pacienților dezvoltă boală coronariană și stenoză
aortică înainte de vârsta de 20 ani și adeseori mor înainte de vârsta de 30 ani.

Frecvența HF homozigotă este estimată la 1/160000-1/320000. Identificarea timpurie a acestor copii

și evaluarea lor într-o clinică de specialitate este crucială. Pacienții trebuie tratați cu terapie intensivă de
scădere a LDL-C și, atunci când este disponibil, cu afereză de lipoproteine. Acest tratament (la fiecare 12
săptămâni) poate scădea nivelurile plamatice ale LDL-C cu 55-70%. Frecvența procedurii poate fi ajustată
pentru fiecare pacient pe masură ce nivelurile de lipide, simptomele și alte aspecte asociate bolii se modifică
[1].

10
Company
Logotype
www.formaremedicala.ro
 3. HF la copii este diagnosticată la copii pe baza
criteriilor fenotipice, inclusiv LDL-C ridicat plus istoricul
familial de LDL-C ridicat, boală coronariană prematură
și/sau testare genetică pozitivă. Testarea în timpul
copilăriei este optimă pentru a discrimina între HF și non-
HF folosind LDL-C. La copiii cu o istoric familial de
valori crescute ale colesterolui sau boala coronariană
prematură, o limită acceptată este ≥ 4 mmol/l (≥ 160
mg/dl). Dacă un părinte are un defect genetic cunoscut, nivelul de diagnostic pentru copil este > 3.5 mmol/l
(≥130 mg/dl). Dacă este posibil, se sugerează testarea genetică a copilului. Deși nu au existat studii
controlate cu placebo la copii, studiile observaționale au sugerat că tratamentul precoce poate reduce valorile
LDL-C, îmbunătățirea funcției endoteliale și atenuează substanțial dezvoltarea aterosclerozei. Tratamentul
copiilor cu HF include un stil de viață sănătos și tratamentul cu statină (de la 6-10 ani). Tratamentul cu
statine trebuie început cu doze mici, iar doza trebuie crescută pentru a atinge următoarele obiective: la copii
>10 ani un LDL-C de 3,5 mmol/l (135 mg/dl), iar la copii cu vârstă mai mică se recomandă o reducere ≥
50% a valorilor LDL-C [1].

În afara categoriilor enunțate anterior, un alt tip de dislipidemie familială este hiperlipidemia
familială combinată (FCH), caracterizată prin niveluri ridicate de LDL-C și trigliceridelor, fiind o cauză
importantă a bolii coronariene premature. Diagnosticul este de multe ori ratat în practica clinică; astfel,
combinația dingre ApoB > 120 mg/dl și TG > 1,5 mmol/L (>133 mg/dl), asociată cu un istoric familial de
BCV prematură poate fi folosit pentru a identifica persoanele care probabil au FCH [1].

11
Company
Logotype
www.formaremedicala.ro
 Conceptul de dislipidemie mixtă este, de asemenea, valoros din punct de vedere clinic în evaluarea
riscului cardiovascular. Acesta subliniază atât importanța istoricului familial în a decide cât de riguros va fi
abordată dislipidemia și cât și faptul ca că nivelurile crescute LDL-C prezintă un risc mai mare atunci când
hipetrigliceridemia este, de asemenea, prezentă.

Progresele în medicina genomică și clinică permit revizuirea paradigmei privind clasificarea

hipercolesterolemiei. Un studiu recent publicat in Circulation in iunie 2020 prezintă o noua abordare clinică
pacienților cu hipercolestolemie, clasificându-i în 4 subgrupuri, pe baza a 2 parametri cheie: în primul rând,
prezența sau absența unei variante patogene sau probabil patogene a LDL-R, ApoB sau PCSK9; în al doilea
rând, prezența sau absența hipercolesterolemiei severe, definită în SUA ca nivel de colesterol LDL ≥ 190
mg/dL.Tabelul 3 cuprinde această nouă clasificare, precum și posibilele implicații ale acestor 4 categorii
[4].

Tabel 3. Subgrupuri ale hipercolesterolemiei

Hipercoleste- Hipercoleste- Factor de risc Hipercoleste-rolemia
rolemia familială rolemia severă genetic pentru fără determinism
hipercoleste- genetic
rolemie
Nivelul LDL-C ≥ 90 mg/dl Da Da Nu Nu
Variantă patologică a Da Nu Da Nu
hipercolesterolemiei familiale
(fie netestat, fie
nedetectat)
Prevalența în populație ~ 1: 500 ~ 1:20 ~ 1: 500 > 90%
Transmitere ereditară Dominant În unele cazuri Penetranță Nu se aplică
autozomală transmiterea e incompletă
poligenică
Examen fizic Pânâ la 50% Foarte scăzut până Absent Absent
la absent
(xantoame, arc cornean)
Gene implicate Variante Nu se aplică Variante Nu se aplică
heterozigote ale heterozigote ale
LDL-R, ApoB, LDL-R, ApoB,
PCSK9 PCSK9

12
Company
Logotype
www.formaremedicala.ro
 Risc de boală aterosclerotică Creștere > de 20 Creștere > de 5 de Creștere > de 2 de Normal
de ori ori ori
Screening genetic în cascadă Da Nu Da Nu
Screening biochimic în Da Da Da Nu
cascadă

13
Company
Logotype
www.formaremedicala.ro
 4. Etiopatogeneza

În cele mai multe dintre cazuri HF e cauzată de mutaţii la nivelul genei receptorului pentru LDL,
ceea ce determină absenţa sau disfuncţia receptorului pentru LDL de pe suprafaţa hepatocitelor, ficatul
reprezentând principalul loc de metabolizare a LDL-C. Peste 1700 de mutaţii ale genei LDL-R de la nivelul
cromozomului19 au fost identificate. În 5%, respectiv 1% dintre cazurile de HFau fost identificate defecte
ale genei ApoB şi PCSK9 [2].

Indiferent de defectul genetic, în HF are loc reducerea preluării şi clearanceului LDL-C în

hepatocit şi creşterea concentraţiei plasmatice a colesterolului total şi LDL-C. Moştenirea unei mutaţii de
la un singur părinte duce la apariţia formei heterozigote de HF, în timp ce moştenirea câte unei mutaţii de
la fiecare dintre părinţi are drept consecinţă apariţia formei homozigote de HF. O parte dintre pacienţii
consideraţi a suferi de HF homozigotă prezintă de fapt două defecte genetice legate de LDL-R

(HF heterozigotă combinată), o mutaţie fiind prezentă fie la nivelul genei ApoB, fie la nivelul genei
PCSK9, iar a doua mutaţie la nivelul LDLR. LDLR este responsabil pentru legarea şi preluarea apoB şi
apoproteinei E care conţin lipoproteine. Locusul LDL-R este localizat pe braţul scurt al cromozomului
19:19p13.1-13.3 şi cuprinde 18 exoni şi 17 introni. Gena LDL-R este ubicuitară şi translatată în LDL-R în
majoritatea ţesuturilor. Transcripţia este reglată printr-un mecanism de feedback negativ controlat de
conţinutul intracelular de colesterol. Recuperarea LDL-R de pe suprafaţa celulară, precum şi degradarea
acestora sunt reglate de către PCSK9, un peptid care controlează degradarea LDL-R în lizozomii
hepatocitari [2].

