Cursul I

Genetica stiinta a ereditatii si

variabilitatii
1.1. EREDITATEA = proprietate individuala:
- Transmiterea caracterelor individuale / specie la urmasi
- Similitudinea biologica dintre genitori si descendeni
- Stocarea, exprimarea, transmiterea informatiei ereditare
- Functie fundamentala pentru viata
1.2. VARIABILITATEA = ansamblu fenomenelor ce produc diferenele genetice si
fenotipice
- proprietate individuala:
- diferenta genetica intre indivizi / populatii
- Cauze: mutatiile, recombinarile genetice si migratiile
- Consecinte => structuri genetice unice si caracteristice
Genotipul= constitutia genetica a unei persoane; reprezinta totalitatea informatiei
genetice continuta la nivel de gene sau ansamblul specific de alele ce formeaza genomul
unei persoane.
Genomul= totalitatea informatiei genetice continuta in setul haploid cromosomial sau
ansamblul intreg de gene (alele) ale unui organism.
Genomica= disciplina a biologiei moderne; are ca obiect de studiu functionarea unui
organism la nivel genomului sau, nu limitata la nivelul unei singure gene.
Haplotip = succesiunea de alele identificate pe acelasi cromosom si a caror ordine este
cunoscuta.
Proteomul = ansamblul de poteine prezente la nivelul unei celule, unei parti din celula
sau grup de celule, in conditii determintate si la un moment dat.
Proteomica= stiinta care studiaza proteomul; interactiunea dintre proteine, dintre
proteine si AND sau ARN; studiaza functiile fiecarei proteine.
Transcriptomul = ansamblul de ARN mesager rezultat al transcriptiei unei parti din
genomul unui tip de celule sau a unui tesut.
Fenotipul=totalitatea caracterelor morfologice, fiziologice, biochimice i psihologice
ale unei persoane determinate de intraciunea genotip - factorii ambientali;
- unicitatea fiintei umane.
Cariotipul= ansamblul de cromosomi din nucleul unei celule sau a unui individ specific
dintr-o specie data.
- Cariotipul = reprezentarea fotografica a cromosomilor din nucleul unei celule.

A1
B8
CW1
DW6
DR2
A2
B7
CW2
DW5
DR3
A9
B5
CW5
DW1
DR7
A3
B12
CW4
DW2
DR4
A1
B8
CW1
DW6
DR2
A B
C D
A9
B5
CW5
DW1
DR7
A C
A1
B8
CW1
DW6
DR2
A3
B12
CW4
DW2
DR4
A D B C B D
A2
B7
CW2
DW5
DR3
A9
B5
CW5
DW1
DR7
A2
B7
CW2
DW5
DR3
A3
B12
CW4
DW2
DR4
Genetica Medical defini ii
tiin a variaiei biologice umane,
care stabilete o legtur ntre sntate i boal

Studiul etiologiei, patogenezei i istoriei naturale a bolilor,
care au o origine cel puin parial genetic
Aplicaie a geneticii n medicin sau n practica medical
Tot ce n genetic este medical i tot ce n medicin este genetic
(Mc Kusick)
PARTITURA
ADN
GENOM
ORCHESTRA
mARN
TRANSCRIPTOM
SIMFONIA
PROTEINE
PROTEOM
DIRIJOR
MEDIU
mutaii
factori
ambientali
mutaii
Genetica medicala,
disciplina fundamentala, clinica si medico-sociala
Genetica umana = ereditatea si variabilitatea fiintei umane
Genetica umana/medicala - disciplina fundamentala
- Structurile, Mecanismele si Legile
Stocarii
Transmiterii
Expresiei
Variabilitatii informatiei genetice necesara pt.:
- formarea, dezvoltarea si functionarea organismului uman
- Rol important pentru baza conceptuala a medicinii
- Medicina biologie si genetica moleculara
Genetica medicala = disciplina clinica:
- Relatia ereditate-boala
- Rolul mutatiilor in etiologie boala sau predispozitie la boala
>10.000 boli determinate sau condiionate genetic
- Afecteaz 5-8% din nou-nascuti
- Boli cu o mare diversitate toate specialitatile medicale
- Specialitate clinica distincta
- diagnosticul si ingrijirea pacientilor / familiilor afectate prin:
-sfat genetic
-diagnostic prenatal
-screening neonatal
-diagnostic presimptomatic
Genetica medicala = disciplina medico-sociala
Bolile genetice = problema majora de sanatate publica
- Numeroase > 10.0000
- Frecvente -> 5-8% dintre nou nascuti
- Consecinte grave pentru individul afectat / familie
- Caracter cronic si invalidant
TIINE CLINICE
o povara importanta pentru societate
influenteaza negativ morbiditatea si mortalitatea
necesita cheltuieli medicale importante
? - Sistem national de depistare si prevenire precoce
Individualitatea genetica si biologica
Individualitatea genetica= genotipul fiecarui individ in parte, rezultat din
combinarea informatiei genetice de la parinti
Individualitatea biologica= fenotipul fiecarui individ in parte, rezultat din
interactiunea permanenta dintre genotip si factorii de mediu ( naturali, psihologici,
socio-culturali)
- unicitatea fiintei umane=> intractiunii dintre zestrea genetica si factorii ambientali
-genotipul- determina potentialul pt. dezv. caracterelor in functie de factorii ambientali
specifici
Impactul medical al individualitatii biologice:
-Diferenele de rspuns la agresiunile mediului
<= vulnerabilitatea diferit
-Determinismul bolilor comune
<= interaciunea structura genetic-factori de mediu
-Manifestrile variabile i gravitatea diferit
<= aceiai boala la pacieni diferii
-Rspunsul diferit la acelai tratament
<= bolnavi afectati de aceeai boal

Nu exist boli ci numai bolnavi"
TIINE CLINICE
Importanta geneticii in medicina moderna
Genetica medicala
-Bolile genetice
Caracterel e generale ale bolilor genetice
1. Sunt boli determinate prenatal (majoritar)
2. Sunt deseori boli familiale
3. Se transmite ereditar boala sau predispozitia la boala
4. Factorii genetici intervin in marea majoritate a patologiei
5. Acopera toate specialitatile medicale
6. Constitue o problema majora de sanatate publica
TIINE CLINICE
PATOLOGIA
METABOLOM
PROTEOM
TRANSCRIPTOM
D
I
A
G
N
O
S
T
I
C
T
E
R
A
P
I
E
GENOM
Boli cromosomiale
- aditie (castig) de material genetic
- pierdere de material genetic
Boli monogenice
- mutatia unei gene cu rol major din genomul nuclear
- transmitere mendeliana
- unele pot fi influentate de mediu ( interventie terapeutica)
Boli somatice dobandite ( cancerele, bolile autoimune, senescenta)
GENOMUL UMAN:
genomul nuclear
genomul mitocondrial
Genomul uman
Genom = ansamblul secventelor genice ale unui individ sau specii
1980 Proiectul Genomul Uman (Human Genome Organisation) (debut
1999)
3,3 miliarde pb (7 pg/ celula)
2,9 Gb eucromatina
5% ADN codant genele dispersate in genom

D5

D13

D7
D16
Genomul nuclear
99% din genomul celular
Organizat la nivelul cromosomilor
Existenta claselor de ADN
- nerepetitiv
- moderat repetitiv
- inalt repetitiv
a) ADN nerepetitiv (60%)
secvente unice/genom (eucromatina)
- 2% alcatuieste exonii, restul necodant (introni)
b) ADN moderat repetitiv (30%)
- secvente de 300-1000 bp
- repetitii pana la mii de ori
- dispersate
- codante pt. ARNr si ARNt
c) ADN inalt repetitiv (10%)
- secvente f scurte (2-200 bp)
- repetari de milioane de ori in tandem
- nu se transcriu
- VNTR (14-65 bp)
- STR (1-13 bp)

D5

D13

D7
D16
D
3
THO
1
D2
1
D18
Penta
E

D5

D13

D7
D16
CS
F
Penta
D
AM
G
vW
A
D
8
TPO
X
FG
A
D3S1358 15,15
THO1 8,9
D21S11 29,30
D18S51 12,15
PentaE 8,9
D5S818 10,12
D13S317 9,9
D7S820 11,11
D16S539 12,14
CSF1PO 11,12
PentaD 10,10
AMG X,Y
vWA 16,18
D8S1179 12,15
TPOX 8,10
FGA 24,24.2

