ATEROSCLEROZA

• BOALA CARDIOVASCULARĂ
(BCV)
FACTORI DE RISC
Lifestyle • Fumatul
• Dieta bogată în grăsimi saturate, hipercalorică, săracă în
fructe/legume și bogată în zaharuri
• Lipsa activității fizice
• Stresul
• Excesul de alcool
• Obezitatea
Biochimici și fiziologici
• Colesterol plasmatic mare
• Hipertensiune
• HDL plasmatic scăzut
• Hipertrigliceridemie
• Diabet zaharat
• Factori trombogenici
Personali • Vârsta
• Sexul
• Antecedentele personale
• Antecedentele heredocolaterale
Ateroscleroza este cea care determină BCV.

A fost definită ca răspuns inflamator si fibroproliferativ focal la forme multiple

de injurie endotelială (Russell Ross & Co în anii 80) iar definiția a fost rafinată
și dezvoltată de atunci.
DEFINIȚIE ACTUALĂ ATEROSCLEROZĂ= procesul progresiv de depozitare la
nivelul intimei arteriale de lipide, macrofage, leucocite, limfocite, matrice
extracelulară și celule musculare netede.

Ateroscleroza se produce la nivelul arterelor mari şi medii și mai puțin la

nivelul venelor.
Condiții care favorizează apariția plăcilor de aterom la nivelul arterelor
sunt:
-Regimul presional
-Prezența turbulențelor (alterarea fluxului laminar)- ! Toți copii prezință îngroșări
focale ale pereților arteriali prin proliferarea celulelor musculare netede (VSMC) iar îngroșarea focală
este o premiză importantă pentru dezvoltarea plăcilor de aterom
-Prezența oxigenului care oxidează LDLc
 Peretele arterial normal- structură
Dinspre interior spre exterior:

- endoteliu (strat celular aflat în contact direct cu fluxul sanguin. Celulele

endoteliale se află pe membrana bazală)

- lamina elastică internă

- intima (fibre elastice, colagen, proteoglicani)

- media (celule musculare netede - controlează diametrul vasului şi

presiunea sângelui. Sunt înconjurate de matrix extracelular)

- lamina elastică externă/adventicea (ţesut conjunctiv ce separă peretele

vascular de ţesutul irigat de vasul respectiv)
Apariţia plăcii de aterom este legată de existenţa unor condiţii patologice
esențiale precum:
•Dislipidemia (↑ TG, LDL, ↓ HDL, fenotipuri lipoproteine – LDL mai mici şi
mai dense care pot penetra mai uşor peretele vascular)
•Disfuncţia endotelială- modificarea proceselor biochimice, fiziologice ale
endoteliului ( stresul de forfecare/ mecanic – în zonele turbulente= alterarea
fluxului laminar prin HTA sau îngustarea lumenului vascular/ semnale
inflamatorii endogene-citokine)
•Stressul oxidativ- producerea în exces de substanţe cu potenţial oxidant
raportat la producerea de substanţe cu rol antioxidant, dezechilibru ce poate
conduce la leziuni celulare
Sunt implicate în apariţia plăcii de aterom și
• Hiperglicemie cronică și insulinorezistență
• Variații genetice
• Concentrații plasmatice crescute ale homocisteinei serice
• Microorganisme/ virusuri- herpes virus sau Chlamydia pneumoniae

Endoteliul–menţine homeostazia vasculară prin: LDL

• (-) adeziunii leucocitare la endoteliu
• vasoconstricție/vasodilatație
• modularea proliferării şi migrării
celulelor musculare netede
• trombogeneză / fibrinoliză
 Stresul oxidativ
•Speciile reactive de oxigen (SRO) sunt prod de către enzime de la niv peretelui vascular inclusiv NADPH oxidaza
(NOX), xantin oxidaza și NO sintetaza. Familia NOX, care este exprimată de către neutrofile, monocite, VSMC, cel
endoteliale, fibroblaști, macrofage și celule mastocitare reprezintă o sursă importantă de SRO în peretele vascular.
Activitate anormală (expresia și/sau activitate crescută) a NOX se observă în disfuncția endot ceea ce conduce la
supraproducție de SRO, inclusiv anionul superoxid, care promovează mai departe disfuncția endotelială prin:
• Apoptoza celulelor endoteliale
• Vasoconstricție
• Peroxidarea lipidelor
• Proliferare celulară
• Formare de izoprostan
- O2 − reacționează cu NO negativându-i efectele cardioprotective și det formare de noi SRO sub f de peroxinitrit.
SRO modulează multe procese implicate în ateroscleroză precum:
➢ inflamația
➢apoptoza
➢Replicarea VSMC
➢ angiogeneza
➢Turnover-ul matrixului
 Disfuncția endotelială- deficit oxid nitric

