BOLI GENETICE

Dintr-o anumita perspectiva toate bolile au o determinare genetica

Chiar si cele de cauze non-genetice au un model de raspuns al organismului dependent genetic
Boli cromozomiale - determinate pe cariotip (0,4%): numerice, structurale
Boli uni-genice - transmitere mendeliana
Boli poligenice - boli multifactoriale
Boli mitocodriale

ANOMALII CROMOZOMIALE
Cz= vizibili la microscop in stare contractata
=aranjati in perechi - cei mai mari -cr 1, cei mai mici cr 22, cr X, Y;
in functie de pozitie centromer-2 brat: mic: p (petite), mare (q)
pot fi: metacentrici - brate egale
submetacentrici - brate inegale
acrocentrici - centromer la un capat - cr Y
cariotip- dispunerea cromozomilor (dupa aranjare in ordine)
normal 46 XX, 46 XY
definit de: nr cr, cr sexuali, anormalitati
ex. 46 XX 5p-: sex feminin la care lipseste bratul scurt al cr. 5 (sdr. cri du chat)
47, XY, +21: sex masculin cu trisomie 21 (sdr. Down)
45, XX, t (13q, 14q): sex feminin, translocatie brate lungi cr 13, 14
studii realizare pe limfocit, fibroblast (la suspiciune mozaicism)
Locus, gene, alele
GENA= unitate de structura si functie a materialului genetic
ocupa pozitie fixa pe cromozom = locus
fiecare gena are o pozitie standard normala
prin mutatie apare o varianta genica = alela
la multiple mutatii diferite = alele multiple
cromozomii somatici perechi vor avea loci omologi
o pereche de gene identice = homozigot
o pereche de gene diferite = heterozigot
dominate, recesive, codominante
Determinarea cromatinei sexuale- indicat in cazul de:
ambiguitate sexuala
marasm neonatal, pierdere de sare
small for date
limfedem neonatal
facies particular cu malformatii sugestive sdr. Turner
intarziere de dezvoltare somatica, neuro-psihica, pubertara
prezenta unei afectiuni legate de cr. X
familiile numai cu fete
Anomalii cromozomiale
0,4% din nou-nascutii vii
proportie mai mare la fetii avortati spontan
responsabile de nr. malformatii congenitale, retard mental
Anomalii= numerice, structural

a) Anomalii cromozomiale numerice

Aneuploidia/poliploidia
celula haploida - sexuala- 23 cromozomi
euploid - celule cu nr. cromozomi multiplu de 23
diploid - 2x 23 cr. (celule somatice normale)
poliploid - celule euploid cu mai mult de 2 x 23 cr; frecvent neviabile, dar pot exista in cazuri de mozaicism
aneuploid - nu contine nr. cr multiplu de 23
o trisomii- prezenta unui extracromozom
o monosomii- doar un cromozom din pereche prezent
1. Sindromul Down (47, XX/XY, +21)
Diagnostic clinic - extrem de sugestiv
fata plata
fanta mongoliana oculara
epicantus
hipertelorism,
baza nas turtita
macroglosie, gura deschisa

urechi jos implantate, mici

palat ogival
pete iriene albe (Brushfield)
gat scurt
Falimentul cresterii
mameloane departate
Hipotonie musculara

Laxitate ligamentara
luxatie sold
hipoplazie falange II, D V
mana mica, scurta
pliu palmar, plantar unic
(pliu simian)