Receptorul LDL este o proteină transmembranară de 839 aminoacizi.

Mutaţiile genei LDL-R pot fi împărţite în 6 clase care implică diferite aspecte ale funcţiei LDL-R.
Până în prezent au fost descrise peste 1700 de mutaţii ale genei LDL-R. În practică, însă, este mai simplu
să împărţim mutaţiile în 2 grupuri: mutaţii nule care împiediă sinteza de LDL-R şi mutaţii care determină
sinteza de LDL-R defectiv (ex. mutaţiile care afectează capacitatea receptorului de a interacţiona cu liganzii
de pe lipoproteine). Mutaţiile altor gene care afectează funcţia LDL-R determină apariţia unor forme de
hipercolesterolemie moştenită cu caracteristici clinice similare cu ale HF. Modificările structurale ale
domeniului de legare al apoB de LDL-R, determinate de mutaţii ale exonilor 26 şi 29 ai genei ApoB
determină creşterea concentraţiei plasmatice a LDL-C, chiar dacă nu de aceeaşi intensitate ca şi cea
determinată de mutaţii ale genei LDL-R [2].

14
Company
Logotype
www.formaremedicala.ro
 O mutaţie specifică a genei PCSK9 determină, de asemenea, apariţia hipercolesterolemiei dominant-
autozomale. Aceste mutaţii activatoare cresc afinitatea PCSK9 de a se lega de LDL-R, de a interfera cu
disocierea LDL/LDL-R în endozomi, de a împiedica reciclarea LDL-R, accentuează degradarea LDL-R şi,
astfel, reduc numărul de receptori LDL de la suprafaţa hepatocitului [2].

Hipercolesterolemia recesiv-autozomală, în cazul căreia mutaţiile cauzatoare sunt evidenţiate în gena

LDLRAP1 localizata pe braţul scurt la cromozomului 1p36-35, ce codifică proteina adaptoare 1 a
receptorului LDL necesară internalizării mediate de clatrina receptorilor LDL în hepatocite, reprezintă un
număr redus de cazuri. Mutaţiile proteinei adaptoare 1 a receptorului LDL determină sinteza de proteină
adaptoare 1 de dimensiuni reduse sau împiedică sinteza acestei proteine, interferând astfel îndepărtarea
eficientă a particulelor de LDL din circulaţie.

Mutaţiile genice care cauzează HF apar în puţine cazuri în asociere cu mutaţii care determină
reducerea nivelului LDL-C la acelaşi individ, având ca rezultat niveluri mai scăzute ale LDL-C. Nivelul
plasmatic al trigliceridelor şi lipoproteinelor cu densitate crescută (HDL-C) nu este influenţat de mutaţiile
specifi ce HF, dar pot fi influenţate de obezitate şi insulino-rezistenţă [2].

15
Company
Logotype
www.formaremedicala.ro
 5. Riscul Cardiovascular

Riscul cardiovascular (RCV), definit ca probabilitatea ca o persoană să aibă un eveniment

cardiovascular fatal sau non-fatal într-o perioadă definită de timp, este atât baza înțelegerii mecanismelor
de dezvoltare a BCV aterosclerotice, cât și principalul instrument pentru prevenţia si tratamentul acesteia.
Toate ghidurile actuale de prevenție aplicabile în practica clinică recomandă evaluarea riscului
cardiovascular total, luând în considerare premisa: cu cât este mai mare riscul, cu atât măsurile luate ar
trebui să fie mai intense. [5]

Nivelurile crescute ale colesterolului prezic riscul unor evenimente cardiovasculare. În marile trialuri
clinice, intervenția terapeutică de scădere a LDL colesterolului a dus la scăderea evenimentelor CV. Studiile
privind dezvoltarea aterosclerozei au dovedit relația cauzală între ateroscleroză și LDL-colesterol si au
demonstrat că statinele reduc evenimentele coronariene și AVC la cei cu boală cardiacă preexistentă. [5]

Ghidurile Societății Europene de Cardiologie (ESC) privind managementul dislipidemiilor în

practica clinică (ambele versiuni din 2019 și 2016) recomandă utilizarea sistemului SCORE (Systematic
COronary Risk Evaluation - Estimarea sistematică a riscului coronarian) pentru evaluarea riscului
cardiovascular datorită faptului că se bazează pe o cohorta europeană mare, cuprinzând seturi reprezentative
de date. Diagrama SCORE de estimare a riscului coronarian se bazează pe următorii factori de risc: vârsta,
sexul, fumatul, tensiunea arterială sistolică și colesterolul total [5].

Riscul de BCV la persoanele aparent sănătoase este de regulă rezultatul interacțiunii a mai mulți
factori de risc, fapt pe care se bazează estimarea și managementul riscului total de BCV. Screening-ul
factorilor de risc, inclusiv profilul lipidic (Tabelul 4), ar trebui efectuat în cazul femeilor cu vârsta > 50 de
ani sau post-menopauză și în cazul bărbaților > 40 de ani. Estimarea riscului cardiovascular prin sistemul
SCORE orientează medicul asupra celei mai bune decizii terapeutice, cu scopul evitării sub- şi
supratratamentului [1].

Pacienţii cu BCV cunoscută, indivizii mai în vârstă cu istoric îndelungat de DZ, hipercolesterolemie
familială, boală renală cronică, ateromatoza carotidiană sau femurală, scor de calciu coronarian (CAC)
>100, niveluri extrem de crescute ale Lp(a), fiind la risc înalt sau foarte înalt de BCV, necesită intervenţie
imediată asupra tuturor factorilor de risc, fără a avea nevoie de evaluarea scorului de risc [1].

16
Company
Logotype
www.formaremedicala.ro
 Efectele favorabile ale scăderii colesterolului sunt dovedite atât în studii privind prevenția primară
cât și cea secundară. Riscul de apariţie a bolii coronariene creşte cu 2-3% dacă colesterolul creşte cu 1%,
indiferent de nivelul seric al colesterolului. La bărbaţi, o creștere a colesterolului > 240 mg/dl vs colesterol
< 200 mg/dl crește riscul morţii prin boală coronarienă de 3 ori [2].

