FIZIOPATOLOGIA ATEROSCLEROZEI

Cu momentul `n care ne na[tem, timpul `ncepe s\ ne ia via]a `napoi. Seneca

Ateroscleroza (ATS) face parte din categoria arteriosclerozelor, afeciuni ale vaselor de snge, caracterizate prin ngroarea i indurarea peretelui arterial, cu reducerea progresiv a lumenului acestora i generarea de tablouri clinice ischemice n teritoriile respective. ATS (aterosterci) reprezint o entitate aparte, caracterizat prin depunere de lipide i elemente fibroase sub forma plcilor de aterom (cu dispoziie focal), n zonele vasculare suprasolicitate hemodinamic. Cel mai frecvent sunt afectate coronarele i arterele cerebrale. ATS se dezvolt treptat, pe parcursul mai multor decade de vrst urmnd o rat discontinu, cu perioade de stagnare i de evoluie rapid. Este principala cauz de mortalitate n lumea civilizat. Pentru Romnia, se apreciaz un procentaj de 35-45 % din totalul deceselor ca fiind generate de complicaiile ATS. Cercetrile fiziopatologice n ATS dateaz de 150 de ani, cnd: Von Rokitansky sugereaz rolul micilor depuneri de fibrin prezente la locul de injurie vascular, urmat de creterea numrului de CMN (celule musculare netede) i Virchoff (1856) formuleaz ideea unui rspuns inflamator neadecvat al vasului la aciunea unui factor iritativ local de mic intensitate. Mai recent, 1973, Ross emite teoria rspunsului la injurie (agresiune). ATS se afl la intersecia domeniilor de interes ale multor discipline: anatomie, fiziopatologie, cardiologie, nutriie, neurologie. De aici i multitudinea de date, concepii i teorii. Din punct de vedere fiziopatologic, se poate afirma c ATS, boal a arterelor elastice i musculare de calibru mare i mediu, prezint un mare contrast ntre bruscheea instalrii semnelor clinice i ritmul lent de progresie a leziunilor vasculare. Se poate afirma c ATS debuteaz silenios i se termin zgomotos. ncepnd cu perioada vieii intrauterine i continund dup natere tot timpul vieii, factorii de risc aterogen acioneaz asimetric i asincron asupra celor trei sectoare structural-funcionale: sectorul endotelial, sectorul lipidic, sectorul trombocite-coagulare-fibrinoliz. Nu se poate nc preciza care este sectorul iniial afectat. FACTORII DE RISC AI ATEROSCLEROZEI Asocierea dintre manifestrile clinice ale ATS i anumii factori fiziologici, biochimici i/sau de mediu a dus la elaborarea conceptului de factori de risc. Numeroase studii stau la baza ierarhizrii factorilor de risc dup cum urmeaz: Factori majori de risc: Hiperlipoproteinemia Hipertensiunea arterial i Fumatul Factori posibili de risc: DZ (prin tulburri de glicoreglare) Obezitatea stresul i tipul de comportament starea postmenopauz antecedente familiale i factorii genetici contraceptivele orale homocisteina hiperuricemia infeciile cronice microelemente. Ali factori de risc (constituionali): vrst, sex.

