Sunteți pe pagina 1din 71

Boli genetice

Fiecare om este unic

Jump to first page



Boli cromozomiale - determinate pe cariotip (0,4%)
 numerice
 structurale

Boli uni-genice - transmitere mendeliana

Boli poligenice - boli multifactoriale

Boli mitocodriale

Jump to first page


Anomalii cromozomiale

Jump to first page


•Cromozomii - observatie exacta si nr. corecta - Hsu, Levan 1956
•Formati din ADN si proteine complexe, contin informatia
genetica transmisa de la o generatie la alta

Genomul uman proiect din 1980

Jump to first page


 vizibili la microscop in stare contractata
 aranjati in perechi - cei mai mari -cr 1, cei mai mici
cr 22, cr X, Y
 in functie de pozitie centromer-2 brate-
 mic: p (petite),

 mare (q)

• metacentrici - brate egale


• submetacentrici - brate inegale
• acrocentrici - centromer la un capat - cr Y

Jump to first page


Jump to first page

cariotip- dispunerea cromozomilor (dupa aranjare in ordine)
• normal 46 XX, 46 XY
• definit de: nr cr, cr sexuali, anormalitati
 46 XX 5p-: sex feminin la care lipseste bratul scurt al cr. 5
(sdr. cri du chat)
 47, XY, +21: sex masculin cu trisomie 21 (sdr. Down)
 45, XX, t (13q, 14q): sex feminin, translocatie brate lungi cr
13, 14

studii realizare pe limfocit, fibroblast (la suspiciune mozaicism)

Jump to first page


Locus, gene, alele
GENA

unitate de structura si functie a materialului genetic

ocupa pozitie fixa pe cromozom = locus

fiecare gena are o pozitie standard normala

prin mutatie apare o varianta genica = alela

la multiple mutatii diferite = alele multiple

cromozomii somatici perechi vor avea loci omologi
 pereche de gene identice = homozigot
 pereche de gene diferite = heterozigot
 dominate
 recesive
 codominante

Jump to first page


Determinarea cromatinei sexuale
Fete Baieti

ambiguitate sexuala

marasm neonatal, pierdere de sare

ambiguitate sexuala

small for date 
marasm neonatal,

limfedem neonatal
pierdere de sare

facies particular cu malformatii sugestive sdr. Turner

intarziere neuro-psihica

intarziere neuro-

talie mica+malf. asociate psihica

retard pubertar, amenoree primara 
absenta cresterii

coarctatie Ao

prezenta unei afectiuni legate de cr. X
testiculare la

hernie inghinala (ptr. testicul feminizant) pubertate+/-

familiile numai cu fete ginecomastie

criptorhidie
persistenta

Jump to first page


Anomalii cromozomiale

0,4% din nou-nascutii vii

proportie mai mare la fetii avortati spontan

responsabile de nr. malformatii congenitale, retard mental

Anomalii
 numerice
 structurale

Jump to first page


Anomalii cromozomiale numerice

Aneuploidia/poliploidia
 celula haploida - sexuala- 23 cromozomi
 euploid- celule cu nr. cromozomi multiplu de 23
 diploid- 2x 23 cr. (celule somatice normale)
 poliploid- celule euploid cu mai mult de 2 x 23 cr
 frecvent neviabile, dar pot exista in cazuri de mozaicism
 aneuploid- nu contine nr. cr multiplu de 23
 trisomii- prezenta unui extracromozom
 monosomii- doar un cromozom din pereche prezent
• nu suprevietuiesc
• in timpul diviziunii cr. nou formati nu se despart: o celula va avea 1 cr, cealalta celula 3 cr.
• Lipsa de migrare a unui cromozom in timpul diviziunii, se pierde

Jump to first page


Trisomia 21 (Sdr Down)


1866 - prima descriere, fara etiologie

1959 - Lejeune, Turpin - 47 cr.cu extracromozom 21.

