BOLI GENETICE EVALUAREA PT O BOALA GENETICA -CUNOASTEREA BOLILOR GENETICE ESTE IMPORTANTA IN MEDICINA MODERNA -DIAGNOSTICUL PRESUPUNE 1 ISTORIE

MEDICALA RIGUROASA -istorie perinatala ;expunere la teratogeni;boli materne;cresterea intrauterina-Dubowitz scor si curbele BETHKE -pedigree genetic riguros 2-3 generatii *avorturi *defecte sau anomalii cunoscute *dizabilitati intelectuale,cognitive *frati decedati *intersexualitate *simptome neurologice neexplicate progressive -consanguinitate -2 EXAMEN FIZIC -DECELEAZA ASPECTE DE DISMORFOLOGIE -ORGANOMEGALIE ficat,splina poate indica o boala de stocaj metabolic mai ales daca creste si mai ales daca se asociaza cu alte anomalii neurologice -hipertonia in primul an si hipotonia dupa 1 an mai ales daca se asociaza cu anomalii morfologice sau miscarile ataxice sau miscari coreeo-atetozice sunt in general asociate cu boli genetice sau de metabolism -microcefalie dobindita si epilesie necesita evauar pt sd RETT 3 TESTE DE SCREENING SI DE EVALUARE GENETICA 1 CARIOTIP sange,piele,tesuturi 2 DNA analize pt gene specific 3 EXPLORARI BIOCHIMICE COMPLEXE -sange:panel metabolic,CPK,cholesterol,aci uric,ketone,acylcarnitina profil,aminoacizi,carnitina,acid lactic/acid pirivic ,amonemia,transferina,cupru,ceruloplasmina -urina:acizi organici,aminoacizi,mucopolizaharid si ligozaharide -LCR glucoza,proteina,lacat,aminoacizi,neurotransmitatori 4 IMAGISTICA MRI<CT<RGF osoase 5 STUDII FUNCTIONALE ; EEG,EKG, echografie 6 STUDII ENZIMATICE TISULARE: sange,piele,ficat,muschi 7 STUDII HISTOLOGICE: muschi,organe

8 STUDII GENETICE PARENTALE :confirma starea de purtator,DNA-microarray results Indicatii practice ale studiilor citogenetice Cromatina sexuala - in orice stare intersexuala - anomalii de organe genitale externe - 45X,47XXY,47XXX - n.n de sex feminine cu talie mica,48 cm,limfedem dorsal miini si picioare,pterigium colli - fete cu talie mica ,git scurt si palmat,torace plat cu mameloane indepartate si amenoree rimara si caractere secundare slab dezvoltate - baieti longilini mai ales pe seama membrelor inferioare cu OGE slab dezvoltate testiculi mici Cariotip -anomalii congenitale multiple associate cu /fara deficit de crestere sau intirziere DPM -stari de intersexualitate -retard mental neprecizat dg citogenetic pt sd X-fragil -pubertate intirziata cu semen suggestive turner sau klinefelter -suspiciunea de leucemie sa limfom studii cel medulare sau ganglionare ANOMALII CROMOZOMIALE -60% DIN AVORTURILE DIN PRIM TRIMESTRU SUNT DE FAPT ANOMALII CROMOZOMIALE NEECHILIBRATE -0,6% DIN NOU NASCUTI PREZINTA ANOMALII CROMOZOMIALE *cele mai frecvente statistic trisomia 21 si sd de cromosm X fragil DIAGNOSTIC 1 CARIOTIP din sange periferic limfocite pt anomalii numerice sau structural -exista 7 grupe morfologice A 1-3 B 4-5 C 6-12 D 13-15 E 16-18 F 19-20

