Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Dintr-o anumita perspectiva toate bolile au o determinare genetica Chiar si cele de cauze non-genetice au un model de raspuns al organismului dependent genetic
2
Jump to first page
1865- Mendel- genele sunt unitatile ereditatii aflate in nucleu- transmitere mendeliana 1882- Flemming descrie cromozomii 1903- cromozomii sunt unitatile ereditatii 1915- Thomas Kunt Morgandescrie prima gena- cromozomii contin gene 1953- Watsons si Crick -descriere ADN dublu-catenar 1977- se obtin secvente ADN
3
Jump to first page
4
Jump to first page
Boli uni-genice - transmitere mendeliana Boli poligenice - boli multifactoriale Boli mitocodriale
Anomalii cromozomiale
vizibili
la microscop in stare contractata aranjati in perechi - cei mai mari -cr 1, cei mai mici cr 22, cr X, Y in functie de pozitie centromer-2 brate mic: p (petite), mare (q) metacentrici - brate egale submetacentrici - brate inegale acrocentrici - centromer la un capat - cr Y
cariotip- dispunerea cromozomilor (dupa aranjare in ordine) normal 46 XX, 46 XY definit de: nr cr, cr sexuali, anormalitati 46 XX 5p-: sex feminin la care lipseste bratul scurt al cr. 5 (sdr. cri du chat) 47, XY, +21: sex masculin cu trisomie 21 (sdr. Down) 45, XX, t (13q, 14q): sex feminin, translocatie brate lungi cr 13, 14 studii realizare pe limfocit, fibroblast (la suspiciune mozaicism)
Jump to first page
ambiguitate sexuala marasm neonatal, pierdere de sare small for date limfedem neonatal facies particular cu malformatii sugestive sdr. Turner intarziere neuro-psihica talie mica+malf. asociate intarziere neuro-psihica retard pubertar, amenoree primara absenta cresterii testiculare la pubertate+/-ginecomastie criptorhidie persistenta prezenta unei afectiuni legate de cr. X hernie inghinala (ptr. testicul feminizant) familiile numai cu fete
Jump to first page
Anomalii cromozomiale
0,4% din nou-nascutii vii proportie mai mare la fetii avortati spontan responsabile de nr. malformatii congenitale, retard mental Anomalii
numerice structurale
Aneuploidia/poliploidia
celula
euploid-
celule cu nr. cromozomi multiplu de 23 diploid- 2x 23 cr. (celule somatice normale) poliploid- celule euploid cu mai mult de 2 x 23 cr
frecvent
aneuploid trisomii-
Sindromul Down
Prima infatisarare a unei persoane cu sindrom Down apare intr-o picura flamanda din 1515 (ingerul)
fata plata fanta mongoliana oculara epicantus hipertelorism, baza nas turtita macroglosie, gura deschisa urechi jos implantate, mici palat ogival pete iriene albe (Brushfield) gat scurt Falimentul cresterii
mameloane departate Hipotonie musculara Laxitate ligamentara luxatie sold hipoplazie falange II, D V mana mica, scurta pliu palmar, plantar unic (pliu simian)
Afectarea cognitiva
Caracterul cel mai frecvent asociat cu S Down este afectarea cognitiva. Dezvoltarea neuropsihica cognitiva este intarziata (mediusever) Nu este clar mecanismul prin care extra cr 21 determina intarzierea mintala
Dimensiunea creierului la persoane cu S Down este mai mica Exista alterari in structura si functia unor arii cerebrale: hipocamp si cerebel Zonele din hipocamp sunt responsabile de invatare si memorie
Screening prenatal
Teste de screening prenatal:
Alfa fetoproteina (AFP)- S 15-20 + estriol neconjugat + gonadotropina umana chorionica (HCG)+ inhibin A Modificarile hormonale suspicioneaza S Down, dar nu-l confirma Testele normale nu exclud S Down
Masoara grosimea pliului nucal ecografic In combinatie cu varsta materna identifica 80% din cazuri
