Boli genetice

Fiecare om este unic

Jump to first page


Boli cromozomiale - determinate pe cariotip (0,4%)
 numerice
 structurale

Boli uni-genice - transmitere mendeliana

Boli poligenice - boli multifactoriale

Boli mitocodriale

Jump to first page

Anomalii cromozomiale

Jump to first page

•Cromozomii - observatie exacta si nr. corecta - Hsu, Levan 1956
•Formati din ADN si proteine complexe, contin informatia
genetica transmisa de la o generatie la alta

Genomul uman proiect din 1980

Jump to first page

 vizibili la microscop in stare contractata
 aranjati in perechi - cei mai mari -cr 1, cei mai mici
cr 22, cr X, Y
 in functie de pozitie centromer-2 brate-
 mic: p (petite),

 mare (q)

• metacentrici - brate egale

• submetacentrici - brate inegale
• acrocentrici - centromer la un capat - cr Y

Jump to first page

Jump to first page

cariotip- dispunerea cromozomilor (dupa aranjare in ordine)
• normal 46 XX, 46 XY
• definit de: nr cr, cr sexuali, anormalitati
 46 XX 5p-: sex feminin la care lipseste bratul scurt al cr. 5
(sdr. cri du chat)
 47, XY, +21: sex masculin cu trisomie 21 (sdr. Down)
 45, XX, t (13q, 14q): sex feminin, translocatie brate lungi cr
13, 14

studii realizare pe limfocit, fibroblast (la suspiciune mozaicism)

Jump to first page

 Locus, gene, alele
GENA

unitate de structura si functie a materialului genetic

ocupa pozitie fixa pe cromozom = locus

fiecare gena are o pozitie standard normala

prin mutatie apare o varianta genica = alela

la multiple mutatii diferite = alele multiple

cromozomii somatici perechi vor avea loci omologi
 pereche de gene identice = homozigot
 pereche de gene diferite = heterozigot
 dominate
 recesive
 codominante

Jump to first page

 Determinarea cromatinei sexuale
Fete Baieti

ambiguitate sexuala

marasm neonatal, pierdere de sare

ambiguitate sexuala

small for date 
marasm neonatal,

limfedem neonatal
pierdere de sare

facies particular cu malformatii sugestive sdr. Turner

intarziere neuro-psihica

intarziere neuro-

talie mica+malf. asociate psihica

retard pubertar, amenoree primara 
absenta cresterii

coarctatie Ao

prezenta unei afectiuni legate de cr. X
testiculare la

hernie inghinala (ptr. testicul feminizant) pubertate+/-

familiile numai cu fete ginecomastie

criptorhidie
persistenta

Jump to first page

 Anomalii cromozomiale

0,4% din nou-nascutii vii

proportie mai mare la fetii avortati spontan

responsabile de nr. malformatii congenitale, retard mental

Anomalii
 numerice
 structurale

Jump to first page

Anomalii cromozomiale numerice

Aneuploidia/poliploidia
 celula haploida - sexuala- 23 cromozomi
 euploid- celule cu nr. cromozomi multiplu de 23
 diploid- 2x 23 cr. (celule somatice normale)
 poliploid- celule euploid cu mai mult de 2 x 23 cr
 frecvent neviabile, dar pot exista in cazuri de mozaicism
 aneuploid- nu contine nr. cr multiplu de 23
 trisomii- prezenta unui extracromozom
 monosomii- doar un cromozom din pereche prezent
• nu suprevietuiesc
• in timpul diviziunii cr. nou formati nu se despart: o celula va avea 1 cr, cealalta celula 3 cr.
• Lipsa de migrare a unui cromozom in timpul diviziunii, se pierde

Jump to first page

 Trisomia 21 (Sdr Down)


1866 - prima descriere, fara etiologie

1959 - Lejeune, Turpin - 47 cr.cu extracromozom 21.

