I.

Artrita reumatoid:

definiie;

Artrita reumatoid (AR) este o boal imunoinflamatorie sistemic cronic, cu etiologie

necunoscut i patogenie autoimun, caracterizat prin afectare articular simetric cu evoluie
progresiv, deformant i distructiv precum i prin manifestri sistemice multiple.

epidemiologie;

AR reprezint aproximativ 10% din totalul bolilor reumatice.

Incidena bolii este de aproximativ 0.5/1000 la femei i 0.2/1000 la brbai
prevalenta este aproximativ 1.7% pentru femei i 0.7% pentru brbai.
Afecteaz persoanele de vrst tnr
raportul femei : brbai este de 2,2-2,5:1
pentru vrsta medie (de la 35 la 55 ani) ajunge la 5:1
ctre vrsta de 70 ani femei = brba

etiopatogenie;

Etiologia necunoscuta, este considerata multifactoriala.

Factori favorizanti:
genetici- a fost determinat o asociere strns ntre AR i antigenele de histiocompatibilitate
HLA clasa II. Cele mai frecvente fiind DR1 i DR4.
sexul - Este demonstrat c femeile au un nivel seric mai ridicat de Ig de toate clasele, n
special IgM. Femeilor le este caracteristic un rspuns imun mai exagerat, cu o hiperactivitate a
verigii umorale a imunitii
Agenti infectiosi - nu exist dovezi convingtoare asupra implicrii unei bacterii.Unele studii au
incriminat mycobacterii i streptococul n apariia AR.
Mai multe tipuri de virusuri au fost luate n considerare ca posibili ageni etiologici n AR: virusul
Epstein-Barr, parvovirusurile (la unii pacieni s-au gsit dovezi serologice de infecie cu parvovirusul B19), lentivirusuri, HTLV-1, virusul rujeolei, dovezile rmnnd n continuare incerte.
Bacterii orale(afectarea periodontului este caracteristica, cu infl gingiilor, care duce la distructia
osului si distructia matritei de colagen) Phorphyromonas gingivalis, care colonizeaza pacientii
cu boli periodontale si marcheaza progresarea gingivitei la periodontita, care este mai agresiva.
Se considera ca poate cauza citrulinarea proteinelor.

Autoimunitatea - Principalii candidai la autoantigene menionai de cercettori sunt: colagenul

tip II, proteoglicanii, antigenele condrocitare, imunoglobulinele i proteinele de oc termic
(hsp60). O atenie deosebit se acord n ultimul timp superantigenelor, care reprezint
proteine virale sau bacteriene capabile s activeze un numr sporit de T-limfocite

In normasinoviala este constituita din 1-3 straturi celulare, in RA aceasta este hipertrofiata
aprox 8-10 straturi = panus.
Stratul subintimal unde sunt localizate vasele sangv in norma contine f putine celule, in RA
subintima este infiltrata cu cel inflamatorii limf T si B, macrofagi, cel mastoide, cel
mononucleare care se diferentiaza in osteoclaste. Concomitent are loc angiogeneza.
Acest tesut hipertrofiat invadeaza si erodeaza cartilajul si osul, astfel acesta poate fi considerat
un tesut tumoral, dar care nu metastazeaza.
Sinoviala reumatoid n evoluia parcurge 3 etape:
Etapa exsudativ - In primele sptmni-luni
Etapa infiltrativ-proliferativ, n care domin hiperplazia intimei. Celulele iniial dispuse n 1-2
straturi ajung s formeze pn la 10-20 straturi. Se adaug i procesul de angiogenez, sub
influena a numeroi factori; VEGF (vascular endothelial growth-factor), TNF-a, IL-1, IL-8, cu
proprieti mitogene fa de celula endotelial. Acest lucru adaug sinovitei reumatoide nc un
caracter de proliferare de tip tumoral.
Cartilajuleste alcatuit preponderent din colagen tip II si proteoglicani, in norma este un t foarte
elastic, rolul princial amortizarea. In RA integritatea, elasticitatea si continutul de apa al
acestuia este afectata. Aceasta pare sa se datoreze elaborarii enzimelor proteolitice de catre
sinoviala si condrocite.
Citokinele IL1 si TNF genereaza radicali de oxigen si nitrogen care maresc procesele catabolice
care duc la distructia matricei celulare
Osul compus preponderent din colagen tipI. Distructia osoasa este caracteristica pt RA. Acest
proces este initiat de activitatea osteoclastelor. Osteoclastele se diferentiaza sub infl citokinelor.
Cavitatea sinoviala in norma este doar un potential spatiu ce contine 1-2 ml de fluid foarte
vascos(a.hialuronic). In RA aici se acumuleaza lichid, care este de fapt filtrat plasmatic care
contine multe cel proinfl, predominant neutrofile.
Primul eveniment care are loc este activarea limfocitului T(susceptibilitate genetica CMH clasa II
DR1 DR4, peptide citrulinate s.a, triggeri fumat, virusuri, bacterii mai sus numite)
Aceast activare este urmat de recrutarea crescut a celulelor T, de activarea i proliferarea
lor (expansiune clonal).