Echografia de screening: modificari anatomice la fat S 18-22 Mamele considerate la risc: varsta , AFP , alt copil cu S Down
Modificari
Reducerea lungimii femurului si humerusului 31% diagn latimea bazei nasului Dimensiunea pelvisului renal (hipoplazie, pielectazie) Spoturi stralucitoare intracardiac (foci ecogenici intracardiaccalcificari) Hipoplazia falangei mijlocii deget V Distanta mare deget 1-2 picior Ecogenitate crescuta intestinala (aer) Largirea unghiului intre oasele iliace Chist de plex coroid
daca dupa nastere se suspicioneaza analiza cromozomiala Amniocenteza - S 16-20 analiza lichidului amniotic ptr. anomalii cr Biopsia vilozitatilor corionice S 11-12
Hibridizare fluorescenta in situ (FISH analysis) rapid efectuate- det nr copii in probe de sange, aniocenteza sau biopsie corionica Jump to first page
DELETII lipsa unei parti din cromozom asocieaza malformatii si retard mental
cele mai frecvente delatii la om: 4p-, 5p-, 9p-, 11p-, 13q-, 18p-, 18q- care asocieaza fenotipuri caracteristice
TRANSLOCATII transfer de material genetic de la un cromozom la altul incidenta - 1/500 nou nascuti vii pot fi transmise sau apar de novo
Translocatie reciproca
INVERSIUNI ruperea cr. in 2 puncte, inversarea segmentului rupt si prinderea lui pe acelasi cr. Incidenta 1/100 nou-nascuti vii adesea asimptomatica
CROMOZOMII CIRCULARI deletia unor brate de cromozom, unirea acestora formand inele determina retard mental si malformatii, uneori cu modificari fenotipice minime in functie de cantitatea de cromatina implicata
DUPLICATII prezenta de material extracromozomial din acelasi cromozom INSERTII o parte a cromozomului este rupta si inserata in alta parte a aceluiasi cromozom
Jump to first page
Absenta genelor de pe cr X
Nivel gonadotropin si FSH- crescute la nastere
Nu sunt suficient de sensibile ptr a fi folosite ca test screening Supresie progresiva pana la varsta de 4 ani,
Cutis laxa
Pterigium coli limfedemul prez in utero poate determina ingrosarea gatului si lipsa unei linii distincte de insertie a parului Unghii hipoplazice si hiperconvexe Malocluzie dentara, palat ogival, inalt
Unghii hiperconvexe
Pterigium coli
Talie mica Rata redusa de crestere in copilarie unele fete sub 11 ani au talie normala Absenta varfului de crestere la adolescenta Efectuare cariotip - necesara la orice fetita cu talie mica
Insuficienta ovariana Nivel crescut de LH si FSH confirma insufic ovariana Afectarea instalarii pubertatii Aparitia parului pubian se face normal- nu e marker de pubertate normala Lipsa de dezvoltare a sanilor la 12 ani Menarha la 14 ani
Torace in paltosa
Osteo-articular
Torace in platosa
Toracele pare larg cu mameloane departate Datorita unui stern scurt
Teste prenatale/postnatale
Majoritatea fetilor 45 XO sunt avortati, cei care supravietuiesc au mozaicism Ecografia fetala: screening
Higroma chistica nucala Rinichi in potcoava Anonalii cardiace de cord stang Hidrops fetal neimunologic
Diagnostic prenatal amniocenteza, biopsie vilozitati corionice Postnatal- cariotip la limfedem neonatal maini, picioare Jump to first page
Sdr. KLINEFELTER
Sdr. KLINEFELTER
boal genetic cea mai frecvent anomalie gonozomal la sexul masculin, 1/1000 din nou-nscuii de sex masculin inciden egal rasiala trisomia XXY, caracterizat prin prezena suplimentar a unuia (mai rar mai multor) cromozomi X la sexul masculin;
determin disgenezie testiculara ceea ce induce un deficit de secreie al hormonilor sexuali masculini cu hipogonadism.
