ATEROSCLEROZA

Factori de risc
• modificabili • nemodificabili
Dislipidemia aterogena Varsta

HTA Sexul

Diabetul zaharat APP - BCI

AHC- BCI
Fumatul

Obezitatea,
Sindromul metabolic

Sedentarism
BCV este multifactorială: combinaţia de factori
de risc moderat crescuţi are efect aditiv,
conducând la un risc CV mare
Ateroscleroza este o boala inflamatrie cronica
implica leziuni arteriale caracterizate prin
inflamatie, acumulare de lipide, moarte celulara si
fibroza.
 Evolutia leziunilor aterosclerotice
“Healed” rupture plaque
- fibrous intima
- narrow lumen
Inflammation

IMA,
Stroke
Thrombosis

Stroke
“High risk plaque”
- large lipid pool Intramural haematoma
- thin fibrous cap
Fuster V Clinical Frontiers in Atherosclerosis Research 2004
- inflammatory cells
 Ateroscleroza -
evolutie progresiva
Ruptura Angina
Placa instabila
}ACS
placii
Striu lipidic Placa aterom
Normal fibroasa
IMA
*

Stroke ischemic
/AIT†

Ischemie critica
membre inferioare
Clinic silentios
Angina stabila
Claudicatie intermitenta Moarte cardiovasculara

Evolutie in timp
Drouet L. Cerebrovasc Dis 2002; 13 (suppl 1): 1–6
Aronow WS, Ahn C Am J Cardiol 194; 74: 64–5
Atreoscleroza – boală inflamatiorie
LDL oxidat, stress oxidativ, stres de forfecare,
fumat
Disfunctie de endoteliu

Producerea de molecule de adeziune

Monocite, limfocite atasate de endoteliu

Monocite, limfocite migreaza subendotelial

“celule spumoase” bogate in lipide

“striuri lipidice” si “placa de aterom”

 LDL oxidat (ox LDL)
- oxidarea induce epitopi imunogeni in
LDL nativ
-prin actiune pe receptori LOX1 determina
cresterea expresiei:
- CD40 – din monocite

- CD40L - din LTh1

- moleculelor de adeziune
- din celulele endoteliale
LDL degradat enzimatic (e-LDL)

- depunerea excesiva e-LDL activeaza

raspunsul imun local si determina
inflamatie cronica
- stimuleaza formarea de celule
spumoase
- creşte expresia moleculelor de
adeziune pe celule endoteliale

Klouche M et al. Artherioscler Thromb Vasc Biol 1999;19: 360-793

Hanson GK et al. Ann NY Acad Sci 2000;902:53-62
 HSP Chlamidia pneumoniae
(cHSP)

raspuns imun expresie crescuta in

anti cHSP aterom prin stress
oxidativ sau mecanic

omologie>50%
cHSP60 hHSP60

anti hHSP
din aterom
FACTORII DE RISC

CARDIOVASCULARI
Factori de risc cardiovasuclari
nemodificabili
• Sexul ( 2-5 ori mai mare la varsta medie
barbati fata de femei)
• Ereditatea (BCI la rude de gradul I de
sex masculin <55 ani si feminin<65 ani
• Varsta
Relatia nivelului colesterolui seric cu mortalitatea
(Seven Countries Study)
Rata mortalitate pri BCI/1000 men

35
Northern Europe
30

25
United States

20

15

10 Southern Europe, inland

Serbia Southern Europe, Mediterranean

5
Japan
0
2.60 3.25 3.90 4.50 5.15 5.80 6.45 7.10 7.75 8.40 9.05
colesterol seric total (mmol/l)
 LDL-colesterol (LDL-c)

- 10% reducere LDL-c

• 15% reducere mortalitatea cardiovasculara
• 11% reducere mortalitatea totala
 LDL colesterol
- este puternic asociat cu ateroscleroza si
evenimentele cardiovasculare

- 10% crestere este asociat cu

20% crestere in riscul cardiovascular,

- risc crescut de asocierea cu:

HDL < , fumat, HTA, diabet
- este prima tinta terapeutica
- nivelul interventiei depinde de marimea riscului
 • HDL -colesterol

- efect protectiv pentru ateroscleroza !

