ATEROSCLEROZA

Mortality from CVD and CHD in Selected Countries Countries Rate per 100,000 Population (men aged
35–74 years)

Ateroscleroza este o boala sistemica progresiva cu manifestari focale, ce afecteaza arterele mari si medii.
Histologic, se caracterizeaza printr-o acumulare focala la nivelul intimei de lipide( in special colesterol) si
infiltrat celular( monocite/macrofage, celule musculare netede, limfocite) intr-o matrice extracelulara
(colagen, proteoglicani), ducand la o ingustare luminala progresiva. BCI, boala cerebrovasculara sau
periferica constituie manifestari clinice ale procesului de ateroscleroza trombotica.
Aterotromboza reprezinta tromboza locala ce survine ca urmare a rupturii placii aterosclerotice,
determinand consecinte potential fatale.
Arterioscleroza reprezinta procesul de rigidzare a peretelui arterial.

STRUCTURA NORMALA A PERETELUI ARTERIAL

TUNICA INTERNA(INTIMA)- formeaza o bariera intre peretele arterial si sangele circulant
-este formata dintr-un strat de celule endoteliale asezat pe o membrana bazala ce contine colagen
nonfibrilar
-celulele endoteliale constituie suprafata de contact cu sangele si indeplinesc 3 functii speciale:
 determina permeabilitatea sange-tesut
 controleaza tonusul vascular
 regleaza proprietatile suprafetei vasculare in ceea ce priveste homeostazia si inflamatia
-suprafata endoteliala contine o serie de factori ce regleaza procese precum adeziunea plachetara,
coagularea si fibrinoliza:
1.factorul von Willebrand(component al factorului VIII)-implicat in aderarea plachetara
2.factori de reglare ai coagularii( trombomodulina- leaga moleculele de trombina si este implicata in
activarea proteinelor C si S)
3.factori de reglare ai fibrinolizei( activatorul tisular al plasminogenului)
-endoteliul controleaza contractilitatea musculaturii netede prin eliberarea mediatorilor vasoactivi primari:
 oxidul nitric: produce VD
peptidul vasoconstrictor endotelina 1
angiotenisina II, ce se obtine din angiotensina I sub actiunea enzimei de conversie
prostaciclina este un inhibitor puternic al agregarii plachetare : provine formarea trombilor
TXA2: produs de trombocite, stimuleaza agregarea plachetelor
->aspirina, inhiba formarea TXA2-> impiedica tromboza
->inhibitorii COX 2(coxibi) reduc productia de PGI2-> tromboza
TUNICA MEDIE- formata din celule musculare netede interpuse cu straturi de matrice
extracelulara bogata in elastina
TUNICA EXTERNA(ADVENTICEA) –contine fibre de colagen

INITIEREA PROCESULUI ATEROSCLEROTIC

Etape:
1.acumularea de lipide la nivel intimal
-LDL-C adera prin intermediul proteoglicanilor din matricea extracelulara la nivelul intimei arterelor, unde
au tendinta sa se uneasca sub forma unor agregate lipidice
-sub actiunea diversilor mediatori chimici locali se pot transforma in lipoproteine modificate
2.recrutarea leucocitelor
-leziunile arteriale aterosclerotice se caracterizeaza prin adeziunea si penetrarea leucocitelor prin diapedeza
la nivelul intimei(mediata de molecule de adeziune leucocitara la suprafata celulelor endoteliale VCAM-1)
3.focalizarea leziunilor
4.formarea celulelor spumoase
-monocitele chematroase inglobeaza particulele de LDL modificate prin intermediul unor receptori speciali
de tip “gunoieri”

1
-celulele spumoase se replica la semnalul factorilor de crestere, iar pe langa functia de rezervor lipidic,
macrofagele sunt o sursa importanta de mediatori locali implicati in promovarea inflamatiei

Factori de risc
 modificabili
 Dislipidemia aterogena
 HTA
 Diabetul zaharat
 Fumatul
 Obezitatea, Sindromul metabolic
 Sedentarism
 nemodificabili
 Varsta
 Sexul
 APP - BCI AHC- BCI

BCV este multifactorială: combinaţia de factori de risc moderat crescuţi are efect aditiv, conducând
la un risc CV mare

Ateroscleroza este o boala inflamatrie cronica implica leziuni arteriale caracterizate prin
inflamatie, acumulare de lipide, moarte celulara si fibroza.