Genomul mitochondrial
Nu contine histone
93% - secvente codante
Fara ADN repetitiv
37 de proteine structurale
Nu contin introni
Se transcrie continuu (transcriptul mai multor gene)
Mutatiile - Heteroplasmie
Boli cu debut tardiv si evolutie progresiva
Schita secventei genomului uman
- 35000 de gene- structura complexa si pot codifica sinteza unui nr. mare de
produsi genici
- Codifica ~ 1.280 familii de proteine
-Distributie inegala a genelor; cromosomii:17, 19, 22, 4, 8, 13, 18, 21
-1,4 milioane SNP-uri= polimorfism populational f. accentuat= unicitatea fiintei
umane
-Regiuni bogate / sarace in GC
-Insule CpG la capatul 5 al genelor
Mre biologique Enfant Pre putatif
AMG X.X X,Y X,Y
D3S1358 14, 17 17, 18 16, 18
VWA 16, 16 16, 17 15, 17
FGA 20, 21 21, 24 24,25
D8S1179 12,13 11,12 11,16
D21S11 27, 28 28, 28 28,33.2
D18S51 14, 14 14, 16 12, 16
D5S818 11,12 11, 13 13,13
D13S317 13,13 13, 13 11,13
D7S820 10,10 10, 10 9,10
D16S539 12,12 11,12 11,12
D2S1338 19, 24 17,24 17,20
D19S433 15, 15 13,15 13,13
THO1 9,9.3 8,9 8,9

- Rata de recombinare meioticaa cr omologi in p si subtelomeric, abs la niv
centromerului
- Rata mutatiilor de 2x in meioza masculina
- >1/2 AND secv. repetitive de diferite tipuri
Cromosomii ca unitate genomica
Semnificatie
- ADN interfazic: eucromatina si heterocromatina
-Forma condensata a unei molecule de ADN
Cromosomii ca unitate genomica
Morfologie elemente comune tuturor cromosomilor
Cromatidele = molecule de ADN replicate semiconservativ
-Centromerul = constrictia primara:
-Pozitie fixa si specifica fiecarui cromosom
-Contine o secventa specifica de ADN-inalt repetitiv
-Secventa comuna + specifica cromosomilor
-Imparte cromatida in2 brate lung (q) si scurt (p) = clasificare
-Telomerele: mentin stabilitate, asigura replicarea, initiaza sinapsa, fixeaza molecula
-Benzile G (Giemsa) = intens colorate = heterocromatina
-Benzile Q (Quinacrina) = intens colorate = heterocromatina
-Benzile R (reverse) = colorate = eucromatina
-Benzile C (centromerice) = heterocromatina constitutiva
-Markeri specifici cromosomiali = idiograma
-Functii = stocarea informatiei genetice
Functii = transportul informatiei genetice <= diviziuni celulare
-Functii = amestecul materialului ereditar = recombinari meiotice
Setul cromosomial uman
Numar si clasificare
-23 perechi
-Clasificarea morfologica = metacentrici, submetacentrici, acrocentrici
-Clasificarea internationala = 7 grupe A-G
Omologia cromosomilor
Perechile = Omologi
-Identici ca forma si marime
-Identici ca si continut genic
-Diferiti ca origine

Clasificarea functionala
-Autosomi
-cromosomi somatici
-22 perechi
-Gonosomi
-heterosomi
-cromosomi de sex
-1 pereche

CONCEPTIA CLASICA DESPRE STRUCTURA GENEI
Gena - unitate de structura a materialului genetic
a). Locus - loci
pozitia fixa a genei pe cromosom
loci auto-somali
loci hetero-/gono- somali
-b). Gene alele. Polialelia
alele "standard"
(normale / tip "salbatic")
alele mutante
mutatii alele multiple
polialelie (populatie)
-c) Homozigot, heterozigot, hemizigot
Homozigot = alele identice / locus (NN sau AA)
Heterozigot = alele diferite / locus => simplu (NA), compus (A1A2)
Hemizigotia
Hemizigot = XY - genele autosomale de pe X nu au echivalent pe Y
d). Dominant, codominant, recesiv
Dominanta
alela ce se manifesta la heterozigoti
- se noteaza N / A
Recesivitatea
alela se exprima numai la homozigoti
- se noteaza n / a
Codominanta
ambele alele se exprima la heterozigoti
- grupa AB
Fenomenele de linkage si crossing-over
-a) Inlantuirea genica = linkage
Gene nealele
-loci apropriati pe acelasi cromosom
-segregare in diviziunea celulara
Inlantuire genica ~ linkage ~ haplotip
-loci vecini
inlantuire completa
inlantuire incompleta
b) Incrucisarea cromosomica - recombinarea genica omoloaga
teoretic G-F AaBb + aabb => AaBb, aabb
practic G-F AaBb + aabb => AaBb, Aabb, aaBb, aabb
A1
B8
CW1
DW6
DR2
A2
B7
CW2
DW5
DR3
A9
B5
CW5
DW1
DR7
A3
B12
CW4
DW2
DR4
A1
B8
CW1
DW6
DR2
A B
C D
A9
B5
CW5
DW1
DR7
A C
A1
B8
CW1
DW6
DR2
A3
B12
CW4
DW2
DR4
A D B C B D
A2
B7
CW2
DW5
DR3
A9
B5
CW5
DW1
DR7
A2
B7
CW2
DW5
DR3
A3
B12
CW4
DW2
DR4
frecventa CO intre 2 loci distanta fizica dintre ele =>
% rec. <= 1cM = loci separati prin CO la 1% din gameti
-CONCEPTIA ACTUALA DESPRE STRUCTURA GENEI
Anatomia unei gene care codifica o proteina
Structura informationala discontinua a genei
a) Regiunea centrala a genei
a-1. Situsul de initiere
-a-2. Regiunea 5UTR
-a-3. Exonii
-a-4. Intronii
-a-5. Secventa 3'UTR
-a-6. Situs poliadenilare
-a-1. Situsul de initiere (start) al transcrierii = SIT /Inr
-a-2. Regiunea 5UTR transcrisa dar netranslata - contine
cateva sute de nucleotide
secventa consens (comuna diverselor gene) 5'-CCAGCCATG-
3'
codonul initiator ATG - codifica primul aminoacid in
polipeptid
-a-3. Exonii
-secvente transcrise in mARN precursor si pastrate in mARN matur
-codifica domenii structural-functionale ale proteinei
-numar si lungime = variabile de la o gena la alta
-a-4. Intronii
-transcrisi in mARN precursor, decupati si indepartati ulterior
-numar si marime = variabile / dimensiuni introni > exoni
-incep cu 5' GT si se termina cu AG 3
-rol = matisare alternativa => diversificare proteine
pot contine gene suprapuse (in catena opusa)
pot contine secvente cu rol reglator in functia genei =
insule CpG
-a-5. Secventa 3'UTR necodanta = transcrisa dar netranslata
=>incepe cu unul din codonii stop (TAA, TAG, TGA) => stop sinteza
la capatul 3' - (AATAAA) = situsul de terminare al transcriptiei
la 15-30 pb in aval clivare mARN de pe matrita
-a-6. Situs poliadenilare mARN-200-poliA = stabilitate mARN
b) R egiunile laterale sau secventele de reglare a genei
b-1. Regiunea laterala 5' = promotor
-amonte de ORF = 3 regiuni
-colectie secvente modulare = identitate structurala si
functionala
-organizare - principiul amestecarii si armonizarii
(mix and match)
1. Miezul promotorului
2. Regiunea promotor proximala
3. Regiunea promotor distala
-b-2. Regiunea laterala 3'
-netranscrisa
-imprecis delimitata si cunoscuta
-secvente semnal procesarea, stabilitatea si durata de
viata a mARN
-b-1. Regiunea laterala 5' = promotor
Miezul promotorului
Regiunea promotor proximala
Regiunea promotor distala
Regiunea promotor distala
Determina activare / blocare masiva a transcriptiei prin
Elemente de expresie genica specifica (OCT)
Specificitate tisulara / stadiu de dezvoltare TF specific tisulari
Elemente de raspuns (RE) modulare expresie genica indusa
Raspunde la stimuli externi sau semnale de comunicare
hormoni, morfogeni
Activatori (enhancers) si inhibitori (silencers) = RE +/- functia

limitata de secvente "izolatoare" ("insulators")

