CURS NR.

9- SINDROAME CROMOZOMIALE

Sindrom Down =afectiune cu handicap major fizic si mental

Bolile cromozomiale, in special sindromul Down, continua sa constituie in Romania o
cauza importanta de morbiditate.
In tara noastra se estimeaza in jur de 30000 de persone nascute cu sindrom Down (in
Romania se estimeaza ca incidenta acestui sindrom se mentine la valori ridicate,
neonatologii afirmind o crestere in ultimii ani a nasterilor copiilor cu boli congenitale si
implicit cu sindrom Down)  frecventa de 1 : 700 / 1 : 800 de nou nascuti vii.
Etiopatogenia sindromului Down

 95% din cazurile cu sindrom Down sunt trisomii 21 libere :

47,xx(xy),21+, produse in timpul fecundarii de unirea unui gamet
disomic pentru cromozomul 21 cu un gamete normal; formarea gameţilor
dezechilibraţi genetic este rezultatul non– disjuncţiei cromozomiale; in
peste 90 % din cazuri nondisjunctia are loc in meioza primara
reductionala materna
 In 3% din cazuri trisomia 21 poate fi cauzată şi de o translocaţie
robertsoniana ce implică cromozomul 21 si 14(sau 15), translocaţie care
poate fi transmisă de unul din părinţi sau poate apărea de novo;
 este posibila si translocatia 21q21q.
 Trisomia 21 în mozaic: 47,xx (xy),21+ / 46, xx (xy) apare cu o frecvenţă
de 1-2%. În acest caz, subiectul prezintă 2 linii celulare: una normală şi
alta cu trisomie. (eroare mitotica postzigotica )
 Gena DSCR 1 identificată la nivelul regiunii 21q21.-q22.2 este puternic
exprimată la nivelul creierului şi al cordului şi ar putea fi un candidat
important în patogeneza sindromului Down, explicând malformaţiile
cardiace şi retardul mental.

Semne la nastere:
- Hipotonie severă care scade cu vârsta
- Ţipăt slab
- Apnee de somn cu hipoxemie şi hipercapnie
Dismorfism cranio-facial caracteristic:
- microcefalie cu brahicefalie
- urechi jos inserat cu malformaţii de pavilion
- fante palpebrale oblice in sus si in afara
- hipertelorism
- epicantus
- nas mic, cu rădăcină aplatizată
- microstomie, macroglosie, micrognaţie
- profil facial aplatizat
- excedent de piele pe ceafa
- furcă simiană
- displazia falangei mijlocii a degetului V
- clinodactilie
- creşterea spaţiului dintre haluce şi degetul II
- pete Brushfield
- diastaza muşchilor drepţi abdominali
- hernie ombilicală (omfalocel)
 Malformatii cardiace congenitale ( la peste 40-50% din cazuri): DSA
(defect de sept atrial), DSV (defect de sept ventricular), tetralogia Fallot,
PCA (persistenţa canalului arterial), StAp (stenoza arterei pulmonare).
 Retard mental moderat sever cu IQ = 20 -85 (în medie 50)
 Malformatii gastro-intestinale: agenezie pancreatică, atrezie esofagiana
sau duodenală imperforaţie anală, boala Hirschprung, fistula traheo-
esofagiana
 Cancere: leucemie limfoblastica, leucemie mieloida

STABILIREA RISCULUI DE RECURENŢA

• dacă un cuplu sănătos are un copil cu sindrom Down riscul de recurenţa(un nou copil cu
sindrom Down) este, după Chen, de 1 % în cazul trisomiei libere,complete.
•daca un parinte este purtatorul unei translocatii 14q21q riscul este de 50%, iar pentru
translocatia 21q21q este de 100%
•pentru o femeie downiana riscul de avea un copil cu acest sindrom este de 50%
•barbatii cu sindrom Down au si ei un risc de recurenta crescut, dar in general ei nu au
urmasi fiind infertili

Sindrom Patau
Sindromul Patau numit şi trisomia 13, este o afecţiune congenitală caracterizată
de prezenţa în plus a unui cromozom 13(47 xx, 13 +)
Acest cromozom supranumerar determină numeroase malformaţii fizice şi
mentale, în special afecţiuni cardiace.
Malformaţile fizice grave cauzate de sindrom
-cardiace
-polidactilie
-microcefalie
-ochii mici sau neexistenţi
-urechi jos inserate
-dezvoltarea incompletă a creierului
-despicatura palatina ”chelopalatoschizis”
-malformaţii genitale şi vertebrale
 -hernia gastrointestinală – omfalocelul
- retard mental
Datorită severităţii acestor manifestări mai puţin de 20% din cei afectaţi cu
sindromul Patau suprevieţuiesc depăşind copilăria.