Aspecte genetice
Principalele anomalii sunt: trisomie XXY omogen 47,XXY (75% din cazuri) trisomie XXY n mozaic 46,XY/47,XXY (~20% din cazuri)
statura nalta (49xxxxy au statura mica), prezenta hermafroditismului, micropenisului, hipospadias, pilozitate facial, axilar i troncular sunt absente sau slab reprezentate, pilozitate pubian este redus i are aspect ginoid, corpul are conformaie de tip feminin, aspect gracil (uneori olduri mai late dect umerii), particularitate fenotipic - ginecomastie, vocea este nalt, personalitate - sfioenie, pasivitate, imaturitate i dependena de aparintori. ntrziere de 6-12 luni a vorbirii, dificulti scolare de adaptare i nvare. Pot avea:
prolaps de valva mitrala 55% varice 20-40%cazuri
Testul cromatinei sexuale -corpuscul Barr echivalentul unui cromozom X inactivat genetic),
Examenul cromozomic -cariotipul poate releva: trisomie XXY omogen, trisomie XXY n mozaic, mozaicuri complexe cu linii poli XY sau polisomii XY omogene. Testosteron nivel sczut, Gonadotrofine hipofizare (FSH i LH) - nivel crescut.
Jump to first page
Sfat genetic
n condiiile n care SK determin sterilitate, boala nu se poate transmite la descendeni. La cuplurile care au un copil cu SK, riscul de a avea un alt copil afectat este de obicei nesemnificativ (mai mic de 1%)
Boli genice
Copilul provenit din 2 parinti heterozigoti are 25% risc de a fi afectat. Sexul masculin si feminin sunt egal afectate Copilul care are un parinte afectat este heterozigot neafectat
Jump to first page
B. Wilson deficit alfa 1 antitripsina fibroza chistica cr 7, F 508 albinismul sickle cell disease anemia aplastica Fanconi talasemia beta- anemia Cooley fenilcetonuria galactozemia MPZ, b Gaucher I, II, III Sdr Tar- absenta radiusului+trombocitopenie
Jump to first page
Fibroza chistica Boala WilsonDeficit alfa 1ATSERPINA1 Talasemia Mucopolizaharidoze Intoleranta congenitala la fructoza Boala polichistica renala recesiva Boala Alpers: afectare neurologice, retard, convulsii, afectare hepatica Sidromul Bardet Biedl Glicogenoze Hemocromatoza juvenila45
cr 1, gena H63G
Jump to first page
Sindromul Seckel
SILVIU- 7 ani T 68cm, G 6800g mutatie a genei implicate in ataxia-telangiectazie si RAD3-related protein de pe cromozomii 3q22.1-q24 sau 18p11-q11 sau 14q afectiune autosomal recesiva
- Retard de crestere intrauterina - Hipotrofie staturoponderala marcata - Microcefalie - Ochi mari - Protruzia nasului - Fata ingusta - Retrognatie - Retard mental usormoderat
Jump to first page
MARIUS 10 ani
Anemie Cooley
Jump to first page
Sdr. Tarr: malformatie membru superiar: absenta police mana stanga, absenta radius mana stanga, police rudimentar sub forma de pedicul la nivelul mainii drepte, deviere radiala mana stanga
Epidermoliza buloasa
- Autozomal recesiva - prezenta leziuni de la nastere - ulceratii intinse - pierderea unghiilor - dinti displazici - complicata cu infectii
VAN DAME 14 ani autozomal recesiva - gena pe cr 17 cu 16 mutatii cunoscute hepatomegalie splenomegalie abdomen marit de volum retard somatic si pubertar asocieaza nefrolitiaza hipoglicemie a jeun hiperlipoproteinemie test cu glucagon I.v.