Incidenta 1/600-1/800 nasteri,
dublu pentru fetii avortati
creste cu varsta materna
1/880 la 30 ani,
1/290 la 35 ani,
1/100 la 40 ani,
1/46 la 45 ani

Jump to first page

Jump to first page
Sdr Down, 47 XY, +21

Cr 21

Jump to first page

Jump to first page
Jump to first page
Jump to first page
Jump to first page
Jump to first page
 Diagnostic clinic - extrem de sugestiv

mameloane departate

hipotonie generalizata

fata plata

luxatie sold

fanta antimongoliana

hipoplazie falange II, deget V
oculara

mana mica, scurta

epicantus

pliu palmar, plantar unic (pliu

hipertelorism, baza nas simian)
turtita

malformatii cardiace (DSV,

macroglosie, gura deschisa CAV, DSA)

urechi jos implantate

atrezie intestinala

retard mental

palat ogival

pete iriene (Brushfield)

gat scurt
Jump to first page
Dg. prenatal:- < 35ani
-scade alfa-fetoproteina
-scade estriolul neconjugat
-cresc gonadotrofinele corionice
- de electie la >35 ani amniocenteza, biopsia corionica cu
analiza cromozomiala, cele 3 teste pot fi fol. Toate
- echografie fetala
chist de plex coroid
foci calcificati intracardiaci

Jump to first page

Anomalii cromozomiale structurale

Jump to first page

DELETII

lipsa unei parti din cromozom

simpla sau cu duplicatia unui segm al
altui cromozom

asocieaza malformatii si retard mental

cele mai frecvente delatii la om: 4p-, 5p-,
9p-, 11p-, 13q-, 18p-, 18q- care
asocieaza fenotipuri caracteristice

microdeletii- absenta unor fragmente
mici de cr. detectabile doar prin tehnici
speciale- implica o gena (uneori cu
fenotipuri caracteristice- DMP
Duchenne)

Jump to first page

TRANSLOCATII

transfer de material cromozomic
de la un cromozom la altul

incidenta 1/500 nou nascuti vii

pot fi mostenite sau apar de novo

2 tipuri
 robertsonian- 2 cr acrocentrici ce
fuzeaza aproape de centromer si
pierd regiunea nefunctionala a
bratelor scurte = 45 cr.
 Reciproca - schimb reciproc de Translocatie reciproca
cromatina

Jump to first page

INVERSIUNI
•ruperea cr. in 2 puncte, inversarea
segmentului rupt si prinderea lui pe
acelasi cr.
•Incidenta 1/100 nou-nascuti vii
•tipuri
•pericentric - rupere pe brate opuse,
fragmentul contine centromerul care
va fi inversat
• paracentrica - implica doar material
din brate
•adesea asimptomatica

Jump to first page

CROMOZOMII CIRCULARI

deletia unor brate de cromozom, unirea acestora formand inele

determina retard mental si malformatii, uneori cu modificari
fenotipice minime in functie de cantitatea de cromatina
implicata

uneori se suprapun fenotipic peste deletia acelorasi fragmente

DUPLICATII

prezenta de material extracromozomial din acelasi cromozom

INSERTII

o parte a cromozomului este rupta si inserata in alta parte a
aceluiasi cromozom
Jump to first page
Jump to first page
Anomalii ale cromozomilor sexuali
Sdr. TURNER

cea mai comuna monosomie la persoane vii -
implica sexul feminin pierderea unei
parti/complet a unui cr. X (45 X)

incidenta 1/4000 feti de sex feminin (1/8000
nou-nascuti vii)

in unele celule prezenta mat genetic cr. Y -
risc gonadoblastom

Jump to first page

Jump to first page
Jump to first page
Jump to first page

Clinic
 statura mica
 lipsa dezvoltarii gonadice (displazie)
 lipsa aparitiei caracterelor sexuale secundare + infertilitate
 edeme periferice in perioada de nou-nascut
 limfedem la nastere
 pterigium coli
 malformatii cardiace, renale
 inteligenta ~ N