Endoteliul – păstrează tonusul vascular – eliberare de substanţe:

• cu rol vasodilatator (oxid nitric, bradikinina, prostaciclina)
• cu rol vasoconstrictor (endotelina, angiotensina II, tromboxan A2)
NO reglează multe aspecte ale homeostaziei cardiovasculare, inclusiv
presiunea vasculară și fluxul, contracția musculaturii netede, inflamația,
activarea plachetară și este cunoscut ateroprotectiv.
NO se sintetizează în celulele endoteliale prin oxidarea L-Argininei sub
acţiunea enzimei NO-sintetază-endotelială (e-NOS).
NO difuzează în celulele musculare netede, unde activează Guanilat- ciclaza,
care determină defosforilarea GTP la GMPc - creşte GMPc intracelular -
inducerea relaxării musculare vasculare (vasodilataţie).
 Rolurile oxidului nitric
Oxidul nitric (NO):
• mediază vasodilataţia
• ↓ permebilitatea endotelială
• (-) modificările oxidative ale LDL
• (-) adeziunea endotelială și infiltrarea subendotelială monocite,
leucocite
• (-) aderarea și agregarea plachetară
• (-) migrarea şi proliferarea celulelor vasculare musculare netede
eNOS este localizată în caveole (microdomenii la nivelul membranei plasmatice
a celulelor endoteliale), legată de proteina Cav1 (caveolină), proteină ce inhibă
activitatea enzimei NOS.
Eliberarea calciului intracitoplasmatic şi formarea complexului Ca- calmodulină
în celulele endoteliale are ca efect desfacerea legăturii Cav1- eNOS şi activarea
enzimei.
Sub acţiunea PKB (proteinkinazei B) are loc fosforilarea de tip serină a eNOS cu
activarea enzimei.
Fluxul laminar (fiziologic, cu o forţă de forfecare ↓), valorile normale ale
insulinei și HDL determina o fosforilare fiziologică a NOS la serina 1177

Deficitul de sinteză a oxidului nitric

În general, disfuncţia endotelială este semnalizată de scăderea bioactivităţii
oxidului nitric - dezechilibrarea balanţei între sinteza endotelială şi degradarea
moleculei de oxid nitric. Reprezintă una din cele mai precoce modificări ce
caracterizează disfuncţia endotelială.
• Pentru sinteza NO este necesară prezenţa cofact TH4 (tetrahidrobiopterina).
Mecanismele moleculare din spatele deficitului de sinteză al NO este încă
neclar dar studii recente sugerează că modificările în activitatea și reglarea
NO sintetazei sunt induse prin alterarea cofactorului ei, TH4 .
• In anumite conditii, eNOS poate deveni proaterogenica, catalizand form de
SRO- DECUPLAREA NO SINTETAZEI
- eNOS este formată din două domenii:
• Domeniul reductază care are rolul de a genera electroni prin
dehidrogenarea NADPH
• Domeniul oxidază care preia electronii şi catalizează oxidarea L-argininei.
• Prin decuplarea NOS electronii din domeniul reductază sunt dirijaţi spre
oxigenul molecular şi nu spre L-arginină, rezultând anionul superoxid -SRO.
• Decuplarea eNOS este determinată de:
- fosforilarea NOS la nivelul treoninei 495
- pierderea fluxului laminar
- formarea de citokină IL8 la nivelul leziunii aterosclerotice
- ↓ HDL
 Implicarea plachetelor în ATS
• Plachetele aderă la celulele endoteliale disfuncționale ( ex bifurcația carotidei) înaintea
invaziei leucocitare și formării plăcilor de aterom (Harper & co)
• Aderarea și agregarea plachetară sunt stimulate de integrine, P- selectine, fibrină,
thromboxan A2 și factor tisular. După aderare,
trombocitele se activează și eliberează sau expun la suprafață mulți
factori inflamatori, proteaze, și substanțe vasoactive care în
continuare întrețin și promovează disfuncția endotelială și inflamația.
• Acestea conduc la recrutarea și adeziunea neutrofilelor și monocitelor în zona respectivă
• În plus, plachetele leagă direct leucocitele și astfel reprezintă punți de legătură între
endoteliu și celulele care formează placa de aterom
• Plachetele eliberează și factor plachetar 4 (FP 4) în paca de aterom și astfel participă la
diferențierea monocitelor în macrofage.
• Trombocitele prezintă receptori pentru LDL oxidat
• Prin contactul cu LDL oxidat, trombocitele se activează şi secretă factori de
creştere, citokine proinflamatorii, trombină.
• Tombina induce proliferarea celulelor musculare.
SECVENŢE PATOGENICE ÎN ATEROSCLEROZĂ

LDL traversează endoteliul (permeabilitate ↑ ca urmare a disfuncţiei

endoteliale).