Jump to first page
2010- internat ATI- stare generala sever alterata dupa un episod IACRS Hepatomegalie Alterare senzoriu, coma Oligo-anurie Sindrom citolitic (TGP 570ui/l, TGO 328ui/l) Hipoglicemie (56 mg/dl) Retentie azotata (uree 98 mg/dl, creatinina 1,9mg/dl)
53
Jump to first page
Sindrom Reye
APP/APF
Marire de volum a abdomenului si hepatomegalie constanta de la 6 luni Sindrom citolitic constant de la 1 an Nu consuma dulciuri, fructe, legume
Diagnostic boala celiaca: serologic, genetic DQ2
54
Jump to first page
Examen clinic
Dezvoltare staturo-ponderala normala Tegumente normale Aparat respirator: sindrom functional respirator (polipnee, tiraj, dispnee), stetacustic normal Echilibrat cardiac Abdomen mult destins, hepatomagalie + 6 cm LD si + 4 cm LS, elastic, margine regulata Splina normal Ex neurologic normal dupa episodul de decompensare
55
Jump to first page
Ecografie abdominala
Hepatomegalie Steatoza hepatica importanta Aspect de afectare difuza renala cu stergerea diferentierii cortio-medulare
56
Jump to first page
PBH 07.2011
MO: Hepatocite cu numeroase vacuole lipidice de dimensiuni variabile, unele foarte mari. Incarcare grasa masiva in special in periferia lobulilor hepatici. Nu se constata fibroza sau inflamatie. Leziuni nespecifice
57
Jump to first page
ME: Hepatocite cu numeroase vacuole lipidice de dimensiuni variabile si granule de glicogen. Numeroase celule Ito prezente. Unele hepatocite prezinta mitocondrii cu criste dispuse in structuri ordonate paracristaline si cu dilatatii in periferia cristelor. Peroxizomi prezenti. Nu se observa incarcare anormala a lizozomilor. ME. structuri cristaline mitocondriale
58
Jump to first page
Testare genetica
Prin PCR si secventiere s-au testat exonii 2-9 ai genei aldolazei B umane si exonii/intronii marginali. S-a evidentiat un status homozigot pentru mutatia codonului 174 GCC (alanina) la GAC (acid aspartic) = A174D.
59
Jump to first page
Eroare innascuta a metabolismului fructozei determinata de deficitul de aldolaza Este o afetiune autosomal recesiva determinata de mutatia genei ALDOB localizata 9q22.3
In 1995, au fost identificate 21 mutatii, majoritatea avand o singura baza substituita
60
Jump to first page
Exista trei izoenzime ale aldolazei (A, B, C), aldolaza B este exprimata doar hepatic, renal si intesinal Aldolaza B mediaza trei reactii
Acumularea fructozo-1 fosfatului inhiba sinteza glucozei cu hipoglicemie severa dupa ingestia de fructoza
61
Jump to first page
Istoricul alimentatiei este important Pacientii sunt asimptomtici pana in momentul consumului de fructoza sugarii pana in momentul diversificarii cu preparate cu fructoza sau precursori ai acesteia sucroza (glucozafructoza) sau sorbitol. Formulele dietetice delactozate contin sucroza
62
Jump to first page
Tratament
Restrictia alimentara definitiva a fructozei, sorbitolului, sucrozei (fructe si zahar) sau altor alimente care prin prepararea formeaza fructoza (cartoful) Recuperarea este integrala fara sechele Hepatomegalia poate persista cateva luni Intarzierea diagnosticului poate conduce la leziuni cirotice
63
Jump to first page
Riscul de transmitere a afectiunii la prezenta unui parinte afectat heterozigot: 50% afecteaza egal ambele sexe mutatia poate apare de novo la prima generatie
Jump to first page
Microsferocitoza ereditara Sdr. Gilbert-colemia familiala Scleroza tuberoasa neurofibromatoza Cardiomiopatia hipertrofica Acondroplazia craniostenoze Sdr. Alport (b. renala, surditate) polipoza colonului sdr. Marfan rinichi polichistic porfirie distrofia miotonica Jump to first page
Afectiune genetica rara - 1: 10 000 nasteri transmitere autozomal dominanata a mutatiei genei TCOF1 de pe cromozomul 5 - 5 q 32 - q33.1.
