FORME RARE DE DIABET ZAHARAT

Forme rare de diabet: date generale

• Diabetul zaharat (DZ) este un „sindrom” alcătuit dintr-un grup heterogen de tulburări cu etiologie şi
patogenie diferite care au ca element comun hiperglicemia.
• Prevalenţa diferitelor forme de diabet este mult diferită:
• cel mai frecvent se întâlneşte diabetul zaharat tip 2, urmat de diabetul tip 1
• defectele genetice ale celulelor β
• defectele genetice ale acţiunii insulinei
• unele forme rare de diabet imun
• diabetul zaharat neonatal.

1. Defecte genetice ale celulelor β

• 1.1. Sindroamele MODY
• 1.2. Diabetul determinat de mutaţii în ADN-ul mitocondrial
• 1.3. Alte forme de defecte genetice ale celulelor β

Sindroamele MODY

- Sindroamele MODY reprezintă 1% din toate cazurile de diabet zaharat şi sunt determinate de o
mutaţie la nivelul unei singure gene (diabet monogenic), având ca efect scăderea capacităţii pancreasului de
a produce insulină.
- Mutaţia se transmite autosomal dominant. Debutul diabetului este în copilărie sau în adolescenţă, de
obicei sub vârsta de 25 de ani;
- deşi debutul este în copilărie, glicemiile doar uşor crescute fac ca, uneori, diagnosticul să se
stabilească la vârste mai înaintate. Nu există tendinţă la cetoză.
- 1960 Fajans şi Conn descriu pentru prima dată o formă rară de diabet familial, noninsulinodependent,
interesând caucazienii, fără obezitate, cu debut în tinereţe şi cu răspuns bun la sulfonilureice
- În 1964 Fajans propune denumirea de “Maturity-Onset Diabetes of the Young” (MODY) - Tattersall
publică în 1974 trei cazuri de MODY cu transmitere autosomal dominantă - 1975, împreună cu Fajans,
raportează încă 26 de familii cu DZ cu transmitere autosomal dominantă, interesând chiar 3-4 generaţii
MODY prin afectarea glucokinazei (MODY 2) MODY prin afectarea factorilor de transcripţie ( alte 6
forme)

Criterii de diagnostic pentru sdr MODY

• Debut al diabetului la vârstă tânără (cel puţin un membru al familiei trebuie să fie diagnosticat cu
diabet zaharat sub vârsta de 25 de ani)
• Diabetul nu necesită insulină cel puţin 5 ani după diagnosticare • Transmitere dominant autosomală
(minimum două generaţii în care să existe persoane afectate, deşi în majoritatea familiilor cu MODY sunt,
de obicei, afectate mai mult de 3 generaţii).
• Spre deosebire de diabetul tip 1, în
sindroamele MODY nu există tendinţă la cetoză,
lipsesc autoanticorpii (antiinsulină, anticelulă β, anti-
glutamic acid decarboxilază – anti- GAD) şi nu se
constată o frecvenţă crescută a HLA DR3 şi DR4.
• Spre deosebire de diabetul tip 2, în
sindroamele MODY pacienţii sunt de obicei slabi,
există deficit de insulină, dar sensibilitatea la insulină
este normală.
  MODY prin afectarea glucokinazei