Prezena mai multor factori de risc mrete n mod semnificativ susceptibilitatea la boal. Hiperlipoproteinemiile Lipidele serice reprezint factorul cel mai des implicat n evoluia ATS. LDL-Col (oxidate) sunt considerate factor primar de injurie. S-a stabilit o legtur direct ntre Col. Plasmatic > 250 mg/dL i LDL-C > 190 mg/dL, ce determin creterea riscului aterogen. Astfel, reducerea Col. cu 10% scade riscul cu 20% reducerea Col cu 20-25 mg/dL scade riscul cu: 54% la vrsta de 40 de ani 39% la vrsta de 50 de ani i 27% la vrsta de 60 de ani. HDL-Col este asociat invers cu riscul coronarian. riscul apare la valori ale HDL-Col < 35 mg/dL raportul colesterol total / HDL-Col > 5 este element de risc pentru cardiopatia ischemic Trigliceridele au un rol controversat (nu reprezint un factor de risc independent): Hiper TG este un marker al creterii VLDL, IDL i LDL-Col. Asociate pozitiv cu valoarea TG sunt: vrsta, obezitatea, STG, DZ, fumatul. Lipoproteina a este un factor de risc independent pentru ATS. Este o specie de LDL (fragment proteic legat de apo B = apo a), analogie structural cu plasminogenul. Lp(a) > 20 mg/dL risc crescut. Lp (a) face legtura ntre ATS i tromboz. la suprafaa endoteliului, Lp a interfer, prin mecanism competitiv, conversia plasminogen-plasmin i liza cheagului; n intim pot forma complexe cu glicozaminoglicanii, proteoglicanii sau fibrina, sunt nglobate n macrofage. Lizofosfatidilcolina (component a LDL oxidate) crete experimental expresia P-selectinei plachetare (prezente n granulele alfa) i are, ca atare, un rol n recrutarea macrofagelor. Hipertensiunea arterial Acioneaz ca un factor de risc ATS prin urmtoarele mecanisme: afectarea fizic a endoteliului vascular (fora de forfecare Shear-Stress), reprezint un factor determinant n localizarea plcii de aterom. Endoteliul reacioneaz prin reorganizarea citoscheletului celular i modificarea formei pentru obinerea unui impact minim al forelor de frecareforfecare (n zonele de curbur sau/i de bifurcaie). creterea transportului de LDL-Col n peretele vascular, creterea ratei de oxidare a LDL-Col, disfuncia endoteliului scade eliberarea de NO. Fumatul Factor major de risc: fumtorii au risc de 2-3 mai mare dect nefumtorii s dezvolte precoce fenomene de ATS: efectul este direct proporional cu durata i cu numrul de igri fumate zilnic; efect mai marcat la femei (prin abolirea efectului protector al estrogenilor); monoxidul de carbon produce disfuncie endotelial; crete adezivitatea plachetar, intensific generarea de PDGF. Diabetul zaharat Mortalitatea asociat cu ATS este de 2 ori mai crescut la diabetici comparativ cu nediabeticii deoarece hiperglicemia determin tulburri metabolice subsecvente, modificri cantitative i calitative ale LP serice, HTA ce dubleaz riscul aterogen, obezitatea, Rezistena la insulin, hiperinsulinismul sau insulinoterapia. Hiperglicemia poate produce urmtoarele defecte endoteliale (C. Ionescu-Trgovite, 1998): dereglarea vasorelaxrii, dependente de endoteliu (prin secreie sczut de NO),

tulburarea eliberrii de prostaglandine, stimularea proliferrii endoteliului, creterea permeabilitii endoteliului, exprimarea moleculelor de adeziune pe vase i leucocite, creterea exprimrii matricei endoteliale, formarea de colagen de tip IV i de fibronectin, creterea glicozilrii proteinelor extracelulare i, n special, a AGE ce se leag de receptorii specifici ai celulelor endoteliale i ai CMN pe care le stimuleaz.