Odat declanat, rspunsul imun scap mecanismelor normale de supresie, devenind excesiv
i conducnd la inflamaie.
Urmrile infiltrrii sinoviale cu limfocite T activate sunt:
Celulele sinoviale i endoteliale sunt activate i prolifereaz;
Celule adiionale proinflamatorii sunt recrutate din circulaie i sunt activate;
Sinoviocitele de tip A (macrofag-like) i B (fibroblast-like) i cresc producia de citokine
Cele mai importante citokine pro-inflamatorii din AR sunt: IL-1, TNF-a, IL-6, unii factori de
cretere.
Crete producia de autoanticorpi urmare a activrii limfocitelor B, celule care infiltreaz
sinoviala ntr-un moment mai tardiv. In AR se formeaza autoAc (IgG ani IgG) FR si Ac anti
peptide citrulinate(foarte specific pt AR, aprox 95%). Citrulinarea este un proces biochimic
normal, in RA se intiaza un proces autoimun impotriva peptidelor citrulinate ( ori E in exces
PAD, ori hz)
In concluzie, mecanismul imunopatogeniei AR se bazeaz pe interaciunile celulare din
sinoviala reumatoid, favorizate de contactul intercelular i mediu citokinic local. De la debut i
pn n stadiile finale boala parcurge urmtoarele etape mediate prin mecanisme diferite:
Etapa iniial de inducere a bolii este secundar activrii sistemului imun la o gazd genetic
determinat. Expresia sinoviala a acestei faze este reprezentat de leziunile microvasculare i
proliferri ale celulelor sinoviale;
Etapa intermediar de inducere a inflamaiei este produs prin activarea celulei T (CD4+)
autoreactive i intervenia citokinelor proinflamatoare, la care se adaug producia de FR;
Etapa final de distrucie osteo-cartilaginoas este mediat de formarea panusului, activarea
local a osteoclastelor i formarea eroziunilor cartilaginoase i osoase.

manifestri clinice i paraclinice

Debutul insidios (primar cronic) este cel mai frecvent ntlnit, aprnd la 60-65% dintre cazuri.
Debutul acut sau subacut apare la aproximativ 15-20% dintre cazuri.

Afectarea articular este de tip inflamator:

Durerea i redoarea matinal sunt caracteristice tuturor artropatiilor inflamatorii.

Redoarea matinal poate aprea naintea durerii propriu-zise i e datorat edemului i

acumulrii de lichid sinovial din timpul somnului.n AR redoarea matinal dureaz cel puin 1
or.

Tumefacia i cldura local sunt cauzate de: edem, infiltrat inflamator, creterea
cantitii de lichid sinovial, proliferarea sinovialei etc.

nroirea tegumentelor supraiacente este singurul element al inflamaiei care lipsete

Lezarea funcional apare treptat.

Caracteristicile importante ale afectrii articulare din AR sunt:

Simetria - prinderea unei articulaii este urmat de afectarea articulaiei simetrice ntr-un interval
mai mic de 3 luni;
Aditivitatea - o nou articulaie este afectat nainte ca afectarea celei precedente s fie
ameliorat;
Evolutivitatea - afectarea articular evolueaz cronic spre eroziuni, deformri, anchiloze.