Afectarea cognitiva
Caracterul cel mai frecvent in S Down este afectarea cognitiva.
Dezvoltarea neuropsihica cognitiva intarziata (mediu-sever)
Nu este clar mecanismul prin care extra cr 21 determina intarzierea mintala
o Dimensiunea creierului la persoane cu S Down este mai mica
o Alterari in structura si functia unor arii cerebrale: hipocamp/cerebel
o Zonele din hipocamp - responsabile de invatare si memorie
Persoane afectuoase,sensibile, blande
Iubesc muzica
Capabile de activitati stereotipe
Screening prenatal
1. Teste de screening prenatal:
Alfa fetoproteina (AFP)- S 15-20
+ estriol neconjugat + gonadotropina umana chorionica (HCG)+ inhibin A
Modificarile hormonale suspicioneaza S Down, dar nu-l confirma. Testele normale nu exclud S Down
2. Testul tranparentei grasimii nucale S 11-13
-Masoara grosimea pliului nucal ecografic
-In combinatie cu varsta materna identifica 80% din cazuri
3. Echografia de screening: modificari anatomice la fat S 18-22
Mamele la risc: varsta , AFP , alt copil cu S Down
Modificari anatomice absente, prezente sau alterate
Reducerea lungimii femurului si humerusului
latimea bazei nasului
Dimensiunea pelvisului renal (hipoplazie, pielectazie)
Spoturi stralucitoare intracardiac (foci ecogenici intracardiac- calcificari)
Hipoplazia falangei mijlocii deget V
Distanta mare deget 1-2 picior
Ecogenitate crescuta intestinala (aer)
Largirea unghiului intre oasele iliace
Chist de plex coroid
2

Teste de diagnostic
Efectuate antenatal
risc mai mic de incertitudine, Invazive, risc mic de pierdere sarcina
daca dupa nastere se suspicioneaza analiza cromozomiala
Amniocenteza - S 16-20 analiza lichidului amniotic ptr. anomalii cr
Biopsia vilozitatilor corionice S 11-12
-Vilozitati corionice placentare (tehnica transmurala/transvaginala)
-Analiza cromozomiala pentru deviatii
Recoltare percutana sange din cordonul ombilical- S 18
-Analiza anomaliilor cromozomiale
Hibridizare fluorescenta in situ (FISH analysis)
-rapid efectuate- det nr copii in probe de sange, amniocenteza sau biopsie corionica
b) Anomalii cromozomiale structurale
1.DELETII
lipsa unei parti din cromozom
asocieaza malformatii si retard mental
cele mai frecvente delatii la om: 4p-, 5p-, 9p-, 11p-, 13q-, 18p-, 18q- care asocieaza fenotipuri caracteristice
2.TRANSLOCATII
transfer de material genetic de la un cromozom la altul
incidenta - 1/500 nou nascuti vii
pot fi transmise sau apar de novo
3.CROMOZOMII CIRCULARI
4.DUPLICATII
5.INSERTII
Anomalii ale cromozomilor sexuali
1. Sdr Turner (45, XO)
= Absenta genelor de pe cr X- insuficienta ovariana
Tegumente, fanere, tesut subcutanat
1. Limfedem- prezent la orice varsta,
- inalt sugestiv ptr. S Turner la depistarea ecografica i-uterina
- La sugar, asociat cu hipoplazia unghiilor da aspectul de carnati ai degetelor
- Pterigium coli limfedemul prez in utero poate determina ingrosarea gatului si lipsa unei linii distincte de
insertie a parului
2. Unghii hipoplazice si hiperconvexe
3. Malocluzie dentara, palat ogival, inalt
4. Nevi: numar f. mare; Formare de cheloid in exces la extirpare
Talia
Peste 95% din femeile adulte cu S Turner au statura mica si infertilitate
Talie mica
o Rata redusa de crestere in copilarie
o unele fete sub 11 ani au talie normala
o Absenta varfului de crestere la adolescenta
Efectuare cariotip - necesara la orice fetita cu talie mica
Insuficienta ovariana
1. Nivel crescut de LH si FSH confirma insufic ovariana
2. Afectarea instalarii pubertatii
- Aparitia parului pubian se face normal- nu e marker de pubertate normala
- Lipsa de dezvoltare a sanilor la 12 ani
- Menarha la 14 ani
! 30% din femeile cu S Turner au dezvoltare pubertara normala (mozaicism)
3