2
3
LDL ox, stress oxidativ, wall stress, fumatul
↓
Disfunctie de endoteliu
↓
Producerea de molecule de adeziune
↓
Monocite, limfocite atasate de endoteliu
↓
Monocite, limfocite migreaza subendotelial
↓
“celule spumoase” bogate in lipide
↓
“striuri lipidice” si “placa de aterom”

4
 Formarea capsulei fibroase – migrareafmn, sinteza matricei extracelulare

LDL oxidat
- oxidarea induce epitopi imunogeni in LDL nativ
- prin actiune pe receptori LOX1 determina cersterea expresiei:
o CD40 - monocite
o CD40L- LTh1
o moleculelor de adeziune -celulele endoteliale

LDL degradat enzimatic

- depunerea excesiva e-LDL activeazaraspunsul imun local si determina inflamatie cronica
- stimuleaza formarea decelule spumoase
- creşte expresia moleculelor de adeziune pe celule endoteliale
-

5
FACTORI DE RISCCARDIOVASCULARI

FACTORI DE RISC CARDIOVASCULARI NEMODIFICABILI

•Sexul ( 2-5 ori mai mare la varsta medie barbati fata de femei)

•Ereditatea (BCI la rude de gradul I de sex masculin <55 ani si feminin<65 ani

•Varsta

LDL-c
- 10% reducere LDL-c
• 15% reducere mortalitatea cardiovasculara
• 11% reducere mortalitatea totala
Apolipoproteinele
- continutul proteic important al lipoproteinelor
• faciliteaza transportul lipidelor
• se leaga de receptori celulari
• activeaza enzime in metabolismul lipidelor
- lipoprotein lipaza (LPL)
- trigliceridlipaza hepatica (HTGL)
- lecithin cholesterol acyltransferaza (LCAT)

6
7
LDL colesterol
- este puternic asociat cu ateroscleroza si evenimentele cardiovasculare
- 10% crestere este asociat cu 20% crestere in riscul cardiovascular,
- risc crescut de asocierea cu: HDL < , fumat, HTA, diabet
- este prima tinta terapeutica
- nivelul interventiei depinde de marimea riscului

HDL –colesterol
- efect protectiv pentru ateroscleroza !
- scaderea HDL - direct prportionala cu cresterea riscului
1. “transferul revers” al colesterolului
2. reducerea oxidarii LDLc
scaderea HDL este proportionala cu cresterea trigliceridelor
HDL scazut:
o factori genetici (defect gena apoAI- CIII-AIV, b. Tangier -deficit CERP),
o fumat, inactivitate fizica, obezitate, diabet,
o betablocante neselective doza mare
HDL crescut :
o reducere greutate,
o exercitiu fizic, vin rosu

Trigliceride
Trigliceride < 200 mg/dl (nivel normal)
o Asociate cu cresterea riscului evenimente cardiovasculare
o Relatia cu boala cardoiovasculara este complexa
o asociate cu HDL scazut , LDL molecula mica

Dislipidemia aterogena
o LDL > 160 mg/dl - fara leziuni vasculare
o LDL > 100 mg/dl - cu leziuni coronare
o HDL < 45 mg/dl
o Colesterol >200 mg/dl
o Trigliceride >150 mg/dl
o Lp a > 25 mg/dl

8
Diabetul zaharat
 Dubleaza riscul de boala coronara la barbati
 Tripleaza riscul de boala coronara la femei
 Riscul de deces la diabetic = riscul de deces post IM
 IDDM - 1/3 decese coronare, 1/3 decese renale
 NIDDM - 1/2 decese vasculare
 Creste riscul pentru ateroscleroza:
- dislipidemia aterogena: LDL mici si dense>, colesterol > HDL<, trigliceride >
- disfunctia endoteliala
- HTA > 140/85 mmHg
- hiperagregarea plachetara
- hiperglicemie – risc mai mic deca prin HTA

Fumatul
 25% fumatori, 1mil noi fumatori/an
 400 000 decese/an secundare fumatului
 >20 tigari/zi dubleaza riscul la BCI
 fumatul 1-4 tigari creste riscul BCI, boala vasculara cerebrala, stroke, arteriopatie periferica
 creste oxidarea LDL, reduce HDL
 hiperagregarea plachetara
 disfunctia endoteliala cu promovarea fisurii placilor vulnerabile
 spasm coronar, descreste pragul FV
 creste fibrinogenul circulant
 creste frecventa cardiaca si tensiunea arteriala

