INDICATII CARIOTIP

In trimestru 1 se pot face

1.dublu test: beta-HCG (gonadotrofina corionica umana) + PAP (proteina asociata cu sarcina)

2.Test NIPT : ADN fetal circulant in sangele mamei

- in serul matern regasim A D N fetal liber circulant

-izolarea lui se poate face din sapt 10

-din 2013 se poate face screening pt trisomia 13,21,18

-A D N fetal este izolat amplificat si analizat utilizand tehnici de secventiere din noua generatie

Avantaje:- este noninvazivă

- sensibilitatea metodei este de 99% pentru trisomia 21

Limite:- aneuploidiile altor cromosomi precum și mozaicismele (inclusiv

cele ale cromosomilor 21, 13 și 18) nu pot fi detectate.

- anomaliile de structură ale cromosomilor nu pot fi depistate.

- într-un procent de 3,5% din cazuri nu se poate extrage suficient ADN fetal din sângele matern.

- costuri relativ ridicate.

Trim.II

Triplu test matern pozitiv

AFP( α – fetoproteina)

β – HCG (gonadotrofina corionica umana)

Estriol liber

Indicatie amniocenteza daca: risc mai mare de 1/250.

Indicatii cariotip prenatal:

1. AHC de boli cromosomiale

2. Parintii purtatori de aberatii cromosiomale
3. Decelarea timpurie a sexului (selectarea sexului) = mama purtatoare de mutatii X recesive
4. Sarcina obtinuta prin procedee de reproducerea umana asistata
5. La cerere
Indicatii cariotip prenatal:

1. Nou-nascut cu un sindrom malformativ

2. Ambiguitatea OGE = Ambiguitatea organelor genitale externe
3. Dizabilitatea intelectuala+/-DCF
4. Anomalii (intarzierea) in dezvoltarea caracterelor sexuale secundare+/-retard statural
5. Sterilitatea in cuplu
6. Avorturi spontane, repetate la varsta mica de sarcina (8-12 SS).
7. Cuplul are un copil cu un sindrom cromosomial diagnosticat.
8. Reproducerea umana asistata.
9. Hemopatii maligne, tumori
SINDROMUL DOWN

-cea mai frecventa boala cromozomiala:1/700 n-n

-3/4 eliminati spontan (1/200)

-sex ratio 3/2 pentru baieti

-descrisa clinic in 1866 de catre John Langdon Down

Fenotip:

1.hipotonie , hiperlaxitate articulara

diminuarea tonusului muscular, mobilitatea crescuta intr-o articulatie

2.reflex Moro redus

Este un reflex infantil normal involuntar prezent la toti nou-nascutii/bebelusii (alaturi de multe altele)
pana la varsta de 4, chiar 5 luni, ca raspuns la o pierdere brusca a sprijinului, copilul simtindu-se ca si cand ar cadea.
Presupune prezenta a 3 componente distincte:

1. Intinderea bratelor

2. Strangerea bratelor

3. Plans (de obicei)

3. gura intredeschisa cu protruzia limbii

4.profil facial plat, nas mic cu radacina aplatizata

5.fante palpebrale oblice in sus si in afara, pete ‘’Brushfield’’ = Pete gri-maronii care apar pe iris.

-urechi mici ,jos inserate, hypertelorism = marire distanta dintre globii oculari, epicant = Pliu cutanat vertical
situat la unghiul intern al ochiului.