Osteo-articular
1.Cubitus valgus - Anomalie frecventa datorata dezv anormale a capului trohlear
2. Scurtare metacarpian si metatarsian IV si V - semnificatie clinica redusa, important criteriu Rx pentru dg Turner
3. Torace in platosa
-Toracele pare larg cu mameloane departate
-Datorita unui stern scurt
4. Luxatie congenitala de sold ,
5. Scolioza: 10% din adolescentele cu S Turner, contribuie la statura mica
Organe simt, glande
1.Ochi - Ptoza. Strabism, Ambliopie
- Cataracta, Epicantus
- Discromatopsia rosu-verde - X linkata, dar incidenta m. mare in S Turner
2. Auditiv - Otita medie Otoscleroza si surditate
- Pavilioane auriculare rotate posterior, jos implantate- dat.limfedem
3. Tiroida- dimensiuni crescute
4. Diabet zahart
Cardiovascular
1.Hipoplazie cord stang
2. CoAo
3. Bicuspidie Ao
4.Disectie Ao la adult
5. HTA
Gastrointestinal: sangerare digestiva
Malformatii vasculare digestive
BII: B Chron, colita ulcerativa
Teste prenatale/postnatale
Majoritatea fetilor 45 XO sunt avortati, cei care supravietuiesc au mozaicism
1. Ecografia fetala: screening
-Higroma chistica nucala
-Hidrops fetal neimunologic
2.Teste hormonale in sarcina: valori crescute- necesita cariotip postpartum
Alfa fetoproteina (AFP)
Gonadotropina corionica umana (HCG)
Estradiol
Diagnostic prenatal amniocenteza, biopsie vilozitati corionice
Postnatal- cariotip la limfedem neonatal maini, picioare
2. Sdr. KLINEFELTER(47, XXY)
boal genetic
-cea mai frecvent anomalie gonozomal la sexul masculin, 1/1000 din nou-nscuii de sex masculin
-inciden egal rasiala
-trisomia XXY, caracterizat prin prezena suplimentar a unui cromozomi X la sexul masculin;
determin disgenezie testiculara cu deficit de secreie al hormonilor sexuali masculini (hipogonadism.)
Aspecte genetice
Principalele anomalii sunt:
trisomie XXY omogen 47,XXY (75% din cazuri)
trisomie XXY n mozaic 46,XY/47,XXY (~20% din cazuri)
Testosteron scazut
LH, FSH valori crescute
Estradiol crescut
4

Clinic:
1.statura nalta
2. prezenta hermafroditismului, micropenisului, hipospadias,
3. pilozitate facial, axilar i troncular absente/reduse
4. pilozitate pubian este redus i are aspect ginoid,
5. corpul are conformaie de tip feminin, aspect gracil
6. Ginecomastie !!!!
7. vocea este nalt,
8. personalitate - sfioenie, pasivitate, imaturitate i dependena
9. ntrziere de 6-12 luni a vorbirii, dificulti scolare de adaptare i nvare.
10.Pot avea:
-prolaps de valva mitrala 55%
-varice 20-40%cazuri
Metode de diagnostic sdr Klinefelter
1. Testul cromatinei sexuale -corpuscul Barr echivalentul unui cromozom X inactivat genetic),
2. Examenul cromozomic -cariotipul poate releva: trisomie XXY omogen, trisomie XXY n mozaic,
3. Testosteron nivel sczut,
4. Gonadotrofine hipofizare (FSH i LH) - nivel crescut.
BOLI GENICE
A. Transmiterea autosomal recesiva
Copilul provenit din 2 parinti heterozigoti are 25% risc de a fi afectat.
Sexul masculin si feminin sunt egal afectate
Copilul care are un parinte afectat este heterozigot neafectat
1.Fibroza chistica cr 7 F508
2.Boala Wilson- cr 13- 13q14.3- ATP 7B
3. Deficit alfa 1AT- 14q32.1- gena SERPINA1
4. Talasemia
5. Mucopolizaharidoze gena SMPD1 -1p15.1-4
6. Intoleranta congenitala la fructoza gena ALDOB 9q22.3
7. Boala polichistica renala recesiva
PKHD1- 6p21 locus