HTA
- cresterea nivelului TA creste riscul de AVC si IMA
- TAd crescuta cu 7 mmHg creste riscul de BCI 27%, stroke cu 42%
- TAs crescuta creste riscul de IMA
- reducerea TAd cu 5 mmHg reduce riscul de stroke cu 40%, mortalitatea cardiovasculara cu 21%
- la varstnici TAs redusa reduce riscul de stroke

HTA – factor de risc cardiovascular

Efecte proinflamatorii ale “sheer stress”-ului

9
Exercitiul fizic si obezitatea
- exercitiul fizic reduce morbiditatea cardiovasculara, mortalitatea de orice cauza=> control greutate,
lipemie, DZ ?
- obezitatea creste riscul cardiovascular =>rezistenta la insulina, HTA, dislipidemie, DZ

Alti factori de risc

Lp(a) - > 25 mg/dl
 Lp(a) - homologie cu plasminogenul
 Lp(a) - creste chemotactismul pentru monocite
 Lp(a) - creste eliberarea PAI

Homocisteinemia
- demetilarea metioninei din dieta
- defecte genetice metabolismului (polimorfism methilen tetrahidrofolat reductaza)
- homocisteinemie >100mmol/L
- deficite de acid folic homocisteinemie >15mmol/L

homocisteinemie >100mmol/L
↓
disfunctie de endoteliu
↓
creste oxidare LDL
↓
risc crescut de aterotromboza

Infectiile cronice: Chlamidia pneumoniae, citomegalovirus,Helicobacter pilori, virus herpetic

• serologia Chlamydia pneumoniae +evenimente vasculare acute
• incarcatura de patogeni coreleaza cu prognosticul

10
PCR – inflamatia si activarea endoteliala

Evaluarea riscului global – scorul Framingham – riscul de deces cardiovascular si IM

11
 Evaluarea riscului global – sistemul SCORE risc de deces cardiovascular la 10 ani

femei barbati

Evaluarea riscului global – sistemul SCORE– risc de deces cardiovascular la 10 ani

PREVENTIE PRIMARA
• risc cardiovascular scazut : < 5%
• risc cardiovascular moderat: 5 - 14%
PREVENTIE SECUNDARA
• risc cardiovascular inalt ≥15%

Evaluarea riscului global – scorul Framingham risc de deces cardiovascular si IM neletal la 10 ani
PREVENTIE PRIMARA
• risc cardiovascular scazut : < 5 - 14%
• risc cardiovascular moderat: 15 - 19%
PREVENTIE SECUNDARA
• risc cardiovascular inalt ≥ 20-40%
– pacienti cu:
• IM, boala carotidiana simptomatica, stroke, boala vasculara periferica, anevrism de aorta
abdominala
• Diabet zaharat
• risc cardiovascular foarte inalt >40%
– BCV si diabet, BCV si boala renala cronica cu FG<60ml/min
– sindromul metabolic

12
Riscul cardiovascular si nivelul de interventie – tinte terapeutice
• Fumatul – interupt
• Greutatea
– BMI 20-25
– Circumferinta taliei
• <94 cm la barbati
• < 80 cm la femei
• TA
– < 140/90 mmHg, la pacienti cu/fara BCV
– <130/80mmHg la diabetici
• Diabet zaharat
– HbA1c : 7%
– Glicemie a jeune <110mg/dL

Terapia dislipidemiei aterogene

13
Statin Metabolised byCYP450 Protein Lipophilic Half- life(h)
binding(%)

lovastatin Yes >95% Yes ~2

pravastatin No ~50% No ~2
simvastatin Yes 95–8% Yes ~3
atorvastatin Yes >98% Yes ~15
cerivastatin Yes >99% Yes ~3
fluvastatin Yes >98% No ~3
Farmacocinetica statinelor

STATINE - reducerea sintezei colesterol

Acetyl CoA
↓
HMG- CoA
↓
Acid mevalonic
↓
HMG- CoA reductaza ______________________________ *STATINE
Geranyl pirofosfat
↓
Farnesyl pirofosfat
↓
* Colesterol