-exces de piele pe ceafa, pelvis displazic = capat femur se desprinde de bazin

-furca simiana, clinodactilie = în devierea laterală a degetelor mâinii

Alte modificari intalnite:

-anomalii viscerale

-dezvoltare psiho-motorie intarziata

-nivel maxim de cunostinte ale unui copil de 8 ani

-obezitate

-dezvoltare pubertara incompleta si intarziata

-sterilitate la barbati si fertilitate redusa la femei

Dg.clinic diferential:-hipotiroidism congenital

Evolutie si prognostic:

-in primii ani de viata: infectii respiratorii recurente; leucemie; complicatii datorate malformatiilor viscerale

-intre 5 si 39ani: cataracta, glaucom, strabism = axele celor doi ochi nu sunt paralele si unul sau ambii ochi
deviaza ,epilepsie ,hipotiroidism, surditate

-dupa 40 ani: dementa senila;AVC;

-la 50 ani-rata de supravietuire 85%

Diagnosticul prenatal:

-screening seric matern-dublu test-trim.I-PAPP-A si B hCG

-triplu test -trim II-AFP +B hCG +uE3

-sensibilitate de 70%

- NIPT- prin NGS-sensibilitate de 99%

-screening ecografic(Sapt.11-14)-edem nucal,femur scurt

-cariotip din lichid amniotic sau vilozitati coriale

Citogenetica:

- cariotipul este obligatoriu in fiecare caz

-trisomie libera si omogena:92-95% din cazuri

-trisomie 21 in mozaic(46/47):2-3% din cazuri

-trisomie 21 prin translocatie robertsoniana neechilibrata:4-5% din cazuri

-t(14q;21q)-mostenita de la mama

-t(21q;22q) si t(21q;21q)-de novo

-trisomie 21 partiala:sub 1% din cazuri

SINDROM EWARDS = trisomia 18

-Incidenta:1/6000 n-n

-95% eliminati prin avort

Fenotip:-

1. greutate mica pentru varsta gestationala

2. hydramnios = Lichidul amniotic este lichidul care inconjoara sacul in care se afla fatul in curs de
dezvoltare, in viata intrauterine
3. hipertonie
4. dolicocefalie,occcipital proeminent,micrognatie
5. urechi hipoplazice,jos implantate
6. contractura degetelor mainii

-malformatii: cardiace,renale,cerebrale,vertebrale

Dg.clinic diferential cu:-sindr.Pena-Shokeir tip I

-artrogripoza distala tip I = imobilizarea persistenta a unei articulatii

Citogenetica: 94%-trisomie libera omogena-47,XX+18 sau 47,XY+18

5%-mozaic

1%-trisomii partiale

Evolutie:-deces in primele 6 luni de viata in 90% din cazuri

-retard mintal la cei ce supravietuiesc peste 1 an

Etiologie si patogenie:

-nedisjunctie materna in meioza II==trisomie libera

-translocatie sau inversie parentala==trisomie partiala

-posibila regiune critica in 18q

Sfat genetic:-risc de 1% dupa nasterea unui copil cu trisomie libera 18

-in cazul trisomiilor partiale riscul depinde de prezenta sau absenta unei translocatii la parinti

Dg.prenatal: RCIU=restrictie crestere intrauterina, chiste plexuri coroide, malformatii majore

-TT modificat: AFP, bhCG si uE3 scazute

-cariotip din celulele fetale

SINDROM PATAU, TRISOMIA 13

-Incidenta:1/10.000-20.000 nn

Fenotip:

1. despicatura labio-palatina
2. microftalmie = ochi anormal de mic/anoftalmie=absenta unuia sau ambii ochi ocular
3. polidactilie = se naște cu mai multe degete decât normal la mână sau la picior
4. holoprozencefalie = malformatie creier ,malformatii cardiace si urogenitale
5. inclestare mana
6. hipotonie
7. urechi joase
8. cap, mic
9. retard mental sever

Citogenetica:- 80%-trisomie libera

- 20%-trisomii prin translocatii neechilibrate t(13q;14q) sau t(13q;13q)

Evolutie si prognostic:-deces in prima luna de viata: 50% din cazuri

Sfat genetic: -trisomie libera -risc de 1%

-translocatii parentale D-neomologi -risc de 10%

-translocatii parentale 13-13 -risc de 100%

SINDROM APERT = acrocefalosindactilia

1. malformatii scheletale, malformatii ale craniului( rezultate in urma sudarii precoce a oaselor craniului), cu o
dezvoltare foarte importanta a partii occipitale a acestuia.