localizare / orientare variabila
Gene comune si gene specifice
-a. GENE COMUNE
1/5 gene la om > 90% expresie bazala continua => ubiquitare
housekeeping genes => ex: metabolism intermediar + lant respirator
-b. GENE SPECIFICE
4/5 din gene = expresie limitata => diferentiere celulara
limitare spatiala = specifica tisular / tip celular / clonal
limitare temporala = expresie asociata orarului ontogenetic
Gene unice si familii de gene
Gene unice sau cvasiunice
-Gene unice / cvasiunice
(pereche alelica) = majoritatea genelor
-Gene duplicate
-in evolutie=>
-omologie inalta =>
-exprimare =>
-secventiala in timp
-specifica tisular, intracelular
Familii si superfamilii de gene
-a). Familii clasice - structura cvasiidentica inactive/active,
dispersate/grupate cromosom (clusters) / mai multi cromosomi
-b). Familii ce codifica produse cu domenii mari identice (conservate)
TF => homeobox gena tinta => embriogeneza
-c). Familii ce codifica produse cu un motiv scurt de a.a. identici
-functie similara
-d). Superfamilii <= evolutie divergenta => structuri si functii diferite
-"motiv" structural identic (conformatie)
-interventie in procese corelate
Cursul II
Functiile materialului ereditar
-Functia de stocare a informatiei genetice
-Functia de exprimare a informatiei genetice
-Functia de perpetuare a informatiei genetice
-Functia de variabilitate a informatiei genetice
I Functia de stocare a informatiei genetice
ADN controleaza embriogeneza, dezvoltarea, cresterea, metabolismul
si reproducerea.
Succesiunea de nucleotide determina structura proteinelor
(succesiunea aminoacizilor) secventa aminoacizilor determina
caracteristicile proteinelor
Codon (triplet de nucleotide) cod genetic succesiunea codonilor -
ordinea aminoacizilor in proteina
II Functia de exprimare a informatiei genetice
Exprimarea informatiei ereditare (secventa de nucleotide) - sinteza
de proteine transcriptie.
ADN copiere pe ARNmesager copiere a tripletelor de
nucleotide (codoni) - proteine
Conceptia clasica despre functia genei
- Heterogenitatea genetica
1. Heterogenitatea de locus
mutatii in loci diferiti
fenotipuri clinice similare
Tipuri de transmitere diferite ale aceluiasi caracter
patologic
2. Heterogenitatea alelica
mutatii in acelasi locus
fenotipuri clinice similare difera intensitatea de
manifestare a caracteruui patologic (DMD, DMB)
3. Heterogenitatea clinica
mutatii diferite in aceeasi gena
boli diferite
Gena RET (maladia Hirschprung sau MEN 1 si 2)
Conceptia actuala despre functia genei
-Codul genetic
Proprietatile codului genetic
triplet
degenerat = avantaj
nesuperpozabil
fara virgule (decalari)
universal
Reglarea exprimarii genelor
1. Reglarea pretranscriptionala (epigenetica)
2. Reglarea transcriptionala
3. Reglarea posttranscriptionala
4. Reglarea translationala
5. Reglarea posttranslationala
-Functia de perpetuare a informatiei genetice
Perpetuarea la nivel molecular
-Replicarea semiconservativa a ADN
Perpetuarea la nivel celular si individual
-Diviziunea meiotica si mitotica
-Fecundarea
Tipuri de ereditate
1. Ereditatea monogenica mendeleana
-2. Ereditatea monogenica non-mendeleana
-3. Ereditatea poligenica si multifactoriala
Moduri de transmitere ereditara
Mendelian
Autosomal dominant
Ereditatea mitocondriala
Ereditatea multifactoriala
Sporadic
Non-Mendelian
Amprenta genomica
Ereditatea mitocondriala
Ereditatea multifactoriala
Sporadic
caracterele monogenice= caractere mendeliene
- monogenia= o gen , un caracter
- polimorfismul genic
- caracterele mongenice se deosebesc prin:
- modul de transmitere: aD, Ar, rX, DX
Mecanismul de transmitere depinde de :
- natura genei
- localizarea genei pe cromosomi: autosomi i heterosomi
Modul de transmitere la nivel familial (arbore genealogic sau pedigree) este
influenat de:
-numrul redus de membrii al unei familii
-mutaiile de novo
-interreleiile genice
-penetranta incompleta
-debutul la varsta adulta
-consangvinizarea
- limitate/influentate de sex
-anticipatia
-amprenta genomica
- heterogenitatea genetica
- decesul prenatal al purttorilor de genotipuri i fenotipuri morbide
-dificulile realizrii diagnosticului corect
- lipsa informaiilor complete i corecte
-Ereditatea monogenica non-mendeliana
- Muta tiile instabile sau dinamice
Mutatiile instabile sau dinamice
Expansiunea tripletelor - premutatia => mutaie completa => fenotip
clinic
CGG FRAX, CTG MD, CAG HD
Premutatie = nr. repetitii > limita => instabilitate
Fenotipul corelat cu:
marimea expansiunii
varsta de debut
anticipaie clinica = varsta debutului scade in generatiile
familiale
D isomia uniparental a
Disomia uniparentala
Isodisomie = doi cromosomi identici de la un parinte
Heterodisomie = doi cromosomi diferiti de la un parinte
Efecte patologice
homozigotie pentru gene recesive sau gene amprentate
Amprentarea genomica
expresia genei mutante difera in functie de origine ()
100 gene amprentate: 7q , 11p, 14q , 15p, 15q
Exemple: coreea Huntington, boala Steinert, sindroamele prader-
Willi si Angelman
Mozaicismul
Individ cu cel puin 2 linii celulare diferite genetic (origine
postzigotica)
Cromosomial (aneuploidie) sau genic => clona celulara anormala
Momentul ontogenetic => proportia clonelor => severitatea
fenotipului
Mozaicismul somatic => fenotip segmental (in pete) / cancer
Mozaicism germinal (gonadic) => boli genetice la copii <= parinti
normali
T ransmiterea pe linie matern
Ereditatea mitocondriala
ADN mitocondrial <= mutatii => transmise de la mama la toti
descendentii
Ereditatea poligenica si multifactoriala
Caractere normale Caractere anormale
- culoarea pielii si a
parului
- culoarea ochilor
- inaltimea
- dermatoglifele
- coeficientul de
inteligenta
- habitusul
- fizionomia fetei
- personalitatea
individului
- despicatura labio-palatina
- defectele de tub neural
- malformatiile congenitale de
cord
- luxatia congenitala de sold
- schizofrenia
- boala coronariana
- diabetul zaharat
- cancerul de san, cancerul de
colon
Stabilirea naturii genice a unui caracter familial non-mendelian
a. Masurarea agregarii familiale
-concordanta, discordanta;
-agregarea familiala=frecv.bolii la rudele probandului comparativ cu cea
din populatia generala;
Rata riscului relativ (r) = prevalenta bolii la rudele probandului/prev.
bolii in populatia generala; (r) =1 riscul egal cu cel de la nivelul
populatiei generale;
Rata de risc relativ (r) pentru rudele probanzilor cu unele boli familiale
(multifactoriale)
Boala Gradul de inrudire r
Autism Gemeni monozigoti; Frati 2000;150
Diabet zaharat tip I Gemeni monozigoti; Frati 80; 12
Psihoza maniaco-depresiva Gemeni monozigoti; Frati 60; 7
Schizofrenia Gemeni monozigoti; Frati 48; 12
Stabilirea naturii genice a unui caracter familial non-mendelian
-b. Studiul gemenilor
Concordanta unor trasaturi intre gemenii monozigoti si dizigoti
Caracter
Procentul de concordan
Gemeni
monozigoi
Gemeni
dizigoi
Heritabilitatea (h
2
)
partea din varianta fenotipica a unui caracter
cantitativ determinata genetic
gradul de asemanare dintre rude
Concordanta la MZ concordanta la DZ
h
2
= --------------------------------------------------
Concordanta la DZ
0 = genele nu contribuie la variatia fenotipica
totala a caracterului
1 = genele sunt responsabile exclusiv de