Nivelele scăzute ale HDL-colesterolului prezic la ambele sexe, relaţia fiind mai exprimată la femei –
astfel o creştere a HDL-colesterolului cu 1 mg/dl duce la o scădere a riscului pentru evenimente
cardiovasculare cu 2% la bărbaţi şi cu 3% la femei [2].

O scădere a colesterolului cu 1% scade riscul evenimentelor clinice cu 2%, efect evident şi la 5 ani
când se constată o scădere a evenimentelor cu 5%. O scădere a colesterolului cu 10% duce la scăderea cu

22% a riscului de infarct miocardic, cu 13-33% a tuturor evenimentelor coronariene şi cu 3-16% a

mortalităţii prin boală coronariană. Țintele actuale pentru LDL-C sunt scăzute semnificativ de către noile
ghiduri, în condițiile în care orice scădere de LDL-C aduce beneficii suplimentare în reducerea riscului
cardiovascular (LDL-C NU are curba in J!), iar terapiile actuale sunt tot mai eficiente – tratamentului cu
statina în doza maxim tolerată i se poate asocia, la nevoie, în condiții de siguranță, ezetimib și /sau inhibitori
de PCSK9 [2]. Alături de parametrii „clasici” ai profilului lipidic, astăzi se urmăresc şi parametri mai noi:
ApoB, ApoAI, fragmente de lipoproteine bogate în trigliceride, particole LDL mici şi dese, LDL oxidat,
lipoproteina (a) [2].

17
Company
Logotype
www.formaremedicala.ro
 Tabel 4. Recomandări ale ghidului ESC/EAS 2019 de management al dislipidemiilor pentru analiza
lipidelor pentru estimarea riscului de BCV.
Recomandări Clasăa Nivelb
Colesterolul total este folosit în estimarea riscului CV total prin intermediul
I C
sistemului SCORE.
HDL-C este recomandat pentru estimarea mai de finețe a riscului utilizând
I C
sistemul online SCORE.
LDL-C este recomandat a fi utilizat ca dozare lipidică în analiza primară
I C
pentru screening, diagnostic și management.
Trigliceridele fac parte din analiza de rutina a profilului lipidic. I C

Non-HDL-C este recomandat pentru evaluarea riscului, in special la

persoanele cu nivele crescute de trigliceride, diabet, obezitate sau nivele foarte I C
scăzute de LDL-C.

ApoB este recomandata pentru evaluarea riscului, in special la persoanele cu

nivele crescute de trigliceride, diabet zaharat, obezitate sau nivele foarte
scăzute de LDL-C. Poate fi folosită ca o alternativa la LDL-C, dacă este
I C
disponibila, ca metoda primara de screening, diagnostic și management, si
poate fi preferată în fața non-HDL-C la persoanele cu nivele crescute de
trigliceride, diabet zaharat, obezitate sau nivele foarte scăzute de LDL-C.

Lp(a) ar trebui luata in considerare cel puțin o data in viața adulta pentru a
identifica persoanele cu nivele crescute mostenite de Lp(a) >180 mg/dl (>430
IIa C
mmol/L) care au un risc pe viața de a dezvolta BCV aterosclerotica echivalent
cu persoanele cu hipercolesterolemie familiala heterozigota.

Lp(a) ar trebui luată în considerare la pacientii selectați cu un istoric familial

de BCV prematura și pentru reclasificarea persoanelor cu risc la limită între IIa C
risc moderat și sever.
Apo= apolipoproteina; BCV= boala cardiovasculara; CV= cardiovascular; HDL-C= colesterol de tip
lipoproteine cu densitate mare; LDL-C= colesterol de tip lipoproteine cu densitate mica; Lp(a)= lipoproteina
a; SCORE= Systematic Coronary Risk Estimation.
a
Clasa de evidenta.
b
Nivel de evidenta.

18
Company
Logotype
www.formaremedicala.ro
 Estimarea riscului total CV face parte dintr-un continuum. Ghidurile ESC 2019 de management al
dislipidemiilor propune categorii de risc (Figura 1) și obiective LDL-C, pe baza celor mai bune dovezi
disponibile până la ora actuală și accentuează faptul că intensitatea acțiunilor preventive ar trebui adaptată
risculului cardiovascular total al pacientului.

Nu numai indivizii cu risc crescut trebuie să fie identificați și gestionați, ci și cei cu risc moderat
trebuie să primească sfaturi profesionale privind optimizarea stilului de viață (în unele cazuri, terapia
medicamentoasă este necesară pentru a reduce riscul aterosclerotic). De asemenea, și persoanele cu risc
scăzut trebuie să primească sfaturi pentru a fi ajutate să se mențină în această categorie de risc. De
menționat că vârsta, probabil cel mai puternic factor de risc total, trebuie interpretată mai degrabă ca „timp
de expunere” la factorii de risc – accentuând importanța unei anamneze optime, ce poate evidenția durata
expunerii la fiecare dintre factorii de risc cardiovascular [5].

Figura 1. Ghidul ESC/EAS 2019 de management al dislipidemiilor -

categoriile de risc cardiovascular

19
Company
Logotype
www.formaremedicala.ro
 6. Abordarea practica

Ghidul ESC/EAS din 2019 pentru

managementul dislipidemiilor vizează în primul
rând reducerea riscului aterosclerotic prin
scăderea substanțială a nivelului LDL-C.

Acest lucru s-a realizat în cadrul unor

studii recente de amploare ale inhibitorilor
PCSK-9. Prin urmare, pentru pacienții cu risc
foarte crescut de BCV, se recomandă în prevenția
secundară sau (rareori) în prevenția primară, o
reducere a LDL-C≥50% față de linia de bază și
un obiectiv LDL-C de 1,4 mmol/l (55 mg/dl) [1].

Pentru pacienții cu BCV aterosclerotică aflați la al doilea eveniment cardiovascular în termen de 2

ani (nu neapărat de același tip ca și primul eveniment), sub tratament cu doza maxim tolerată de statină, un
obiectiv LDL-C sub 1 mmol/l (40 mg/dl) poate fi luat în considerare. Pentru persoanele cu risc
cardiovascular ridicat, se recomandă o reducere a LDL-C ≥ 50% față valoarea de bază și un obiectiv LDL-
C < 1,8 mmol/l (70 mg/dl). La pacienții cu risc cardiovascular moderat, se recomandă un obiectiv LDL-C.
< 2,6 mmol/l (100 mg/dl), în timp ce pentru risc scăzut, un obiectiv < 3.0 mmol/l (116 mg/dl) poate fi luat
în considerare [1].