2. Craniu aplatizat frontal si dezvoltat occipital , deaia are aspect conic ascutit = Acrocefalie sau Oxicefalie

3. fuziuni ale vertebrelor cervical; adesea C5-C6 ; pot exista fuziuni simple 37% sau multiple 31%

4. malformatii ale fetei: hypertelorism ,ptoza a pleoapei sus, nas in forma de cioc de papagal

5. exoftalmie unilaterala sau bilaterala

6. gura in general deschisa

7. uneori pot exista malformatii ale palatului (palatoschisis) malformatii labiale (despicatura labio-palatina)

8. Sindactilie= FUZIUNE DEGETE, polidactilia

9. Ventriculomegalie 76%

10. Hidrocefalie 13

11. fenomenul “sprancenelor intrerupte” (cauzat de modificarile structuriilor osoase)

Prezenta retardului mintal

-poate fi pus pe seama malformatiilor corpului calos si ale septului pelucid.

- Studiile au evidentiat lipsa totala sau partiala a septului pelucid si malformatii ale corpului calos. Totodata s-a
demonstrat ca drenarea LCR incepand de la o varsta cat mai redusa poate determina cresterea IQ-ului.

CAUZA: mutatie in gena FGF2R care duce la osificare premature

-autosomal dominanta

-risc creste cu varsta tatalui

Diagnostic diferential = Crouzon,Pfeiffer

Sindromul Crouzon

-TAD, mutatii in gena FGFR2

-1/50.000

Fenotip

1. craniostenoza care se agraveaza progresiv

2. hipoplazia masivului facial
3. hipertelorism,exoftalmie
4. nasul: are formă de „cioc de papagal
5. hidrocefalie
6. risc de hipertensiune intracraniana-cecitate
7. nasul: are formă de „cioc de papagal
8. maxilarul superior nedezvoltat şi mandibula proeminentă sunt cauza anomaliilor dentare
9. despicătura buzei şi palatului
10. anomalii ale urechii medii
11. fuziuni ale vertebrelor
12. malformaţii ale sistemului nervos central prin dilatarea progresivă a spaţiilor în care se găseşte lichid
cefalorahidian (hidrocefalie) care duce la tulburări neurologice de tipul convulsiilor, accese şi dureri de cap.

Cauza: mutatie gena FGFR2 95%, FGFR3 5%

Diagnostic: mutratie gene sau radiografie craniostoze

Diagnostic prenatal: identificarea mutaţiilor genelor FGFR2 sau FGFR3 prin analiza vilozităţilor coriale, cellule lichid
amniotic

- autozomal dominant
Sindromul Treacher Collins = distoza mandibulofaciala

- în gena TCOF1,gena localizata pe cr.5

-proteina codata de aceasta gena e implicată ipotetic în constituenţa unei protetine ce acţionează pe structurile capului
şi feţei, în stadiul de dezvoltare embrionară.

- autozomal dominant

-inc.1/50.0000 nasteri

Fenotip

1. subdezvoltare oase fata -> micrognatie, cioc pasare

2. -hipoplazia pavilioanelor auriculare
3. -atrezia conductului auditiv extern
4. -hipoplazia de malar
5. -fante palpebrale antimongoloide
6. -hipoplazie mandibulara
7. -fisura de palat-ocazional
8. -inteligenta normala
9. Macrostomie
10. Coloboma = modificari iris

Sfat: poate fi mutatie de novo sau mostenita de la un parinte

Ecografia antenatală poate evidenţia anomaliile facial

De obicei, pacienţii mor în prima luna de viaţă din cauza infecţiilor respiratorii. Cei ce supravieţuiesc copilariei pot duce o
viaţă relativ normală.