Jump to first page

Jump to first page
17 ani,
T 143 cm

Jump to first page

Sdr. KLINEFELTER

cariotip de tip “masculin” cu un extracromozom X (47 XXY)

fenotip de tip “masculin”

inalti

ginecomastie

dezvoltare lenta caractere sexuale secundare

azoospermie, infertilitate

Exista situatii de mozaicism cu mai multi extracromozomi X (47

XXX, 48 XXXX, 49 XXXXX, 48 XXXY, 49 XXXXY)

Sdr. 47 XYY

incidenta 1/1000 nou-nascuti vii

nu are un fenotip aparte

inalti

tulburari de comportament
Jump to first page
Boli genice

Jump to first page

 Transmiterea autosomal recesiva
Heterozigoti
Homozigoti afectati
sex masculin
sex feminin

Copilul provenit din 2 parinti heterozigoti are 25% risc de a fi afectat.

Sexul masculin si feminin sunt egal afectate
Copilul care are un parinte afectat este heterozigot neafectat

Jump to first page


B. Wilson

deficit alfa 1 antitripsina

fibroza chistica cr 7, F 508

albinismul

sickle cell disease

anemia aplastica Fanconi

talasemia beta- anemia Cooley

fenilcetonuria

galactozemia

MPZ, b Gaucher I, II, III

Sdr Tar- absenta radiusului+trombocitopenie

Jump to first page

Sindromul Seckel


mutatie a genei implicate in ataxia-
telangiectazie si RAD3-related
protein de pe cromozomii 3q22.1-
q24 sau 18p11-q11 sau 14q

afectiune autosomal recesiva

5 ani, 5400g, T 76 cm
Jump to first page

DESCRIERE “

pitic cu cap de pasare”

caracterizat prin
 retard sever de crestere
 microcefalie
 retard mental variabil
 facies de “pasare”
 nas mare ocupa toata fata
 fata ingusta
 micrognatie
 distrofii dentare

Jump to first page

Anemie Cooley
Sdr. Tar
Jump to first page
Glicogenoza tip I - B. von Gierke -deficit
de glucozo- 6- fosfataza

autozomal recesiva - gena pe cr 17 cu 16
mutatii cunoscute

hepatomegalie

splenomegalie

abdomen marit de volum

retard somatic si pubertar

asocieaza nefrolitiaza

hipoglicemie a jeun

hiperlipoproteinemie

test cu glucagon I.v.

Jump to first page

 Transmiterea autosomal dominanta
sex masculin sanatos
sex feminin sanatos
heterozigoti afectati


Riscul de transmitere a afectiunii la prezenta unui parinte afectat heterozigot: 50%

afecteaza egal ambele sexe

mutatia poate apare de novo la prima generatie

Jump to first page

Neurofibromatoza tipI:
-incidenta 1/3000 nasteri
-gena NF1:cr 17 (17q11)
-pete café au lait,
minim 6,
diametrul 5-15mm,
cu margini nete
-scolioza, pseudartroza
-lungimea inegala
membre inferioare
-retard mintal moderat
-in evolutie tumori SNC:
glioame nerv optic,
neurofibroane periferice,
astrocitoame,
meningioame
neurofibrosarcoane
Neurofibromatoza tipII
-gena NF2 (supresoare de
tumori) cr 22q12
-tumori SNC, ochi
Jump to first page
Scleroza tuberoasa

incidenta 1/6000-
1/10000nasteri

65-80% mutatii de novo

hamartome si tumori
benigne creier, cord,
rinichi

defecte cognitive

epilepsie, autism

pete acromice de la
nastere “in frunza”+ pete
café au lait

placi fibroase, ingrosate,
hiperpigmentate

angiofibroame faciale la
7-8 ani

calcificari intracerebrale
Jump to first page
Jump to first page
Acondroplazie

autosomal dominanta

80% mutatii de novo

membre scurte

trunchi normal

viscerocraniul mic in
comparatie cu neurocraniul

rigiditatea coloanei
vertebrale

ankiloze multiple in flexie

Jump to first page

Jump to first page
Acondroplazie adult
Jump to first page

Microsferocitoza ereditara

Sdr. Gilbert-colemia familiala

Scleroza tuberoasa

neurofibromatoza

Cardiomiopatia hipertrofica

Acondroplazia

craniostenoze

Sdr. Alport (b. renala, surditate)