Obiectivele secundare au fost de asemenea stabilite, considerându-se în acest sens valorile HDL-C și
ApoB, însă acești parametri un au fost studiați în trial-uri clinice extinse. Obiectivul specific pentru non-
HDL-C constituie valori cu 0,8 mmol/l (30 mg/dl) mai mari decât valoarea corespunzătoare LDL-C -
astfel recomandările sunt: non-HDL-C < 2.2 mmol/l (85 mg/dl), < 2.6 mmol/l (100 mg/dl) și < 3.4 mmol/l
(130 mg/dl) la persoanele aflate la risc foarte înalt, înalt, respectiv moderat. De asemnea, ApoB se
recomamndă a fi < 65 mg/dl, < 80 mg/dl și < 100 mg/dl în condiții de risc foarte ridicat, ridicat și
moderat [1, 6].

20
Company
Logotype
www.formaremedicala.ro
Abordarea practică a pacienților cu hipercolesterolemie cuprinde trei puncte cheie:

1. stabilirea țintelor terapeutice;

2. recomandări privind modificarea stilului de viață;
3. tratamentul medicamentos.

Tabelele 5 și 6 sumarizează recomandările prinvind țintele

terapeutice pentru prevenția BCV, conform Ghidului ESC/EAS din
2019 pentru managementul dislipidemiilor.
Tabel 5. Ghidul ESC/EAS 2019 de management al dislipidemiilor - țintele terapeutice pentru prevenția bolilor
cardiovasculare.
LDL-C Risc foarte înalt în prevenția primară sau secundară:
Regim terapeutic care atinge o reducere de ≥50% din „valoarea de bază” a LDL-C și LDL-C țintă
<1,4 mmol/L (<55 mg/dL).
Fără tratament cu statină in prezent: cel mai probabil va fi necesara terapia intensă de reducere a
LDL-C.
Tratament hipolipemiant curent: este necesara intensificarea tratamentului hipolipemiant.

Risc înalt: Regim terapeutic care atinge o reducere de ≥50% din valoarea de bazăa a LDL-C și
LDL-C țintă <1,8 mmol/L (<70 mg/dL).

Risc moderat:
Ținta LDL-C <2,6 mmol/L (<100 mg/dL).

Risc scăzut:
Ținta LDL-C <3 mmol/L (<116 mg/dL).
Non-HDL-C Țintele secundare ale non-HDL-C sunt <2,2; 2,6 și 3,4 mmol/L (<85, 100 și 130 mg/dL) pentru
indivizii cu risc foarte înalt, înalt, respectiv moderat.

ApoB Țintele secundare ale ApoB sunt <65, 80 și 100 mg/dL pentru indivizii cu risc foarte înalt, înalt
respectiv moderat.

Trigliceride Niciun obiectiv, dar valori <1,7 mmol/L (<150 mg/dL) indică risc mai scăzut, iar nivelele mai
înalte indică orientarea către alți factori de risc.

21
Company
Logotype
www.formaremedicala.ro
 Apo= apolipoproteina; HDL-C= colesterol de tip lipoproteine cu densitate mare; LDL-C= colesterol de tip lipoproteine cu
densitate mica.
Termenul de „valoare de baza” se refera la nivelul LDL-C la o persoana care nu ia medicatie de scadere a LDL-C sau la
nivelul de baza extrapolat la cei care se află deja sub tratament.

Tabel 6. Ghidul ESC/EAS din 2019 pentru managementul dislipidemiilor - recomandări pentru valorile ţintă
terapeutice pentru LDL-C
Recomandări Clasăa Nivelb
În prevenţia secundară, la pacienţii cu risc CV foarte înalt, o reducere a LDL-C cu ≥50%
I A
faţă de valoarea de bază şi o ţintă LDL-C <1,4 mmol/l (<55 mg/dl) sunt recomandate.
În prevenţia primară, la pacienţii cu risc CV foarte înalt, dar fără HF, o reducere a LDL-C
cu ≥50% faţă de valoarea de bazăd şi o ţintă LDL-C <1,4 mmol/l (<55 mg/dl) sunt I C
recomandate.
În prevenţia primară, la pacienţii cu HF şi risc CV foarte înalt, o reducere a LDL-C cu
≥50% faţă de valoarea de bază şi o ţintă LDL-C <1,4 mmol/l (<55 mg/dl) ar trebui luate în IIa C
considerare.
La pacienţii cu BCV aterosclerotică care suferă un al doilea eveniment vascular în primii 2
ani (nu este necesar să fi e acelaşi tip de eveniment) sub tratament cu statină în doza maxim IIb B
tolerată, o ţintă a LDL-C<1mmol/l (<40 mg/dl) ar putea fi luată în considerare.
La pacienţii cu risc înaltc, o reducere a LDL-C cu ≥50% faţă de valorea de bazăd şi o ţintă a
I A
LDL-C <1,8 mmol/l (<70 mg/dl) sunt recomandate.
La pacienţii cu risc moderatc, o ţintă a LDL-C <2,6 mmol/l (<100 mg/dl) ar trebui luată în
IIa A
considerare.
La pacienţii cu risc scăzutc, o ţintă a LDL-C <3,0 mmol/l (<116 mg/dl) poate fi luată în
IIb A
considerare.
BCV=boala cardiovasculară; HF=hipercolesterolemie familială; LDL-C=colesterol de tip lipoproteine cu densitate mică.
a Clasa de recomandare;
b Nivelul de dovezi.

Tabelul 7 cuprinde strategiile de intervenţie recomandate de Ghidurile din 2019 în funcţie de

riscul total cardiovascular şi de nivelul LDL-C.

Aceste recomandări au la bază multiple studii controlate randomizate și meta-analzie, care arata
faptul că o reducere constantă și graduală a riscului de BCV aterosclerotică se poate obține prin reducerea
nivelurilor colesterolului total și a LDL-C.

22
Company
Logotype
www.formaremedicala.ro
 Tabel 7. Ghidul ESC/EAS din 2019 pentru managementul dislipidemiilor - strategii intervenționale în funcție de riscul
cardiovascular total și nivelele de LDL-C fara tratament

Nivel LDL-C fara tratament

Riscul CV 1,8 până la 2,6 până la <3 3,0 până la <4,9 ≥4,9 mmol/l
1,4 până la
total
<1,4 mmol/l <1,8 mmol/l <2,6 mmol/l mmol/l mmol/l (≥190 mg/dl)
(SCORE) %
(55 mg/dl) (55 până la (70 până la (100 până la (116 până la
<70 mg/dl) <100 mg/dl) <116 mg/dl) <190 mg/dl)

Prevenție primară

Modificarea Modificarea stilului de viață si

stilului de viață, terapie medicamentoasă
se ia în
Modificarea Modificarea Modificarea considerare
<1, risc Modificarea
stilului de stilului de stilului de tratamentul
scăzut stilului de viață
viață viață viață medicamentos
dacă nivelele
LDL-C nu sunt
controlate