Articulaiile cel mai frecvent afectate sunt articulaiile diartrodiale i mai ales articulaiile mici ale
minilor:
metacarpofalangiene (MCF), interfalangiene proximale (IFP) (91%)
radiocubitocarpiene (RCC)
carpiene (78%)
interfalangiene distale (IFD) rmn indemne!
La nivelul degetelor pot aprea mai multe modificri:

n gt de lebd" , n butonier, degetele sunt deviate ulnar

Coloana cervical reprezint singurul segment al coloanei vertebrale interesat n AR. Cel mai
frecvent afectat este articulaia atlanto-axial.
Se manifest prin durere iradiat ascendent spre occiput, parestezii la nivelul umerilor i
braelor aprute la micrile capului, sau n cazuri severe, tetraparez spastic lent progresiv.
La examenul clinic se observ pierderea lordozei occipito-cervicale, limitarea mobilitii
Articulaia temporo-mandibular este frecvent afectat, apar dureri exacerbate de masticaie,
afectarea mobilitii (dificultate la nchiderea gurii), crepitaii, iar tomografia computerizat sau
rezonana magnetic nuclear evideniaz eroziuni.
Picioarele sunt interesate la peste 1/3 din pacienii cu PR. Mai frecvent: MTF, talocrurale

Genunchii sunt frecvent afectai:

n stadiile iniiale, pe lng durere apare tumefacia i ocul rotulian (expresie a acumulrii
de lichid sinovial);
Presiunea intraarticular crescut poate conduce la mpingerea lichidului spre
compartimentul articular posterior, de unde nu se mai poate ntoarce (printr-un mecanism de
supap), formndu-se astfel un chist popliteu numit chistul Baker. Limitarea extensiei i fixarea
n flexie pot fi, de asemenea, prezente.
oldul - n timp poate aprea coxita reumatoid, cu limitarea rotaiei interne sau bursit
trohanterian.

Afectari extrarticulare>
Nodulii reumatoizi reprezint cea mai frecvent manifestare extra-articular
Nodulii reumatoizi sunt situai subcutan, au o consisten variabil (de la moale la elastic), pot
fi mobili sau adereni la periost sau tendoane
Au dimensiuni variabile (de la civa mm la civa centrimetrii) sau pot fi multicentrici. Se pot
infecta sau pot fistuliza uneori
Vasculita, - inflamaia vaselor din diferite teritorii, se poate exprima prin mai multe moduri:
Arterit distal cu eroziuni, ulceraii punctiforme sau chiar gangrene;Ulceraii cutanate;
Purpur palpabil;Neuropatie periferic (vasculit de vasa nervorum);Arterite viscerale (la nivel
cardiac, pulmonar, digestiv, renal, hepatic etc).
Afectarea pulmonar se poate manifesta n mai multe moduri:
Pleurezia este rar diagnosticat clinic, fiind mult mai frecvent ntlnit necroptic.
Fibroza interstiial se datoreaz, probabil, unei reactiviti crescute a celulelor mezenchimale
sau poate fi secundar tratamentului cu metotrexat (MTX);
Nodulii pulmonari pot fi unici sau multipli, diagnosticul lor diferenial impunnd biopsia lor;
Pneumotoraxul poate fi determinat de situarea subpleural a nodulilor pulmonari, ceea ce poate
produce ruptura pleurei;
Broniolita ce poate duce la insuficien respiratorie sever;
Arterit de vase pulmonare cu dezvoltarea hipertensiunii pulmonare;
Obstrucie respiratorie nalt prin afectarea articulaiilor cricoaritenoidiene.