LDL se fixează de proteoglicanii de la nivelul intimei arteriale (principalii

purtători de sarcini electronegative).

Cantonarea în intima arterială este favorizată de modificările

structurale suferite de LDL ca urmare a stressului oxidativ, dar și a
celorlalte modificări ale homeostaziei (ex – hiperglicemie cronică în
diabetul zaharat – glicozilare neenzimatică)
Oxidarea LDL colesterol

LDL oxidat/glicozilat are proprietăți citotoxice inducând disfuncție endotelială

prin
1. sinteza de către celulele endoteliale de factori chemotactici ( Ex- MCP-1 –
monocyte chemoatractant protein-1)
2. Sinteza de citokine proinflamatorii (IL-1, TNFα) și inhibitori ai motilității
macrofagelor
3. Expresia de molecule de adeziune ( VCAM-1- vascular cell adhesion
molecule-1, selectina P și selectina E)

• Monocitele atrase de factorii chemotactici ( MCP-1) aderă la celulele

endoteliale și migrează la nivelul intimei.
• Monocitele se maturează și se transformă în macrofage.
Migrarea și activarea monocitelor
 Activarea macrofagelor
Macrofagele fagocitează LDL oxidat/glicozilat şi se activează.
Macrofagele activate eliberează chemokine şi citokine proinflamatorii, ce atrag în
focar noi monocite, leucocite.
În condiţii fiziologice, după fagocitoză macrofagele părăsesc leziunea însă la
nivelul leziunii aterosclerotice, se eliberează inhibitori ai motilităţii
macrofagelor
Captarea LDL oxidat de către macrofage
LDL oxidat nu este recunoscut de receptorii nativi pentru LDL (LDL-R)
LDL oxidat este captat de macrofage prin intermediul receptorilor scavenger. (A
and B1, and CD36)
SREBP (sterol–regulatory–element–binding–protein) este un factor
transcripţional nuclear cu rol în reglarea c% celulare a colesterolului.
Fiziologic, pentru a preveni supraîncărcarea celulară cu LDL numărul LDL- R este
reglat printr-un mecanism de down-regulation (mecanismul de feed-back,
colesterol dependent, al SREBP).
Dacă celula prezintă o c% adecvată de colesterol, SREBP se găseşte în stare
inactivă la nivelul membranei reticulului endoplasmic.
Dacă nivelul celular al colesterolului scade, SREBP este translocat către
aparatul Golgi, unde are loc activarea SREBP.
SREBP activat se translatează la nivel nuclear unde act genele care codifică:
- expresia receptorilor nativi pentru LDL-colesterol;
- expresia enz HMG-coA-reductaza (hidroxi-3-metil-glutaril-co A reductaza)
(controleză rata de sinteză a colesterolului)

Captarea LDL la nivelul macrofagelor

Captarea LDL prin intermediul receptorilor scavenger – mecanism independent
de controlul SREBP - permite supraîncărcarea macrofagelor cu LDL şi
transformarea lor în celule spumoase.
Acumularea de celule “spumoase” la nivelul intimei încheie prima etapă în
fenomenul de ateroscleroză, respectiv formarea striurilor lipidice.
Placa de aterom- formarea striurilor lipidice
• Macrofagele activate şi celulele endoteliale eliberează citokine proinflamatorii care induc secreţia
factorilor de creştere (VEGF, PDGF, IGF, TGF-beta).
• Sub acţiunea factorilor de creştere, celulele musculare netede ( VSMC) de la nivelul mediei migrează
la nivelul intimei, proliferează şi sintetizează matrice extracelulară (colagen, elastină, proteoglicani).
• Celulele musculare netede vasculare ( VSMC) se încarcă, de asemenea, cu lipoproteine şi se
transformă în “celule spumoase”.
• Se formează, astfel, placa de aterom formată dintr-un miez de celule “spumoase” şi un înveliş de
celule musculare netede şi matrice extracelulară.
• VSMC migrează din medie în intimă, proliferează și sintetizează matrix extracelular. În timpul acestui
proces, VSMC suferă modificări fenotipice- din celula contractilă în celulă secretorie ( dedif VSMC)
• Degradarea matrixului extracelular de către MMP permite migrarea VSMC din medie în intimă.
Si plasmina part la migrare, fie direct prin degradarea matrixului extracelular, fie prin activarea
MMP-urilor
• Formarea capișonului fibros este stimulată de factori de creștere și citokine- platelet derived growth
factor (PDGF) , fibroblast growth factor 2 (FGF- 2 ) și transforming growth factor β (TGF - β) eliberate
din plachetele degranulate, celule endoteliale, macrofage, celule spumoase și VSMC.
 Apoptoza celulelor spumoase
În timp, celulele “spumoase” suferă procese de apoptoză, cu generarea la nivelul plăcii
de aterom a unui miez de colesterol esterificat şi neesterificat şi resturi celulare.
Macrofagele activate, celulele endoteliale şi celulele musculare netede continuă să secrete factori
chemoatractanţi, citokine proinflamatorii, factori de creştere → placa de aterom creşte în timp.
Persistenţa factorilor declanșatori (hiperglicemie, dislipidemie, etc) întreţine procesul inflamator şi
procesul de sinteză a matricei extracelulare, cu evoluţia plăcii de aterom.