Incidenta 1/600-1/800 nasteri,
dublu pentru fetii avortati
creste cu varsta materna
1/880 la 30 ani,
1/290 la 35 ani,
1/100 la 40 ani,
1/46 la 45 ani

Jump to first page


Jump to first page
Sdr Down, 47 XY, +21

Cr 21

Jump to first page


Jump to first page
Jump to first page
Jump to first page
Jump to first page
Jump to first page
Diagnostic clinic - extrem de sugestiv

mameloane departate

hipotonie generalizata

fata plata

luxatie sold

fanta antimongoliana

hipoplazie falange II, deget V
oculara

mana mica, scurta

epicantus

pliu palmar, plantar unic (pliu

hipertelorism, baza nas simian)
turtita

malformatii cardiace (DSV,

macroglosie, gura deschisa CAV, DSA)

urechi jos implantate

atrezie intestinala

retard mental

palat ogival

pete iriene (Brushfield)

gat scurt
Jump to first page
Dg. prenatal:- < 35ani
-scade alfa-fetoproteina
-scade estriolul neconjugat
-cresc gonadotrofinele corionice
- de electie la >35 ani amniocenteza, biopsia corionica cu
analiza cromozomiala, cele 3 teste pot fi fol. Toate
- echografie fetala
chist de plex coroid
foci calcificati intracardiaci

Jump to first page


Anomalii cromozomiale structurale

Jump to first page


DELETII

lipsa unei parti din cromozom

simpla sau cu duplicatia unui segm al
altui cromozom

asocieaza malformatii si retard mental

cele mai frecvente delatii la om: 4p-, 5p-,
9p-, 11p-, 13q-, 18p-, 18q- care
asocieaza fenotipuri caracteristice

microdeletii- absenta unor fragmente
mici de cr. detectabile doar prin tehnici
speciale- implica o gena (uneori cu
fenotipuri caracteristice- DMP
Duchenne)

Jump to first page


TRANSLOCATII

transfer de material cromozomic
de la un cromozom la altul

incidenta 1/500 nou nascuti vii

pot fi mostenite sau apar de novo

2 tipuri
 robertsonian- 2 cr acrocentrici ce
fuzeaza aproape de centromer si
pierd regiunea nefunctionala a
bratelor scurte = 45 cr.
 Reciproca - schimb reciproc de Translocatie reciproca
cromatina

Jump to first page


INVERSIUNI
•ruperea cr. in 2 puncte, inversarea
segmentului rupt si prinderea lui pe
acelasi cr.
•Incidenta 1/100 nou-nascuti vii
•tipuri
•pericentric - rupere pe brate opuse,
fragmentul contine centromerul care
va fi inversat
• paracentrica - implica doar material
din brate
•adesea asimptomatica

Jump to first page


CROMOZOMII CIRCULARI

deletia unor brate de cromozom, unirea acestora formand inele

determina retard mental si malformatii, uneori cu modificari
fenotipice minime in functie de cantitatea de cromatina
implicata

uneori se suprapun fenotipic peste deletia acelorasi fragmente

DUPLICATII

prezenta de material extracromozomial din acelasi cromozom

INSERTII

o parte a cromozomului este rupta si inserata in alta parte a
aceluiasi cromozom
Jump to first page
Jump to first page
Anomalii ale cromozomilor sexuali
Sdr. TURNER

cea mai comuna monosomie la persoane vii -
implica sexul feminin pierderea unei
parti/complet a unui cr. X (45 X)

incidenta 1/4000 feti de sex feminin (1/8000
nou-nascuti vii)

in unele celule prezenta mat genetic cr. Y -
risc gonadoblastom

Jump to first page


Jump to first page
Jump to first page
Jump to first page

Clinic
 statura mica
 lipsa dezvoltarii gonadice (displazie)
 lipsa aparitiei caracterelor sexuale secundare + infertilitate
 edeme periferice in perioada de nou-nascut
 limfedem la nastere
 pterigium coli
 malformatii cardiace, renale
 inteligenta ~ N