polipoza colonului

sdr. Marfan

rinichi polichistic

porfirie

distrofia miotonica

Jump to first page

 Transmiterea recesiva X linkata
Sex feminin
sex masculin
barbat afectat
Femeie
purtatoare
heterozigota
sanatoasa


Afecteaza doar sexul masculin

femeile sunt purtatoare ale mutatiei, dar sunt heterozigote sanatoase

“ereditate diagonala”

Jump to first page


tatii afectati
 au fii sanatosi (dau cr. Y)
 nepoti afectati datorita fetelor heterozigote, purtatoare ale mutatiei

femeia purtatoare are risc de 50% de a transmite cromozomul
X cu mutatie oricaruia din copiii sai
 fetele au risc de 50% de a fi heterozigote sanatoase,
purtatoare ale mutatiei
 baietii au risc de 50% de a fi afectati
 la fiecare sarcina are risc de 25% de a naste un baiat afectat

Jump to first page


Hemofilia

Ihtioza

Distrofia musculara Duchenne

agammaglobulinemia- b. Bruton

deficit G6 PD

diabet insipid nefrogen

retinita pigmentara

sdr. cr. X fragil

MPZ tip II

Jump to first page

Ihtioza vulgara

distrofie cutanata

defect filaggrina

descuamare continua

din primii 2-4 ani de
viata, continua nedefinit

scuame alb-cenusii sau
brun negricioase
aderente si friabile

generalizate, respecta
plicile, palmele, plantele

Jump to first page

MPZ II B. Hunter(dermatan si
heparan sulfat)

dismorfie
 craniu voluminos, par aspru,
 hipertelorism, nas in sa, narine largi
orientate frontal
 frunte proeminenta
 buze groase, macroglosie
 gat scurt
 trunchi scurt, deformat (cifoza,
coaste evazate)
 abdomen voluminos, hernii
 membre scurte, limitarea extensiei,
degete in hemiflexie “mana in grifa”

nanism (max 140cm)

retard psihic, hipoacuzie

sindrom de supraincarcare
viscerala: ficat, splina, cord
Jump to first page
Jump to first page
Transmiterea dominanta X linkata
Sex masculin
sex feminin
afectati


Putine gene cu transmitere dominanta X linkata: rahitismul vitamino D
rezistent,

afecteaza in proportie egala ambele sexe

sexul masculin mai grav afectat

toate fiicele unui tata afectat vor fi afectate, dar nici unul din fii sai, fetele vor
transmite mutatia si nepotii vor fi afectati

Jump to first page

 Transmiterea
multifactoriala/poligenica

situatii in care variatiile cantitative ale unor parametri (talie, TA)
sau gradul de afectare (al anumitor boli) este rezultatul aditiei si
interactiunii mai multor gene si factori de mediu

gradul de implicare a unei gene in aparitia unei trasaturi sau
dezordine se numeste predispozitie genetica

numarul genelor este necunoscut, exista
 gene minore: impacul acestora este cumulativ
 gene majore: efect important (adesea identificate)

adesea transmiterea pentru genele identificate se face
“mendelian”

se poate confunda cu transmiterea autosomal dominanta cu
penetranta incompleta
Jump to first page

responsabila de majoritatea
 malformatiilor: defecte tub neural, keilopalatoschizis,
luxatia de sold, stenoza hipertrofica de pilor, megacolonul
congenital (b. Hirshprung), picior stramb congenital
 afectiunilor de la varsta adulta: schizofrenie, HTA
esentiala, boala coronariana, diabet zaharat,
 afectiunilor din copilarie: boli alergice, astm bronsic,
diverse tipuri de hiperlipemie, boala celiaca,