• Glucokinaza este o enzimă care catalizează fosforilarea

glucozei în glucozo-6-fosfat;
• în celula β, glucozo-6-fosfatul funcţionează ca un senzor
glicemic, determinând o reglare a secreţiei de insulină în funcţie de
nivelul glicemic.
• Au fost descrise peste 200 de mutaţii care determină scăderea
funcţiei glucokinazei.
• La heterozigoţi, glicemia va fi reglată la un nivel mai crescut,
dar ea va rămâne strict controlată
• La homozigoţi (rar) va apare diabet insulinodependent în perioada neonatală
• Există şi mutaţii care duc la creşterea funcţiei glucokinazei (determină hiperinsulinism congenital)
• Încă de la naştere, pacienţii prezintă valori uşor crescute ale glicemiei (de obicei până în 145-150 mg/dl),
aceste valori crescând doar puţin odată cu înaintarea în vârstă
• Glicemiile postprandiale şi cele de la 2 ore după TTGO cresc doar puţin faţă de valoarea à jeun
• O creştere marcată a glicemiei sugerează că, pe lângă mutaţia genei glucokinazei, pacientul
dezvoltă şi diabet tip 1 sau tip 2
• HbA1c este aproape normală (valori peste 7,5% sugerează altă formă de diabet)
• De regulă, hiperglicemia este asimptomatică iar complicaţiile micro- şi macroangiopatice ale
diabetului apar foarte rar
• Diagnosticul diferenţial se face cu tipul 1 sau cu tipul 2 de diabet
• Spre deosebire de DZ tip 1, în MODY - hiperglicemia rămâne doar puţin crescută,
- lipsesc anticorpii anticelule β,
- unul dintre părinţi are glicemii uşor crescute şi
- peptidul C rămâne detectabil
• Diferenţierea de DZ tip 2 este mai dificilă, deoarece ambele determină valori glicemice doar puţin
crescute şi există antecedente familiale de diabet
• în MODY de obicei NU întâlnim obezitate şi nici alţi markeri de insulinorezistenţă, există doar
creşteri modeste ale glicemiei la TTGO şi hiperglicemia nu progresează în timp.
• Întrucât creşterile glicemice sunt mici şi complicaţiile apar foarte rar, nu se recomandă medicaţie
hipoglicemiantă
• Dacă pacientul era tratat, medicaţia poate fi întreruptă atunci când se confirmă diagnosticul de
MODY prin afectarea glucokinazei
• Întreruperea medicaţiei se va face cu prudenţă, deoarece MODY poate coexista cu DZ tip 1 sau cu DZ tip 2
• Insulinoterapia se recomandă doar la femeile însărcinate, cu scopul de a corecta hiperglicemia à jeun
1. 1. 2. MODY prin afectarea factorilor de transcripţie

• Factorii de transcripţie sunt proteine care se leagă de ADN şi formează o parte a unei reţele
complexe de reglare care controlează expresia genică
• Majoritatea pacienţilor cu MODY au o mutaţie heterozigotă în gena unui factor de transcripţie
(cel mai frecvent factorii hepatici nucleari 1α şi 4α)
• Pacienţii sunt de obicei slabi şi dezvoltă frecvent complicaţii microvasculare ale diabetului
• Consecinţele acestei mutaţii sunt: - scăderea secreţiei de insulină în celulele β mature
- afectarea dezvoltării şi proliferării celulelor β
- menţinerea sau creşterea apoptozei
- scăderea nivelului unor proteine implicate în metabolismul glucidelor
(transportorii de glucoză GLUT-2 sau enzime care intervin în metabolismul mitocondrial al glucozei)
• Pacienţii se nasc cu toleranţă normală la glucoză
• pe măsură ce este alterată funcţia β-celulară apar valorile glicemice crescute şi diabetul (de obicei la
vârste de 10-30 de ani)
• Glicemia va creşte mult odată cu înaintarea în vârstă şi pacienţii vor necesita tratament
• La TTGO glicemiile cresc foarte mult la 2 ore după administrarea glucozei,
deşi glicemiile à jeun sunt doar puţin crescute (uzual sub 150 mg/dl)
• Comparativ cu diabetul zaharat tip 1, în MODY prin afectarea factorilor de transcripţie
- un părinte are, de obicei, diabet zaharat,
- sunt absenţi autoanticorpii în momentul diagnosticării diabetului,
- cetoza este absentă chiar dacă pacienţii nu sunt trataţi cu insulină,
- peptidul C este detectabil în plasmă (>8 mmol/l) la 3-5 ani de la diagnosticarea diabetului,
- copiii au greutate mare la naştere şi fac frecvent hipoglicemii în perioada neonatală
• Comparativ cu diabetul zaharat tip 2, în MODY însă
- debutul este la vârstă tânără,
- există antecedente familiale de DZ la vârste tinere,
- nu întâlnim, de obicei - obezitate,
- acanthosis nigricans sau
- alţi markeri de insulinorezistenţă,
- profilul lipidic este caracterizat de ↑ HDL- col, cu TG N sau ↓ (atipic pt DZ2)
- există o sensibilitate mare la sulfonilureice