G 21-22 X similar C Y similarG 2BANDAREA cromzomilor permite identificarea fiecarui cromozom 3THNICI MOLECULARE FISH flurescent in situ hybridization 4MULTIPLEX FISH cariotip spectral combinatie intre spectroscopie si microscopie optica valoroasa pt anomaliile structurale ANOMALII CROMOZOMIALE 1 ABERATII NUMERICE -poliploidia multiplu exact al numarului haploid 23;3n,4n,5n,;triploidia,tetraploidia,64 poliploidia =1472 comozomi in unee megacariocite -aneuploidia =dezechilibru genetic prin aparitia de cromozomi suplimentari,fragmente de cromozomi sau lipsa acestora 1 nulisomia=2n-2=44 cromozomi =absenta unei perechi de cromozomi 2 monosomia =absenta unui cromozom 45X/45X sd Turner 3 trisomia =2n+1 =47 cromozomi trisomia 21 4 dubla trisomie=2n+1+1=48 cromozomi=2 cromozomi in plus la doua perechi diferite 48XXX,+21 5 tetrasomia =2n+2=48 cromosomi =2 cromosomi in plus la aceeasi pereche 7 mozaicism linii celulare cu cariotipuri dferite 8 himera este cel mai frecvent cnsecinta a 2 fecundati exista 2 linii celulare distincte 46XX si 46XY=hermafroditism advarat;diferenta ntre mozaicism in care exista tot 2 linii genetice disticte este ca in mozaicism deriva dintr-un singur zigot in tim ce n himera din 2 zigoti distincti CEL MAI FRECVNT SUNT TRISOMII SAU MONOSOMII 2ABERATII STRUCTURALE

-sunt anomalii de forma (morfologie)insotita de modificarea cantitatii de material genetic pierdere sau cistig situatie in care se vorbeste de anomalie neechilibrata sau de o modificare a ordinii genelor cind se vorbeste de o anomalie echilibrata -tipuri de anomalii structurale a deletia=pierderea unei secvente de AND dintr-un cromozom *terminala *interstitiala b cromozom inelar c duplicatia unui fragment d inversia unui fragment care se rupe si se sudeaza inversat e translocatia de material genetic de pe un cromozom pe altul care de obicei se face fara pierdere de material genetic si individual este in general normal dar cu risc de a da nastere la descendenti anormali -exista 3 tipuri 1reciproca intre 2 cromosomi neomologi 2robertsoniana cromozomi acrocentrici care pierd bratele scurte si se unesc la nivelul bratelor lungi creind un cromozom metacntric si cariotip 45 falsa monosomie 3prin insertie f situs fragil este un punct specific pe cromozom =un hiatus necolorat de lungime variabila present pe ambele cromatide;se transmite dominant DISOMIA UNIPARENTALA -o pereche de cromozomi provine doar de la un genitor Bolile genetice a. boli cromozomice produse de excesul,lipsa sau aranjamentul anormal al cromozomilor b. boli mnogenice mendeliene AD,AR,X-lincate;bolile mitocondriale cu un mechanism particular de transmitere c. boli multifactoriale produse prin interactiunea ai multor gene si factori de mediu CONSECINTELE CLINCE ALE ANOMALIILOR CROMOZOMIALE

Gravitatea afectarii fenotiice este dependenta de marimea comozomului trisomia 13>18>21 Boli AD -fiecare bolnav are un parinte afectat exceptie mutatii de novo -transmiere verticala in continuitate - un bolnav are 50% sanse de a transmite -descendentii normali au copii si nepoti sanatosi -barbatii si femeile sunt interesate in mod egal -transmiterea tata fiu posibila cazuri noi in familie -mutatie noua -expresivitate variabila si penetranta incomplete -heterogenitate genetica -nonpaternitate Boli AR -parintii normali dar heterozigoti cu risc de a avea 255 copii bolnavi -boala poate aparea la mai multi frati in fratrie -sare una sau mai multe generatii discontinuitate sau transmitere orizontala -consanguinitatea -exista 2 situati rara * ambi painti afectati toti copii afectati *un parinte afectat si unul heterozigot -50% bolnavi si 50% sanatosi de ambele sexe Boli legate de sex X lincate -recesive-se transmite prin femei sanatoase dar purtatoare la 50% din baieti -dominante in care parintele este afectat si transmite boala la toate fetele si toti baietii vor fi afectati ANOMALII AUTOZOMALE

1 ANEUPLOIDII AUTOZOMALE TRISOMIA 21 SINDROM DOWN TRISOMIA 18 SD EDWARDS TRISOMIA 13 SD PATAU TRISOMIA 21 -small for date -hipoton -pterigium coli -anomalii craniofaciale :occiput plat,epicantus,fante palpebrale oblice,iris patat pete Bushfield,macroglosie cu limba fisurata,urechi mari,deformate,nas turtit -pliu palmar unic,miini late si scurte, hipolpazia falangei medii a degetului Vdegete scurte,spatiu mare intre degetul II si haluce,clinodactilia dgetului V -bolta ogivala,git scurt,dinti ici -MCC- canal atrioventricular,DSA,DSV,tetralogie Fallot -atrezie duodenala,atrezie anala -strabism -IQ 25-50 TRISOMIA 18 Edwards -small for date -retard mental grav -retard staturoponderal -malformatii cardiace:CAP -anomalii craniofaciale: dolicocefalie,occiput roemnent,fata alungita,nas latit la baza,micrognatie,fante palpebrale inguste,urechi hipoplazice -torace scurt si ingust -hipoplazia unghiilor -haluce gros isi scurt in dorsoflexie -contractura in flexie a degetelor -keiloschizis