Obezitatea IMC cu valori > 30 kg/m2 i obezitatea de tip abdominal sunt considerate proaterogene. Obezitatea se coreleaz direct cu ali factori de risc pe care i amplific sau i induc: cu HTA (prin hiperinsulinism i stimulare simpatic) modificri lipidice: hiprTG, creterea HDL-Col, scderea HDL, alimentaie neadecvat: exces de grsimi i hidrocarbonate, scderea activitii fizice. Homocisteina (HC) HC pare s acioneze independent de ali factori de risc acceptai n patogeneza bolilor vasculare. Complicaiile trombolitice i aterosclerotice ale homocisteinuriei, boal metabolic cu transmitere autosomal-recesiv, determinat cel mai frecvent de deficiena de cistationin sintaz, au sugerat c bolnavii cu homocisteinurie i cu hiperhomocisteinemie prezint risc crescut pentru boli vasculare. HC se formeaz prin dimetilarea metioninei provenite din diet. Apoi, aceasta condenseaz cu serina pentru a se forma cistationina. Aceast reacie este determinat de cistationin sintaz avnd drept cofactor vitamina B6. Cistationina este apoi transformat n cistein. HC care nu este metabolizat n cistein, poate fi retransformat n metionin. Aceast ultim reacie are loc n prezena homocistein-metiltransferazei, avnd vitamina B12 drept cofactor. O activitate deficitar a cistationin sintazei duce la acumularea HC i a metioninei n plasm i la scderea nivelului cistinei. De asemenea, s-a observat c homocisteinemia crete odat cu naintarea n vrst, diminuarea activitii fizice, creterea Col. i a TA diastolice precum i n insuficiena renal. Valorile normale ale homocisteinemiei sunt cuprinse ntre 4-10 mol/L, iar homocisteinuria este absent. Mecanismele prin care HC induce ATS i tromboza nu sunt pe deplin nelese. S-a dovedit, totui, c HC e asociat cu generarea de radicali liberi, care pot produce leziuni vasculare i pot accelera ATS. Lezarea endoteliului se produce cu ajutorul gruprii sulfhidril a HC, care faciliteaz producerea de peroxid de hidrogen i inhibarea sintezei de prostaciclin. NO are un efect protector asupra aciunii HC prin formarea metabolitului netoxic S-nitrozo-HC. Infeciile virale Virusurile din familia Herpes, HIV tip I, Chlamidia, micoplasme, pot afecta celulele endoteliale. Infecia viral crete aderena leucocitelor i trombocitelor printr-un mecanism suplimentar: exprimarea la suprafaa celulei endoteliale a unor glicoproteine virale.

FACTORI ANTIATEROGENI
Posibilitatea regresiei sau cel puin stoparea ATS, a generat ideea de factori de protecie: Recent a fost pus n eviden aciunea protectoare antioxidant a monoxidului de azot (NO - EDRF), molecula mesagerial, care, paradoxal, reunete att funcia de agent citotoxic ct i pe cea de agent citoprotector. protejeaz LDL fa de peroxidarea lipidic mediat de macrofage; NO stimuleaz guanilat-ciclaza i crete concentraia de GMPC intracelular, reglnd activitatea unor enzime antioxidante ca SOD sau catalaza. Estrogenii, prin efectul reglator asupra producerii de NO, inhib oxidarea LDL. Aceasta ar fi o alt explicaie a faptului c femeile, nainte de manopauz, sunt protejate mpotriva aterosclerozei.