determinismul acelui caracter
Estimarea heritabilitatii in diferite boli
Diabet zaharat insulino-
independent
100 10
Inaltimea 95 52
IQ
Psoriazis
Epilepsia idiopatica
90
72
70
60
15
6
Psihoza maniaco-depresiva 67 5
Schizofrenia 53 15
Diabet zaharat insulino-
dependent
50 5
Astmul bronsic 47 24
Luxatia congenitala de sold 40 3
Despicatura labio-palatina 38 8
Artrita reumatoida 34 7
Piciorul stramb congenital 33 3
Hipertensiunea arteriala 25 7
Stenoza pilorica 15 2
Cancerul cu aceeasi
localizare
7 3
Spina bifida 6 3
Heritabilitatea (h
2
)
partea din varianta fenotipica a unui caracter
cantitativ determinata genetic
gradul de asemanare dintre rude
Concordanta la MZ concordanta la DZ
h
2
= --------------------------------------------------
Concordanta la DZ
0 = genele nu contribuie la variatia fenotipica
totala a caracterului
1 = genele sunt responsabile exclusiv de
determinismul acelui caracter
Estimarea heritabilitatii in diferite boli
Boala Frecventa
%
Heritabilitate
Schizofrenie
Astm bronsic
Despicaturi
labialepalatine
Stenoza pilorica
Spondilita anchilozanta
Picior stramb
Boala coronariana
Hipertensiune esentiala
Luxatie congenitala de
sold
Anencefalie si spina
bifida
Ulcer peptic
Boala congenitala de
cord
1,0
4,0
0.1
0,3
0,2
0,1
3,0
5,0
0,1
0,3
4,0
0,5
85
80
76
75
70
68
65
62
60
60
37
35
Heritabilitatea (h
2
)
partea din varianta fenotipica a unui caracter
cantitativ determinata genetic
gradul de asemanare dintre rude
Concordanta la MZ concordanta la DZ
h
2
= --------------------------------------------------
Concordanta la DZ
0 = genele nu contribuie la variatia fenotipica
totala a caracterului
1 = genele sunt responsabile exclusiv de
determinismul acelui caracter
Estimarea heritabilitatii in diferite boli
Surse de variabilitate ereditara
a. Migratiile
-b. Recombinarile genetice
-c. Mutatiile
a. Migratiile
Transfer de gene
Flux genetic intre populatii, diferite genetic
Recombinarile intragenice
Recombinarile intra-cromosomice (Anafaza I)
-Recombinarile inter-cromosomice (Metafaza I)
Recombinarile genomice ( fecundare )
Polimorfismele genetice
- 99,9% din secventa ADN identica la toti indivizii
- suntem ceea ce suntem - 0,1% din secventa de ADN
Polimorfismele genetice variante prezente la cel putin 1% dintr-o populatie
Polimorfismele ADN
- cromosomiale
Polimorfismele ADN
SNPs (Single Nucleotide Polymorphisms) snips
- in medie: 1 SNP/ 1 kilobaza => aprox. 3-4 milioane SNPs/ genom haploid
- de obicei, fara rasunet in plan fenotipic
- 1% din SNPs afecteaza regiuni codante si regulatoare implicatii in
patologia umana???
. G G T A A C T G
. G G C A A C T G ...
SNP doua tipuri majore
- tran z it ie - substitut ie intre purine (A, G) sau p irimidine (C, T)
- 2/3 din totalul SNPs -
- transversi e - substituti e intre o purin a si o p irimidin a .
VNTR (Variable Number of Tandem Repeats)
STR (Short Tandem Repeats)
C opy number variation (CNV)
Variatii in numarul de copii ale unei gene
- Deletii
- Amplificari
Anomaliile cromosomiale si patologia asociata
Bolile cromosomiale
Cauza majora de morbiditate
Cauza majora de mortalitate
Cauza tulburarilor de reproducere
Anomaliile neechilibrate-fenotip anormal (av.;n-n mort)
-anomaliile autosomale mai grave
Anomaliile de structura echilibrate - fenotip normal
-tulburari de reproducere: blocarea gametogenezei
gameti anormali
Tipurile si mecanismele de producere a anomaliilor cromosomiale
-criterii de clasificare:
1.momentul aparitiei -constitutionale
- dobandite
2.nr.de cel.afectate - omogene
- in mozaic
3.tipul de cromosom : -autosomale
- gonosomale
4.tipul de celule afectate -somatice
- germinale
5.modul de afectare a materialului genetic
-numerice: poliploidii; aneuploidii
-structurale: echilibrate; neechilibrate
-disomia uniparentala
Anomaliile cromosomiale numerice
a).Poliploidiile - marea majoritate a embrionilor sunt eliminati
-triploidia:3n=69 cr. - cauza:dispermia
-tetraploidia:4n=92cr - eroare in I diviziune a zigotului desi ADN-ul
e replicat
b.)Aneuploidiile:
-monosomia:2n-1; viabila: 45,X
-trisomia: 2n+1;viabile: cr.21,13.18, 8 (in mozaic) si cele
gonosomale
-tetrasomia 2n+2
-pentasomia 2n+3
Cauzele aneuploidiilor omogene:
-nedisjunctia cromosomiala in meioza I: gameti disomici (24cr) sau
nulisomici (22 cr)
-nedisjunctia cromatidiana in meioza II
-intarzierea anafazica in meioza - pierderea unui cr -gameti nulisomici
Cauzele aneuploidiilor in mozaic: erori ale mitozei
-nedisjunctia cromatidiana: 47/45 sau 47/46/45 cr
-intarzierea anafazica: 46/45 cr
-corectia unei trisomii omogene la zigot: 47/46 cr
Anomaliile cromosomiale structurale
-pot implica un cromosom sau doi cromosomi
1.Deletiile-terminale; interstitiale (marea majoritate)
-microscopice: peste 5 Mb
-submicroscopice: sub 5 Mb - FISH
-exemple: sindr.Wolf Hirschhorn; sindr. Cri du chat; sindr.Di George;
sindr.Williams
Sindromul velo-cardio-facial (SVCF)
Incidenta:1/2000-1/4000 nn
Fenotip: malformatii cardiace: tetralogie Fallot, DSV, stenoza a.
pulmonara
-DCF: microcefalie,nas lung si proeminent,retrognatism
-anomalii ale palatului: DLP,insuficienta velo-palatina (vorbire
nazalizata)
-hipocalcemie neonatala
-aplazia timica + infectii grave (imunodeficienta cel T)=sindrom.Di
George
-retard mental usor sau moderat
FISH: 1.deletie 22q11 (85% din cazuri) - necesara investigarea parintilor
-risc de recurenta 50% daca anomalia provine de la unul dintre
parinti.
-nu exista o corelatie intre marimea deletiei si fenotip
2.deletie 10q (15% din cazuri)
Sindromul Williams
Fenotip: -stenoza aortica supravalvulara
-laxitate articulara
-hipercalcemie
-hipostatura
-dismorfie faciala
-retard mental
FISH: - deletie 7q11.23-gena elastinei
2.Cromosomii inelari (r) - foarte instabili
-cazuri cu r(X);r(21);r(18);r(15);r(22)
3.Duplicatiile: - se produc datorita crossing-overului inegal
4.Inversiile(inv) 1/1000 - paracentrice si pericentrice
- anomalii echilibrate fara consecinte fenotipice
- pot produce tulburari reproductive: sterilitate,avorturi spontane,nasterea
unor copii malformati
5.Izocromosomii(i) - I(Xq); I(12p)
6.Cromosomii marker - greu de identificat:cr 15,cr X
Sindromul Cat-Eye
Colobom irian
Despicatura palatina
Malformatii cardiace, renale
Atrezie anala
FISH: duplicatie 22q11
7.Translocatiile reciproce (t) - 1/400 indivizi
-t(11,22) e cea mai frecventa
-fenotip normal,dar apar tulburari de reproducere si sterilitate
8.Translocatia robertsoniana(rob) - intre cr. acrocentrici
-1/1000 indivizi
-pot produce gameti si descendenti anormali
9.Insertiile(ins) - de pe un cr. pe un cr. neomolog
-anomalii rare ce duc la tulburari de reproducere
10.Cromosomii dicentrici(dic) - f.rari
Disomiile uniparentale: - anomalii caracterizate prin prezenta
unei perechi de cromosomi mosteniti de la acelasi genitor
-apar prin procese de corectare (salvare) a unor aneuploidii
omogene
-pot realiza starea de homozigotie pentru gene recesive
-exemple:
sindr.Angelman (2 cr 15 de la tata);
sindr.Prader-Willi (2 cr. 15 de la mama);
sindr Beckwith-Wiedemann (2 cr 11 de la tata)
Sindromul Prader Willi
Fenotip: - hipotonie neonatala
-obezitate
-hipogonadism
-retard mental moderat
-tulburari de comportament
FISH: - deletia 15q 11-q13
-cromosom patern pierdut
Sindromul Angelman
Fenotip: - microcefalie