• Pe lângă aceste caracteristici comune tuturor tipurilor de MODY prin afectarea factorilor de
transcripţie, fiecare tip se individualizează prin anumite manifestări extra- pancreatice:
MODY 1 MODY 3 MODY 5
- au greutate crescută la naştere - HDL-colesterolul este ↑, Afectare renală:
(macrosomie); - cu toate acestea riscul - chisturi renale (66%),
- există un risc crescut de cardiovascular este mare (mai - rinichi unic,
hipoglicemie la nou-născutul cu mare chiar decât în DZ tip 2); - rinichi în potcoavă,
MODY 1 (din cauza secreţiei - pacienţii prezintă un prag - boală renală glomerulochistică,
crescute de insulină in utero şi în renal redus pentru glucoză şi - displazie chistică renală;
prima copilărie, care va duce - apare glicozuria Hipoplazie pancreatică cu
ulterior la reducerea secreţiei de disfuncţie exocrină secundară;
insulină şi la diabet zaharat); Greutate mică la naştere;
- ↓ HDL-colesterolului, Malformaţii de tract urogenital
- ↓ a lipoproteinelor A1 şi A2 şi (anomalii uterine, hipospadias);
- ↑creşterea LDL- colesterolului Hiperuricemie şi gută
  1.2. Diabetul determinat de mutaţii în ADN-ul mitocondrial

• ADN-ul mitocondrial este o moleculă circulară ce conţine 37 de gene care se transmit de la mamă la făt
• O mutaţie punctiformă în poziţia 3243 a genei tARN a leucinei (se substituie adenina cu guanină)
determină apariţia - diabetului zaharat şi
- a surdităţii de tip neurosenzorial.
• Această formă de diabet zaharat rămâne frecvent subdiagnosticată
• Mutaţia din poziţia 3243 afectează lanţul respirator mitocondrial, ducând la deficienţă energetică celulară
• Organele cel mai frecvent afectate sunt cele cu activitate metabolică crescută:
- pancreasul endocrin,
- cohleea,
- mai rar retina, muşchiul, rinichiul şi creierul
• Disfuncţia mitocondrială în insulele pancreatice determină disfuncţie β-celulară, cu scăderea masei
β-celulare şi deficienţă de insulină (sensibilitatea la insulină este, de obicei, normală)
• ADN-ul mitocondrial se transmite de la mamă la făt, astfel încât pacienţii prezintă antecedente
familiale de diabet zaharat pe linie maternă, iar copiii unui bărbat care poartă această mutaţie nu au risc
de diabet
• Majoritatea purtătorilor mutaţiei dezvoltă diabet zaharat (peste 85%) şi surditate neurosenzorială
(peste 75%)
• Mai rar se pot întâlni şi alte manifestări clinice: - retinită pigmentară,
- cardiomiopatie,
- glomeruloscleroză focală,
- constipaţie sau
- miopatie
• Confirmarea diagnosticului se face prin testarea pentru mutaţia din poziţia 3243 în ADN- ul
mitocondrial - în globulele albe sau
- în urină
• În această formă de diabet se impune tratament precoce cu insulină,
- se indică evitarea metforminului (risc de acidoză lactică) şi
- este utilă suplimentarea cu coenzima Q10
• se impune
- monitorizarea funcţiei cardiace, mai ales la cei cu antecedente familiale de cardiomiopatie precoce şi
- tratament antihipertensiv agresiv cu IECA pentru a preveni complicaţiile renale
• trebuie evitaţi factorii de exacerbare a afectării auditive şi vor fi tratate prompt infecţiile auriculare
• în caz de apariţie a surdităţii sunt necesare proteze auditive sau implanturi cohleare

 1.3. Alte forme de defecte genetice ale celulelor β

• Anomalii ale conversiei proinsulinei în insulină

• Producerea unor molecule anormale de insulină, rezultând o legare imperfectă de receptorii de insulină

• Aceste două forme de diabet sunt foarte rare,

- produc doar o hiperglicemie uşoară şi
- se transmit dominant autosomal
 2. Defecte genetice ale acţiunii insulinei

• defect al acţiunii insulinei (organism rezistent la insulină)

- o anumită cantitate de insulină produce un răspuns biologic mai redus decât în mod obişnuit
• Prezenţa acanthosis nigricans la un pacient slab cu diabet zaharat impune căutarea unui defect
genetic al acţiunii insulinei
• Cel mai frecvent, defectele genetice ale acţiunii insulinei apar prin mutaţii ale genei recept. de insulină:
- sindromul de rezistenţă la insulină tip A
- sindromul Rabson-Mendenhall
- sindromul Donohue (leprechaunismul)
• Trăsăturile comune ale acestor sindroame sunt: - hiperinsulinemie,
- acanthosis nigricans,
- hiperandrogenism ovarian,
- tulburări ale toleranţei la glucoză
(hipoglicemie şi/sau scăderea toleranţei la glucoză sau diabet zaharat)