Jump to first page


caractere

 rata similara a recurentei (2-10%) la toate rudele de grd. I

 riscul recurentei este legat de incidenta bolii

 gemenii monovitelini nu vor avea aceleasi malformatii

(concordante 21-63%), dar in proportie mai mare decat
gemenii bivitelini (difera de transmiterea “mendeliana” in
care gemenii monovitelini au concordanta 100%)

Jump to first page

 la bolile cu predilectie pentru un anumit sex: SHP
este mai frecventa la baieti, riscul unui baiat a carui
mama are SHP este de 18%, pe cand riscul unui
baiat al carui tata are SHP este de 5%

Jump to first page


riscul recurentei creste cu cresterea nr. de membri
din familie afectati (cheiloschizis, riscul recurentei=
4% la un copil afectat si la 9% la 2 copii afectati)


riscul recurentei este mai mare daca dezordinea
este mai severa (copilul cu segment lung afectat
de b. Hirshprung are risc m. mare de a avea un
frate cu aceeasi boala fata de cel cu segment
scurt)

Jump to first page

Keiloschizis -
absenta fuziunii
mugurelui
nasomedial/intermediar
cu mugurele maxilar

Keilognatopalatoschizis

Keilognatopalatoschizis
cu corectie ortodontala

Jump to first page

Luxatie
congenitala de
sold
aspect radiologic
epifiza femurului
stg. in afara
acetabulului

Luxatie congenitala de sold

imposibilitatea abductiei
coapselor pana la planul
Jump to firstpatului
page
Luxatie
congenitala de
sold
aspect radiologic
epifiza femurului
stg. in afara
acetabulului

Luxatie congenitala de sold

imposibilitatea abductiei
coapselor pana la planul
Jump to firstpatului
page
 Ereditatea mitocondriala

AND mitocondrial-circular, dublu catenar

secvente de 16569 nucleotide=genom

codeaza ARN necesar sintezei proteice mitocondriale
si proteine esentiale

minim o copie in fiecare din sutele de mitocondrii
celulare

heteroplasmie= existenta mai multor populatii de AND
mitocondrial in aceeasi celula

Jump to first page

 -Transmit doar femeile
-In fragmentul de spermatozoid care
penetreaza ovulul nu exista mitocondrii

Genomul mitocondrial
Jump to first page
 Ereditatea mitocondriala

Neuropatia optica ereditara Leber

b. Leigh- degenerare ganglioni bazali

ototoxicitatea aminoglicozidelor

encefalomiopatia progresiva

debutul la adult al DZ,

pierderea auzului -neurosenzorial

epilepsia mioclonica

debutul tardiv al b. Alzheimer

oftalmoplegia externa cronica progresiva

miopatii oculare

cardiomiopatii congenitale

Jump to first page

Principii generale in bolile genetice
Istoricul familial nu este intotdeauna pozitiv

Copilul cu malformatie/boala genetica este adesea singurul
membru afectat al familiei sale

rata de recurenta este f. mica in bolile genetice cr. (<<<1%) si
mai mare in cele multifactoriale (2-10%)

rata de recurenta in transmiterea mendeliana este mai mare
(>25%), in aceste familii exista mai multi membri afectati

Heterogenitatea genetica

un caracter poate apare izolat sau intr-un complex malformativ
 ex: arahnodactilia poate apare izolata la un individ
normal, inalt si slab sau poate fi un caracter al sdr.
Marfan
Jump to first page
Pleiotropismul

o singura gena poate determina mai multe caractere
 ex: in neurofibromatoza o singura gena autosomal dominanta
determina paritia petelor café au lait, nodulilor subcutanati,
tumorilor solide, scoliozei, deficientei mintale

Nu toate afectiunile sunt genetice


factorii de mediu pot favoriza mutatiile genetice: teratogeni

Exista exceptii ale modelului de transmitere genetica mendelian

Jump to first page

What matters most is how you see yourself.

Jump to first page