Afectarea cardiac poate fi astzi mai uor pus n eviden prin ecocardiografie sau biopsie
miocardic prin cateterism cardiac.Pericardita se ntlnete n 50% din cazuri la necropsie, fiind
rar evideniabil clinic. Tamponada sau pericardita constrictiv sunt extrem de rare;
Miocardita poate fi granulomatoas sau interstiial. Nodulii reumatoizi localizai la nivel
miocardic pot genera tulburri de ritm sau conducere;
Endocardita este consecina localizrii nodulilor reumatoizi la nivelul valvelor i poate genera
stenoze sau insuficiene (mai ales de valv aortic);
Vasculita coronar poate conduce la angin sau chiar infarct miocardic. Ca n toate bolile
inflamatorii cronice, procesul de ateroscleroz este mai sever i mai precoce.
Afectarea renal, dei rar, se poate produce prin vasculita, prezena nodulilor reumatoizi la
nivelul parenchimului renal i mai ales ca urmare a tratamentului (AINS, sruri de Au, Dpenicillamina, ciclosporina). Totodat, AR este cea mai important cauz de amiloidoz
secundar, aceasta putnd s apar ndeosebi n formele severe, cu evoluie ndelungat i
manifestndu-se cel mai frecvent prin sindrom nefrotic.
Afectarea neurologic se poate produce prin vasculita de vasa neruorum (polinevrite
senzitive, motorii exprimate prin parestezii, paralizii, areflexie, amiotrofie), prin procese
compresive (sindromul de canal carpian, compresie medular ca urmare a subluxaiei atlantoaxiale) sau prin infiltrarea meningelui.
Afectarea oculareste mai frecvent la femei i const n: episclerit, sclerit, scleromalacia
perforans ca urmare a localizrii unui nodul reumatoid sub scler, cu perforarea acesteia i
hernierea nodulului n afara globului ocular
Afectarea digestiveste cel mai frecvent urmarea terapiei cu AINS i cortizonice. MTX,
lefiunomidul, ciclosporina pot produce afectare hepatic. Rar pot aprea vasculita mezenteric,
hepatomegalie.
Sindromul Felty este o complicaie redutabil, care apare n formele cu evoluie ndelungat i
asociaz AR cu splenomegalia, neutropenia (+/- anemie, trombopenie, hepatomegalie,
adenopatie). Citopenia este determinat de hipersplenism. In cazul infeciilor severe datorate
neutropeniei, splenectomia poate avea efecte benefice.
Afectarea osoas din AR const n: osteopenie juxtaarticular, eroziuni subcondrale
(marginale sau focale) precum i osteoporoz generalizat, toate responsabile de durere,
deformare articular i afectare funcional, precum i cu risc crescut de fracturi.
Afectarea muscular const n: atrofia fibrelor musculare, miozit inflamatorie nesp

criteriile diagnostice;

1.

Redoare matinal - articular sau periarticular cu durata de minim 1 or

2.
Artrit a 3 sau mai multe arii articulare, cu tumefiere pe seama esuturilor moi, detectat
prin observaie de medic
Artrita articulaiilor minii:

3.

Artrita ce ar include articulaiile interfalangiene proximale(IFP), metacarpofalangiene(MCF) sau

radiocarpiene (RC)
Artrita simetric:

4.

Includerea simultan a ariilor articulare similare bilateral

5.

Nodulii reumatoizi:

Noduli subcutanai localizai n regiunea proeminenelor osoase pe suprafaa extensorie

sau n aproprierea articulaiilor
6.

Factorul reumatoid n serul sanguin

7.

Modificri radiologice:
Osteoporoz juxtaarticular i /sau eroziuni la nivelul articulaiilor afectate

Diagnosticul de AR este considerat veritabil la prezena a cel puin 4 dintre cele 7 criterii susnumite. Criteriile 1-4 trebuie s persiste cel puin 6 sptmni

diagnostic clinic i diferenial;

clinic:
Modificri hematologice:

Anemia este cronic simpl, caracteristic tuturor suferinelor inflamatoare cronice,

produs prin blocarea fierului n macrofage. Anemia hemolitic autoimun este o manifestare
rar a AR.

Numrul de leucocite este n general normal; leucopenia poate aprea n sindromul

Felty sau poate fi consecina tratamentului imunosupresor. La pacienii aflai sub corticoterapie
cronic poate aprea o uoar leucocitoz, dar formula leucocitar rmne normal.

Trombocitoza poate fi ntlnit n formele foarte active de boal.