Pierre-Robin

- Transmiterea autozomal recesivă

-1/10.000

-triada lezionala

- hipoplazie mandibulară= micrognatie, microstomie, limba deplasată posterior obturează căile respiratorii, fisură
palatină, despicatura palatina

1. mandibula proiectată posterior, mentonul şters

2. buza inferioară şi mentonul retrase
3. gura este întredeschisă
4. planşeul bucal apare şters şi ridicat
5. defect palatinal, copilul respiră greu – dispneic, polipneic, cu retracţia sternului în inspir şi tiraj
intercostal
a. tulburările respiratorii sunt generate de poziţia limbii care cade în faringe obstruându-l, în
acelaşi timp se produce şi angajarea limbii în defectul palatinal, blocând astfel calea respiratorie
nazală
6. Alimentaţia acestor copii este foarte dificilă, pentru a se putea realiza este necesară degajarea
respiraţiei permiţând copilului să înghită prin:
 a. poziţionarea copilului în decubit lateral drept
b. luxarea şi menţinerea mandibulei în poziţie anterioară
c. flectarea dorsală a capului

-tulburari resp

-existenţa în familie a unor cazuri care au prezentat în copilărie: fantă labială, voce nazonată sau jenă la înghiţire.

Diagnostic prenatal: Retrognaţia

Sindromul orofaciodigital tip I - Papillon – Leage ( hipodontie sau hiperdontie, DP, frenuri accesorii linguale, frenuri
accesorii sau fren hiperplazic buza superioara, pseudofisura labiala, dismorfism facial, sindactilie, brahidactilie) cu
transmitere X – dominanta (letal pt. sexul masculin).

Amelogeneza imperfecta

Anomalie ereditara caracterizata prin coloratie galbena, bruna a dintilor, aparuta ca urmare a hipoplaziei,
hipomaturarii sau hipocalcificarii smaltului.

Rezulta ca urmare a unor anomalii de formare, dezvoltare a ameloblastelor in timpul amelogenezei

Cantitatea de smalt este cu mai mult de 40% mai mica fata de valoarea normala

Variaza intre 1/700 (Suedia) pana la 1/20000

-Autosomal dominant, Autosomal recesiv ,X-linkat dominant, X-linkat recesiv

-Doar 5% din cazuri sunt cu transmitere X-linkata

Procesul de formare a smaltului implica: Formarea matricii organice de smalt (hipoplazie, hipomaturare) Mineralizarea
smaltului (hipocalcificare)

Amelogenina – proteina din smalt a carei gene se afla atat pe cromosomul X cat si pe Y

Genele de pe Y sunt mult mai active,Se descrie doar transmitere X-linkata

Enamelina este asociata cu autosomii

Smalt cu duritate pastrata dar foarte subtire

Dinti de obicei mai mici ca dimensiune

Suprafata rugoasa (sau neteda in subtipurile neted I si II)

Prezenta unor gropite sau santuri pe suprafata dintelui

AI prin hipoplazie

Prin agenezie de smalt – Ar

Hipoplazic local I – AD
Hipoplazic local II – Ar

Hipoplazic cu perforatii – AD

Hipoplazic cu granulatii – AD

Hipoplazic neted I – AD

Hipoplazic neted II – XD

AI prin hipomaturare

Denumita si ca tip II

Cam 20% din totalul cazurilor

3 subtipuri

Nu exista transmitere X- dominanta

Radiologic smaltul este mult mai radiotransparent decat normal si doar putin mai radioopac decat dentina

Smalt de grosime normala, dar ceva mai moale decat normal

In 1/3 incizala poate apare aspectul de “sapca de zapada”

Poate fi perforat la examinare cu sonda

Aspect poros al smaltului

Hipomatur – Xr

Hipomatur pigmentat - Ar

Tip sapca de zapada – Xr

AI prin hipocalcificare

Denumit si tip III

Doar 10% din totalul cazurilor

2 subtipuri

Transmitere AD sau Ar

Radiologic smaltul apare mult mai radiotransparent decat dentina

Smalt de grosime normala dar foarte moale

Abrazie rapida a stratului de smalt care lasa dentina dezgolita

Coloratie galbena inca de la eruptie

Sensibilitate termica deosebita

Subtipul I - AD (forma mai usoara)

Subtipul I - Ar (forma severa)

Diagnostic diferential

Anomalii de structura dentara dobandite:

- Fluoroza

- Deficite de nutritie

- Infectii

- Traumatisme

Afecteaza de obicei doar una din dentitii

Examinare clinica

- Vizuala

- Cu sonda

- Cu lampa fluorescenta

Istoric familial

Examen radiologic

Examen histopatologic (EM?)