LDL-C%change HDL-C%change Triglycerides%change

atorvastatin -50 +6 -29

simvastatin -41 +12 -18
pravastatin -34 +12 -24
lovastatin -34 +8.6 -16
cerivastatin -28 +10 -13
fluvastatin -24 +8 -10
Efectele statinelor asupra lipidelor la doza zilnica de 40 mg (0,3 mg Cerivastatin)

Efectele pleiotrope ale statinelor

1. ameliorarea disfunctiei endoteliale- crestere NO
2. reduc inflamatia – scad PCR
3. reduc expresia genica a factorului tisular

STATINE
• Efecte secundare
- risc crescut prin asociere cu
- gemfibrozil
- fenofibrat, amiodaraona, eritromicina, etc
- cresc TGO, TGP - se iau in consideratie de la x 3 ori
- rabdomioliza - 0,5% CK se ia in consideratie de la x 10 ori val normala
14
Beneficiile terapiei cu statine
- doze moderate (20mg atorvastatina, 40mg simvastatina, 10-20mg rosuvastatina)
– STUDII CU EVENIMENTE CLINICE
 reduc mortaliatea cardiovasculara
 reduc riscul de IM
 reduc riscul de AVC ischemic
 nu cresc mortalitatea generala
 nu cresc riscul de cancer
– STUDII IMAGISTICE: diminua progresia “incarcaturii aterosclerotive”

Reducerea evenimentelor cardiovasculare majore in preventie secundara sub terapia cu statine functie de
scadera LDL-c

- doze mari (80mg atorvastatina, 80mg simvastatina, 40mg rosuvastatina)

– STUDII CU EVENIMENTE CLINICE la pacienti cu SCA
• reduc mortaliatea cardiovasculara
• reduc riscul de IM LDLc<70mg/dl
– STUDII IMAGISTICE: regresia “incarcaturii aterosclerotive” (rosuvastatina 40mg/zi)
LDLC< 60 mg/dL

Ezetimibe 10mg/zi
• reduce absorbtia de colesterol la nivelul marbinii in perie a intestinului subtire
• scade absorbtia colesterolului alimentar si a celui eliminat biliar
– reducere LDLc 20%
• actiune potentata cu statinele pe scaderea LDLc
15
Inhibitori PCK9

•Blocarea enzimei proprotein convertaza subtilisin/kexintip 9 (PCK9) prin anticorpi monoclonali

•Evolocumab si Alirocumab

•Legarea de receptorul membranar de LDL si dirijarea sa interna catre lizozomi

•Dezavantaj: injectie sub cutanata la 2-4 saptamani

FIBRATII
• FENOFIBRAT (Lipanthyl)
• BEZAFIBRAT (Regadrin)
• GEMFIBROZIL

 Lipemia, LDLc /scade

 Colesterolemia/scade cu 20 %
 Trigliceridele/scad cu 40-50% (mai mult la cei cu valori mari)
 HDL creste 5-10%

 FENOFIBRAT (Lipanthyl)
 DAIS - reducerea angiografica stenozei coronare
 FIELD – fenofibrat la diabetici reduce riscul de IM la diabetici
- nu influenteaza mortalitatea cv si evenimentele la diabeticii cu BCI
 BEZAFIBRAT (Regadrin) reducerea riscul de IM la diabetici
 GEMFIBROZIL
 VA-HIT- reducerea morbiditatii in raport cu cresterea HDLc

Efectele secundare ale fibratilor:

• cresc TGO, TGP
• disconfort digestiv
• disfunctie erectila
• cresc homocisteina
• interactiune cu anticoagulante orale

16
Acidul nicotinic - creste HDLc 20%
• Efecte secundare
- eritem cutanat
- cefalee
- creste glicemie
- crestere TGP, TDO
Niacina cu eliberare prelungita
• Efecte secundare - Semnificativ mai rare

Acizii grasi omega 3

• 3 PUFA ( eicosopentaenoic, etc)
- se gasesc in: ulei de peste, dieta mediteraneeana
- capsule 2x2g/zi in caz HTG 150-499 mg/dl in caz de pacinet cu risc inalt sau mai sus in tratament
cu statina
- reduc mortalitatea cardiovasculara independent de nivelul colesterolemiei
- reduc riscul de moarte subita (efecte antiaritmice)

17
Influenta in scaderea LDL-c

• Dieta / 30%
• Statine - functie preparat si doza – dublarea dozei reduce LDL-c cu 6%
• Ezetimibe – asociaza o scadere de 20%
• PCSK9- 70% scadere

18
19