-retard mental sever
-tulburari de mers si echilibru
-absenta vorbirii
-tulburari de comportament, crize de ras
FISH: - deletie 15q11-q13
-cromosom matern pierdut
Sindromul Beckwith Wiedemann
Fenotip: - DCF
-macroglosie
-macrostomie
-defecte ale peretelui abdominal
-visceromegalie
FISH: - duplicatia 11p.15
Sindromul poate fi produs si prin disomie uniparentala paterna 11p15
Anomaliile cromosomiale dobandite
-apar in celulele somatice sub actiunea agentilor mutageni,spontan,in
sindroamele de instabilitate cromosomiala,in tumori si leucemii
-ag.mutageni: rad.ionizante,subst.chimice - del, t, dic, r
-in sindr.de instabilitate cr. - rupturi cromosomiale sau cromatidiene, figuri
triradiale; risc crescut de cancerizare
-in leucemii apar anomalii clonale: t(15,17),t(9,22)
-in retinoblastom - deletia 13q14
Tulburarile de reproducere de cauza cromosomiala
-tulburarile de reproducere - problema medicala frecventa
-10% dintre cupluri nu pot avea copii
-10-20% dintre embrioni sunt eliminati prin avort spontan
- la 1% dintre cupluri se produc avorturi spontane repetate
Cauze: - genetice
-malformative
-endocrine
-imunologice
-externe (de mediu)
Sterilitatea feminina
Cauze:
-sindr.Turner, trisomie X, translocatii X- autosomi pot produce disgenezii
ovariene
-regiunile critice : Xq26-q28; Xq13-q22
-gene pt. dezvoltarea ovarelor
Sterilitatea masculina
Cauze :
1.Anomaliile cromosomiale de numar :
-47,XXY; trisomia 21; trisomia 8
2.Microdeletiile Yq - 3-18% dintre barbatii cu azoospermie si 5-10% dintre
barbatii cu oligozoospermie severa
-absenta completa a celulelor germinale (SCOS)
-blocarea spermatogenezei
-regiunea critica: Yq11.23-AZF (Azoospermia Factor) - PCR
3.Anomaliile cromosomiale echilibrate:
-translocatii reciproce si robertsoniene (rob13;14); insertii
-inversiile cr.1,2,3,5,6,7 si 9
Spermograma anormala=explorare genetica
Avorturile spontane si nou-nascutii morti
-primele 28 de saptamani=avort
-precoce (0-8 saptamani) - 50% au anomalii cromosomiale
-tardive (9-27 saptamani) - 4-7% au anomalii cromosomiale
-dupa saptamina 28=n-n mort - 5-10% au anomalii cromosomiale
Tipuri de anomalii cromosomiale: - monosomia X, trisomia 16
-triploidii + anomalii placentare (mola hidatiforma)
-anomalii structurale neechilibrate
Avorturile spontane recurente:
-5% dintre ele sunt consecinta segregarii unei translocatii echilibrate la
unul dintre parinti
-necesitatea explorarii citogenetice a cuplului.
Mutatiile genice
Tipuri si mecanisme de producere a mutatiilor
Definitie modificarea secventei de baze azotate dintr-o gena
Clasificare dupa extensie
Mutatii simple (microleziuni) => punctiforme / extinse
Recombinari genice aberante (macroleziuni) =
alelice/nealelice
Clasificare dupa m ecanism de producer e
Substitutii = inlocuirea simultana a n-pb grupate
=> conversie genica
Deletii = pierdere n-pb / parti din gena (exoni) / intreaga gena
Insertii = aditie n-pb / insertii largi
transpozitie, amplificare, duplicatie
Caracteristica muta tiilor
stabile sau instabile = expansiuni de codoni in timpul replicarii
Mutatia
Modificari permanente, transmisibile in succesiunea generatiilor, ale
secventelor nucleotidice sau aranjarii ADN-ului
Mutatii in sens negativ (majoritatea)
- pierderea functiei (boli colagen-AR)
- castig de functie b Charcot Marie Tooth (duplicatia genei pt mielina
periferica)
Mutatii in sens pozitiv (f rare-evolutie)
- deletia specifica CCR5 imunitate homozogoti pt HIV, intarzierea
aparitiei SIDA heterozogoti (sec 14 imunitate ciuma bubonica
Tipuri de substitutii:
-transitii: purina inlocuita cu o purina sau oprimidina cu o primidina
A-T G-C
- transversii: purina inlocuia cu o pirimidin sau invers
A-T C-G or T-A
Substitutii in introni - modifica locul de decupaj al intronilor,
excizia in ARNm se face aberant splice site mutations (exon in plus
sau minus)
Mecanisme de producere a substitutiilor
- spontan (replicarea ADN) imperecherea gresita a
nucleotidelor
- factori mutageni- depurinare, dezaminare, demetilare,
radiatii ionizante, radiatii UV
Mutatii punctiforme :substituti i de baze azotate
1. Mutati i conservative, silentioase, neutre sau mute
5 AUG UUU ACA AAA CUG UAA 3
met- phe- thr- lys- leu- COOH
5 AUG UUU ACC AAA CUG UAA 3
met- phe- thr- lys- leu- COOH
2. M utati i missens
5 AUG UUU ACA AAA UAA 3
met-phe-thr- lys-COOH
5 AUG UUU AUA AAA UAA 3
met-phe-Ile- lys-COOH
Efectul substitutiilor de baze azotate:
- mutatii missens
- codonul nou insera un aminoacid gresit in lantul polipeptidic
-poate genera un codon stop prematur
-afecteaza transcriptia =>ARN trunchiat
-afecteaza procesul de maturarea a ARNm
3. M utati i n on sens
5 AUG UUU AUA AAA CUC UAA 3
met- phe- Ile- lys- leu- COOH
5 AUG UUU AUA UAA CUC UAA 3
met- phe- Ile-COOH
Mutatii cu schimbarea cadrului de lectura
1. Inserti i- nu sunt egal sau multiplu de 3pb
5 AUG UUU CUC AUC ACC 3
met- phe- leu- Ile- thr
5 AUG AUU UCU CAU CAC 3
met- Ile- Ser- His- His
2. Deleti i- nu sunt egal sau multiplu de 3pb
5 AUG UUU CUC AUC ACC 3
met- phe- leu- Ile- thr
5 AUG UUC UCA UCA CC 3
met- phe- ser- ser-
Efectul insertiilor si deletiilor
- pot interesa portiuni reduse sau extinse de la nivelul genei sau gena
intreaga
- Deletiile sau insertiile ce intereseaza un numar redus de pb determina:
- mutatii cu schimbarea cadrului de citire
----ACGGCAUUUCGCACG---
----ACGGCAUUUCCGCACG---
----ACGCAUUUCGCACG-----
Consecintele genotipice si fenotipice ale mutatiilor genice
-a. Mutatii in genomul nuclear si mitocondrial
-b. Consecintele mutatiilor asupra informatiei si expresiei genice
-efectul tipului de mutatie
-efectul localizarii intragenice a mutatiei
-c. Efectul fenotipic al mutatiilor patogene
-pierdere de functie
-castig de functie
-achizitia unor proprietati noi de catre proteina mutanta
-expresia inadecvata a genei
-d. Corelatii dintre genotip si fenotip
-o gena - o boala
-o gena - mai multe boli
-ereditatea digenica
-mai multe gene - o boala
-o mutatie - boli diferite
-mutatii in aceiasi gena - boli diferite
Nomenclatura mutatiilor
Glu6Val (E6V) codon 6 glutamina valina (siclemie)
Gln39X (Q39X) codon 39 glutamina - codon stop (siclemie)
C677T (677C>T) pozitia 677 citozina timina
(hiperhomocisteinemie - risc crescut BCV
IVS = mutatie in intron (IVS23 +1 G>C intron 23 , nucleotid 1 -
guanina - citozina
Deletii
- 1335-1338 del deletie intre nucleotidele 1335-1338
Sau
- 1335-1338 del TTGA
Insertii
- 1328-329insTGCA
Bolile monogenice reprezinta cam 10.000 de entitati
Debutul clinic:
majoritatea n perioada neonatal sau n copilrie
~ 10% - debut clinic dup pubertate
~ 1% - debut dup sfritul perioadei reproductive
Frecvena global la copii ~ 2-3%
Boal molecular = se cunoate mutaia + lanul patogenetic
1500 de boli monogenice pot fi ncadrate n aceast categorie
In medicin => reclasificarea bolilor
4diagnostic molecular, prenatal sau presimptomatic
4sfat genetic mai precis
4selecia celor mai adecvate metode de tratament
4 mecanismele moleculare ale proceselor biologice normale
EFECTELE MUTATIILOR DPDV AL AFECTARII
PRODUSULUI CODIFICAT
MUTAII CU PIERDEREA FUNCIEI
Transmitere recesiv sau dominant (datorita haploinsuficienei)
Efectele fenotipice depind de nivelul activitii reziduale a produsului
genic
MUTAII CU CTIG DE FUNCIE