8. Sidromul Bardet Biedl

9. Glicogenoze, B Gaucher
10. Hemocromatoza juvenila- cr 1, gena H63G
11. Albinism
12. Anemie aplastica
13. Fenilcetonuria
14. Galactozemia

Sindromul Seckel
Retard de crestere intrauterina
Hipotrofie staturo-ponderala marcata
Microcefalie
Ochi mari
Protruzia nasului
Fata ingusta
Retrognatie
Retard mental usor-moderat
Sdr. Tarr:
malformatie membru superior: absenta police mana stanga, absenta radius mana stanga, police rudimentar sub
forma de pedicul la nivelul mainii drepte, deviere radiala mana stanga
Epidermoliza buloasa - Autozomal recesiva; prezenta leziuni de la nastere:
ulceratii intinse
pierderea unghiilor
dinti displazici
complicata cu infectii
5

Glicogenoza tip I - B. von Gierke -deficit de glucozo- 6- fosfataza

autozomal recesiva - gena pe cr 17 cu 16 mutatii cunoscute
hepatomegalie
splenomegalie
abdomen marit de volum
retard somatic si pubertar
asocieaza nefrolitiaza
hipoglicemie a jeun
hiperlipoproteinemie
test cu glucagon I.v.
SDR REYE
Caz cl: Z.O.A. 4 ani 5 luni M
2010- internat ATI- stare generala sever alterata dupa un episod IACRS
Hepatomegalie
Alterare senzoriu, coma
Oligo-anurie
Sindrom citolitic (TGP 570ui/l, TGO 328ui/l)
Hipoglicemie (56 mg/dl)
Retentie azotata (uree 98 mg/dl, creatinina 1,9mg/dl)
Nu consuma dulciuri, fructe, legume
Ecografie abdominala
Hepatomegalie
Steatoza hepatica importanta
Aspect de afectare difuza renala cu stergerea diferentierii cortio-medulare
PBH 07.2011
MO: Hepatocite cu numeroase vacuole lipidice de dimensiuni variabile, unele foarte mari. Incarcare grasa
masiva in special in periferia lobulilor hepatici. Nu se constata fibroza sau inflamatie. Leziuni nespecifice
ME: Unele hepatocite prezinta mitocondrii cu criste dispuse in structuri ordonate paracristaline si cu dilatatii in
periferia cristelor.
Prin PCR si secventiere s-au testat exonii 2-9 ai genei aldolazei B umane si exonii/intronii marginali.
S-a evidentiat un status homozigot pentru mutatia codonului 174 GCC (alanina) la GAC (acid aspartic) = A174D.
Intoleranta ereditara la fructoza (HFI).
afetiune autosomal recesiva determinata de mutatia genei ALDOB localizata 9q22.3
B) Transmiterea autosomal dominanta
Riscul de transmitere a afectiunii la prezenta unui parinte afectat heterozigot: 50%
afecteaza egal ambele sexe; mutatia poate apare de novo la prima generatie
Microsferocitoza ereditara
Sdr. Alport (b. renala, surditate)
Sdr. Gilbert-colemia familiala
polipoza colonului
Scleroza tuberoasa
sdr. Marfan
neurofibromatoza
rinichi polichistic
Cardiomiopatia hipertrofica
porfirie
Acondroplazia ; craniostenoze distrofia miotonica
Sindromul Treacher Collins
Afectiune genetica rara - 1: 10 000 nasteri
transmitere autozomal dominanata a mutatiei genei TCOF1 de pe cromozomul 5 - 5 q 32 - q33.1.
Deformare craniofaciala:
coloboma
anomalii pavilion ureche si conduct auditiv cu surditate de transmisie
6

hipoplazia oaselor zigomatice cu nas proeminent

hipoplazia mandibulei
in cazuri grave - dislocarea limbii spre orofaringe cu tulburari respiratorii severe
uneori palatoschizis
caderea pleoapelor inferioare
fara retard mental