Clasăa/ IIa/A
I/C I/C I/C I/C IIa/A
b
Nivel

Modificarea Modificarea Modificare stilului de viață si

stilului de viață, stilului de viață, terapie medicamen-toasă
≥1 până la <5
se ia în se ia în
sau risc Modificarea Modificarea Modificarea considerare considerare
moderat stilului de stilului de stilului de tratamentul tratamentul
viață viață viață medicamentos medicamentos
(vezi Tabel
dacă nivelele dacă nivelele
4)
LDL-C nu sunt LDL-C nu sunt
controlate controlate

Clasăa/ IIa/A
I/C I/C IIa/A IIa/A IIa/A
Nivelb

Modificarea Modificarea stilului de viață si

stilului de terapie medicamen-toasă
Modificarea Modificarea
viață, se ia în
stilului de viață stilului de viață
considerare
≥5 până la si terapie si terapie
Modificarea Modificarea tratamentul
<10 sau risc medicamen- medicamen-
stilului de stilului de medicamento
inalt (vezi toasă toasă
viață viață s dacă
Tabel 4)
nivelele
LDL-C nu
sunt
controlate

Clasăa/Nivelb IIa/A IIa/A IIa/A I/A I/A I/A

≥10 sau risc Modificarea Modificarea Modificarea Modificarea Modificarea

foarte crescut stilului de stilului de stilului de stilului de viață stilului de viață
datorat unei viață viață, se ia în viață si si terapie si terapie

23
Company
Logotype
www.formaremedicala.ro
 condiții la considerare terapie medicamen- medicamen- Modificarea stilului de viață si
risc (vezi tratamentul medicamen- toasă toasă terapie medicamen-toasă
Tabel 4) medicamentos toasă
dacă nivelele
LDL-C nu sunt
controlate

Clasăa/Nivelb IIa/B IIa/A I/A I/A I/A I/A

CV= cardiovascular; LDL-C= colesterol de tip lipoproteine cu densitate mica; SCORE= Systematic Coronary Risk Estimation.
aClasă de recomandare.
bNivelul de dovezi.

În ceea ce privește modificările stilului de viaţă pentru reducerea nivelurilor colesterolului total şi
ale LDL-C, ghidurile din 2019 recomandă următoarele măsuri:

• ajustarea aportului energetic în vederea evitării supraponderii și obezității;

• o dietă cât mai diversificată, bazată în special pe consumul de fructe, legume şi leguminoase,
nuci, cereale integrale şi peşte;
• evitarea alimentelor bogate în acizi grasi trans ;
• înlocuirea alimentelor bogate în grăsimi saturate (uleiurile tropicale, grăsimile, carnea grasă sau
procesată, dulciuri, smântână, unt, brânză obişnuită) cu grăsimi mononesaturate (ulei de măsline
extra virgin) şi polinesaturate (ulei vegetal non-tropical);
• creşterea fibrelor din alimentaţie;
• consumul de alimente funcţionale îmbogăţite cu fitosteroli;
• reducerea aportulului de sare la <5 g/zi;
• evitarea băuturilor şi alimentelor cu adaos de zahăr, în special băuturi răcoritoare;
• încurajarea activității fizice, având ca ţintă exerciţii fizice regulate cu durată de minim 30 min/zi,
în fiecare zi;
• reducerea consumului de băuturi alcoolice (<10g/zi);
• evitarea fumatului activ/pasiv [5].

Controlul valorilor tensionale, în cazul pacienţii cu hipertensiune arterială, scăderea ponderală la

pacienții cu obezitate, controlul glicemic în cazul pacienților cu diabet zaharat reprezintă priorități în cazul
persoanelor cu hipercolesterolemie. Spre exemplu, scăderea ponderală se însoţeşte liniar de diminuarea
nivelului LDL-C - pentru fiecare 10 kg pierdute, LDL-C reducându-se cu aproximativ 8 mg/dl [5].

24
Company
Logotype
www.formaremedicala.ro
 În ceea ce privește tratamentul medicamentos, acesta trebuie inițiat cât mai repede din momentul
stabilirii diagnosticului și evaluarii riscului cardiovascular. Terapia hipolipeminată cuprinde:

• statinele;
• inhibitorii absorbţiei de colesterol (ezetimib);
• sechestranții acizilor biliari;
• inhibitorii de PCSK9;
• lomitapid;
• mipomersen;
• plasmafereza în cazul formelor homozigote sau celor heterozigote rezistente la tratament [1,2,5].

Statinele

Statinele (atorvastatina, rosuvastatina, simvastatina etc.) reprezintă prima linie terapeutică datorită
dovezilor solide în ceea ce priveşte reducerea riscului de evenimente cardiovasculare. În studiile
observaţionale s-a demonstrat că introducerea tratamentului cu statină a redus numărul de evenimente
cardiovasculare la pacienţii cu HF, astfel că în cazul iniţierii tratamentului înaintea debutului BCV,
supravieţuirea poate fi similară cu cea a populaţiei generale [2].

Statinele reduc sinteaza hepatică de colesterol prin inhibiţia competitivă a hidroximetilglutaril-

coenzima A-reductazei (HMGCoA reductază). Reducerea nivelului de colesterol intracelular de termină
activarea expresiei receptorilor LDL de pe suprafaţa hepatocitelor, având ca rezultat creşterea preluării
colesterolului din sânge şi reducerea nivelului plasmatic al acestuia, precum şi al celorlate lipoproteine care
conţin apo B, inclusiv cele bogate în trigliceride [2].

Pe lângă modifi carea lipidogramei, statinele prezintă şi efecte pleiotrope:

• ameliorarea disfuncţiei endoteliale;

• stabilizarea plăcii de aterom;
• antioxidant;
• antiinflamator şi imunomodulator;
• antitrombotic [2].

25
Company
Logotype
www.formaremedicala.ro
 În functie de tipul si doza de statina administrata, regimul de tratament poate fi:

• regim de intensitate ridicată, definit ca doza de statina care reduce LDL-C în medie cu ≥ 50%;
• regim de intensitate moderată, definit ca doza de statină care se preconizează că va reduce LDL-
C cu 30-50% [2].
Gradul de reducere a concentratiei plasmatice a LDL-C în funcție de doza de statină administrată
este prezentat în tabelul 8 [7].

Tabel 8. Doza de statină și procentul de reducere a concentratiei plasmatice a LDL-C

Statina Doza zilnică de statină
5 mg 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg
Simvastatina 23% 27% 32% 37% 42%
Atorvastatina 31% 37% 43% 49% 55%
Rosuvastatina 38% 43% 48% 53% -

Absorbţia, biodisponibilitatea, legarea de proteinele plasmatice, excreţia şi solubilitatea statinelor

variază de la o statină la alta. Rata de absorbţie variază de la 20% la 98%. Unele dintre ele sunt metabolizate
în mare parte la nivel hepatic via citocromul P450, excepţie făcând pravastatinul şi rosuvastatinul. Chiar
dacă efectul protectiv cardiovascular este cert, există variaţii interindividuale în ceea ce priveşte răspunsul
la tratament şi incidenţa reacţiilor adverse [2].

