NEUROPATIA DIABETICA

- ACTUALITATI IN DIAGNOSTIC SI TRATAMENT -

NEUROPATII DIABETICE

CLASIFICARE (sindroame clinice, dupa P.K. Thomas,1992

modificata de ADA 2004)

1. Polineuropatii simetrice
a). PNP simetrica distala senzitiva / vegetativa
b). PNP acuta dureroasa
c). PNP vegetativa
d). Neuropatiile motorii proximale si distale
simetrice

2. Neuropatiile focale si multifocale

a). Neuropatiile nn. cranieni
b). Neuropatie focala toraco-abdominala
c). Neuropatie acuta a membrelor si trunchiului
d). Mononeuropatie multiplex
e). Neuropatiile de incarcerare

CONCLUZII : sindroame neuropatice

- difuze
- focale
1. NEUROPATIA SIMETRICA, SENZITIVA, DISTALA

a) de fibre mici
- ROT achiliene abolite, rotuliene pastrate
- cazuri severe: tulb. sensibilitate → extensie MS,
trunchi
- asociere frecventa: neuropatia vegetativa
- tulburari trofice ( → “ piciorul diabetic” )

b) de fibre mari, mielinizate

- forma pseudotabetica:
* ataxie, tulb. proprioceptive
* artropatie
* atonie vezicala
* dureri lancinante
* pupile areactive ( uneori s.Argyll Robertson )
2. MONONEUROPATIILE ACUTE

- de regula cu potential recuperator in cateva luni

( mec. ischemic )

a) Oftalmoplegia diabetica:
- de obicei n. oculomotor comun ( cu pastrarea
RFM ! )
- mai rar: n. abducens

b) Alte localizari frecvente: nn. femural, sciatic, peronieri

3. MONONEUROPATIILE MULTIPLEX si RADICULOPATIILE
a) MM uneori declansate de:
- instituirea insulinei intr-o hiperglicemie
severa
- scaderea rapida in greutate
( asociere tulb. metabolice, inflamatorii & vasculare )

b) RADICULOPATIILE
► dureroase, mai frecvent lombare ( nespecifice DZ )
- scaderea fortei & amiotrofii in centura pelvina si
coapsa
- ROT rotuliene absente
- mec. vasculitic
- dg. diferential: HDL, hematom retroperitoneal,
carcinomatoza meningee,
sarcoidoza, infiltrare neoplazica
► radiculopatia toraco-abdominala
- dureri severe si disestezie importanta cu
distributie
distala ( model “ in picatura “ )
4. NEUROPATIA VEGETATIVA
- invalidanta, amenintatoare de viata !
* disfunctie pupilara
* alterarea sudoratiei: anhidroza / hiperhidroza
asimetrica
* alterarea reflexelor vasculare:
- distanta RR
- hTA posturala
* diaree nocturna
* gastropareza si atonie gastro-intestinala
* dilatatie vezicala
* disfunctie sexuala
* lipsa semnelor de alarma la hipoglicemie

- asociere cu neuropatia senzitiva:

→ PICIORUL DIABETIC !
→ IMA NEDUREROS !
Vinik AI, Erbas T,
2001
PATOLOGIA GENERALA a NEUROPATIILOR DIABETICE

- pierdere de fibre nervoase mielinizate

- asociere cu patologia cell. Schwann
- demielinizari segmentale si remielinizare
- degenerescenta axonala
- reducerea fb. nemielinizate
- leziuni si in:
* radacinile posterioare
* ggl. radacinii posterioare ( neuronopatie
senzitiva )
* cordoanele posterioare medulare
* rr. comunicante ( vegetative )
* ggl. simpatici paravertebrali
OBSERVATII PATOLOGICE :

- pierdere axonala (fb. nemielinizate si putin mielinizate)

- leziuni in: radacinile dorsale
) formele difuze cordoanele medulare dorsale
rr. comunicante
ggl. paravertebrali simpatici
- alterari ale membranei bazale in capilarele endoneurale

) formele focale - ocluzii ale vaselor epineurale

- vasculita limfocitara non-leucocitoclazica

( epi si endoneurala) (CD4)

- fara modificari inflamatorii in vasele musculare de acelasi

calibru

Said G. et al., 1996

) Neuropatiile acute

- pierdere axonala DEZECHILIBRU ACUT IN

severa CONTROLUL GLICEMIC
- leziuni
demielinizante
- leziuni vasculitice
- leziuni mixte

- sd. Guillain Barre - like

- neuropatie multifocala
demielinizanta
- PNP senzitiva simetrica
dureroasa

TRATAMENT UTIL: Ig i.v.