Ce este dentinogeneza imperfecta?

Afectiune ereditara cu o incidenta de 1:6000 – 1:8000

Anomalie de formare a dentinei

Aspect clinic : in general dinti opalescenti, dentina nemineralizata.

Obliterarea camerei pulpare, radacini dentare scurte si aspect globulos al coroanei dentare.

Dentinogeneza imperfecta tipul I

Poate fi asociata cu osteogeneza imperfecta

In asociere, pe langa dentinogeneza imperfecta apar fracturile osoase si in unele cazuri coloratia albastra a sclerelor.

Dentinogeneza imperfecta tipul II

Nu se asociaza cu OI

In mod curent se numeste “Dentinogeneza imperfecta cu dentina opalescenta” – displazia Capdepont

(pentru a face distinctia cu tipul I)

Forma cea mai frecventa de DI

Transmitere AD

Genetica dentinogenezei imperfect

Gene : denumite DI-1

Localizare : 7q22, 4q21.3

Transmitere autosomal dominanta

Diagnostic clinic al DI

Exista trei pasi importanti in diagnosticul DI:

Istoric familial

Examen clinic

Ortopantomograma (OPG)

Diagnostic clinic

Modificari de culoare de la gri-albastrui, mergand pana la galben, maroniu.

Dentina anormal de moale, ceea ce duce la o abrazie importanta si rapida a coroanei dentare, Obliterari ale camerei
pulpare

malt de aspect normal, dar sunt prezente fracturi la nivelul coletului.

Predispozitia la procesele carioase nu este crescuta semnificativ

Tratament: Cresterea dimensiunii verticale a ocluziei afectate de abrazia marcata a dintilor, pana la eruptia celui de al
doilea molar.

Sindrom turner

Sindrom caracterizat prin prezenta trasaturilor fizice caracteristice la o persoana cu fenotip feminin si a cariotipului
specific→ absenta partiala sau completa a celui de-al doilea cromozom sexual, cu sau fara mozaicism celular.

recventa: 1:2500 nou-nascuti de sex feminin.

Cauze :

- nondisjunctie meiotica (gametogeneza) => aberatii omogene;

- nondisjunctie mitotica (postzigotica) => mozaicisme.

In 60-80% din cazuri este pierdut cromozomul X de origine paterna.

Cariotipul pacientelor cu sindrom Turner evidentiaza:

monosomie omogena (45,X) - 50%;

Mozaicisme (45,X/46,XX; 45,X/46,XX/47,XXX ; 45,X/47, XXX)- 15%

aberatii struct. ale X( i(Xq); i(Xp); del(Xp); del(Xq); r(X)30%

prezenta cromozomului Y - 5%.

Tablou clinic:

Vârsta de debut: în perioada intrauterină, dar fenotipul este complet constituit doar la pubertate;

Trasaturile caracteristice sindromului Turner sunt:

1. retardul de dezvoltare somatica;

2. amenoreea primara;

3. dismorfismul cranio-facial;

4. sindromul malformativ.

Acestea sunt prezente in grade variabile la pacientele cu sindrom Turner, uneori este prezenta doar hipostatura, alteori
exista un tablou clinic complet constituit.

S-au descris 3 fenotipuri, fiecare fenotip fiind specific unei etape cronologice.