În general, statinele sunt bine tolerate, reacţiile adverse severe fiind rare. Anumiţi factori (vârsta
avansată, afecţiuni musculare preexistente, genul feminin, afectarea hepatică şi renală, perioadele
perioperative, hipotiroidismul, bolile sistemice, consumul excesiv de alcool, interacţiunile medicamentoase)
cresc probabilitatea de apariţie a reacţiilor adverse. Efectul advers cel mai sever, asociat tratamentului cu
statine este reprezentat de miopatie, care poate progresa spre rabdomioliză şi, în cazurile extreme, spre
insuficienţă renală şi deces. Creatin fosfokinaza (CK) reprezintă markerul principal pentru evaluarea
distrucţiei celulare. Mioglobina eliberată din aceste celule poate determina în mod direct afectare renală.
Creşterea nivelului de CK este cel mai bun indicator al aprecierii afectării musculare determinată de statine.
Modul în care statinele determină injurie musculară nu este cunoscut. Incidenţa miopatiei este, însă, scăzută
(<1/1000 pacienţi trataţi). Mialgia, neînsoţită de creşteri ale nivelului de CK, poate să apară la 5-10% dintre
pacienţii trataţi cu statină. Apariţia mialgiei este dependentă de doza şi de tipul de statină folosit [2].

26
Company
Logotype
www.formaremedicala.ro
 Unele medicamente care sunt metabolizate de CYP3A4 pot interacționa cu statinele și care pot creste
riscul de miopatie și rabdomioliză (Figura 2). În mod special, asocierea statinei cu gemfribozil trebuie
evitată, riscul de miopatie fiind mult mai mare decât în cazul asocierii statină/alt fibrat (de fapt singurul
fibrat recomandat este fenofibratul). Pacienţii trebuie instruiţi să raporteze medicului eventualele simptome
musculare.

Dacă mialgia nu se însoţeşte de creşterea CK şi este tolerabilă, tratamentul cu statină poate fi

continuat. Dacă simptomatologia este severă se va întrerupe statina. În aceste cazuri, se ia în calcul reducerea
dozei statinei sau înlocuirea ei [2]. Figura 3 cuprinde schematic algoritmul de tratament al simptomelor
musculare în timpul tratamentului cu statină, conform ghidurilor ESC/EAS 2019 de management al
dislipidemiilor.

Figura 2. Medicamente care pot interacționa cu statinele

27
Company
Logotype
www.formaremedicala.ro
 Figura 3. Ghidurile ESC/EAS 2019 de management al dislipidemiilor - algoritm de
tratament al simptomelor musculare în timpul tratamentului cu statină

28
Company
Logotype
www.formaremedicala.ro
 Nivelul transaminazelor este în mod uzual folosit pentru aprecierea afectării hepatice determinată de
statină. Creşterea nivelului transaminazelor se întâlneşte la 0,5%-2% dintre pacienţii trataţi cu statină şi este
dependentă de doză. Creşterea de peste trei ori a nivelului TGO şi TGP este considerată semnificativă pentru
afectarea hepatică determinată de statină. Progresia spre insuficienţa hepatică este extrem de rară. De cele
mai multe ori, nivelul transaminazelor se reduce cu scăderea dozelor de statină. Dacă valorile crescute de
peste trei ori persistă, terapia trebuie sistată. De asemenea, s-a observat în cazul pacienților tratați cu statină
un risc ceva mai crescut de dezvoltarea diabetului zaharat de tip 2 – efectul este direct proporțional cu doza
de statină administrată [2].

Inhibitorii absorbţiei de colesterol (ezetimib)

Ezetimibul inhibă absorbția intestinală a colesterolului alimentar și biliar, fără a afecta absorbția
nutrienților solubili din grăsimi. Prin inhibarea absorbției colesterolului, ezetimib reduce cantitatea de
colesterol livrat către ficat. Ca răspuns la reducerea colesterolului, ficatul reacționează crescând expresia
LDL-R, care, la rândul său, duce la un clearence mai mare al LDL din sânge [1].

În studiile clinice derulate până în prezent s-a observat că ezetimib în

monoterapie de 10 mg/zi reduce LDL-C la pacienții cu
hipercolesterolemie cu 15-22%, cu variație interindividuală relativ
ridicată. Ezetimib adăugat la terapia cu statină reduce suplimentar
nivelurile LDL-C cu 21-27% în comparație cu placebo la pacienții cu
hipercolesterolemie cu sau fără BCV constituită. Administrarea
sechestranților de acizi biliari și ezetimib are ca rezultat o reducere suplimentară a nivelurilor LDL-C cu 10-
20% în comparație cu monoterapia cu sechestranți de acizi biliari. Administrarea de ezetimib în combinație
cu inhibitori PCSK9, de asemenea, duce la un efect suplimentar. Studiul IMPROVE-IT sprijină ideea că
ezetimibe trebuie să fie utilizat ca terapie de a doua linie în asociere cu statină, atunci când scopul terapeutic
nu este atins cu doza maximă tolerată de statină, sau în cazurile în care statina nu poate fi prescrisă [1].

Nu există efecte clinic semnificative privind vârsta, sexul sau rasa în farmacocinetica ezetimibului,
iar doza nu trebuie ajustată la pacienţii cu patologie hepatică usoară sau insuficienţă renală uşoară până la
severă. Insuficienţa hepatică potenţial fatală asociată cu ezetimib în monoterapie sau în asociere cu statină
este foarte rară [5].

29
Company
Logotype
www.formaremedicala.ro
 Sechestranții acizilor biliari
Acizii biliari sunt sintetizați la nivel hepatic din cholesterol și ulterior secretați la nivelul lumenului
intestinal, dar mare parte din aceștia se reabsorb activ la nivelul ileonului terminal. Sechestranții acizilor
biliari precum colestiramina, colestipolul și mai nou, colesevelamul, prin legarea de acizii biliari, previn
reabsorbția atât a medicamentului, cât și a colesterolului în sânge, și, prin urmare, elimină o mare parte a
acizilor biliari din circulația enterohepatică. Astfel, ficatul, în lipsa bilei, sintetizează mai mult de colesterol
hepatic. Prin urmare, crește cererea hepatică de colesterol și creștere expresia LDL-R, fapt care conduce la
scăderea LDL-C circulant [1].

La doza zilnică maximă de 24 g de colestiramină, 20 g de colestipol sau 4.5 g de colesevelam, s-a

observat o reducere a LDL-C de 18-25% [1].