n fazele avansate ale cascadei peroxidrii, intervine, n calitate de agent antioxidant, HDL. S-a remarcat o relaie invers ntre concentraia plasmatic a HDL i riscul aterosclerotic, HDL avnd efect protector chiar n condiiile unui nivel plasmatic crescut al LDL. Prezent n spaiul subintimal al arterelor n concentraii de 20 de ori mai mari dect LDL, HDL este ideal poziionat pentru a inhiba oxidarea LDL n peretele arterial i pentru a preveni iniierea aterogenezei. Concentraia medie a HDL este de 45 mg % la brbat i de 55 mg % la femeie (nainte de menopauz). Studiul de la Framingham a artat c scderea cu 10 mg % a HDL dubleaz riscul aterosclerozei. realizeaz transportul invers al Col de la celulele periferice la ficat; HDL poate aciona att prin chelarea Cu i Fe (HDL avnd asociate att transferin ct i ceruloplasmin) ct i printr-un mecanism enzimatic. Se consider c HDL mai are i alte efecte: inhib formarea MDA i a altor peroxizi lipidici; inhib proliferarea CMN; inhib degradarea macrofagelor de ctre particulele LDL oxidate; inhib sinteza de glucozaminoglicani sulfatai; stimuleaz sinteza de PGI2 endoteliale i a proceselor reparatorii endoteliale; faciliteaz fibrinoliza. Favorizarea condiiilor cunoscute de cretere a HDL (scderea n greutate, exerciiilor fizice, administrarea de acid nicotinic) pot avea rol benefic. Acizii grai polinesaturai acioneaz prin: modificarea lanului metabolic derivat de la acidul arahidonic; acizii grai din untura de pete deturneaz procesele metabolice de la PgI 2 i PgA2 la PgI3 i PgA3 cu favorizarea vasodilataiei i efect antiaterogen; activarea unor factori vasodilatatori (EDRF); inhibiia coagulrii; inhibiia agregrii plachetare (scad producia de factor activator plachetar al macrofagelor); scderea sintezei i activitii altor factori de cretere: PDGF, IL-1). Substanele antioxidante sunt clar implicate n metabolismul lipidic, i cum oxidarea LDL este una din primele etape n declanarea ATS, blocarea acestui proces prin medicamente antioxidante: vitamina E i C, poate fi benefic. Noile tehnici de fixare i de conservare a materialului necroptic, analiza materialului vascular recoltat in vivo (chirurgie, proceduri intervenionale) precum i progresele imunologice au adus date suplimentare referitoare la structura i evoluia leziunilor ATS. Astfel, OMS a adoptat rapoartele Comitetului pentru Leziuni Vasculare al Consiliului pentru ATS al American Heart Asociation (AHA) care au definit urmtoarele stadii: 1. Intima arterial normal, incluznd zonele predispuse la ATS; 2. Leziunile iniiale: striurile lipidice (faza precoce); 3. Leziunile intermediare (faza de tranziie); 4. Leziunile avansate (faza terminal). O prezentare schematic a modificrilor histologice, conform clasificrii AHA este prezentat n Fig.66, iar corelaia ntre noua clasificare i cea clasic n Tabelul XXXVI. Rolul endoteliului n ATS Un rol esenial n debutul fenomenelor ATS revine endoteliului vascular. n condiii normale, endoteliul are rol de barier ntre torentul sanguin i structurile vasculare. El prezint o permeabilitate selectiv numai pentru aminoacizi, glucoz, lipoproteine cu molecul mic (HDL), microelemente, etc). De asemeni, endoteliul intact mpiedic coagularea sngelui. Rolul antitrombotic se manifest prin: prezena glicocalixului (protein ncrcat negativ), sinteza de inhibitori ai agregrii plachetare (PGI2 i NO), sinteza de proteine antitrombotice (antitrombina III, trombomodulina), sinteza de tPA (activatorul tisular al plasminogenului).

Disfunciile endoteliale sau denudarea parcelar a colagenului subendotelial, secundare suprasolicitrilor hemodinamice, infeciilor, hiper LP, DY, fumatului, etc, au drept efect urmtoarele fenomene: creterea permeabilitii vasculare, aderarea monocitelor i trombocitelor, activitate proagregant a endoteliului, diminuarea capacitii vasodilatatorii. Acumularea particulelor de LP n intima arterelor, ca urmare a creterii permeabilitii endoteliale reprezint primul eveniment. Moleculele de LDL se acumuleaz n spaiul extracelular unde se leag de proteoglicani. Un exces de molecule de heparan sulfat comparativ cu keratan sulfat sau condroitin sulfat, poate promova fixarea i retenia de LDL. Urmeaz dou fenomene de interes major n promovarea ATS: oxidarea i glicarea neenzimatic. LP separate de antioxidanii plasmatici, devin susceptibile de modificri mai ales oxidative n spaiul extracelular al intimei. Moleculele LDL modificate detemin apoi recrutarea de monocite i transformarea lor n celule spumoase. Corelaia clasificrii histologice (Stary) cu clasificarea macroscopic clasic (dup L. Gherasim i E. Apetrei: Actualiti n cardiologie, 1998) Clasificare histologic Stary Leziuni iniiale Tip I: Leziune iniial Tip II: a. potenial progresiv b. neprogresiv Tip III: Leziune intermediar (preaterom) Leziuni avansate Tip IV: Aterom Tip V: a. Fibroaterom b. Leziune calcar c. Leziune fibrotic Tip VI: Leziune cu defect de suprafa i/sau hemoragie sau depozit trombotic. Clasificare histologic clasic