Fenotipul fetal

Observat la examinarea fetilor cu formula cromozomiala 45,X eliminati prin avort spontan (3% din produsii de conceptie
de sex feminin au monosomie X => avorturi in primul trimestru – doar 1% ajung la termen) sau ecografic.

S-au observat:

- modificari hidropice cu aspect chistic, predominant la nivelul regiunii cervicale – higroma chistica;

- edeme importante ale mainilor si picioarelor;

- malformatii;

Fenotipul neonatal (infantil):

1. Dismorfism craniofacial (pterygium colli), limfedem maini, picioare;

2. Retard statural si ponderal;

3. Malformatii: cardiace (coarctatie de aorta), osoase (torace “in platosa”);

Fenotipul juvenil

→ tabloul clinic este complet constituit, astfel:

Dismorfism cranio-facial: - facies triunghiular, orientare antimongoloida a fantelor palpebrale, epicantus, hipertelorism,
microretrognatism, palat ogival, gat scurt, pterygium colli, implantarea joasa a parului pe ceafa, “in trident”;

2. Retard de dezvoltare:

a. staturala: inaltimea finala este mult sub valorile medii (122-147 cm);

b. a caracterelor sexuale secundare: organe genitale externe de aspect infantil, pubarha redusa, telarha absenta;
c. intelectuala: dificultati in insusirea stiintelor exacte, in orientarea spatiala, dar cu coeficient de inteligenta in limitele
normalului.

3.Amenoree primara: este simptomul cel mai alarmant, fiind motivul cel mai frecvent pentru care pacientele se prezinta
la medic. Pacientele cu sindrom Turner sunt de regula sterile, prezinta uter infantil, ovare disgenetice (bandelete
fibroase).

4. Sindrom malformativ: malformatii cardiace (mai frecvent coarctatia de aorta, bicuspidia aortica), renale (rinichi “in
potcoava”), osoase (gat scurt, torace larg „in platosa”, cubitus valgus, brahimetacarpie IV, deformatie Madelung,
exostoza mediala tibiala),

Explorari diagnostice:

- Testul Barr: absenta corpuscululi Barr;

- Cariotipul: util pentru diagnosticul de certitudine;

Determinari hormonale specifice: insuficienta ovariana periferica hipergonadotropa (estradiol scazut, FSH si LH crescute
la pubertate).

Diagnostic prenatal: semne de alarma ecografic (higroma colli, hidrops fetalis) => analiza cariotipului - amniocite, biopsie
de vilozitate corială.

Tratament:

Obiective:

1. ameliorarea cresterii staturale: terapie cu hormon somatotrop (STH);

2. aparitia caracterelor sexuale secundare (terapie estrogenica) cu instalarea menarhai si mentinerea ritmicitatii
menstrelor (terapie estro-progestativa).

KLINRFELTER

Incidenţă: 1/1000 nou-născuţi de sex masculin;

Vârsta de debut: pubertate;

Etiologie:

- 80% cromosom X suplimentar ( mat. 56%; pat. 44% )

-20% mozaicisme (46XY/47,XXY sau 46XY/48XXXY).

Citogenetic: 47,XXY;48,XXXY; 49,XXXXY; 48,XXYY.

Testul Barr este pozitiv.

sex ratio: 1M: 0F.

Manifestări clinice:

-debut la pubertate.

- semnul constant şi distinctiv: hipogonadismul caracterizat prin: atrofia testiculară (disgenezia tubilor seminiferi),
azoospermie, ginecomastia (30% din cazuri), eunucoidism
 - QI = de 80-90.

Prognostic: speranţa de viaţă nu este afectată.

Infertilitate 100%.

Diagnostic predictiv:

- testul Barr

- analiza cariotipului.

Diagnostic prenatal: analiza cariotipului din amniocite şi biopsia de vilozitate corială.

Profilaxie: diagnostic prenatal şi consult genetic

Tratament: hormonal (testosteron, de la vârsta de 10-11ani), chirurgical (corecţia ginecomastiei şi a hipospadiasului),

psihoterapie.