1. care cresc nivelul de expresie (supraproductie de produs)
4relativ rare
4transmitere dominant
2. care amplific funcia normal a unei proteine
4relativ frecvente
4transmitere dominant
MUTAII CU DOBNDIREA UNEI FUNCII NOI
4dobndirea unei funcii noi funcia normal
4remanieri cromosomiale somatice => neoplazii
MUTAII ASOCIATE CU EXPRESIA HETEROCRONIC SAU ECTOPIC
Mutaii n regiunile reglatoare => expresia anormal
4din punct de vedere temporal
4 din punct de vedere spaial
* dezvoltare neoplaziilor (transcrierea unor gene
embrionare in celulele somatice adulte).
Bolile monogenice reprezinta cam 10.000 de entitati
Debutul clinic:
majoritatea n perioada neonatal sau n copilrie
~ 10% - debut clinic dup pubertate
~ 1% - debut dup sfritul perioadei reproductive
Frecvena global la copii ~ 2-3%
Boal molecular = se cunoate mutaia + lanul patogenetic
1500 de boli monogenice pot fi ncadrate n aceast categorie
In medicin => reclasificarea bolilor
4 diagnostic molecular, prenatal sau presimptomatic
4sfat genetic mai precis
4selecia celor mai adecvate metode de tratament
4 mecanismele moleculare ale proceselor biologice normale
BOLI MOLECULARE
Clasificare:
- Dup clasa careia ii apartine produsul genic
Dupa mo dul de expresie proteinele pot fi:
Proteine "de ntreinere sau menajere" (housekeeping)
prezente la nivelul tuturor esuturilor
rol fundamental n meninerea structurii i funciilor celulare
la om circa 10.000 15.000 de gene codific proteine housekeeping
reprezint circa 90% din cantitatea proteinelor oricrei celule
mutaiile sunt incompatibile cu supravieuirea
4rareori ntlnite drept cauz a unor boli genetice
bolile manifestare clinic la nivelul esuturilor n care gena se
exprim la nivel maxim
Proteine specializate prezente numai n anumite esuturi
rol n determinarea caracteristicilor fiecrui esut difereniat
reprezint circa 10% din proteinele celulare
mutaiile afecteaz esutul n care gena se exprim
4afectarea secundar a altor esuturi sau organe
4manifestare clinic neexplicata n organe n care gena nu se
exprim
In funcie de activitate proteinele se impart in:
Enzime
Proteine implicate n transport
Proteine structurale
Proteine implicate n controlul homeostaziei
Proteine implicate n comunicarea intracelular
Proteine implicate n controlul dezvoltrii i diferenierii
Genetica dezvoltarii si defectele de dezvoltare
Anomaliile congenitale - 3-5% dintre n-n
problema majora de sanatate publica
peste 2000 de sindroame malformative
etiologie necunoscuta - mutatii in genele dezvoltarii
A.Categorii de gene implicate in controlul dezvoltarii:
1.Gene care codifica molecule de semnalizare si receptorii acestora (4
familii majore)
1.a FGF-gp cu rol in migrarea celulara,cresterea si diferentierea
celulara
-mutatii-acondroplazia, sindrom Apert
1.b Familia genelor Wnt cu rol in fomarea
creierului,muschilor,gonadelor,scheletului,cordului si a rinichiului
1.c Familia Hedgehog - gena Shh-mutatia
- holoprozencefalie-7q36
-DLP
-hipotelorism
- nesepararea emisferelor cerebrale
1.d Superfamilia genelor TGF--rol in dezvoltarea scheletului
-mutatii - brahidactilia
2.Gene care codifica factori de transcriptie fam. HOX (39 de gene),PAX(9
gene),EMX,MSX,HMG (high mobility group),SOX(20),TBX(15)
-gena SOX 9-este exprimata in creasta genitala la ambele sexe ;
mutatia-displazia campomelica
- defecte scheletice
- inversiune sexuala(XY)
-gena PAX 3; mutatia - sindr.Waardenburg:mesa alba
frontala,heterocromie iriana,surditate senzoriala.
-gena SOX 10 ; mutatia - sindr.Waardenburg-Shah (SW4)
- b.Hirschsprung
3.Gene care codifica proteine ale matricei extracelulare
- mutatii-gena fibrilinei-sindr.Marfan
-gena elastinei-stenoza aortica
supravalvulara
B.Anomaliile congenitale
Def. =Modificari morfologice(structurale) ale unui organ,ale unei parti de
organe sau regiune anatomica produse de tulburari de dezvoltare prenatala
(erori de morfogeneza) prezente la nastere,evidente sau nu in aceasta
perioada.
Clasificarea anomaliilor congenitale
1.Clasificarea patogenetica
-4 tipuri - malformatii,disruptii,deformatii,displazii
congenitale
a.Malformatii congenitale - organul nu se dezvolta normal,se produc
precoce(15-60 zile),f.rar in per.fetala (FP) sau perinatala(PCA)
-diferentiere incompleta-DSV,sindactilia ,
DLP,agenezia,aplazia
-diferentiere
anormala-polidactilia
b.Disruptiile congenitale-produse prin distrugerea secundara,extrinseca si
tardiva a unei structuri fetale formate normal.
-ag.extrinseci-ischemie,infectii,bride amniotice
-se exprima prin anomalii congenitale multiple
c.Deformatiile congenitale-anomalii de forma sau pozitie produse prin
compresia sau deformarea unei regiuni normale
-cauze: uter mic/malformat
-oligohidramnios : picior stramb congenital
-reversibile
d.Displaziile congenitale-det. de organizarea celulara anormala a unui
tesut
-mutatii monogenice risc mare de recurenta-DEC,displazii scheletice
Pot exista grade diferite de suprapunere-termenul mai larg de anomalii
congenitale.
2.Clasificarea clinica
a.Anomalii congenitale izolate (simple)- eroare unica in morfogeneza unui
camp de dezv. (unitate)
- monotopic genereaza structuri adiacente
- politopic genereaza structuri multiple la distanta unele de altele
A. defecte de camp de dezvoltare
B. secvente
A1.defecte de camp monotopic - anomalii unice (DSV) sau complexe mai
multe anomalii in acelasi organ (DSV+DSA;tetralogia Fallot)
A2.defecte de camp politopic - anomalii multiple ce deriva dintr-un singur
camp de dezvoltare - ex.defectul arc.branhiale 3 si 4 SVCF-Sindr.Di
George
B.secventele-o anomalie primara determina in cascada anomalii secundare
(aparent anomalii multiple)
-malformativa Pierre-Robin - micrognatie ascensionarea limbii
palatul nu se inchide FP+glosoptoza
-deformativa Potter-malformatie urinara oligohidramnios
compresie fetala luxatie de sold, picior stramb congenital,hipoplazie
pulmonara
-disruptiva - bride amniotice amputatii digitale, despicaturi faciale
b.) Anomalii congenitale multiple
b1.Sindroame plurimalformative - grupeaza mai multe anomalii congenitale
majore si/sau minore corelate intre ele printr-o etiopatogenie comuna
-ex.sindr.cromosomiale(Down)
sindr.monogenice(Marfan)
sindr.teratogene(alcoolismul fetal)