Deformare craniofaciala: coloboma anomalii pavilion ureche si conduct auditiv cu surditate de transmisie hipoplazia oaselor zigomatice cu nas proeminent hipoplazia mandibulei in cazuri grave - dislocarea limbii spre orofaringe cu tulburari respiratorii severe uneori palatoschizis caderea pleoapelor inferioare fara retard mental
Jump to first page
Neurofibromatoza tipI: -incidenta 1/3000 nasteri -gena NF1:cr 17 (17q11) -pete caf au lait,
minim 6, diametrul 5-15mm, cu margini nete
-scolioza, pseudartroza -lungimea inegala membre inferioare -retard mintal moderat -in evolutie tumori SNC:
glioame nerv optic, neurofibroane periferice, astrocitoame, meningioame neurofibrosarcoane
Neurofibromatoza tipII -gena NF2 (supresoare de tumori) cr 22q12 -tumori SNC, ochi
Jump to first page
Scleroza tuberoasa incidenta 1/60001/10000nasteri 65-80% mutatii de novo hamartome si tumori benigne creier, cord, rinichi defecte cognitive epilepsie, autism pete acromice de la nastere in frunza+ pete caf au lait placi fibroase, ingrosate, hiperpigmentate angiofibroame faciale la 7-8 ani
Jump to first page
Acondroplazie SM 12 ani, T ?? autosomal dominanta 80% mutatii de novo membre scurte trunchi normal viscerocraniul mic in comparatie cu neurocraniul rigiditatea coloanei vertebrale ankiloze multiple in flexie
V.A. 17 ani
Afecteaza doar sexul masculin femeile sunt purtatoare ale mutatiei, dar sunt heterozigote sanatoase ereditate diagonala
Jump to first page
tatii afectati
au fii sanatosi (dau cr. Y) nepoti afectati datorita fetelor heterozigote, purtatoare ale mutatiei
femeia purtatoare are risc de 50% de a transmite cromozomul X cu mutatie oricaruia din copiii sai fetele au risc de 50% de a fi heterozigote sanatoase, purtatoare ale mutatiei baietii au risc de 50% de a fi afectati la fiecare sarcina are risc de 25% de a naste un baiat afectat
Hemofilia Ihtioza Distrofia musculara Duchenne agammaglobulinemia- b. Bruton deficit G6 PD diabet insipid nefrogen retinita pigmentara sdr. cr. X fragil MPZ tip II
Jump to first page
Ihtioza vulgara distrofie cutanata defect filaggrina descuamare continua din primii 2-4 ani de viata, continua nedefinit scuame alb-cenusii sau brun negricioase aderente si friabile generalizate, respecta plicile, palmele, plantele
Jump to first page
craniu voluminos, par aspru, hipertelorism, nas in sa, narine largi orientate frontal frunte proeminenta buze groase, macroglosie gat scurt trunchi scurt, deformat (cifoza, coaste evazate) abdomen voluminos, hernii membre scurte, limitarea extensiei, degete in hemiflexie mana in grifa
nanism (max 140cm) retard psihic, hipoacuzie sindrom de supraincarcare viscerala: ficat, splina, cord
DMP Duchenne
1861- neurologul francez Guillanne Benjamin Amand Duchenne, form sever de distrofie muscular, transmitere x-linkat brat scurt cr x (deletii)- codeaz distrofina degenerescen rapid a muchilor. 1 : 3500 de biei Iniial sunt afectai muchii proximali scheletici i miocardul. Afectarea muscular - progresiv, ireversibil n stadiul final al bolii afecteaz i muschii respiratori i miocardul.
primele simptome - 3-5 ani- mers Iniial - slbiciune a muchilor proximali, primii muchi afectai - de la nivelul oldului, pelvis, coaps i umr. semnul Gower-copilul se ajut s se ridice din ezut prin ridicarea iniial n mini i genunchi crndu-se, cu minile pe picioare pn ajunge n poziie vertical. Afectare respiratorie dupa 10 ani Hipertrofie musculatura molet
cretere a creatinkinazei de pn la 510 x N + creteri AST, ALT i LDH. Creterea GGT difereniaz o boal muscular de o afeciune hepatic.