ASPECTE GENETICE
Când discutăm despre trisomie putem vorbi de:
trisomie totală - avem o copie întreagă de cromozom supranumerar
trisomie parţială - doar o parte dintr-un cromozom este în plus
10 % din cazuri sunt determinate de mozaicisme în care doar anumite celule ale
organismului deţin acea copie extra a cromozomului
Translocatii Robertsoniene care intereseaza doi acrocentrici, dintre care unul este
cromozomul 13

INCIDENTA
- 1:10.000 copii nou-nascuţi
- Sindromul Patau afecteaza în mod egal sexul feminin cât şi cel masculin
- apare la toate rasele
- în multe cazuri, au loc pierderi de sarcină şi fătul nu mai ajunge la termen
- în alte cazuri produşii de concepţie se nasc morţi

Sindrom Turner
Sindromul Turner- lipsa sau existenta incompleta a cromozomului sexual X,
manifestata prin facies specific, limfedem, hipostatura si amenoree primara.
Reprezinta singura monosomie viabila la om ( 45, X)

INCIDENTA
Sunt afectati aproximativ 1/2500-1/3000 de nou-nascuti de sex feminin si este
cea mai frecventa anomalie a cromozomilor sexuali ce apare la femei
Se apreciaza ca in 95% din cazurile cu monosomie X ,embrionii sunt avortati
spontan

ASPECTE GENETICE

Prezenţa monosomiei X complete sau parţiale este confirmată de analiza

citogenetica.
Principalele anomalii identificate sunt:
-monosomie X completă – 45,X (65% din cazuri)
-monosomie X în mozaic – 45,X/46,XX sau 45,X/46,XX/47,XXX (12% din
cazuri)
-monosomie X parţială prin deleţie pe cromozomul X – 46,X,del(X) (6% din
cazuri)
-monosomie X parţială prin isocromozom X – 46,X,i(X) (11% din cazuri)
-monosomie X parţială prin cromozom inelar – 46,X,r(X) (6% din cazuri).

Semne clinice
la naştere:
copil de sex feminin cu lungime mai mică decât normal
limfedem (acumulare subcutanată de limfă) la nivelul mâinilor şi picioarelor,
gât scurt, cu exces de piele pe ceafă şi/sau pterygium coli(pliu cutanat pe feţele
laterale ale gâtului)
distanţă intermamelonară mare,torace latit
Prepubertar- retard major de crestere / hipostatura
Talia finala a acestor fetite in absenta tratamentului cu hormon de crestere nu
depaseste 145 cm

Inconstant alte anomalii:

-Epicantus,uneori ptoza palpebrala
-Bolta palatina ogivala
-Facies triunghiular,cu aspect matur
-Urechi proeminente,jos inserate
-Nevi pigmentari frecventi
-Insertie ocipitala in forma de trident inversat,foarte joasa
-Cubitus valgus,anomalii ale genunchiului,exostoze
-Scurtarea metacarpianului 4(semnul Archibald)
-Unghii hipoplazice,hiperconvexe
-Malformatii renale:rinichi in potcoava
-Malformatii cardiace:valva aortica bicuspida, coarctatie de aorta, stenoza
aortica-

Sindrom Klinefelter
 Este o boală genetică determinată de trisomia XXY,
caracterizată prin prezenţa suplimentară a unuia (mai
rar mai multor) cromozomi X la o persoană de sex
masculin;
 determină disgenezie testiculară (formare anormală a
gonadelor masculine) ceea ce induce un deficit de
secreţie al hormonilor sexuali masculini cu
hipogonadism, respectiv absenţa producerii de
 spermatozoizi (azoospermie) cu sterilitate masculină
primară şi definitivă.