b.2 Asociatiile malformative - anomaliile se asociaza fara o corelatie
patogenica intre ele acronim
ex.Asociatia VATER-anom.vertebrale,anale,traheo-esofagiene si renale
Asociatia CHARGE-coloboma,heart disease,atresia choanae,retarded
growth,genital anomalies
3.Dupa gravitate
Anomalii:
-letale:anencefalia
-majore:omfalocel
-medii:criptorhidia
-minore-variante populationale;15% dintre n-n
< 60 : fata,gat,membre,cap (ex.filtrum lung/scurt,urechi
jos inserate,clinodactilia)
-asocierea anomaliilor minore :
sindr.specifice
Cauzele anomaliilor congenitale
-identificare dificila
-50%-etiologie necunoscuta
-45%-cauze genetice
-5%-cauze negenetice
Cauzele genetice
1).anomalii cromosomiale neechilibrate-6%
-trisomii/monosomii complete sau partiale
2).mutatii monogenice-7,5%
-microcefalia-Ar
-hidrocefalia-Xr
-polidactilia/brahidactilia-Ad
-sindr.Apert - craniostenoza,sindactilie/Ad
-sindr.Roberts - DL/DP,focomelie-Ar
3).ereditatea multifactoriala-20-30%
-malf.cardiace:DSV,DSA,PCA
-malf.SNC: spina bifida,encefalocel
-malf.genito-urinare:agenezie renala,hipospadias
4).-microdeletii submicroscopice/-disomii uniparentale/mutatii noi
Cauze negenetice
-agenti externi = factori teratogeni- doza/timp/susceptibilitatea genetica a
mamei si fatului
a.agenti biologici -TORCH
b. agenti chimici - alcoolul
-anticonvulsivantele
-talidomida,streptomicina,androgeni etc.
c.agenti fizici - radiatiile ionizante,hipertermia prelungita
d.bolile materne - DZ,fenilcetonurie,LES
Profilaxia anomaliilor congenitale
Profilaxia primara
-educatia sanitara
-rolul medicului de familie
-cunoasterea starii de sanatate a femeii
-suplimentarea cu acid folic -1tb/zi - 3 lunI inaintea conceptiei si 3
luni dupa aceea scaderea DTN
-vaccinarea antirubeolica
-evitarea agentilor infectiosi in trimestrul I de sarcina
-renuntarea la fumat,alcool,medicamente
Profilaxia secundara
- dg.prenatal
-depistarea neonatala precoce a defectelor congenitale
SEXUALIZAREA NORMALA
-procesul normal de sexualizare-reglat genetic si hormonal
-formarea primordiilor gonadale(S3-S4) S7
-sexualizarea masculina-cr.Y-TDF-Yp
-SRY(1990)
-determinismul si diferentierea sexuala:gene+fact.de
transcriptie+hormoni+receptori
Formarea gonadelor primordiale
-genele SF-1,WT1,LHX9 mutatii-nu se dezvolta gonadele+anomalii ale
suprarenalei/rinichi
Formarea testiculelor
-SRY(Yp11.3) - celule Sertoli
-SRY inhiba gena DAX1(cr.X) si activeaza gena SOX9 (cr.17) care are rol
in organizarea cordoanelor testiculare
-SOX9 activeaza gena AMH care codifica hormonul antimullerian cu rol in
regresia ductelor mulleriene si coborarea testiculelor
-diferentierea cel.Leydig-genele AMH si SF1
Formarea ovarelor
-gene:DAX1(ambele alele ovar normal) si WNT4
-DAX1 inhiba gena SOX9
-WNT4 inhiba caile ce conduc la diferentierea cel.Leydig
Controlul diferentierii sexuale
S8-formarea testiculului-producere de hormoni,enzime si receptori
-diferentierea ductelor wolffiene in cai genitale interne masculine necesita
testosteron secretat de cel.Leydig
-regresia ductelor mulleriene este data de hormonul antimullerian secretat
de cel.Sertoli
-masculinizarea OGE se face prin actiunea DHT care are o afinitate
crescuta pentru receptorii de androgeni codificati de o gena situata pe Xq11
mutatia-sindr.de insensibilitate la androgeni(s.Morris).
-cel.Leydig-insulin like-hormon 3 coborarea testiculelor
-mutatii-criptorhidie bilaterala
-alte gene implicate in coborarea testiculelor:HOX10 si HOX11
La sexul feminin-procese spontane si pasive fara interventie hormonala
RETARDUL MENTAL(RM)
RM- afectiune cronica frecventa (2-3% din populatie)
Def.-perturbare semnificativa a abilitatilor cognitive si adaptative cu debut
sub 18 ani
Clasificare-mai multe criterii :
-dupa severitate-RM usor-QI=70-50
-RM sever-QI< 50
-dupa fenotip-RM izolat
-RM specific sau sindromic
-in f-ctie de etiologie -1.RM produs de mediu -cauze infectioase
-alcoolismul
-fact.imunologici
2.RM de cauze genetice boli mon.(RMXL)
- boli cromosomiale
-clasice
-anomalii subtel
3.RM idiopatic - multifactorial
Ereditatea mitocondriala
Fosforilarea oxidativa
mitocondriala
ADNmt = ADN bicatenar, circular = 16.569 p.b. necomplexat cu
histone
ADNmt = 0,5% din ADN celular (500-2000 mitocondrii /
celula)
molecula ADNmt = 1 / 8.000 dintr-un cromosom mijlociu
2-10 molecule ADNmt / mitocondrie ~ functia celulei
Genomul mitocondrial uman = 37 de gene fara introni ce
codifica:
- 13 polipeptide din matrice (complexe respiratorii, ATP-aze etc.)
- 22 tipuri ARNt
- 2 molecule mARN
Ereditatea mitocondriala = citoplasmatica = uniparentala
(materna)
genomul mitocondrial al zigotului = genom ovul
Mutatiile ADNmt
Rata inalta
lipsa histonelor = vulnerabilitate la actiunea agentilor
mutageni
F in matrice radicali liberi de oxigen
ADN polimeraza = fidelitate inferioara polimerazelor si
lipsa sistemului de reparare a mutatiilor
Incidenta crescuta la nivelul tesuturilor aceluiasi organism
creste cu varsta acumulare deficiente redox = senescenta
Diversitatea mutatiilor - ADNmt normal alele ADNmt mutante
mitoza repartitie mitocondrii in celulele fiice - la intamplare
F heteroplasmie clone = mozaic mitocondrii normale /
mutante
explica specificitatea tisulara/aspectul foarte
divers
variabilitatea anomaliilor enzimatice / moleculare
F homoplasmie = celula cu mitocondrii cu acelasi tip de mutatie
mutatii avantajoase - sub presiunea selectiei
F creste randamentul de fosforilare = reducerea cantitatii de
caldura
selectate in climatele calde
F scade randamentul de fosforilare = cresterea cantitatii de
caldura
selectate in climatele reci
mutatiile detrimentale = manifestari clinice variabile ce depind
de
gradul heteroplasmiei, tipul celular / genele afectate
F scaderea eficientei fosforilarii < = specificitate tisulara
F sensibilitate - SNC, muschi striati, rinichi, glande endocrine,
ficat
Efectul fenotipic al mutatiilor ADNmt
Fenotipul + cantitatea de ADNmt din tesuturi - diferita la
mama si copil
+ segregarea aleatoare a moleculelor de ADNmt in ovogeneza
in eredopatologia umana = 120 de boli cauzate de mutatiile
ADNmt
F trasatura comuna = deficitul balantei energetice
F perturbari majore ale activitatii celulare
scaderea capacitatii functionale / tisulare