Efecatele adverse gastrointestinale (cel mai frecvent flatulență, constipația, dispepsia și greața) sunt
adesea prezente cu în cazul administrării acestor medicamente, chiar și la doze mici, limitând astfel
utilizarea lor în practică. Acestea efectele adverse pot fi atenuate prin începerea tratamentului cu doze mici
și ingerarea medicamentului cu multe lichide, iar doza trebuie să fie crescută treptat [1].

Sechestranții acizilor biliari au interacțiuni majore cu mai multe medicamente prescrise în mod obișnuit și,
prin urmare, trebuie administrate cu fie 4 ore înainte sau cu o oră după alte medicamente. Colesevelam
este mai bine tolerat, are mai puține interacțiuni cu alte medicamente și poate fi luat împreună cu statine și
alte câteva medicamente [1].

Inhibitorii de PCSK9
PCSK9 este o protează serică secretată de către hepatocite care reglează expresia receptorului
LDL. PCSK9 formează complexe cu LDL-R, acoperite de un strat protector (coated pit) care sunt preluate
împreună cu proteina adaptor HAR (hipercolesterolemie autosomal recesivă) de către hepatocite. PCSK9
fie inhibă recuperarea LDL-R din endozomii hepatici, fie accelerează degradarea lor la nivel lizozomal.
Afecţiunile genetice în care funcţia PCSK9 este redusă, se însoţesc de niveluri scăzute ale LDL-C şi
reducerea riscului de BCV. Anticorpii monoclonali împotriva PCSK9 cresc atât timpul de viaţă al
receptorilor LDL la suprafaţa hepatocitelor, cât şi numărul acestora, ceea ce se traduce printr-un clearance
crescut al LDL-C din circulaţie. Studiile au demonstrat reducerea semnificativă a LDL-C (40-72%) în
cazul pacienţilor cu HF heterozigotă. Totodată, și în formele homozigote cu receptori defectivi de HF s-au

30
Company
Logotype
www.formaremedicala.ro
 demonstrat reduceri ale LDL-C. Terapia cu inhibitori PCSK9 (alirocumab, evolocumab) se însoţeşte, de
asemenea, de reduceri semnificative ale ApoB, colesterolului total şi non-HDL-C [2].

În studiile clinice, alirocumab și evoluocumab - fie singuri, fie în combinație cu statine și/sau alte
terapii de scădere a lipidelor - s-au dovedit a reduce semnificativ nivelurile LDL-C, în medie cu 60%, în
funcție de doză. Eficacitatea pare a fi în mare măsură independentă de orice terapie de bază. În combinație
cu terapie cu statine de mare intensitate sau maxim tolerate, alirocumab a redus LDL-C cu 46-73% mai mult
decât placebo, și cu 30% mai mult decât ezetimibe. Pentru pacienții la care statinele nu pot fi prescrise,
inhibitorii PCSK9 reduc LDL-C în combinație cu ezetimib. Atât alirocumab cât și evoluocumab au dovedit
ca reduc în mod eficient nivelurile LDL-C la pacienții cu risc cardiovascular ridicat, inclusiv la cei cu diabet
zaharat tip 2 [1].

Datele preliminare din trialurile de faza 3 sugerează o reducere a evenimentelor CV corespunzătoare

scăderii LDL-C. În studiul FOURIER, după o urmărire medie de 2,2 ani, tratamentul cu evolocumab a redus
semnificativ riscul de apariţie a obiectivului primar (compus din moarte de cauză CV, IM, accident vascular
cerebral, spitalizări pentru angină instabilă sau revascularizare coronariană) cu 15%. În studiul ODYSSEY
Outcomes s-a observat o reducere relativă cu 15% a obiectivului primar (compus din deces de cauză
cardiacă, IM non-fatal, accident vascular ischemic sau angină instabilă ce a necesitat spitalizare) (HR 0,85,
95% CI 0,78-0,93) după o urmărire medie de 2,8 ani [5].

Anticorpii monoclonali antiPCSK9 se injectează subcutanat, la două săptămâni sau lunar, în diferite
doze în funcţie de agentul utilizat. Printre cele mai frecvente efecte adverse au fost raportate prurit la nivelul
locului de injectare şi simptomatologie pseudo-gripală [5].

Lomitapid

Lomitapid este un inhibitor al proteinei microzomale de transfer al trigliceridelor ce se administrează

oral o dată pe zi la pacienţii cu HF homozigotă. Efectul pe evenimentele cardiovasculare nu a fost încă
determinat. Lomitapidul a fost asociat cu creşterea transaminazelor [5].

31
Company
Logotype
www.formaremedicala.ro
 Mipomersen

Mipomersen este un oligonucleotid antisens capabil să lege ARN-ul mesager (ARNm) al ApoB-100,
cu declanşarea degradării selective a moleculelor de ARNm. Un adjuvant al medicaţiei hipolipemiante şi al
dietei, mipomersen este indicat în reducerea LDL-C la pacienţii cu HF homozigotă. Mipomersen este în
prezent aprobat de Food and Drug Administration (FDA) din SUA, dar nu şi de Agenţia Europeană a
Medicamentului (EMA), iar principală problemă privind siguranţa mipomersenului este legată de toxicitatea
hepatică [5].

Afereza lipoproteinelor

Afereza lipoproteinelor (AL) este o metodă extracorporeală care îndepărtează ApoB din circulaţie
fiind indicată de la varsta de 5 ani sau chiar mai devreme în situaţii excepţionale. Pacienţii cu HF
homozigotă, cu valori de obicei >400 mg/dl ale LDL-C, trebuie trataţi iniţial cu dozele maxime tolerate de
hipolipemiante pentru cel puţin 6 luni, înainte de considerarea AL. Criteriile de iniţiere a AL includ
reducerea cu mai puţin de 50% a LDL-C cu alte tratamente și nivelul rezidual al LDL-C >300 mg/dl sau
>200 mg/dl la pacienţii cu BCV [2].

Rezultate foarte bune ale AL au fost raportate şi în cazul copiilor foarte mici (cu greutate de 13,5
kg). O singură şedinţă de AL poate reduce nivelul de LDL-C cu 55-70% faţă de valoarea pretratament.
Frecvenţa cu care se va efectua AL trebuie ajustată pentru a atinge ţintele propuse. Dat fiind că în scurt timp
LDL îşi reia creşterea, afereza trebuie repetată la 2 săptămâni în cazul pacienţilor cu forme heterozigote
severe de HF, şi la 7-10 zile, în cazul celor cu forme homozigote. Prin respectarea acestor intervale, pe
termen lung, se obţine o scădere progresivă a valorilor LDL-C, atât pre- cât şi post- procedural. Cu toate
aceste rezultate spectaculoase, este ne cesară continuarea măsurilor terapeutice clasice (dietă şi tratament
farmacologic), ceea ce contribuie la obţinerea unor rezultate superioare [2].