- scaderea HDL - direct prportionala

cu cresterea riscului

1. “transferul revers” al colesterolului

2. reducerea oxidarii LDLc

 • HDL -colesterol
- scaderea HDL este proportionala cu
cresterea trigliceridelor

- HDL scazut: factori genetici (defect gena apoAI-

CIII-AIV, b. Tangier -deficit CERP),
fumat,
inactivitate fizica,
obezitate, diabet,
betablocante neselective doza mare

- HDL crescut : reducere greutate,

exercitiu fizic, vin rosu
 Trigliceride

Trigliceride < 200 mg/dl (nivel normal)

• Asociate cu cresterea riscului

evenimente cardiovasculare
Relatia cu boala
cardiovasculara este complexa

• asociate cu HDL scazut ,

LDL molecula mica
 Dislipidemia aterogena
LDL > 115 mg/dl - fara leziuni vasculare

LDL > 70 mg/dl –risc inalt

HDL < 40 mg/dl

Colesterol >200 mg/dl

Trigliceride >150 mg/dl

Lp a > 25 mg/dl
 Diabetul zaharat
Dubleaza riscul de boala coronara
la barbati
Tripleaza riscul de boala coronara
la femei
Riscul de deces la diabetic =
riscul de deces post IM
Diabet zaharat insulino-necesitant (IDDM) -
1/3 decese coronare, 1/3 decese renale

Diabet zaharat non insulino-necesitant

NIDDM - 1/2 decese vasculare
 Diabetul zaharat
Creste riscul pentru ateroscleroza:
- dislipidemia aterogena
LDL mici si dense>, colesterol > HDL<,
trigliceride >
- disfunctia endoteliala
- HTA > 140/85 mmHg
- hiperagregarea plachetara

- hiperglicemie – risc mai mic decat prin HTA

 Fumatul
- 25% fumatori, 1mil noi fumatori/an
- 400 000 decese/an secundare fumatului

>20 tigari/zi dubleaza riscul la BCI

> fumatul 1-4 tigari creste riscul BCI,

boala vasculara cerebrala, stroke,
arteriopatie periferica
 Fumatul
- creste oxidarea LDL, reduce HDL
- Disfunctie endoteliala cu promovarea
fisurii placilor vulnerabile
- hiperagregarea plachetara
- creste fibrinogenul circulant
- disfunctia endoteliala
- Creste frecventa cardiaca si TA

- spasm coronar
Hipertensiunea arteriala (HTA)
- cresterea nivelului TA creste riscul de
AVC si IMA

- TAd crescuta cu 7 mmHg creste riscul de BCI

27%, stroke cu 42%

- TAs crescuta creste riscul de IMA

- reducerea TAd cu 5 mmHg reduce riscul de

stroke cu 40%, mortalitatea cardiovasculara cu
21%

- la varstnici TAs redusa reduce riscul de

stroke
HTA – factor de risc cardiovascular
Efecte proinflamatorii ale stresului de
fortecare (sheer stress)
 Exercitiul fizic si obezitatea
- exercitiul fizic reduce
morbiditatea cardiovasculara,
mortalitatea de orice cauza

- control greutate, lipemie, DZ ?

- obezitatea creste riscul cardiovascular

- rezistenta la insulina, HTA, dislipidemie, DZ

 Nivele de risc asociate cu
HTA, fumatul, hipercolesterolemia

HTA s -195mmHg

x3

X4,5 x9
x16
x4
X1,6 x6

Fumat Colesterol 330mg/dl

 Alti factori
de risc cardiovascular
 Lipoproteina a Lp(a) - > 25 mg/dl

Lp(a) - homologie cu plasminogenul

Lp(a) - creste chemotactismul pentru monocite

Lp(a) - creste eliberarea PAI

 Homocisteinemia

- demetilarea metioninei din dieta

- defecte genetice metabolismului

(polimorfism methilen tetrahidrofolat reductaza)
homocisteinemie >100mol/L

- deficite de acid folic

homocisteinemie >15mol/L
 Homocisteinemia

- homocisteinemie >100mol/L

- disfunctie de endoteliu

- creste oxidare LDL

- risc crescut de aterotromboza

 Infectiile cronice

Chlamidia pneumoniae, citomegalovirus,

Helicobacter pilori, virus herpetic

• serologia Chlamydia pneumoniae +

evenimente vasculare acute

• incarcatura de patogeni coreleaza cu

prognosticul
PCR – inflamatia si activarea
endoteliala

TF
Evaluarea riscului global – scorul Framingham
– riscul de deces cardiovascular si IM
Evaluarea riscului global – sistemul SCORE
risc de deces cardiovascular la 10 ani
Women Men
Riscul cardiovascular - tinte terapeutice
• Fumatul – interupt
• Greutatea
– BMI 20-25
– Circumferinta taliei
• <94cm la barbati
• < 80 cm la femei
• TA
– < 140/90 mmHg, la pacienti cu/fara BCV
– <130/80mmHg la diabetici
• Diabet zaharat
– HbA1c <7 %
– Glicemie a jeune < 110mg/dL
Terapie hipolipemianta – efecte asupra lipidelor serice

tolerabilitea
Terapie TC LDL HDL TG
pacient

Bile acid Scad Scad cresc Neutru sau cresc redusa

sequestrants 20% 15–30% 3–5%
Nicotinic acid scad sacd cresc scad reusa
25% 25% 15–30% 20–50% rezonabila
Scad Scad
Fibrati cresc scad buna
(gemfibrozil) 15% 5–15% 20% 20–50%
Probucol scad sacd scad Neutru reazonabila
25% 10–15% 20–30%
Statine* Scad Scad cresc scad buna
15–30% 24–50% 6–12% 10–29%