Sindromul de rezistenţă la insulină tip A

• apare mai frecvent la femeile tinere şi se transmite autosomal dominant
• Pacientele sunt de obicei slabe dar prezintă - rezistenţă severă la acţiunea insulinei,
- acanthosis nigricans,
- semne de virilizare (din cauza nivelurilor ↑ de h.androgeni),
- hirsutism,
- oligomenoree şi
- de multe ori asociază boală polichistică ovariană

Leprechaunismul (sindromul Donohue)

• a fost descris pentru prima dată în 1954 de către Donohue şi Uchida şi reprezintă sindromul cel mai sever
dat de mutaţiile genei receptorului de insulină
• Pacienţii prezintă - greutate mică la naştere,
- deficit de creştere,
- tulburări ale homeostaziei glicemice şi
- trăsături dismorfice caracteristice - mâini şi picioare mari,
- pavilioane auriculare proeminente,
- scăderea grăsimii subcutanate şi a masei musculare,
- piele ridată şi
- hipertrichoză
care-i fac asemănători cu acei leprechauni din mitologia irlandeză, de unde vine şi numele sindromului
• Transmiterea se face recesiv autosomal,
- iar decesul se înregistrează, de obicei, înainte de a ajunge la vârsta adultă

Sindromul Rabson-Mendenhall
• se transmite, de asemenea, recesiv-autosomal
• Ca severitate a rezistenţei la insulină, se situează între - leprechaunism şi
- sindromul de rezistenţă la insulină tip A
• Pacienţii prezintă - acanthosis nigricans,
- retard sever de creştere,
- anomalii ale dentiţiei,
- facies cu aspect grosolan,
- hiperplazia glandei pineale,
- scăderea grăsimii subcutanate,
- anomalii renale şi
- creşterea în volum a abdomenului şi a organelor genitale
• La diagnosticare, se pot înregistra hipoglicemii paradoxale, ulterior apare diabetul
• Speranţa de viaţă este redusă
 • De multe ori există întrepătrunderi între semnele clinice ale acestor trei afecţiuni, motiv pentru care
unii autori nu le consideră sindroame distincte, ci trăsături clinice variate ale unui continuum al severităţii
disfuncţiei receptorului de insulină
• Spre deosebire de diabeticii tip 2, persoanele cu mutaţii ale genei receptorului de insulină
- sunt în general slabe,
- deşi prezintă markeri de rezistenţă la insulină, au - un nivel ↑ al adiponectinei serice iar
- trigliceridele sunt normale
• Medicamentele care ↓ rez la insulină (metformin, tiazolidindione) au eficienţă limitată la aceşti pacienţi
• Când scade funcţia β-celulară este necesară insulinoterapia (doze foarte mari)
• IGF-1 (Insulin-like Growth Factor-1) stimulează - captarea celulară a glucozei şi
- depozitarea sub formă de glicogen
• pentru reducerea efectelor adverse IGF-1 se poate administra combinat cu proteina transportoare IGFBP-3

Lipodistrofiile ereditare
• Lipodistrofiile ereditare sunt afecţiuni clinic heterogene caracterizate prin pierderea de ţesut adipos şi
care se asociază cu - rezistenţă crescută la acţiunea insulinei,
- diabet zaharat,
- acanthosis nigricans,
- dislipidemie şi
- steatoză hepatică
• La femei se pot adăuga - hiperandrogenismul,
- oligomenoreea si prezenţa ovarelor polichistice
• Se descriu două forme de lipodistrofii ereditare: - lipodistrofia parţială familială şi
- lipodistrofia generalizată congenitală
• Lipodistrofia parţială familială
- se transmite dominant autosomal şi
- se caracterizează prin - pierderea ţesutului gras subcutanat periferic,
- asociată cu hipertrofie musculară,
- rezultând un aspect „musculos” al braţelor şi al membrelor inferioare
• Pacienţii prezintă şi - reducerea adipozităţii pe torace şi abdomen,
- cu exces de acumulare a grăsimii la nivelul feţei, gâtului şi intraabdominal
• Diabetul zaharat apare frecvent, mai ales la femei.
Hipertrigliceridemia explică mortalitatea cardiovasculară crescută.
• Diagnosticul se stabileşte pe baza - aspectului musculos al membrelor,
- al pierderilor de ţesut adipos şi
- al diabetului cu debut precoce la o persoană non-obeză cu hipertrigliceridemie

• Lipodistrofia generalizată congenitală (sindromul Berardinelli-Seip)