Structura plăcii de aterom- Aspecte legate de stabilitatea plăcii

• La nivelul plăcii de aterom pot fi evidenţiate următoarele componente:
-un miez de colesterol esterificat şi neesterificat rezultat prin moartea celulelor “spumoase”
-miezul este înconjurat de celule “spumoase” (rezultate prin încărcarea lipidică a macrofage recrutate
în timp şi a celulelor musculare netede), macrofage şi celule musculare netede
-la periferie, placa prezintă o capsulă fibroasă formată din colagen, proteoglicani, elastină etc. şi
matrice extracelulară secretată de VSMC migrate la nivelul intimei
Clasificarea tipurilor de plăci:
1. Plăcile cu miez lipidic necrotic mare, conținut mare de celule inflamatorii și capișon fibros
subțire este denumită placă instabilă
2. Placile cu miez lipidic necrotic mic, cu cantitate mică de celule inflamatorii și
capișon fibros gros este denumită placă stabilă
Placa instabilă se rupe mai ușor decât placa stabilă.

Placa de aterom stabilă vs. instabilă

 Cei trei factori precipitanți ai ruperii plăcii de aterom sunt
1. Subțierea capișonului fibros
2. Degradarea matrixului
3. Formarea și trombozarea/ruperea microvaselor din placa de aterom

Subțierea capișonului fibros poate apărea prin:

• apoptoza VSMC care det o sinteză mai scăzută a matrix-ului, scazând astfel rezistența
• Creșterea în dimensiune a miezului necrotic (exercitând o presiune mai mare pe capișonul
fibros va determina o distructie mai rapida a VSMC)
• Inflamația din placă conduce la activarea proteazelor conducând la degradarea proteinelor
extracelulare și a colagenului- subțierea capișonului
• Proteinazele extracelulare sunt supraexpr în placa de aterom întoate stadiile de dezvoltare.
• Matrixmetaloproteinazele (MMP) sunt o familie de 23 proteine care degradează direct
componentele matrixului extracelular și sunt eficiente la pH neutru.
• Sunt inhibate de unul sau mai mulți din cei 4 inhibitori ai MMP, TIMP ( tissue inh of MMP)
• Cele mai multe MMP sunt secretate ca și pro-proteine și sunt activate
proteolitic de către alte MMP, de serin proteaze precum plasmina, kalicreina
chemaze și triptaze sau de către cistein proteinaze precum catepsinele.
Macrofagele activate eliberează metaloproteinaze.
MMP pot fi activate și de către speciile reactive de oxigen și oxid nitric.
S-a demonstrat participarea directă a MMP în creșterea și stabilitatea plăcii de
aterom.
MMP favorizează ruperea plăcii prin degradarea matrixului extracelular.
Pierderea colagenului din capișonul plăcii reduce rezistența în timp ce
absența colagenului din miezul plăcii permite transferul stresului
hemodinamic către capișon în timpul ciclului cardiac.
Ambele aspecte favorizează ruptura plăcii.
Doar MMP - 1, MMP -2, MMP - 8, MMP - 13, și MMP – 14 degradează activ
fibrele de colagen intacte și au un rol special în slăbirea rezistenței plăcii de
aterom.
• Sub acţiunea factorilor de creştere, la nivelul plăcii
de aterom se dezvoltă plexuri
vasculare aflate în conexiune cu vasa vasorum care
asigură
irigarea plăcii de aterom; aceste plexuri vasculare
furnizează o mare suprafaţă de trecere a celulelor
proinflamatorii spre placa de aterom;