SEMNE CLINICE
În copilărie sindromul Klinefelter poate fi suspectat în prezenţa unei staturi
înalte, aspectului gracil, a micropenisului. Intârziere de 6-12 luni a apariţiei
vorbirii,
-la şcoală prezinta dificultăţi de adaptare şi de învăţare.
Postpubertar
-statura înaltă
-asocierea între microorhidie (testiculi mici) şi penis normal (disociaţie peno-
orhitică)
-sterilitate masculină
-inadaptabilitate socială
-absenţa secreţiei de testosteron
-azoospermie
-hipoplazie testiculară.
CARACTERELE SEXUALE SECUNDARE SUNT SLAB DEZVOLTATE:
-pilozitatea facială, axilară şi tronculară sunt absente sau slab reprezentate
-pilozitatea pubiană este redusă şi are aspect ginoid (triunghi cu vârful în jos)
-corpul are conformaţie de tip feminine (uneori şolduri mai late decât umerii)
-vocea este înaltă
-adipozitatea are dispoziţie de tip ginoid.
-ginecomastie

Sindrom Wolf-Hirschhorn - 46 XX, 4p - / 46, XY 4p-

SWH sau monosomia 4p este cauzat de o anomalie de structura cromozomiala:
-lipsa unui fragment (deletia) din bratul scurt al cromozomului 4
-cu cat fragmentul este mai mare, cu atat bolala este mai severa
-deletia e localizata in regiunea 4p16
-incidenta: 1:50000 nou-nascuti
-afecteaza toate rasele
-de 2 ori mai frecventa la subiectii de sex feminine

Deletiile pot fi:

-deletii simple:are loc o deletie la nivelul bratului scurt
-translocatie nereciproca: are loc un schimb de material genetic intre cromozomul 4 si un alt
cromozom, in care este implicata deletia
-cromozom inelar : cromozomul 4 isi pierde mici portiuni din extremitatile bratelor; capetele
ramase se sudeaza, formandu-se un cromozom inelar
Anomalii ale fetei

-facies in “casca de razboinic cu fruntea si glabela proeminente;

-ochi indepartati (hipertelorism) si indreptati in jos (fante antimongoliene
-pliu cutanat suplimentar in unghiul intern al ochiului(epicantus);
-strabism;
-coloboma;
-nas latit;
-gura cu buza superioara
-scurta;
-filtru scurt(distanta dintre nas si gura
-despicatura labiala sau
-palatina;
-barbie mica (microretrognatie)
-urechi jos inserate,mari,cu forma anormala,
-surditate

Malformatii cardiace:
DSA, DSV, anomalii ale valvelor cardiace;
Malformatii pulmonare:
-plamani bilobati/trilobati bilateral;
Malformatii gastro-intestinale:
-hernie ombilicala, inghinala, diafragmatica, malrotatie intestinala, absenta veziculei biliare
Malformatii genito-urinare:
-rinichi hipoplazici;
-hidronefroza;
-la baieti: criptohidrism sau Hypospadias;
-la fete: hipoplazia uterului agenezia vaginului
Palme:
-amprente slab dezvoltate,
-prezenta unui singur pliu palmar;

Sindrom DiGeorge
Este cauzat de  microdeleţia cromozomului 22q11 şi definit de o serie de anomalii care
formează acronimul CATCH 22
CATCH:
anomalii Cardiace,
            Anomalii faciale,
            hipoplazie Timică,  Cleft palatin (despicatura palatina) ,   Hipocalcemie
Sindromul DiGeorge este cel mai frecvent sindrom de microdeleţie cromozomială,
-frecvenţă1:2000-4000n.n  
Se întâlneşte la circa 8% din copiii cu despicătură palatină, 5% din nou născuţi cu anomalii
cardiace şi la 1% din copii cu vorbire hipernazală şi/sau dificultăţi şcolare.
Sindromul DiGeorge a evidentiat modelul de transmitere autosomal dominant.