Striuri lipidice

Plac ateromatoas Plac fibroas/fibrolipidic Plac calcificat Plac fibroas Leziune (plac) complicat

Tipuri de leziuni histologice (Stary).

Se consider, deci, c procesul aterogenetic cuprinde trei faze evolutive: precoce, de tranziie i terminal, marcate de anumite modificri biochimice i morfologice (1996). Faza precoce a aterogenezei Un prim eveniment cheie al procesului aterogenetic se consider a fi influxul focal i acumularea de LDL-Col n teritoriile arteriale predispuse dezvoltrii leziunilor aterosclerotice. Dei se consider, din punct de vedere clinic, o boal sistemic, ateroscleroza se caracterizeaz printr-o topografie focal a leziunilor, mai ales n zonele de ramificaie sau de curbur ale tractului arterelor, zone de suprasolicitare mecanic n care sunt favorizate alterrile structurale i funcionale ale endoteliului. Aceste arii predispuse dezvoltrii plcilor aterosclerotice se caracterizeaz prin: - permeabilitate crescut a endoteliului pentru proteine sau LP plasmatice: albumin, fibrinogen i LDL-Col; - acumulare de colesterol n intim; - reducere a grosimii glicocalixului de pe suprafaa endotelial; - recrutare spontan a monocitelor n intim; - spaiu subendotelial mrit fa de normal. Acumularea LDL n zonele de predilecie precede migrarea monocitelor n peretele arterial i este, probabil, cea mai precoce alterare. Procesul se asociaz cu modificri fundamentale n compoziia biochimic a matricei intercelulare. Interaciunile electrostatice dintre particulele LP, glicozamino-glicanii i proteinele matricei intercelulare sunt considerate drept factor primar rspunztor de acumularea i reinerea LDL n peretele arterial. Celulele musculare netede, macrofagele i celulele endoteliale genereaz n intima vasului radicali liberi de oxigen, produi ce determin modificri oxidative ale LP, cu potenial aterogen crescut. Evenimentul princeps n cascada aterogenic, ce urmeaz acumulrii de LDL n intim este reprezentat de ptrunderea monocitelor (M) sanguine n spaiul subendotelial, proces care presupune urmtoarele etape: - contactul ntre M i celulele endoteliale; - migrarea transendotelial a monocitelor; - activarea i diferenierea monocitelor n macrofage. Condiia esenial a recrutrii monocitelor sangvine este contactul ntre acestea i celulele endoteliale. Astfel, n zonele de turbulen hemodinamic, n care monocitele vin n contact prelungit cu suprafaa endotelial, este favorizat - un mecanism pasiv de trecere a monocitelor. - n acelai timp, este posibil i aderarea monocitelor la endoteliu, fenomen activ ce implic exprimarea pe suprafaa celulelor endoteliale a situs-ului specific de aderare a monocitelor. VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1), ca i secreia a dou citokine: interleukina-1b (IL-1b) i factorul stimulator al coloniilor monocitare MCSF (monocyte colony stimulating factor). Monocitele ajunse n spaiul subendotelial se difereniaz n macrofage care genereaz o gam larg de produi: specii reactive ale oxigenului i azotului, proteaze, lipaze. Ultimul eveniment al aterogenezei precoce l constituie formarea celulelor spumoase din macrofage, prin nglobarea LDL modificate (recunoscute de ctre receptorii scavenger). Treptat se acumuleaz celule spumoase determinnd apariia striurilor lipidice, prima modificare morfologic vizibil la microscopul optic. Aceste striuri lipidice apar ubiqvitar, au dimensiuni de 1-2 mm, sunt uor supradenivelate fa de restul intimei i au o tent glbuie. Formarea striurilor lipidice ncepe imediat dup natere. Recent s-au adus argumente pentru prezena striurilor incipiente i epitopilor specifici de oxidare pe aorte de foetui umani provenii de la femei cu HLP. Astfel, se apreciaz c 45 % dintre copiii decedai pn la vrsta de un an prezint la necropsie acest tip de leziuni. Pn la acest stadiu leziunile sunt reversibile.