Jump to first page


Jump to first page
17 ani,
T 143 cm

Jump to first page


Sdr. KLINEFELTER

cariotip de tip “masculin” cu un extracromozom X (47 XXY)

fenotip de tip “masculin”

inalti

ginecomastie

dezvoltare lenta caractere sexuale secundare

azoospermie, infertilitate

Exista situatii de mozaicism cu mai multi extracromozomi X (47


XXX, 48 XXXX, 49 XXXXX, 48 XXXY, 49 XXXXY)

Sdr. 47 XYY

incidenta 1/1000 nou-nascuti vii

nu are un fenotip aparte

inalti

tulburari de comportament
Jump to first page
Boli genice

Jump to first page


Transmiterea autosomal recesiva
Heterozigoti
Homozigoti afectati
sex masculin
sex feminin

Copilul provenit din 2 parinti heterozigoti are 25% risc de a fi afectat.


Sexul masculin si feminin sunt egal afectate
Copilul care are un parinte afectat este heterozigot neafectat

Jump to first page



B. Wilson

deficit alfa 1 antitripsina

fibroza chistica cr 7, F 508

albinismul

sickle cell disease

anemia aplastica Fanconi

talasemia beta- anemia Cooley

fenilcetonuria

galactozemia

MPZ, b Gaucher I, II, III

Sdr Tar- absenta radiusului+trombocitopenie

Jump to first page


Sindromul Seckel


mutatie a genei implicate in ataxia-
telangiectazie si RAD3-related
protein de pe cromozomii 3q22.1-
q24 sau 18p11-q11 sau 14q

afectiune autosomal recesiva

5 ani, 5400g, T 76 cm
Jump to first page

DESCRIERE “

pitic cu cap de pasare”

caracterizat prin
 retard sever de crestere
 microcefalie
 retard mental variabil
 facies de “pasare”
 nas mare ocupa toata fata
 fata ingusta
 micrognatie
 distrofii dentare

Jump to first page


Anemie Cooley
Sdr. Tar
Jump to first page
Glicogenoza tip I - B. von Gierke -deficit
de glucozo- 6- fosfataza

autozomal recesiva - gena pe cr 17 cu 16
mutatii cunoscute

hepatomegalie

splenomegalie

abdomen marit de volum

retard somatic si pubertar

asocieaza nefrolitiaza

hipoglicemie a jeun

hiperlipoproteinemie

test cu glucagon I.v.

Jump to first page


Transmiterea autosomal dominanta
sex masculin sanatos
sex feminin sanatos
heterozigoti afectati


Riscul de transmitere a afectiunii la prezenta unui parinte afectat heterozigot: 50%

afecteaza egal ambele sexe

mutatia poate apare de novo la prima generatie

Jump to first page


Neurofibromatoza tipI:
-incidenta 1/3000 nasteri
-gena NF1:cr 17 (17q11)
-pete café au lait,
minim 6,
diametrul 5-15mm,
cu margini nete
-scolioza, pseudartroza
-lungimea inegala
membre inferioare
-retard mintal moderat
-in evolutie tumori SNC:
glioame nerv optic,
neurofibroane periferice,
astrocitoame,
meningioame
neurofibrosarcoane
Neurofibromatoza tipII
-gena NF2 (supresoare de
tumori) cr 22q12
-tumori SNC, ochi
Jump to first page
Scleroza tuberoasa

incidenta 1/6000-
1/10000nasteri

65-80% mutatii de novo

hamartome si tumori
benigne creier, cord,
rinichi

defecte cognitive

epilepsie, autism

pete acromice de la
nastere “in frunza”+ pete
café au lait

placi fibroase, ingrosate,
hiperpigmentate

angiofibroame faciale la
7-8 ani

calcificari intracerebrale
Jump to first page
Jump to first page
Acondroplazie

autosomal dominanta

80% mutatii de novo

membre scurte

trunchi normal

viscerocraniul mic in
comparatie cu neurocraniul

rigiditatea coloanei
vertebrale

ankiloze multiple in flexie

Jump to first page


Jump to first page
Acondroplazie adult
Jump to first page

Microsferocitoza ereditara

Sdr. Gilbert-colemia familiala

Scleroza tuberoasa

neurofibromatoza

Cardiomiopatia hipertrofica

Acondroplazia

craniostenoze

Sdr. Alport (b. renala, surditate)