Grup heterogen de afectiuni genetice cu defect de dezvoltare a mnim 2 tesuturi dezvoltate din ectoderm: piele, par, unghii, glande exocrine, dinti Afectiune X linkata recesiva Incidenta 7:10 000 nasteri Mai frecvent la populatia alba
Par: reducerea numarului de foliculi pilosi, par cu strucura modificata, rasucit, bulbul firului de par bifid, mic, distorsionat Glande ecrine:
absenta glandelor sudoripare Hipoplazia glandelor salivare, lacrimale Absenta glandelor CRS, bronsice, esofag, duoden- faringite, otite, disfagie
Dinti: morfogeneza anormala, absenta dinti- carii dentare Unghii: distrofie, plate, subtiri Hiperpirexie, convulsii Defecte vedere, auz Tulburare de crestere Jump to first page Retard mental
Putine gene cu transmitere dominanta X linkata: rahitismul vitamino D rezistent, afecteaza in proportie egala ambele sexe sexul masculin mai grav afectat toate fiicele unui tata afectat vor fi afectate, dar nici unul din fii sai, fetele vor transmite mutatia si nepotii vor fi afectati
Jump to first page
Transmiterea multifactoriala/poligenica
situatii in care variatiile cantitative ale unor parametri (talie, TA) sau gradul de afectare (al anumitor boli) este rezultatul aditiei si interactiunii mai multor gene si factori de mediu gradul de implicare a unei gene in aparitia unei trasaturi sau dezordine se numeste predispozitie genetica numarul genelor este necunoscut, exista gene minore: impacul acestora este cumulativ gene majore: efect important (adesea identificate) adesea transmiterea pentru genele identificate se face mendelian se poate confunda cu transmiterea autosomal dominanta cu penetranta incompleta
Jump to first page
responsabila de majoritatea
malformatiilor:
defecte tub neural, keilopalatoschizis, luxatia de sold, stenoza hipertrofica de pilor, megacolonul congenital (b. Hirshprung), picior stramb congenital
de la varsta adulta: schizofrenie, HTA esentiala, boala coronariana, diabet zaharat, din copilarie: boli alergice, astm bronsic, diverse tipuri de hiperlipemie, boala celiaca,
afectiunilor
afectiunilor
Keilognatopalatoschizis
Luxatie congenitala de sold aspect radiologic epifiza femurului stg. in afara acetabulului
Luxatie congenitala de sold imposibilitatea abductiei Jump to firstpatului page coapselor pana la planul
Ereditatea mitocondriala
AND mitocondrial-circular, dublu catenar secvente de 16569 nucleotide=genom codeaza ARN necesar sintezei proteice mitocondriale si proteine esentiale minim o copie in fiecare din sutele de mitocondrii celulare heteroplasmie= existenta mai multor populatii de AND mitocondrial in aceeasi celula
Jump to first page
-Transmit doar femeile -In fragmentul de spermatozoid care penetreaza ovulul nu exista mitocondrii
Genomul mitocondrial
Jump to first page
Ereditatea mitocondriala
Neuropatia optica ereditara Leber b. Leigh- degenerare ganglioni bazali ototoxicitatea aminoglicozidelor encefalomiopatia progresiva debutul la adult al DZ, pierderea auzului -neurosenzorial epilepsia mioclonica debutul tardiv al b. Alzheimer oftalmoplegia externa cronica progresiva miopatii oculare cardiomiopatii congenitale
Jump to first page
Educatie si stimulare
Capacitatile motorii, de vorbire si limbaj pot fi intarziate Contribuie la retardul cognitiv: predispozitia la imbolnavire, boli asociate, tulburarile de vedere si auz, lipsa de integrare si stimulare
Nevoile
Este important sa fie stimulati, incurajati si educati copiii inca de la varsta de sugar: terapie fizica, ocupationala, logopedie Includerea in familie si comunitate Capacitatea de a explora si invata intr-un mediu sigur