Placa de aterom ruptă

• În cursul evoluţiei aterosclerozei, se poate produce ruptura capsulei fibroase care
înconjoară miezul lipidic, rezultatul fiind declanşarea procesului de tromboză.
• Factorii de coagulare sanguini iau contact cu factorul tisular (tromboplastina tisulară, proteină
procoagulantă) exprimat de celulele “spumoase” şi macrofage ➔ coagularea pe calea
extrinsecă.
• Un alt mecanism care duce la declanşarea procesului de tromboză este
erodarea plăcii de aterom, proces datorat apoptozei celulelor endoteliale
• Prin apoptoza celulelor endoteliale se eliberează în circulaţie şi la suprafaţa plăcii de aterom
fosfatidil-serină (substanţă puternic (+) a factorului tisular)→ declanşarea coagulării pe calea
extrinsecă
• Tromboza suprapusă îngustării lumenului vascular prin prezenţa plăcii de aterom produce
stenoză vasculară. O stenoză importantă sau completă a unei arterei are drept consecinţă
infarctizarea teritoriului deservit de
respectiva arteră.
 Consecințele rupturii plăcii de aterom
Ruptura unei plăci poate conduce la:
• Formarea unui tromb care poate ocluza lumenul vasc provocând simptomele IMA sau AVC.
• Rupere urmată de restabilizarea plăcii și vindecarea rupturii. Acest aspect are și un “preț”
deoarece placa “vindecată ” este mai mare și episoadele repetate de ruptură a plăcii urmate
de vindecare sunt asociate cu o incidență mai mare a unui eveniment fatal.

Vindecarea rupturii plăcii de aterom

Ruptura plăcii se poate vindeca prin regenerare sau cicatrice. Ambele variante conduc la
creșterea dimensiunii plăcii.
• În timpul procesului natural de reparare este eliberat TGF – β care stimulează VSMC să
producă țesut conjunctiv și componente ale matrixului extracelular esențiale pentru
reticularea capisonului.
• Trombina care este eliberată în timpul formării trombului este un stimulator al creșterii
VSMC și este fundamental pentru formarea capișonului.
 Alte aspecte ale evolutiei placii de aterom
• La nivelul plăcii se pot observa microcalcificări rezultate prin moartea celulară;
microcalcificările contribuie la pierderea elasticităţii vasculare.

Consecințele evoluţiei plăcii de aterom

• Placa de aterom evoluează lent, determinând modificarea peretelui vascular şi a elasticităţii
vasculare.
• Din cauza ↑ plăcii de aterom, structurile musculare ale peretelui vascular (media) adiacente
plăcii se dilată (fenomen de remodelare), ca adaptare la îngustarea lumenului vascular.
• În timp, această dilatare duce la apariţia anevrismelor - peretele vascular este friabil, lipsit
de elasticitate » hemoragii prin ruptura anevrismului arterial.
• În timp, remodelarea prin dilatarea mediei nu mai reuşeşte să compenseze creşterea
plăcii de aterom ➔ îngustarea lumenului vasc (consecințe clinice: angină, claudicație)
 Ateromatoza întreține procesul aterogenetic
Prin modificarea lumenului vascular, fluxul sanguin prin vas nu mai este laminar.
În condiţii normale, fluxul sanguin laminar:
• (-) expresia moleculelor de adeziune la nivelul celulelor endoteliale
• induce activitatea NO- sintetazei constitutive
• (-) apoptoza celulelor.
Pierderea acestei caracteristici a fluxului sanguin (curgerea laminară) contribuie la
inducerea disfuncției endoteliale si întreținerea procesului de aterogeneză
Intervențiile de referință pot cauza fenomene trombotice și
restenoză
• Baloon angioplasty
• endarterectomy
 De la leziunea vasculară la refacerea endotelială

Terapie antitrombotică pentru minimum un an

Probleme care așteaptă rezolvare

• Nu există încă o metodă imagistică utilizabilă în clinică pentru a aprecia
• Afectarea endotelială și recuperarea/refacerea endotelială
• Disfuncția endotelială precoce
Protecția în fața ateromatozei
• Enzima antiinflamatorie hem oxigenaza - 1 ( HO - 1 ) are efect citoprotectiv în disfuncția endotelială.
• HO - 1 este forma inductibilă a sistemului hemoxigenazei și importanța ei în vasculoprotecție este
demonstrată prin leziunile endoteliale severe și persistente la pacienții cu deficit de HO-1
• HO – 1 are efect potent protectiv față de aterogeneză
• HO - 1 protejează țesuturile de stresul inflamator prin degradarea hemului prooxidativ, producției de bilirubină
și monoxid de carbon și reglarea fierului celular.