polipoza colonului

sdr. Marfan

rinichi polichistic

porfirie

distrofia miotonica

Jump to first page


Transmiterea recesiva X linkata
Sex feminin
sex masculin
barbat afectat
Femeie
purtatoare
heterozigota
sanatoasa


Afecteaza doar sexul masculin

femeile sunt purtatoare ale mutatiei, dar sunt heterozigote sanatoase

“ereditate diagonala”

Jump to first page



tatii afectati
 au fii sanatosi (dau cr. Y)
 nepoti afectati datorita fetelor heterozigote, purtatoare ale mutatiei

femeia purtatoare are risc de 50% de a transmite cromozomul
X cu mutatie oricaruia din copiii sai
 fetele au risc de 50% de a fi heterozigote sanatoase,
purtatoare ale mutatiei
 baietii au risc de 50% de a fi afectati
 la fiecare sarcina are risc de 25% de a naste un baiat afectat

Jump to first page



Hemofilia

Ihtioza

Distrofia musculara Duchenne

agammaglobulinemia- b. Bruton

deficit G6 PD

diabet insipid nefrogen

retinita pigmentara

sdr. cr. X fragil

MPZ tip II

Jump to first page


Ihtioza vulgara

distrofie cutanata

defect filaggrina

descuamare continua

din primii 2-4 ani de
viata, continua nedefinit

scuame alb-cenusii sau
brun negricioase
aderente si friabile

generalizate, respecta
plicile, palmele, plantele

Jump to first page


MPZ II B. Hunter(dermatan si
heparan sulfat)

dismorfie
 craniu voluminos, par aspru,
 hipertelorism, nas in sa, narine largi
orientate frontal
 frunte proeminenta
 buze groase, macroglosie
 gat scurt
 trunchi scurt, deformat (cifoza,
coaste evazate)
 abdomen voluminos, hernii
 membre scurte, limitarea extensiei,
degete in hemiflexie “mana in grifa”

nanism (max 140cm)

retard psihic, hipoacuzie

sindrom de supraincarcare
viscerala: ficat, splina, cord
Jump to first page
Jump to first page
Transmiterea dominanta X linkata
Sex masculin
sex feminin
afectati


Putine gene cu transmitere dominanta X linkata: rahitismul vitamino D
rezistent,

afecteaza in proportie egala ambele sexe

sexul masculin mai grav afectat

toate fiicele unui tata afectat vor fi afectate, dar nici unul din fii sai, fetele vor
transmite mutatia si nepotii vor fi afectati

Jump to first page


Transmiterea
multifactoriala/poligenica

situatii in care variatiile cantitative ale unor parametri (talie, TA)
sau gradul de afectare (al anumitor boli) este rezultatul aditiei si
interactiunii mai multor gene si factori de mediu

gradul de implicare a unei gene in aparitia unei trasaturi sau
dezordine se numeste predispozitie genetica

numarul genelor este necunoscut, exista
 gene minore: impacul acestora este cumulativ
 gene majore: efect important (adesea identificate)

adesea transmiterea pentru genele identificate se face
“mendelian”

se poate confunda cu transmiterea autosomal dominanta cu
penetranta incompleta
Jump to first page

responsabila de majoritatea
 malformatiilor: defecte tub neural, keilopalatoschizis,
luxatia de sold, stenoza hipertrofica de pilor, megacolonul
congenital (b. Hirshprung), picior stramb congenital
 afectiunilor de la varsta adulta: schizofrenie, HTA
esentiala, boala coronariana, diabet zaharat,
 afectiunilor din copilarie: boli alergice, astm bronsic,
diverse tipuri de hiperlipemie, boala celiaca,