Said G., 1996; Younger D.S. et al., 1998
) Npt. proximale motorii
(amiotrofie diabetica, casexia diabetica neuropatica)
 alte cauze decat DZ, dar au frecventa mai mare la diabetici decat in populatia
generala

- CIDP
- gamapatii monoclonale / MGUS
- anticorpi circulanti anti GM1 si anticorpi antineuronali
- vasculite inflamatorii

2 tipuri de mecanisme mediate imun :

* pierdere axonala (plexopatie lombosacrata)
* demielinizare
 CIDP
 MGUS
 vasculite
Biopsie de n. sural:

- densitate mai mare de capilare la DIABETICI vs. normal

- dupa 6 ani: * densitatea se mentine mai mare la diabetici
* densitate crescuta la cei cu toleranta alterata la
glucoza care au evoluat spre DZ

- sup. luminala vasculara este mai mica la:

* NORMALII care evolueaza spre toleranta alterata la glucoza,
si,
* la cei cu TOLERANTA ALTERATA LA GLUCOZA care evolueaza
spre DZ

- aria mb. bazale capilare este mai mare la cei cu NEUROPATIE

Thrainsdotter S. et al., 2003

- pierdere marcata de fibre mielinice

- degenerescenta de fibre non-mielinice si regenerare
- microangiopatie endoneurala extinsa
- asociere: NEFROPATIE +RETINOPATIE PROLIFERATIVA +
+ NEUROPATIE VEGETATIVA SEVERA
Khawaja K.I. et al., 2000
- ingrosarea mb. bazale capilare endoneurale
&
- cresterea sup. cell. endoteliale + scaderea sup. luminale

CORELATIE CU:

- scaderea VCM in n. peroneal

&
- scaderea densitatii fibrelor mielinizate

- PARAMETRII VASELOR EPINEURALE NU SE CORELEAZA

CU MODIFICARILE MORFO-FUNCTIONALE ALE NN. PERIFERICI

DISFUNCTIA NERVULUI = MODIFICARE PRIMARA ( ? )

MICROANGIOPATIA ENDONEURALA = MODIF. FUNCTIONALA ( ? )

Malik R.A. et al., 1993, 1997

Theriault M. et al., 1997
 Ipoteza “ TRANSFORMARII MICROVASCULARE “
( Gianinni C., Dyck P.J., 1999 )

incepe cu reduplicarea mb. bazale & degenerescenta pericitelor

↓
ingrosarea peretelui vascular
&
separarea cell. endoteliale
↓
aparitia de discontinuitati intercelulare
↓
ALTERAREA BARIEREI SANGE / NERV
Studii histopatologice ( biopsie nerv ) + electrofiziologice:

- DISFUNCTIA SFINCTERIANA corelata cu microangiopatia si

neuropatia vegetativa la pacienti cu DZ de lunga durata
Epanomeritakis E. et al., 1999

- DISFUNCTIA VEGETATIVA evolueaza paralel cu microangiopatia

- POTENTIALUL MUSCULAR COMPUS DE ACTIUNE:

* scaderea amplitudinii paralel cu progresia
microangiopatiei la diabetici
Ogawa K. et al., 2006
 DETERIORAREA HIPERGLICEMICA

Hiperglicemia
Hiperglicemia lezeaza
lezeaza celulele
celulele vasculare
vasculare
prin
prin activarea
activarea aa cel
cel putin
putin 44 cai
cai
metabolice:
metabolice:
•• sinteza
sintezade
denovo
novoaa protein
proteinkinasei
kinasei CC(PKC)
(PKC)
•• calea
caleahexozaminelor
hexozaminelor
•• productia
productiacrescuta
crescutade
de produsi
produsi de
deglicozilare
glicozilareavansata
avansata
(AGE)
(AGE)
•• stimularea
stimulareacaii
caii aldozo-reductazei
aldozo-reductazei si
si poliolilor
poliolilor
FIZIOPATOLOGIA NEUROPATIILOR
DIABETICE