Efecte adverse (greaţă, dureri abdominale, hipotensiune arterială, episoade vasovagale,

hipocalcemie, anemie feriprivă, reacţii alergice) pot să apară, dar, de cele mai multe ori sunt uşoare [2].

32
Company
Logotype
www.formaremedicala.ro
 Ghidurile ESC/EAS din 2019 pentru managementul
dislipidemiilor prezintă o serie de recomandări legate de tratamentul
medicamentos al hipercolesterolemiei, prezentate în tabelul 9.

Tabel 9. Ghidurile ESC/EAS din 2019 pentru managementul dislipidemiilor - recomandări pentru tratamentul
farmacologic al hipercolesterolemiei
Recomandări Clasăa Nivelb
Se recomandă prescrierea unui regim intensiv cu o statina până la doza maxima tolerată pentru
I A
atingerea ţintelor corespunzatoare nivelului specific de risc.
Dacă ţintele nu sunt obţinute cu doza maximă tolerată de statină, combinaţia cu ezetimib este
I B
recomandată.
În prevenţia primară, la pacienţii cu risc foarte înalt, dar fără HF, dacă ţinta LDL-C nu se
obţine cu doza maximă tolerată de statină şi ezetimib, combinaţia cu un inhibitor de PCSK9 ar IIb C
putea fi luată în considerare.
În prevenţia secundară, pacienţii cu risc foarte înalt care nu îşi ating ţinta pe
doza maximă tolerată de statină şi ezetimib, combinaţia cu inhibitori de PCSK9 este I A
recomandată.
Pacienţii cu risc foarte înalt şi HF (cu BCV aterosclerotică sau alt factor de risc major) care nu
îşi ating ţinta pe o doză maximă tolerată de statină şi ezetimib, combinaţia cu un inhibitor de I C
PCSK9 este recomandată.
Dacă terapia cu statină nu este tolerată indiferent de doză (chiar şi după reintroducere),
IIa C
tratamentul cu ezetimib ar trebui luat în considerare
Dacă terapia cu statină nu este tolerată indiferent de doză (chiar şi după reintroducere),
IIb C
tratamentul cu un inhibitor de PCSK9 asociat la ezetimib ar putea fi luat în considerare.
Dacă ţinta terapeutică nu este atinsă, combinaţia dintre statină şi sechestranţi ai acizilor biliari
IIb C
poate fi luată în considerare.
HF=hipercolesterolemie familială; LDL-C=colesterol de tip lipoproteine cu densitate mică; PCSK9=proprotein covertaza
subtilizin/kexin tip 9.
a Clasa de recomandare;
b Nivelul de dovezi;

33
Company
Logotype
www.formaremedicala.ro
 Perspective noi în terapia de scădere a LDL-C

O abordare alternativă care vizează PCSK9 constă în interferența cu ARN-ul. Într-un studiu de fază
I și faza II, molecula inclisiran (small interfering RNA - siRNA) care inhibă sinteza PCSK9, a condus la
reducerea LDL-C cu până la 50%, iar această reducere a fost dependentă de doză. Efectele s-au menținut
pentru aproximativ 6 luni și nu au fost evenimente adverse grave observate. HPS4/TIMI65/ORION4 este
studiul aflat la ora actuală în derulare, cu o durată medie planificată de 5 ani, care compară inclisiran cu
placebo pe 15 000 de pacienți cu infarct miocardic sau accident vascular cerebral în antecedente, rezultatele
fiind așteptate cu interes [1].

Acidul bempedoic

medicament recent aprobat în Europa, este indicat în tratamentul adulților cu hipercolesterolemie

primară (formele heterozigotă familială și nefamilială) sau cu dislipidemie mixtă, ca terapie adăugată la
dietă:
- în asociere cu o statină sau cu statină în asociere cu alte terapii hipolipemiante la pacienții care nu
obțin valorile-țintă ale LDL-C cu doza maximă tolerată de statine
- în monoterapie sau în asociere cu alte terapii hipolipemiante la pacienții cu intoleranță sau
contraindicații la statine.

34
Company
Logotype
www.formaremedicala.ro
 7. Concluzii
În 2015, în Europa existau peste 85 milioane
de persoane cu BCV, iar principalii contributori
constau în îmbătrânirea populației, dietele
nesănătoase, fumatul, sedentarismul, obezitatea și
diabetul zaharat.
BCV au costat Uniunea Europeană
aproximativ 210 miliarde de euro în 2015, jumătate
din ei reprezentând cheltuieli de asistență medicală
(8% din totalul cheltuielilor totale). Reducerea
mortalității din ultimele trei decenii a fost atribuite
schimbărilor la nivelul populație în ceea ce privește
factorii de risc cardiovascular, în principal reducerea
colesterolului plasmatic, tensiunii arteriale și
fumatului.
Ghidurile europene aflate în vigoare, care
vizează această povară a sistemului medical,
recomandă o serie de acțiuni de reducere a incidenței
bolilor cardiovasculare prin modifcarea nivelurilor
lipidelor plasmatice, precum și prin măsuri de
promovarea unui un stil de viață sănătos la nivel de populație.
La ora actuală există o gama largă de terapii hipolipemiante cu eficiență crescută, atât
existente deja pe piață, cât și în curs de investigare. Cu toate acestea, o mai mare atenție
trebuie acordată măsurilor care privesc modificarea stilului de viață la nivel individual,
impactul combinat al celor două strategii fiind semnificativ mai mare, în special atunci când
sunt vizate populațiile cu risc crescut.

35
Company
Logotype
www.formaremedicala.ro
 8. Bibliografie
1. Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the
management of dyslipidemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. The
Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of
Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J
2020;41:111-188.
2. Hipercolesterolemia familială - ghid de diagnostic şi tratament. Ediţie îngrijită de Dan
Gaita. Media Med Publicis 2016.
3. Edited by Douglas L. Mann, Douglas P. Zipes, Peter Libby, Robert O. Bonow ;
founding editor and online editor Eugene Braunwald. Braunwald's Heart Disease: a
Textbook of Cardiovascular Medicine 10th Edition. Philadelphia, PA
:Elsevier/Saunders, 2015.
4. Khera AV, Hegele RA. What Is Familial Hypercholesterolemia, and Why Does It
Matter? Circulation 2020;141:1760–1763.
5. Ghidurile ESC - Medicina Cardiovasculară - Compendiu de ghiduri ESC prescurtate
2020. Media Med Publicis 2020.
6. Gaita D, Gaita L, Mihaescu A. Non-HDL cholesterol series: PCSK9 inhibitor new
season!
EJPC 2020; 27 (15): 1661–1662
7. Collins R, Reith C, Emberson J, et al. Interpretation of the evidence for the efficacy
and safety of statin therapy. Lancet 2016;388:2532-2561.

36
Company
Logotype
www.formaremedicala.ro