-pliu palmar unic -mameloane indepartate -gat palmat -artera ombilicala unica TRISOMIA 13 PATAU -greutate mica la nastere -dismorfism craniofacial:microcefaie,frunte tesita,regiune temporala retrasa,hipotelorism,nas latit,microoftalmie,displazie retiniana,cataracta, despicatura buza si palat,urechi jos implantate -malformatii cerebrale severe: holoprozencefalie,ciclopie cu orbita si ochi unc,trompa nazala cu narina unica -pliu palmar transvers -retard psihic sever - aspect particular cu expansiuni ucleare in leucocitele PMN DELETII AUTOZOMALE DELETIA BRATULUI P( 5p -) -sd cri du chat -plins characteristic -retard in dezvoltare -retard psihc -hipertelorism accentuat -epicantus,fante palpebrale oblice,strabism -microcefalie -git scurt - anomalii pavilioane -malformatii cardiace SINDROAME DE MICRODELETIE -evidentiabile prin bandare de inalta rezolutie in prometafaza si FISH

SD PRADER WILLI: hipotonie si dificultati de alimentatie in perioada neonatala;facies aplatizat cu buza superioara proeminenta,organe genitale hipoplastice,miini si piciare mici iar dupa 6 luni hiperfagie marcata cu obezitate SD ANGELMAN retard mental sever,convulsi,ataxie,paroxisme de ras nemotivat,microstome,prognatism,protuzia limbii SD DiGeorge VELOCARDIOFACIAL cu despicatura velopalatina,insuficienta elopalatina,MCC,anomalii craniofaciale-urechi jos implantate,micrognatie,hipertelorism,filtru nasal scurt,; hipoplazie timica cu deficit d imunitate celulara si de paratiroide SD ALLAGILLE colestaza,stenoza de ar pulmonara SD RUBINSTEIN TAYBI haluce si police latit,nas proeinent,retard psihic SD WILLIAMS-stenoza aortica,retard mental,facies elfin,hipercalcemie ANOMALII GONOZMALE =aneuploidii gonozomale SD TURNER XO -limfedem membre inferioare -pteriugium colli -dismorfie craniofaciala hipertelorism,epicantus,microretrognatie,,bolta ogivala,urechi jos implantate si deformate -nanism armonios nu hipofizar si nu hipotiroidian -tegumente laxe;tendinta la cicatrici cheloide -torace cilindic cu mameloane indepartate -mameloane hipoplazice -membre miini si picioare scurte,patrate,brahimetacarpie al 4 lea metacarpian semn Archibald,clinodactilie deget V -malformatii renale sis au cardiace -tulburari senzoriale miopie severa,cataracta congenitala,daltonism;surditate de perceptie -tulburari de glicoreglare,tiroidita HASHIMOTO tiroidita cronica limfocitara -nanism -inversarea raportului bitrohanterian si biacromal

amenoree primara -absenta caracterelor sexuale secundare -organe genitale interne hipoplazice SD KLINEFELTER XXY -disorfie dscreta inainte de pubertate -crestere neobisnuita -debilitate mentala -ginecomastie -impuberism -hipogonadism sterilitate SINDROMUL X FRAGIL FRAXA ,sindrom Martin Bell -este cea mai frecventa forma de boala cu transmitere legata de cromozomul X -cea mai frecventa forma retard mental fara cauza decelabila LA BAIETI -prepubertar intirziere in dezvoltare,in special in vorbire;temperament anormalautism,deficit de atentie,retard mental; anomalii craniofaciale fata lunga,frunte proeminenta,irechi mari,prognatism -postpubertar:macroorhidie,comportament anormal,straism,hiperlaitate ligamentara;piele fina,catifelata,prolaps de valva mitrala -LA FETE -heterozigote retard mental,obezitate,tulburari de comportament

TRISOMIA 13