HIPERGLICEMIA:
- durata si severitatea H-gly se coreleaza cu
severitatea NeD

- genereaza radicali liberi toxici (disf.

mitocondriala)

- inhiba diferentierea cell. progenitoare

endoteliale in cell. mature
 DIABET ZAHARAT
 gene / mediu/fumat/ alcool

TULB. METABOLICE
AUTOIMUNITATE TULBURARI
hiperglicemie
hipoinsulinemie MICROCIRCULATORII
anomalii fact.crestere
dislipidemie

 act. ALDOZOREDUCTAZEI
glicozilare non-  POLIOLI  activitatea DAG si PKC
enzimatica :  MIOINOZITOL
cresc AGE  Na/K ATP - aza

DISFUNCTIE
STRESS OXIDATIV ENDOTELIALA
ROS, ↑ NO  PGI2 /NO,  ET
 NFK B
 citokine/integrine

DISFUNCTIE DE NERV
 distructie antigenica

LEZIUNI NERVOASE
STRUCTURALE/ORGANICE
axonopatie, demielinizare

laminina 2 , IGF I & II,

NGF, insulina

REGENERARE NERVOASA SI
RESTAURAREA FUNCTIEI
NERVOASE
 Hyperglycaemia
Polyol Protein
pathway  glycation
Glucose autoxidation 

Antioxidant Oxidative Oxidative

defende  stress factors 

 O2 / NO Heparan
– NO-dependent sulphate
vasodilatation
Ca2+i LDL oxidation
VSMC
proliferation – Hemorheologic – NCV 
alterations – Endoneural
– Congulation activation
– Hypoxia blood flow

Vasculopathy Retinopathy Neuropathy Nephropathy

Mecanisme in neuropatiile focale

DIABET ZAHARAT

LEZIUNI PRIMARE ale VASELOR si FIBRELOR NERVOASE


REACTIE INFLAMATORIE si VASCULITA

LEZIUNI ISCHEMICE

INFARCT DE NERV

 leziuni focale multiple pierderi de fb. nervoase pe toata lungimea nervului

( distal > proximal )

 leziuni ischemice  dying back, leziuni de cell. Schwann

caz particular tipic: paralizia de n. oculomotor comun ( de regula cu pastrarea

r.f.m., deoarece infarctul ocupa zona centrala a trunchiului nervos,iar fibrele
vegetative sunt localizate periferic ), adesea insa asociata/ sau precedand PNP
difuza senzitiva/ senzitivo-motorie
NEUROPATIA DIABETICA tip RADICULO- PLEXITA
LOMBOSACRATA ( Sd. Bruns – Garland )
( RADICULO-PLEXITA CERVICALA: mai rara, de obicei
o precede pe cea lombosacrata )

- leziuni ischemice de nerv secundare unei microvasculite, cu

distributie topografica “ insulara “ si nu unei microangiopatii difuze

- nu exista diferente intre forma asociata DZ ( mai frecventa ) si

cazurile fara DZ !

Dyck P.J. et al., 2000

CONSECINTE TERAPEUTICE POSIBILE:
- CORECTAREA HIPERGLICEMIEI !!!!

- inhibitori de ECA: quinapril, trandolapril

* amelioreaza parametrii electrofiziologici ai neuropatiei,
dupa 12 luni de tratament

* amelioreaza disfunctia cardiaca

Malik R.A., 2000

- studiul ABCD ( cu nislodipine & enalapril )

* NU a adus beneficii in preventia progresiei NeD

- PGE1 : vasodilatator, inhibitor al agregarii plachetare

Itoh Y. et al., 2001
 ALTE INTERVENTII TERAPEUTICE IN
NEUROPATIILE DIABETICE

 IMUNOSUPRESOARE: in vasculita

 IgIV: in CIDP, vasculita

ACID ALFALIPOIC → ( stress oxidativ )
BENFOTIAMINA
( tiamina= coenzima a transketolazei )
- creste expresia tranketolazei si reduce:
* expresia ARNm- aldozo-reductaza  AR
* concentratia de sorbitol
* glucoza intracelulara

Studiu:cell. endoteliale umane & pericite retiniene bovine

cultivate in mediu bogat in glucoza :

corecteaza calea poliol indusa de H-gly in cell. vasculare


* normalizeaza excesul de ROS in endoteliu
* scade formarea de produsi finali de glicozilare ( AGEs)
* normalizeaza calea diacil-glicerol ( DAG ) - PKC
BENFOTIAMINA: studii experimentale & in vitro