Neurofibromatoza tipI:
incidenta 1/3000 nasteri -gena NF1:cr 17 (17q11)
pete caf au lait, minim 6, diametrul 5-15mm, cu margini nete
scolioza, pseudartroza
lungimea inegala membre inferioare
retard mintal moderat
in evolutie tumori SNC: glioame nerv optic, neurofibroane periferice, astrocitoame, meningioame,
neurofibrosarcoane
Neurofibromatoza tipII
gena NF2 (supresoare de tumori) cr 22q12
tumori SNC, ochi
Scleroza tuberoasa - 65-80% mutatii de novo
incidenta 1/6000-1/10000nasteri
hamartome si tumori benigne creier, cord, rinichi
defecte cognitive
epilepsie, autism
pete acromice de la nastere in frunza+ pete caf au lait
placi fibroase, ingrosate, hiperpigmentate
angiofibroame faciale la 7-8 ani
calcificari intracerebrale
Acondroplazie AD; 80% mutatii de novo
membre scurte
trunchi normal
viscerocraniul mic in comparatie cu neurocraniul
rigiditatea coloanei vertebrale
ankiloze multiple in flexie
C) Transmiterea recesiva X linkata
Afecteaza doar sexul masculin
femeile sunt purtatoare ale mutatiei, dar sunt heterozigote sanatoase
ereditate diagonala: tatii afectati, au fii sanatosi (dau cr. Y), nepoti afectati datorita fetelor heterozigote,
purtatoare ale mutatiei
femeia purtatoare are risc de 50% de a transmite cromozomul X cu mutatie oricaruia din copiii sai
fetele au risc de 50% de a fi heterozigote sanatoase, purtatoare ale mutatiei
baietii au risc de 50% de a fi afectati
la fiecare sarcina are risc de 25% de a naste un baiat afectat
Hemofilia
Ihtioza
Distrofia musculara Duchenne
agammaglobulinemia- b. Bruton

deficit G6 PD
diabet insipid nefrogen
retinita pigmentara
sdr. cr. X fragil
MPZ tip II
7

Ihtioza vulgara
distrofie cutanata datorata defectului de filaggrina
descuamare continua
din primii 2-4 ani de viata, continua nedefinit
scuame alb-cenusii sau brun negricioase aderente si friabile
generalizate, respecta plicile, palmele, plantele
MPZ II B. Hunter (dermatan si heparan sulfat)
1.dismorfie
craniu voluminos, par aspru,
hipertelorism, nas in sa, narine largi orientate frontal
frunte proeminenta
buze groase, macroglosie
gat scurt
trunchi scurt, deformat (cifoza, coaste evazate)
abdomen voluminos, hernii
membre scurte, limitarea extensiei, degete in hemiflexie mana in grifa
2. nanism (max 140cm)
3. retard psihic, hipoacuzie
4. sindrom de supraincarcare viscerala: ficat, splina, cord
DMP Duchenne
form sever de distrofie muscular,
transmitere x-linkat brat scurt cr x (deletii)- codeaz distrofina
degenerescen rapid a muchilor.
1 : 3500 de biei
- Iniial sunt afectai muchii proximali scheletici i miocardul.
Afectarea muscular - progresiv, ireversibil
n stadiul final al bolii afecteaz i muschii respiratori i miocardul
primele simptome - 3-5 ani- mers
o Iniial - slbiciune a muchilor proximali, primii muchi afectai - de la niv oldului, pelvis, coaps, umr.
o semnul Gower-copilul se ajut s se ridice din ezut prin ridicarea iniial n mini i genunchi crnduse, cu minile pe picioare pn ajunge n poziie vertical.
Afectare respiratorie dupa 10 ani
Hipertrofie musculatura molet
cretere a creatinkinazei de pn la 5-10 x N + creteri AST, ALT i LDH.
Creterea GGT difereniaz o boal muscular de o afeciune hepatic.
Displazia ectodermala anhidrotica
Grup heterogen de afectiuni genetice cu defect de dezvoltare a mnim 2 tesuturi dezvoltate din ectoderm: piele,
par, unghii, glande exocrine, dinti
Afectiune X linkata recesiva
Incidenta 7:10 000 nasteri
Mai frecvent la populatia alba
Par: reducerea numarului de foliculi pilosi, par cu strucura modificata, rasucit, bulbul firului de par bifid, mic,
distorsionat
Glande exocrine:
o absenta glandelor sudoripare
o Hipoplazia glandelor salivare, lacrimale
o Absenta glandelor CRS, bronsice, esofag, duoden- faringite, otite, disfagie
Dinti: morfogeneza anormala, absenta dinti- carii dentare
8