Ezetimibe* 15-22%
Inhibitori PCK9 70%

TC–total cholesterol, LDL–low density lipoprotein, HDL–high density lipoprotein,

TG–triglyceride. * Daily dose of 40mg of each drug (cerivastatin 0.3mg)
Terapia dislipidemiei aterogene
 Farmacokinetica Statinelor

Statin Metabolised Protein Lipophilic Half-

by CYP450 binding (%) life (h)

lovastatin Yes >95% Yes ~2

pravastatin No ~50% No ~2
simvastatin Yes 95–8% Yes ~3
atorvastatin Yes >98% Yes ~15
cerivastatin Yes >99% Yes ~3
fluvastatin Yes >98% No ~3
1. STATINE - reducerea sintezei colesterol

Acetyl CoA

HMG- CoA

Acid mevalonic
HMG- CoA reductaza *STATINE

Geranyl pirofosfat

Farnesyl pirofosfat

* Colesterol
 Effects of Statins on Lipids

LDL-C HDL-C Triglycerides

% change % change % change

atorvastatin -50 +6 -29

simvastatin -41 +12 -18
pravastatin -34 +12 -24
lovastatin -34 +8.6 -16
cerivastatin -28 +10 -13
fluvastatin -24 +8 -10

Daily dose of 40mg of each drug (cerivastatin 0.3mg)

(Adapted from Knopp 1999)

EFECTELE PLEIOTROPE ALE STATINELOR

1.ameliorarea disfunctiei endoteliale- crestere NO

2. reduc inflamatia – scad PCR

3. reduc expresia genica a factorului tisular

STATINE
• Efecte secundare
- risc crescut prin asociere cu
- gemfibrozil
- fenofibrat, amiodaraona, eritromicina, etc

- cresc TGO, TGP - se iau in consideratie de la x 3 ori

- rabdomioliza - 0,5% CK se ia in consideratie de la

x 10 ori val normala
 Key Statin Trials and Spectrum of Risk

Secondary
prevention
4S1 CHD/high cholesterol

Increasing LIPID2 CHD/average to high cholesterol

risk
Primary CARE3 CHD/average cholesterol
prevention
WOSCOPS4 No MI/high cholesterol

No CHD/average
AFCAPS/TexCAPS5 cholesterol
Beneficiile terapiei cu statine
- doze moderate
(20mg atorvastatina, 40mg simvastatina, 10-20mg rosuvastatina)

– STUDII CU EVENIMENTE CLINICE

• reduc mortaliatea cardiovasculara

• reduc riscul de IM
• reduc riscul de AVC ischemic
– nu cresc mortalitatea generala
– nu cresc riscul de cancer

– STUDII IMAGISTICE
• diminua progresia “incarcaturii aterosclerotive”
Reducerea evenimentelor
cardiovasculare majore in preventie
secundara sub terapia cu statine
functie de scadera LDL-c
Beneficiile terapiei cu statine
- doze mari
(80mg atorvastatina, 80mg simvastatina, 40mg rosuvastatina)

– STUDII CU EVENIMENTE CLINICE

la pacienti cu SCA
• reduc mortaliatea cardiovasculara
• reduc riscul de IM
LDLc<70mg/dl

– STUDII IMAGISTICE
• regresia “incarcaturii aterosclerotive”
(rosuvastatina 40mg/zi)
– LDLC< 60 mg/dL
Ezetimibe 10mg/zi

• reduce absorbtia de colesterol la nivelul marbinii

in perie a intestinului subtire
• scade absorbtia colesterolului alimentar si a celui
eliminat biliar
– reducere LDLc 20%

• actiune potentata cu statinele pe scaderea LDLc

 Inhibitori PCK9
• Blocarea enzimei proprotein convertaza
subtilisin/kexin tip 9 (PCK9) prin
anticorpi monoclonali
• Evolocumab si Alirocumab
• Legarea de receptorul membranar de
LDL si dirijarea sa interna catre lizozomi
• Dezavantaj: injectie subcutanata la 2-4
saptamani
FIBRATII

• FENOFIBRAT (Lipanthyl)

• BEZAFIBRAT (Regadrin)

• GEMFIBROZIL
FIBRATII

•Lipemia, LDLc /scade

•Colesterolemia/scade cu 20 %

• Trigliceridele/scad cu 40-50%
(mai mult la cei cu valori mari)