- previne microangiopatia diabetica

- inhiba apoptoza cell. endoteliale si miocitelor

( via Casp 3- crescuta in DZ :  act. Casp3 de x 7,5 )

- stimuleaza proliferarea de cell. progenitoare

endoteliale

- stimuleaza angiogeneza ( via PKB/ Akt )

- restaureaza vasodilatatia dependenta de endoteliu

( activeaza NOSe  NOe )

- previne necroza degetelor indusa de ischemie

 Benfotiamine (BT): improves diabetic neuropathy

Effectiveness of different benfotiamine dosage regimens in the

treatment of painful diabetic neuropathy.
Winkler G, Pál B, Nagybéganyi E, Ory I, Porochnavec M, Kempler P.
Arzneimittelforschung. 1999 Mar;49(3):220-4

Design: In a 6-week open clinical trial, 36 patients with DM and PNP were
divided into 3 groups and given:
1. a benfotiamine-vitamin B combination in high doses (320 mg
BT/day) 2. or medium doses (120 mg BT/day)
3. or benfotiamine alone (150 mg benfotiamine/day) for 6 weeks.

An overall beneficial therapeutic effect on the neuropathy status was observed in

all three groups, the greatest effect was in group 1.

HDC- NRW
Ruhr- University of Bochum, Germany
AFECTIUNI NEUROLOGICE INSOTITE DE DURERI NEUROPATICE
NEUROPATII PERIFERICE
- AIDP si CIDP
- PNP alcoolica
- PNP la chimioterapice
- CRPS tip 2
- neuropatiile de incarcerare
- b. Fabry
- neuropatia zoosteriana
- nevralgii postoperatorii
- neuropatia senzitiva idiopatica
- mononeuropatiile multiplex
- neuropatiile prin compresie/ infiltrare
tumorala
- neuropatiile diabetice dureroase
- sindromul de membru - fantoma
- nevralgia postherpetica
- plexopatia postiradiere
- nevralgiile post-traumatice
- radiculopatiile
- avulsiile radiculare
- neuropatii toxice
- nevralgiile trigeminale
- neuropatiile vasculitice
AFECTIUNI ALE SNC
- durerea centrala post-AVC
- mielopatiile de compresie:
* stenoza de canal spinal
* tumori
* alte procese inlocuitoare de spatiu
- mielopatia HIV
- durerea asociata SM
- durerea asociata b. Parkinson
- mielopatia post-ischemica
- mielopatia post-iradiere
- durerea post-leziuni spinale
traumatice
- siringomielia
- tabes dorsalis
Simptome asociate cu durerea neuropatica

insomnie

fatigabilitate

ameteli

tulb. concentrare

depresie

anxietate

inapetenta

0 10 20 30 40 50 60 70
% pacienti du durere moderata/severa (n=126)

Meyer-Rosberg et al. Eur J Pain. 2001;5:379-389

TRATAMENTUL DURERII NEUROPATICE:

- ANTICONVULSIVANTE: PGB, GBP, CBZ, PHT, VPA

- ANTIDEPRESIVE TRICICLICE

- OPIOIDE ORALE

- COMBINATII ( 1+2; 1+3 )

Vinik AI, Erbas T, 2001
CONCLUZII:

- NEUROPATIA DIABETICA recunoaste mecanisme multiple,

de origine metabolica care interactioneaza INTERDEPENDENT,
atat la nivelul nervului cat si la nivelul microvaselor;

- ISCHEMIA este asociata cu disfunctia nervoasa, nefiind cauza

majora primara cel mai adesea ( exceptie: neuropatiile focale prin
infarct de nerv ), ci un accelerator independent;

- MICROANGIOPATIA asociata neuropatiei diabetice trebuie

considerata nu numai prin prisma modificarilor obstructive
decelabile histopatologic, ci si prin perturbarea mecanismelor
biologice caracteristice functiei endoteliale;

- Nu intotdeauna neuropatia bolnavului cu DZ este neuropatie

diabetica ( ! )

- TRATAMENTUL BOLNAVULUI DIABETIC CU NEUROPATIE ,

NU numai al NEUROPATIEI DIABETICE !!!!!!!!!!!