Sindromul inflamator nespecific

creterea VSH-ului
PCR

Fibrinogen
Gama-globulinele

Modificri imunologice:

FR este pozitiv la 65-80% dintre pacienii cu AR. Titrul FR se coreleaz cu activitatea

bolii, iar manifestrile extra-articulare apar numai la cazurile seropozitive.

Recent au fost descrii Ac mpotriva peptidelor citrulinate, au cea mai mare specificitate
n AR (aproximativ 95%) i o sensibilitate comparabil cu a FR. Ei apar precoce n evoluia PR,
se gsesc n titruri mai mari n formele severe de boal
Examenul lichidului sinovial lichid sero-citrin sau uor opalescent
cu caracter de exsudat
concentraia de proteine poate ajunge la 6 g/ mm3
celularitate bogat cu predominarea PMN reprezint 75%.
Uneori pot fi evideniate PMN care au fagocitat complexe imune (formate din FR, complement,
IgG- celule numite ragocite.
FR este ntotdeauna prezent
concentraia complementului este sczut
Biopsia sinovial poate fi necesar n cazul formelor mono- sau oligoarticulare pentru a permite
diagnosticul diferenial cu alte artropatii inflamatorii

Examenul radiologic

n primele luni de boal, examenul radiologie al articulaiilor afectate poate fi normal.

Ulterior se pot evidenia:

tumefacia de pri moi periarticulare n special n jurul articulaiilor IFP, RCC,

genunchilor i este expresia edemului prilor moi, creterii cantitii de lichid sinovial,
modificrilor inflamatorii de la nivel sinovial.

osteoporoz juxta-articular, epifizar i ulterior difuz este produs prin mai multe
mecanisme: activarea osteoclastelor, imobilizarea prelungit, unele medicamente, statusul
postmenopauzal.

ngustarea spaiilor articulare se face treptat i este consecina distrugerii cartilajului

articular. In timp, spaiile articulare sunt complet compromise.


eroziunile marginale, geodele i microgeodele apar n stadiile avansate. Eroziunile se
evideniaz la interfaa os-cartilaj, sunt prost delimitate i au dimensiuni variabile.

Geodele i microgeodele - zone de liz osoas situate la nivelul osului subcondral, care
spre deosebire de chistele osoase ce apar n artroz nu sunt delimitate de un lizereu scleros.
anchilozele reprezint consecina compromiterii totale osteo-articulare i intereseaz mai ales
carpul, articulaiile MCF, IFP tarsul. Pe lng dispariia complet a spaiului articular, n acest
stadiu se observ puni osoase care contribuie substanial la alterarea funciei articulare.

Ecografia articular pune precoce n eviden lichidul sinovial, inflamaia de la nivelul

sinovialei i tecilor tendinoase, prezena chistelor sinoviale i panusul. Ecografia regiunii
poplitee permite diagnosticul diferenial ntre ruptura de chist Baker i tromboflebita profund de
gamb.

Rezonana magnetic nuclear (RMN) este o metod imagistic performant care

evideniaz precoce eroziunile osoase, chistele osoase subcondrale, alterarea crtilajului
articular, hipertrofia sinovialei, starea structurilor periarticulare

diagnostic dif:
Lupusul eritematos sistemic (LES)
Reumatismul articular acut
Spondilartropatiile seronegative
Artroza
Guta
Artrita psoriazic

principii de tratament;

SMARD (symptom modifying antirheumatic drugs) care includ:

antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS)

corticoizii

DMARD (disease-modifying antirheumatic drugs) care cuprinde:

- Metotrexatul

Leflunomiodul

srurile de aur

antimalaricele de sintez

sulfasalazina

D-penicillamina

Ciclofosfamidei

Azathioprina

Terapie biologica[ anti TNFa infliximab, anti Il1- Anakinra, antiCD20 Rituximab, Tcell
costimulatory agnts, bl CD28 Abatacept)
Anticorpi monoclonali este produsul unei clone de limfocite. Primii anticorpi monoclonali
sintetizai erau n majoritatea sa de origine murinic, cu un potenial sporit pentru reacii
anafilactice i a infeciilor, n special la reluarea tratamentului. Ceva mai trziu, datorit
progreselor de inginerie genetic s-a reuit de a obine anticorpi chimerici (imunoglobin
murinic la care fragmentul Fc este de origine uman), umanizai (la care i fragmentul Fab
este de origine uman) sau anticorpi monoclonali n ntregime umani.
Antagoniti de receptori sunt proteine biologic inactive care intr in competiie cu citokinele
fa de receptorii lor membranari.
Receptorii solubili - reprezint poriuni extramembranare sau intracitoplasmatic a receptorului
de membran, care i menine afinitatea sporit fa de citokina respectiv. Astfel, leag
citokina dat nainte ca aceasta s ajung la celula int.
n funcie de intele atacate, agenii biologici sunt clasificai n:
ageni biologici mpotriva unor inte citokinice
ageni biologici mpotriva unor inte non-citokinice

Methotrexatul (MTX) cel mai utilizat, standardul de aur" n tratamentul AR.

MTX este un analog structural de acid folic, care se leag de dihidrofolat-reductaza i o

inactiveaz, inhibnd astfel metabolismul purinic i a acizilor nucleici.

MTX stimuleaz activitatea ecto-5-nucleotidazei, enzim ce convertete adenina n

adenozin. Adenozina are efecte antiinflamatoare puternice i inhib funcia neutroflelor.

Efectele terapeutice ale MTX sunt determinate att de aciunile sale citostatice,
imunosupresoare ct i de cele antiinflamatoare

Administrarea MTX (oral sau parenteral) se face sptmnal. Doza poate fi dat ntr-o
singur administrare sau poate fi spaiat n 24 de ore.

Doza de ntreinere este cuprins ntre 7.5-25 mg/sptmn.

Administrarea concomitent a unei doze de 1 mg/zi de acid folic i scade toxicitatea fr a-i
reduce eficacitatea

Efectul terapeutic al MTX se manifest dup 4-6 sptmni de tratament. El este eficient
la aproximativ 80% dintre pacieni, fiind indicat la pacienii cu boal uoar, moderat sau foarte
activ, precum i n asocieri medicamentoase.

Contraindicaii absolute: hipersensibilitatea la MTX, sarcina, lactaia, depresia medular

sever, iar cele relative sunt: boal hepatic preexistent, insuficien renal, boal pulmonar
sever. Tratamentul trebuie ntrerupt temporar n caz de infecii acute sau intervenii chirurgicale
majore.

n stadiile precoce se poate apela la tratament chirurgical pentru realizarea unei

sinovectomii (n cazul unei articulaii rezistente la tratamentul medicamentos), intervenii pentru
sindromul de canal carpian, rupturi tendinoase, subluxaia atlanto-axiala, ruptura chistului
Baker.
n stadiile tardive, n care s-a ajuns la anchiloz, artroplastia cu protezarea total a articulaiei
respective este singura metod terapeutic care poate ameliora statusul funcional al
pacientului

complicaii;

n prezent sunt utilizate dou seturi de criterii pentru aprecierea ameliorrii procesului
reumatoid EULAR i ACR.
Criteriile ACR

Numrul articulaiilor dureroase ameliorare 20%, 50% sau 70%

Numrul articulaiilor tumefiate ameliorare 20%, 50% sau 70%

VSH- ameliorare 20%, 50% sau 70%

70%

Aprecierea global al activitii bolii de ctre pacient (SVA) - ameliorare 20%, 50% sau

Durata redorii matinale - ameliorare 20%, 50% sau 70%

Aprecierea durerii (SVA) - ameliorare 20%, 50% sau 70%

Gradul insuficienii funcionale - ameliorare 20%, 50% sau 70%

Criteriile EULAR

DAS/DAS28

Bun - ameliorare >

1,2 fa de nivelul bazal

Moderat ameliorare > 0.6 - 1,2 fa de nivelul bazal

Nesatisfctor ameliorare 0.6 fa

Criterii remisiune:
5 sau > dintre urmtoarele criterii trebuiesc ndeplinite cel puin 2 luni consecutiv

Redoare matinal < 15 minute

Fr astenie

Fr dureri articulare

Fr sensibilitate sau durere la mobilizare

Fr tumefacie de pri moi sau la nivelul tecilor tendinoase

VSH: norma

prognosticul.