Anomalii cranio-faciale:
- urechile mici si pozitionate inferior
- fata lunga
- fisurile palpebrale apropiate
- micrognatie
- ochi in forma de migdala
- obraji plati
- nas lung si proeminent
- microcefalie
- narine mici
- despicatura palatina si/sau labiala
Defecte ale sistemului imunitar:
- deficit de Limfocite T datorat hipoplaziei timusului
- infectii recurente
- boli autoimune: artrita reumatoida juvenila, purpura trombocitopenica imuna, anemie
hemolitica autoimuna
Defecte cardiace (75 % din pacienti)
- Tetralogia Fallot
- stenoza / atrezia arterei pulmonare
- intreruperea arcului aortic
- anomalii vasculare, in special la nivelul carotidei
Anomalii hormonale:
- hipoparatiroidism
- deficit de hormon de crestere

Sindrom Angelman-“sindromul papusii vesele”

 Sindromul Angelman este o boală genetică caracterizată prin retard
mental, retard sever de vorbire, facies caracteristic, microcefalie, mişcări de tip
ataxic, convulsii şi un comportament particular, cu crize paroxistice de râs.
Retardul de dezvoltare devine evident în jurul vârstei de 6 luni iar tabloul
clinic caracteristic se conturează adesea după vârsta de 1 an.
Are o frecvenţă de 1:12000-20000 de nou născuţi.
ASPECTE GENETICE
este cauzat de modificări ale unei gene materne (UBE3A) de pe regiunea amprentată a
cromozomul 15 (15q11q13).
-microdeleţie a regiunii 15q11q12 materne (70% din pacienţi)
-UPD15= doi cromozomi 15 de origine paternă (7% din pacienţi)
-translocaţie,inversie cromozomială implicând regiunea critică 15q11.2 (1% din pacienţi).
-mutaţie în gena UBE3A (11% din pacienţi)

Diagnosticul clinic de sindrom Angelman este susţinut de:

-dificultăţi de alimentare
-retard de dezvoltare
-microcefalie până la vârsta de 2 ani
-convulsii, după vârsta de trei ani
-retard de vorbire, comunicare nonverbală
-tremur al membrelor, mişcări de balans
-râs paroxistic, atenţie redusă
-dismorfie cranifaciala: occiput aplatizat, strabism, protruzia limbii, gură largă, dinţi spaţiaţi,
mandibulă proeminentă, hipopigmentare iriană şi cutanată

SFAT GENETIC
Riscul de recurenţă pentru părinţii unui copil afectat depinde de cauza sindromului: deleţie,
disomie uniparentală paternă, defect de amprentare, mutaţie a genei UBE3A.
-Deleţie= <1%
-UPD 15 paternă= <1%
-defecte de amprentare= 50%,dacă şi mama are acelaşi defect
mutaţie UBE3A = 50%,dacă şi mama are acelaşi defect
-defecte neidentificate= posibil 50%

SINDROMUL PRADER-WILLI
Sindromul Prader-Willi este o afecțiune cromozomială secundară deleției unor gene de pe
brațul scurt al cromozomului 15 de origine paternă sau a disomiei materne a cromozomului
15
Acest sindrom reprezintă o boala genetică rară, cu o frecvență de aproximativ 1:15.000 și
afectează in mod egal ambele sexe
-70% din pacienții cu SPW au microdeleție 15q11-q13 pe cromozomul patern
-25% din pacienții cu SPW sunt cu disomie uniparentală maternă
-4% din pacienții cu SPW au defecte ale centrului de amprentare
-1% din pacienții cu SPW prezintă rearanjamente cromozomiale ce implică regiunea
amprentată

 Hipotonie severă în perioada neonatală cu dificultăți de alimentare

 Hipogonadism, caractere sexuale secundare slab dezvoltate, absente, hipostatură
 Hiperfagie - în copilărie și adolescență cu obezitate marcată dezvoltată progresiv
 Facies caracteristic: îngustarea diametrului bifrontal, ochi migdalati, gură mică, buza
superioară subțire, comisuri bucale coborâte
 Mâini și picioare mici
 Retard mental moderat
DIAGNOSTIC
Suspiciunea clinică de Sindrom Prader Willi trebuie urmată de studiul
citogenetic molecular (FISH) care identifică deleția corespunzătoare regiunii
15q11.q13

SFAT GENETIC
Majoritatea cazurilor de Sindrom Prader Willi sunt sporadice, părinții fiind
sănătoși.
Riscul de recurenţă depinde de mecanismul cauzal, astfel:
- Sindrom Prader Willi cu disomoie uniparentală maternă a cromozomului 15
prezintă un risc de recurență de 1%
- Sindrom Prader Willi secundar unui defect a centrului de amprentare are un
risc de recurență mare, de 50%