1Anemia Fanconi Mihaela Btnean, Margit erban Definiie clinic Anemia Fanconi (AF) este o boal genetic rar,

ns cea mai frecvent form de insuficien medular ereditar, caracterizat prin statur mic, anomalii scheletale, anemie aplastic, inciden crescut a leucemiei i tumorilor solide i sensibilitate celular crescut la agenii toxici pentru ADN. Frecvena bolii AF a fost descris la toate rasele iar rata masculin : feminin este 1,2:1. Incidena bolii este de aproximativ 1 caz la 360.000 nou-nscui, cu o inciden mai crescut la evreii Ashkenazi: 1 caz la 30.000 nou-nscui i la populaia african din Africa de Sud: 1 caz la 22.000 nou-nscuti. Aspecte genetice AF este o boal ereditar cu transmitere autozomal recesiv n 99% din cazuri. Pn n prezent au fost identificate cel puin 12 gene ale cror mutaii detemin apariia AF. Doar gena FANCB este localizat pe cromozomul X i transmiterea sa se va face recesiv legat de X. Proteinele codificate de genele AF au rol n rspunsul celular la stresul oxidativ, n reglarea ciclului celular, n repararea ADN-ului i stabilitatea cromozomial, n supresia tumoral. De aceea celulele pacienilor cu AF se caracterizeaz prin: susceptibilitate la radicalii liberi de oxigen, defeciuni ale reglrii ciclului celular i afectarea predominant a celulelor n care replicarea celular normal este vital (mduva hematogen) conducnd la apariia insuficienei medulare ca urmare a mbtrnirii precoce a celulelor stem i a progenitorilor, sensibilitate crescut la radiaii ionizante i la anumii ageni toxici celulari, reparare defectuoas a ADN-ului i instabilitate cromozomial, tendina la proliferare celular necontrolat cu apariia leucemiei sau tumorilor solide. Nu se poate afirma c exist o corelaie ntre genotip i fenotip dar se tie cu certitudine c, n cazurile n care exist un deficit cantitativ sau calitativ absolut al proteinei implicate, manifestrile clinice sunt de mare severitate. Semne clinice Tabloul clinic este dominat de diferite anomalii (osoase, renale, cutanate, gonadale) prezente de la natere, la care se adaug, mai trziu n via, manifestrile caracteristice anemiei aplastice (paloare, echimoze, sngerri, infecii). Anomaliile structurale sunt reprezentate de: Statura: mic, cu trsturi delicate Tegumente: hiperpigmentare generalizat la nivelul trunchiului, gtului, zonelor intertriginoase, pete caf au lait, zone hipopigmentate. Membre superioare: police absent sau hipoplazic, supranumerar, bifid, rudimentar, scurt, jos inserat, trifalang, tubular, hiperextensibil ; radius absent sau hipoplazic (defectul la nivelul radiusului nu apare niciodat singular ci n asociere cu defect la nivelul policelui) ; mini clinodactilie, eminent tenar hipoplazic, 6 degete, absena primului metacarpian, degete anormal conformate, scurte; ulna displazic