Unghii: distrofie, plate, subtiri

Hiperpirexie, convulsii
Defecte vedere, auz
Tulburare de crestere
Retard mental

D) Transmiterea dominanta X linkata

Putine gene cu transmitere dominanta X linkata: rahitismul vitamino D rezistent,
afecteaza in proportie egala ambele sexe
sexul masculin mai grav afectat
toate fiicele unui tata afectat vor fi afectate, dar nici unul din fii sai, fetele vor transmite mutatia si nepotii vor fi
afectati
E) Transmiterea multifactoriala/poligenica
situatii in care variatiile cantitative ale unor parametri (talie, TA) sau gradul de afectare (al anumitor boli) este
rezultatul aditiei si interactiunii mai multor gene si factori de mediu
gradul de implicare a unei gene in aparitia unei trasaturi sau dezordine se numeste predispozitie genetica
numarul genelor este necunoscut, exista:
o gene minore: impacul acestora este cumulativ
o gene majore: efect important (adesea identificate)
adesea transmiterea pentru genele identificate se face mendelian
se poate confunda cu transmiterea autosomal dominanta cu penetranta incompleta
responsabila de majoritatea:
o malformatiilor: defecte tub neural, keilopalatoschizis, luxatia de sold, stenoza hipertrofica de pilor,
megacolonul congenital (b. Hirschprung), picior stramb congenital
o afectiunilor de la varsta adulta: schizofrenie, HTA esentiala, boala coronariana, diabet zaharat,
o afectiunilor din copilarie: boli alergice, astm bronsic, diverse tipuri de hiperlipemie, boala celiaca,
Ereditatea mitocondriala
ADN mitocondrial-circular, dublu catenar
secvente de 16569 nucleotide=genom
codeaza ARN necesar sintezei proteice mitocondriale si proteine esentiale
minim o copie in fiecare din sutele de mitocondrii celulare
heteroplasmie= existenta mai multor populatii de AND mitocondrial in aceeasi celula
Transmit doar femeile pt ca in fragmentul de spermatozoid care penetreaza ovulul nu exista mitocondrii
Neuropatia optica ereditara Leber
pierderea auzului -neurosenzorial
b. Leigh- degenerare ganglioni bazali
epilepsia mioclonica
ototoxicitatea aminoglicozidelor
debutul tardiv al b. Alzheimer
encefalomiopatia progresiva
oftalmoplegia externa cronica progresiva
debutul la adult al DZ,
miopatii oculare
cardiomiopatii congenitale
Educatie si stimulare
Capacitatile motorii, de vorbire si limbaj pot fi intarziate
Contribuie la retardul cognitiv: predispozitia la imbolnavire, boli asociate, tulburarile de vedere si auz, lipsa de
integrare si stimulare
Nevoile:
Este important sa fie stimulati, incurajati si educati copiii inca de la varsta de sugar: terapie fizica,
ocupationala, logopedie
Includerea in familie si comunitate
Capacitatea de a explora si invata intr-un mediu sigur
Ptr. familie: grupuri de suport, asociatii, intalniri
9