•HDL creste 5-10%

FIBRATII
• FENOFIBRAT (Lipanthyl)
DAIS - reducerea angiografica stenozei coronare
FIELD – fenofibrat la diabetici reduce riscul de IM
la diabetici
- nu influenteaza mortalitatea cv si
evenimentele la diabeticii cu BCI
• BEZAFIBRAT (Regadrin)
reducerea riscul de IM la diabetici
• GEMFIBROZIL
VA-HIT- reducerea morbiditatii in raport cu
cresterea HDLc
FIBRATII
• Efecte secundare

- cresc TGO, TGP

- disconfort digestiv

- disfunctie erectila

- cresc homocisteina

- interactiune cu anticoagulante orale

Acidul nicotinic
- creste HDLc 20%

• Efecte secundare
- eritem cutanat
- cefalee
- cresre glicemie
- crestere TGP, TDO

Niacina cu eliberare prelungita

• Efecte secundare
- Semnificativ mai rare
Acizii grasi omega 3
• 3 PUFA ( eicosopentaenoic, etc)

- se gasesc in: ulei de peste, dieta mediteraneeana

- capsule 2x2g/zi in caz de HTG 150-499 mg/dl in

caz de pacienti de risc inalt sau mai sus in
tratament cu statina
- reduc mortalitatea cardiovasculara
independent de nivelul colesterolemiei
- reduc riscul de moarte subita
(efecte antiaritmice)
 PROFILAXIA SECUNDARA

TINTA RECOMANDARI DE INTERVENTIE

FUMATUL Incurajare pacient, psihoterapie familie,

programe de intrerupere fumat, inlocuirea
TINTA: nicotinei si buproprion
INTRERUPERE

CONTROL - TA
< 140/90 Controlul greutatii, activitate fizica, alcool
< 130/85 - IC,IR moderat, restrictie de sare, fructe si vegetale,
produse cu continut scazut in grasimi
< 130/80 - diabet
 PROFILAXIA SECUNDARA
Tinta

Activitate fizica Tinta optima

30 - 60 min activitate fizica zilnica -
dupa testerea riscului
- mers pe jos, jogging, bicicleta, gradinarit,
gimnastica controlata, etc….
Tinta minima 30 min 3-4 ori/sapt
30 min zilnic
IMC 20-25 kg/m2,
circumferinta taliei <92 inch barbati,
Greutate <80 inch la femei

DIABET Hb A1c <7%

 PROFILAXIA SECUNDARA

TINTA RECOMANDARI DE INTERVENTIE

Management
Dieta : <7% grasimi saturate,
lipidic <200mg/zi colesterol,
TINTA
primara: consum ac. grasi omega 3
Risc f.inalt
LDL <55mg/dl
Risc inalt
Intensificare terapie
LDL<70mg/dl Fibrati sau niacina scadere LDL (statine, phytosteroli )
daca Tg>, HDL<
Risc moderat Teraqpie combinata :
LDL<100mg/d - Statine+Fibrati - daca Tg>, HDL<
Risc mic - Statine doza maxima+niacina
daca LDL > HDL<
LDL<116mg/d
 PROFILAXIA SECUNDARA

TINTA RECOMANDARI DE INTERVENTIE

TINTA secundara:
- reducere greutate, activitate fizica, intrerupt
TG >150mg/dl fumatul
HDL < 40mg/dl

Daca Tg >500mg/dl
- fibrati sau niacina inainte terapie scadere LDL
TG >200mg/dl
non HDL < 30mg/dl - acizi omega 3 adjuvant pentru Tg >,
proprietati antiinflamatorii, antitrombotice
Influenta in scaderea LDL-c

• Dieta - 30%
• Statine - functie preparat si doza
– dublarea dozei reduce LDL-c cu 6%
• Ezetimibe – asociaza o scadere de 20%
• PCSK9- 70% scadere
 COMPOZITIA ALIMENTELOR DIN DIETA
INCLUSA IN SCHIMBAREA STIL VIATA
PRINCIPIU APORTUL INDICAT
GRASIMI SATURATE* < 7% din totalul calorii
GRASIMI POLINESATURATE <10% din totalul calorii
GRASIMI
< 20% din totalul calorii
MONONESATURATE
TOTAL GRASIMI 25 – 35% din totalul calorii
CARBOHIDRATI** 50 – 50% din totalul calorii
FIBRE 20 – 30 g / d
PROTEINE  15% din totalul calorii
COLESTEROL < 200 mg / d
Balanta energetica care sa mentina
TOTAL CALORII*** greutatea dorita si sa previna cresterea
ei
* Ac.grasi trans. ** Carbohidrati complexi
*** Cheltuiala energie = activitate fizica moderata 200 kcal /d