- se transmite recesiv autosomal şi
- se caracterizează prin - absenţa aproape completă a grăsimii subcutanate încă de la naştere şi
- aspectul „musculos” descris anterior
• Lipsesc adipocitele funcţionale (lipidele se stochează în ţesuturile metabolic active)
• Pacienţii prezintă - trăsături acromegaloide,
- cardiomiopatie hipertrofică,
- deficit intelectual,
- hipertrigliceridemie, HDL-colesterol ↓ şi
- steatoză hepatică (ciroză)
• Creşterea este accelerată în copilărie iar diabetul apare în adolescenţă
• Management-ul lipodistrofiilor constă în
- dietă cu conţinut foarte scăzut de lipide (<15% din aportul caloric),
- creşterea activităţii fizice şi
- tratament medicamentos: - pentru hipertrigliceridemie fibraţi şi doze mari de ulei de peşte,
- pentru diabetul zaharat metformin, tiazolidindione şi doze foarte mari de insulină
• Recent s-a constatat că administrarea de leptină ameliorează - controlul glicemic,
- hipertrigliceridemia şi steatoza hepatică
 3. Forme rare de diabet imun

• Diabetul prin anticorpi antiinsulină

- Rareori, anticorpii antiinsulină pot determina o scădere marcată a insulinemiei astfel încât să apară DZ

• Diabetul prin anticorpi antireceptori de insulină (insulinorezistenţa tip B)

- apare la pacienţi cu boli autoimune (de exemplu în lupusul eritematos sistemic)
- Aceştia prezintă frecvent acantosis nigricans
- Ac blochează legarea insulinei de receptori la nivelul ţesuturilor periferice, determinând hipergl.
- Uneori, după legarea de rec, ac acţionează ca agonişti ai insulinei, putând duce la hipoglicemii

• Sindromul bărbatului rigid (“Stiff Man syndrome”)

- este o boală autoimună rară a sistemului nervos central
- caracterizată prin - rigiditatea musculaturii axiale,
- cu spasme dureroase determinate de stimuli neaşteptaţi sau de contactul fizic
- Se întâlnesc titruri crescute de autoanticorpi anti-GAD direcţionaţi împotriva unei enzime din
ţesutul nervos, consecinţa fiind faptul că muşchiul nu se mai poate relaxa
- Autoanticorpii anti-GAD acţionează şi asupra pancreasului (care conţine această enzimă), astfel
încât o treime dintre pacienţi dezvoltă diabet insulinodependent.

4. Diabetul zaharat neonatal

• apare cu o frecvenţă de 1/300000 până la 1/400000 de naşteri şi rezultă prin mutaţii ale unor gene
implicate în dezvoltarea şi funcţia celulelor β

• Diabetul zaharat neonatal permanent

- apare cel mai frecvent (~50%) prin mutaţia genelor care codifică canalele de potasiu (în 85% din cazuri
mutaţia apare spontan, alteori se transmite autosomal dominant sau recesiv)
- mai rar (~12%) este implicată mutaţia genei insulinei
- Diabetul apare în primele 26 săptămâni de viaţă şi
- se caracterizează prin hiperglicemie marcată cu cetoză
- Peptidul C este nedetectabil, dar Ac anticelule insulare sunt absenţi
- Nou-născuţii sunt mai mici decât vârsta gestaţională (din cauza secreţiei reduse de insulină fetală)
- Având în vedere că şi în creier se găsesc canale de potasiu, mutaţia genei care le codifică poate
determina şi tulburări neurologice: slăbiciune musculară şi epilepsie
• În cazul diabetului apărut prin mutaţia genelor care codifică canalele de potasiu, de obicei
pacienţii sunt iniţial trataţi cu insulină
• în 90% din cazuri se poate întrerupe insulinoterapia şi se administrează sulfonilureice (doze
mai mari decât în DZ tip 2)
• Acestea determină şi ameliorarea simptomelor neurologice
• Diabetul apărut prin mutaţia genei insulinei necesită insulinoterapie

Diabet zaharat neonatal tranzitor

• determinat de anomalii în regiunea q24 a cromozomului 6
• debutul este în prima săptămână de viaţă,
- cu hiperglicemie marcată şi cu deshidratare, dar FARA cetoză
• Peptidul C este nedetectabil, Ac anticelule insulare sunt absenţi
• Nou-născuţii sunt mai mici decât vârsta gestaţională (~2,1 kg) şi
- pot prezenta macroglosie şi/sau hernie ombilicală
• Tratamentul insulinic este necesar, în medie, două săptămâni
• În 50-60% din cazuri apare o recurenţă a diabetului în jurul vârstei de 14 ani.