Gonade: Sex masculin hipogenitalism, criptorhidie, hipospadias, absena testiculilor, azoospermie, fimoz, uretr anormal, micropenis, pubertate intarziat ; Sex feminin hipogenitalism, uter bicorn, aplazie de uter si vagin, atrezie de ovar. Alte anomalii scheletale: extremitate cefalic microcefalie, micrognaie, profil de pasre, scafocefalie, atrezie coanal ; gt scurt, palmat, inserie joas a prului ; coloana vertebral spina bifida, scolioz, anomalii vertebrale, sindrom Klippel-Feil, vertebre suplimentare; picioare sindactilie, degete anormal conformate, picior plat, 6 degete, degete scurte; membre inferioare luxaie congenital de old, coxa vara. Ochi: microftalmie, strabism, epicant, hipertelorism, ptoz palpebral, cataract, astigmatism, epiphora, nistagmus, iris mic. Urechi: surditate (de obicei de conducere), atrezie, displazie, jos inserate, anomalii ale urechii medii. Rinichi: ectopic, n potcoava, hipoplazic, aplazic sau displazic, hiperplazic, hidronefroz, rotat, nefuncional, cu vascularizaie anormal. Tract gastrointestinal: bolt palatin nalt, atrezie de esofag, jejun, duoden), fistul esotraheal, diverticul Meckel, hernie ombilical, luet hipoplastic, megacolon anormal conformat, sindrom Budd-Chiari Sistem cardiopulmonar: persistena de canal arterial, defect septal ventricular, stenoz aortic, coarctaie de aort, absena lobilor pulmonari, malformaii vasculare, ateroame aortice, tetralogie Fallot, drenaj pulmonar anormal, cardiomiopatie Stabilirea diagnosticului. Metode de diagnostic Diagnosticul de AF este sugerat n toate situaiile n care anomaliilor structurale li se asociaz anemia aplastica. Diagnosticul este confirmat prin examen citogenetic din snge periferic, care arat rupturi cromozomiale i prin evidenierea fragilitii cromozomiale. Deoarece n din cazurile de AF nu exist defecte structurale ci numai anemie aplastic se impune obligativitatea efecturii examenului citogenetic la toi pacienii cu anemie aplastic. Prin metode de genetic molecular se pot identifica genele implicate n apariia AF. Aceste teste se efectueaz, n general, numai n laboratoarele de cercetare, excepie facand identificarea mutaiei cel mai frecvent ntlnit la evreii Ashkenazi. Alte metode de explorare: hemograma complet care evideniaz anemia cu macrocitoz, reticulopenie, trombocitopenie i leucopenie, aspiratul sau biopsia medular relev o maduv hipocelular pe fond de ncrcare gras, ecografia abdominal i cardiac sunt explorri obligatorii n toate cazurile, crora li se adaug explorrile radiografice i de rezonan magnetic nuclear, toate efectuate cu scopul de a identifica eventualele defecte structurale. Sfat genetic Fiind o boal cu transmitere autozomal recesiv, ambii prini trebuie s fie purttori pentru a avea un copil bolnav. Dac ambii prini sunt purttori, exist un risc de 25% pentru fiecare sarcin de a avea un copil afectat. De asemenea, toi fraii unui pacient cu AF trebuie testai genetic chiar dac aparent nu prezint semne sugestive pentru boal. Diagnostic prenatal Diagnosticul prenatal ct i cel preimplantator efectuat pe embrion sunt posibile n cazul n care ntr-un cuplu exist deja un copil afectat. n celule

prelevate prin biopsie din vilozitile corionului, prin amniocentez sau cordocentez pot fi evideniate rupturi cromozomiale. Se poate identifica mutaia la nivel de gen prin metode de genetic molecular. Evoluie i prognostic AF este o boal de mare severitate, considerat a fi una din strile premaligne, cu o ans de supravieuire crescnd astzi, la o vrst de peste 30 de ani ca urmare a progreselor n plan terapeutic. Principala cauz de deces rmne anemia aplastic urmat fiind de leucemie i malignopatii solide. n cazul n care diagosticul de AF s-a pus nainte de apariia modificrilor hematologice, se recomand efectuarea hemogramei la 3 luni interval iar a medulogramei anual pentru identificarea precoce a primelor semne de aplazie medular. Examinarea periodic minuioas poate identifica n stadii precoce cancerul, reducnd astfel rata mortalitii din AF. Posibiliti de tratament, ngrijire i urmrire Insuficiena medular i leucemia pot fi tratate sau prevenite prin transplantul de celule stem hematopoietice sau prin terapie genic. Bolnavii cu AF continu s prezinte un risc crescut comparativ cu populaia general de a dezvolta tumori solide n ciuda reuitei transplantului medular (risc crescut pentru cancer hepatic, leucemie, tumori la nivelul capului i gtului, cancer esofagian, vulvar). Leucemia mieloid acut a fost raportat la 10% dintre pacienii cu AF iar sindromul mielodisplazic la aproximativ 6% din cazuri. Riscul de a dezvolta aceste boli crete odat cu vrsta. 10 30 % dintre pacienii cu AF vor dezvolta tumori solide. Pacienii cu malformaii renale pot dezvolta insuficien renal cronic iar cei cu malformaii cardiace severe, hipertensiune pulmonar i insuficien cardiac. De asemenea probleme serioase pot ridica deficienele de vedere i auz. Complicaii frecvente i deseori de severitate, cu risc vital, sunt hemoragiile i infeciile, expresie direct a insuficienei medulare. Trebuie evitate traumatismele, sngerrile, trebuie meninut o igien riguroas a corpului i dentiiei pentru a preveni infeciile care pot lua o alur de mare severitate. Viaa cotidian, educaie Prezena n multe cazuri a defectelor scheletale mpieteaz o activitate cotidian normal, unii dintre pacieni necesitnd nsoitor permanent. n ciuda acestor anomalii scheletale, inteligena este de obicei normal, iar educaia i planningul profesional trebuie ncurajate. Un rol important pentru pacientul cu AF, cu impact asupra evoluiei bolii, l joac educaia lui dar i a ntregii familii. De asemenea educaia trebuie s se refere i la prevenia cancerului evitarea fumatului, consumului de alcool, o diet corect i un stil de via echilibrat. Se va explica importana tratamentului medicamentos i substitutiv transfuzional, dar i a explorrilor repetate n vederea depistrii precoce a cancerului.