Jump to first page



caractere

 rata similara a recurentei (2-10%) la toate rudele de grd. I

 riscul recurentei este legat de incidenta bolii

 gemenii monovitelini nu vor avea aceleasi malformatii


(concordante 21-63%), dar in proportie mai mare decat
gemenii bivitelini (difera de transmiterea “mendeliana” in
care gemenii monovitelini au concordanta 100%)

Jump to first page


 la bolile cu predilectie pentru un anumit sex: SHP
este mai frecventa la baieti, riscul unui baiat a carui
mama are SHP este de 18%, pe cand riscul unui
baiat al carui tata are SHP este de 5%

Jump to first page



riscul recurentei creste cu cresterea nr. de membri
din familie afectati (cheiloschizis, riscul recurentei=
4% la un copil afectat si la 9% la 2 copii afectati)


riscul recurentei este mai mare daca dezordinea
este mai severa (copilul cu segment lung afectat
de b. Hirshprung are risc m. mare de a avea un
frate cu aceeasi boala fata de cel cu segment
scurt)

Jump to first page


Keiloschizis -
absenta fuziunii
mugurelui
nasomedial/intermediar
cu mugurele maxilar

Keilognatopalatoschizis

Keilognatopalatoschizis
cu corectie ortodontala

Jump to first page


Luxatie
congenitala de
sold
aspect radiologic
epifiza femurului
stg. in afara
acetabulului

Luxatie congenitala de sold


imposibilitatea abductiei
coapselor pana la planul
Jump to firstpatului
page
Luxatie
congenitala de
sold
aspect radiologic
epifiza femurului
stg. in afara
acetabulului

Luxatie congenitala de sold


imposibilitatea abductiei
coapselor pana la planul
Jump to firstpatului
page
Ereditatea mitocondriala

AND mitocondrial-circular, dublu catenar

secvente de 16569 nucleotide=genom

codeaza ARN necesar sintezei proteice mitocondriale
si proteine esentiale

minim o copie in fiecare din sutele de mitocondrii
celulare

heteroplasmie= existenta mai multor populatii de AND
mitocondrial in aceeasi celula

Jump to first page


-Transmit doar femeile
-In fragmentul de spermatozoid care
penetreaza ovulul nu exista mitocondrii

Genomul mitocondrial
Jump to first page
Ereditatea mitocondriala

Neuropatia optica ereditara Leber

b. Leigh- degenerare ganglioni bazali

ototoxicitatea aminoglicozidelor

encefalomiopatia progresiva

debutul la adult al DZ,

pierderea auzului -neurosenzorial

epilepsia mioclonica

debutul tardiv al b. Alzheimer

oftalmoplegia externa cronica progresiva

miopatii oculare

cardiomiopatii congenitale

Jump to first page


Principii generale in bolile genetice
Istoricul familial nu este intotdeauna pozitiv

Copilul cu malformatie/boala genetica este adesea singurul
membru afectat al familiei sale

rata de recurenta este f. mica in bolile genetice cr. (<<<1%) si
mai mare in cele multifactoriale (2-10%)

rata de recurenta in transmiterea mendeliana este mai mare
(>25%), in aceste familii exista mai multi membri afectati

Heterogenitatea genetica

un caracter poate apare izolat sau intr-un complex malformativ
 ex: arahnodactilia poate apare izolata la un individ
normal, inalt si slab sau poate fi un caracter al sdr.
Marfan
Jump to first page
Pleiotropismul

o singura gena poate determina mai multe caractere
 ex: in neurofibromatoza o singura gena autosomal dominanta
determina paritia petelor café au lait, nodulilor subcutanati,
tumorilor solide, scoliozei, deficientei mintale

Nu toate afectiunile sunt genetice



factorii de mediu pot favoriza mutatiile genetice: teratogeni

Exista exceptii ale modelului de transmitere genetica mendelian

Jump to first page


What matters most is how you see yourself.

Jump to first page