Faza de tranziie a aterosclerozei Necroza celulelor spumoase are ca rezultat eliberarea lipidelor n spaiul extracelular. Factorii implicai sunt: citotoxicitatea LDL oxidate i hipoxia secundar infiltrrii masive cu macrofage. Migrarea i proliferarea celulelor musculare netede n intim sunt induse de factori chemotactici i factori de cretere care pot fi sintetizai de toate tipurile celulare implicate n aterogenez (Fig.56). Acest proces contribuie la ngroarea plcilor ATS i, implicit, la ngustarea lumenului vascular. Populaia de CMN din intim provine din CMN ale mediei arteriale, care au migrat prin lamina elastica intern (membran discontinu care marcheaz limita dintre intim i medie). Principalii factori chemotactici i mitogeni sunt: - PDGF (platelet-derived-growth factor) produs de trombocite, celule endoteliale, macrofage, CMN. - IL-1, IL-6, - trombina, - TNF-, - INF-, etc

Mecanismele moleculare ce induc ATS : factorii mitogeni i de adeziune eliberai de trombocite, macrofage, celulele endoteliale i CMN (Harrison14 th Edition, 1998) Celulele musculare proliferate dobndesc proprieti asemntoare macrofagelor (nglobeaz LDL) i proprieti secretorii producnd fibre de colagen i proteoglicani care realizeaz o capsul fibroas ce include material lipidic extracelular i detritusuri celulare. CMN i modic fenotipul (din contractil devine secretor). nglobarea LDL n CMN i creterea coninutului de

colesterol esterificat al acestora au un efect benefic. Acesta const n sinteza de NO, care reprezint un factor inhibitor al proliferrii CMN, constituind un mecanism de atenuare a aciunii mitogenilor. Aceste dou fenomene (necroza celulelor spumoase i migrarea CMN) determin caracterul ireversibil al leziunilor aterosclerotice. Faza terminal a aterogenezei Faza terminal a aterosclerozei se asociaz cu ruperea plcilor ATS, n special ale celor cu depozit lipidic mai mare (mai mult de 40 % din volumul total al plcii) i caracterizate de un raport: CMN/celule spumoase, redus. Ruptura plcii poate fi superficial, cnd are loc numai denudarea endoteliului sau profund, cnd ruptura cuprinde tot stratul de colagen, extinzndu-se pn n depozitul ateromatos. n cazul rupturilor profunde, sngele ptruns n plac intr n contact cu factori tromboplastinici declannduse astfel activarea trombocitelor i a sistemului coagulrii. Iniial se formeaz un microtromb intramural. Uneori, trombul se dezvolt rapid n lumen, propagndu-se descendent sau ascendent. n ATS avansat se poate pune n eviden o component inflamatorie autoimun reflectat de prezena unui infiltrat limfocitar abundent n adventice. Influxul de limfocite debuteaz ntr-o faz anterioar, dar este evident doar n ultimele stadii de evoluie ale leziunilor aterosclerotice. Sunt implicate ambele tipuri de rspuns imun: celular i umoral. Din plcile ateromatoase au fost izolate limfocite T-helper; 10 % dintre clonele acestora prolifereaz i elibereaz citokine la expunerea ctre LDL oxidate. n plasm i leziuni ATS au fost evideniate Ac anti LDL modificate (din clasa IgG): LDL-oxidate, LDL-glicozilate, LDL-malonilate. Formarea complexelor imune LDL- Ac anti LDL face posibil captarea LDL de ctre macrofage pe o cale independent de receptorii scavenger: prin intermediul receptorilor pentru Fc ai macrofagelor. Se poate explica astfel captarea crescut a LDL chiar n condiiile unui procent sczut de reziduuri de lizin modificate, care nu fac posibil recunoaterea LDL de ctre receptorii scavenger. Prin cercetrile histopatologice i anatomoclinice s-a artat c prezena leziunilor incipiente sau moderate de ATS nu se nsoete de nici o manifestare fiziopatologic clinic. S-a dovedit c apariia acestora este condiionat de; existena unui anumit grad de obstrucie, caracteristicile circulaiei locale i gradul de dezvoltare a ATS. Leziuni ateromatoase se nregistreaz pe: arterele coronare dup vrsta de 15-20 de ani, pe arterele cerebrale dup 25-30 de ani. Depunerile iniiale de lipide, n anumite circumstane pot regresa, pn la dispariie sau pot progresa. n decada a III-a, n locul unde s-au depozitat lipide, se produc modificri structurale ale peretelui arterial, sub forma plcii fibroase. Acestea ngusteaz discret lumenul arterial i reduc elasticitatea peretelui. n decadele IV i V, la nivelul plcii fibroase apar complicaii: ulceraii, tromboze, depuneri de calciu. n acest stadiu, ngustarea lumenului arteriel i diminuarea elasticitii arteriale sunt maxime. Majoritatea evenimentelor coronariene acute de tipul IMA sau anginei pectorale instabile sunt declanate prin ruperea unei plci i a trombusului consecutiv. De aceea este important, pe de o parte, s impiedicm dezvoltarea plcii, pe de alt parte s modificm placa instabil, vulnerabil (Fig.68) ntr-una stabil. Dac naine, plcile erau considerate formaiuni organice fr vitalitate proprie, se tie astzi c acestea conin numeroase celule vii i c ATS este asemntoare cu un proces inflamator cronic. Acest proces inflamator hotrte, probabil, dac placa este sau nu stabil, deoarece mediatorii inflamaiei (citokinele mai ales) influeneaz diverse procese biologice care regleaz stabilitata capacului fibros al plcii. Astfel, citokinele stimuleaz celulele spumoase macrofagice s produc i s elibereze enzime, care lezeaz capacul fibros i n acelai timp s s determine producerea de colagen stabilizator de ctre CMN (Fig.69).

Mecanismele biologice care influeneaz integritatea capacului plcii (Libby, Boston, 1999) n plus, citokinele pot induce apoptoza celulelor musculare netede, astfel nct se produce din ce n ce mai puin colagen i peretele plcii nu mai poate fi reparat. De aceea, plcile instabile, n iminen de ruptur, sunt caracterizate histologic prin mai puine CMN i multe macrofage. Dup Libby, Boston, LP contribuie, n form oxidat, la producerea inflamaiei cronice a plcilor sau la ntreinerea procesului inflamator. Prin reducerea lipidelor din plac, stimulul inflamator diminu, se produc mai puine citokine i astfel vor fi activate mai puine macrofage iar apoptiza este stopat. n final se stabilizeaz capacul fibros al plcii. Un astfel de mecanism de aciune ar explica de ce scderea colesterolului plasmatic este att de eficient i reduce semnificativ numrul evenimentelor clinice, fr s influeneze gradul stenozelor coronariene. Ateromatoza activ determin, astfel, stenoze arteriale cu limitarea fluxului sanguin sau chiar obstrucie vascular. De asemeni, ATS poate genera ectazii sau anevrisme la nivelul vaselor mari, modificri ce pot duce la rupturi vasculare sau anrvrism disecant de aort.