majoritatea - deteriorare functii sisteme nervos/muscular
unele boli debutul = acumulare mutatii mici + factor
declansator
ex. antibioterapie la cei cu susceptibilitate la surditate
Fenotipul bolilor mitocondriale
aparenta necorelare a semnelor si simptomelor
F afectarea unor organe ce provin din foite embrionare diferite
F afectarea unor organe cu functii diferite
Fenotip clinic
faliment al cresterii ponderale si al dezvoltarii
tubulopatie proximala
tubulopatie distala
pancitopenie
diabet zaharat insulinodependent
nanism
cardiomiopatie
insuficienta hepatica
coma cetoacidozica
Boli mitocondriale cu manifestari dominant neuromusculare
1. Neuropatia optica ereditara (boala Leber)
Etiologie - 10 alele mutante
tranzitia GA in codonul 340 al genei ND4 = 70% din cazuri
tranzitia GA in codonul 52 al genei ND 1 = 20% din cazuri
mutatia Met-14.484-Val in codonul 64 al ND 6
mutatia 15.257 in gena citocromului b
Fenotip clinic - variabil - depinde de gradul de heteroplasmie
manifestari oftamologice = nevrita retrobulbara
neuropatii periferice, distonie, mielopatie demielinizanta
defecte de conducere la nivelul sistemului excitoconductor
cardiac
cataracta, rinichi polichistic, obezitate generalizata, statura
mica
2. Boala Leigh
Etiologie = mutatia 8.993 = transversie T-G gena subunit. 6 a
ATP-sintetazei
substitutie Leu/Arg = blocare sinteza ATP
Fenotip clinic = variabil ~ gradul de heteroplasmie
manifestari oftamologice = amauroza, retinita pigmentara
manifestari neurologice = surditate, ataxie, convulsii
3. Oftalmoplegia externa cronica progresiva
Etiologie = mutatii diverse in genele ce codifica
F subunitatea 2 a citocrom C oxidazei
F subunitatile 6 si 8 a ATP-azei
Fenotip clinic: ptoza palpebrala, tulburari miopatice la nivelul
membrelor
4. Epilepsia mioclonica cu fibre musculare rosii in lambouri
Etiologier = tranziie AG in pozitia 8.344 in gena tARN-Lys
F lipsa traducerii la nivel mitocondrial
Fenotip clinic = variabil - depinde de gradul de heteroplasmie
mioclonie intensa, ataxie progresiva, convulsii generalizate,
dementa
Boli mitocondriale cu manifestari degenerative
1. Boala Parkinson
Etiologie = mutatii genom nuclear/mitocondrial in ADNmt din
ganglionii bazali
raport ADN normal / ADN mutant de 10X mai mare la bolnavi
Fenotip clinic
afectare neuroni dopaminergici din putamen, n. caudat si s.
neagra
F radicali liberi generati de MAO
reducerea activitatii complexului I in neuroni, fibre musculare
fenomene neurologice tipice, facies tipic
2. Scleroza laterala amiotrofica
Etiologie = mutatii A-D cu penetranta inalta in gena SOD
F rata inalta de mutatii pe ADNmt
Fenotip clinic = degenerare motoneuroni somatici (trunchi si
maduva)
3. Boala Alzheimer
Etiologie = mutatii in ADNmt din cortex
Fenotip clinic = reducerea activitatii PDH si a complexului I,
deficit energetic
4. Cardiomiopatia dilatativa
Etiologie = deletii variate in ADNmt
Fenotip =variabil - cardiomiopatie cu evolute variabila la
varste tinere
5. Diabet zaharat insulino-dependent
Etiologie = mutatii ADNmt din celulele -insulare
Fenotip clinic -variabil intoleranta la glucoza
Senescenta
Etiologie
acumulare de mutatii in genomul mitocondrial
F deficit de ATP - progresiunea semnelor senescentei
deletii ~ 5Kb in ADNmt din substanta neagra, putamen si n.
caudat
deletii ~ 3Kb in ADNmt din fibrele musculare scheletice
deletii ~ 3,6Kb in ADNmt din fibrele musculare cardiace
mutatii in ADNmt din piele, rinichi, ficat, diafragm etc.
Fenotip
dereglari in functionarea lantului respirator
scaderea cu 50% a ratei de sinteza a mARN si tARN in
tesuturile afectate
apoptoza celulara + senescenta
TERAPIA GENIC
Strategii de tratament
1. Corectarea fenotipului clinic
- Tratamentul simptomatic: strategia principal
- Metode farmacologice i chirurgicale
- Defectul genetic nu este corectat
- Manifestrile clinice sunt ameliorate
2. Corectarea tulburrilor metabolice
- Restricia substratului: fenilalanina n fenilcetonurie
- Utilizarea de ci metabolice alternative pentru ndeprtarea
metaboliilor toxici: boala Wilson - Penicilamina
- Inhibiia metabolic: statinele n hipercolesterolemia familial
- nlocuirea produsului deficitar: tiroxina n hipotiroidismul congenital
3. Tratament ce acioneaz asupra proteinei mutante
A. Stimularea funciei proteinei mutante
B. nlocuirea proteinei defective: fibroz chistic, hemofilie, deficit
de alfa-1-antitripsin, boala Gaucher, deficitul de ADA
4. Modularea expresiei genice
- Atunci cnd mutaia permite existena unui anumit nivel de
activitate rezidual a funciei proteinei n cauz
5. Transplantul de organ, implantarea de celule difereniate sau
celule stem
Ageni terapeutici obinui prin tehnologia ADN recombinant
- Proteine recombinante: obinute prin exprimarea unei gene umane
introduse ntr-un microorganism sau n animale transgenice
- Vaccinuri modificate genetic
- Anticorpi monoclonali i recombinani: terapia antitumoral,
antiviral, antiagregant
Terapia genic
I. Terapia genic somatic
- Manipularea celulelor pacientului n afara organismului
- Modificarea celulelor n organism
1. Terapia genic de nlocuire: corectarea mutaiilor cu pierderea
funciei
- Transferul unei gene normale
- Componente necesare: - gena transferat
- celulele int
- vectorii de transfer
- Tipuri de vectori: - virali:retrovirusuri, adenovirusuri
- non-virali: liposomii
2. Terapia genic de blocare: corectarea mutaiilor cu ctig de
funcie
A. Oligonucleotide antisens: blocheaz matisarea sau translaia
- Terapie antisens antiviral, antineoplazic, antiaterogen,
afeciuni inflamatorii
B. Ribozime: degradeaz secvene ARNm specifice care conin
mutaia
C. ARN interferent: efect de inhibare specific a expresiei genice
II. Terapia genic germinal
- Modific celulele viitorului organism i ale descendenilor
acestuia
- Terapie experimental
Boli ereditare candidate pentru terapie genic
- Deficitul de ADA
- Hemofilia
- DMD
- Fibroza chistic
- Hipercolesterolemia familial
Terapia genic n bolile neereditare
Modaliti generale de terapie genic n cancer
Vectorii virali
Posibil risc de infectie
(inlaturarea genelor de
patogenitate)
Reactii imune (memoria
imuna data de infectii
anterioare)
Protejeaza satisfacator
genele terapeutice
Adenovirusuri
Retrovirusuri
Herpes simplex
Lentivirusuri
Vectori non-virali
Nu prezinta potential patogen
Mai putin eficiente in ceea ce priveste
transferul in celule al genei
terapeutice
Specificitate tisulara mai redusa
Liposomi
Polimeri cationici
Electroporare
Micro-injectare
- Distrugerea celulelor canceroase
- Stimularea activitii de distrugere a celulelor canceroase se
ctre celulele NK
- Protejarea esuturilor normale de efectele chimio i
radioterapiei
- Inactivarea oncogenelor
- Inseria unor gene supresoare tumorale
PROBLEME ETICE N GENETICA MEDICAL
Principiile generale ale bioeticii
- Autonomia: consimmnt informat
- Nonvtmarea i beneficiul
- Confidenialitate i intimitate
Datoriile medicilor confruntai cu boli genetice:
- Furnizarea de informaii cu privire la concepie
- Comunicarea existenei unor factori genetici de risc
- Acordarea de sfat genetic
- Colaborarea interdisciplinar
Probleme etice n diagnosticul prenatal
- Ofer opiune reproductiv informat
- Servicii performante i sigure
- Asigur consilierea pretestare: sfat genetic
- Stabilirea riscului
- Prezentarea alternativelor de testare
- Comunicarea consecinelor diagnosticului prenatal
- Oferirea datelor despre testul acceptat
- Informarea pretestare
- Alegerea opiunilor reproductive
Testarea presim p tomatic
- Mutaiile predispozante nu produc obligatoriu boala!
Tes tarea genetic la copii: autonomia viitoare a copilului
LP 1
Molecula de ADN - doua lanturi (dublu helix) ,compuse dintr-un numar mare de
compusi chimici , numite nucleotide - fiecare nucleotida - 3 unitati: o molecula de zahar,
un grup de fosfati si unul sau patru compusi diferiti contin baze azotate.
Nucleotidele dintr-un brat al lantului sunt intr-o asociere specifica cu nucleotidele
corespunzatoare din celalalt brat al lantului ADN (complementaritate)
asociere A- T / G- C
ADN-ul poarta instructiunile pentru producerea de proteine. (AA- proteine)
O secventa de trei baze nucleotide, numite un triplet,este codul genetic care specifica un
anumit amino-acid.
Replicare dublarea cantitatii de ADN - duplicarea moleculelor de ADN, purttorul
informaiei genetice. Este un proces semiconservativ, n care molecula ADN se
dubleaza si se distribuie la celulele fiice
Tranlatie transformarea informatiei genetice in AA (aminoacizi) respective proteine
Eucromatina secvente AND unice, rareori repetitive, bogate in gene
Heterocromatina AND inalt repetitive, sarac in gene
GENETICA:
ramur a biologiei care studiaza:
- ereditatatea
- variabilitatea
- reproducerea organismelor vii
GENETICA UMAN:
- studiaz genotipul i fenotipul uman n corelaie cu factorii ambientali
GENETICA MEDICAL:
-ramur a geneticii umane,studiaz:
-dezvoltarea fiinei umane n condiii normale i patologice
- V. McKusick: tot din medicin ce este genetic
i tot din genetic ce este medical
GENOTIPUL:
- constituia genetic a unei persoane;
- totalitatea informaiei genetice coninut la nivel de gene.
GENOMUL:
- genele coninute n setul haploid cromosomial.
FENOTIPUL:
- totalitatea caracterelor morfologice, fiziologice, biochimice i psihologice ale unei
persoane determinate de intraciunea genotip - factorii ambientali
GENOMUL UMAN:
genomul nuclear
genomul mitocondrial
Cromozomii umani
- set cromozomial specific de specie (forma, numar si dimensiune)
Nota bene: nr. i mrimea cs-lor nu sunt direct proporionale cu complexitatea i
gradul de evolutivitate pe scar filogenetic
omul 46 cs
calul, cobaiul 64 cs
crapul 104 cs
- cs. lamp brush/ovocitele unor batracieni
800-1000=1mm
cs umani 1,5 - 10
- forma cs: literelor V, X, Y, O ring cs
Constricii secundare
Situsuri fragile
Rol: n progresia tumoral
rupturi la acest nivel inactivarea unor gene supresoare de tumori X Fragil
Telomerele
Telomerele sunt formate din:
- secvene scurte, repetate n tandem TTAGGG
Funciile telomerelor:
- menin stabilitatea cromosomilor
- asigur replicarea complet
a cromosomilor
- pierderea telomerelor deleii terminale, translocaii
CLASIFICAREA INTERNATIONALA A CROMOSOMILOR UMANI 1960
Dupa pozitia centromerului (Patau) metacentrici, submetacentri, acrocentrici
Dupa lungime (Denver) mari, mijloci, mici
Nomenclatura cromozomilor (benzi, regiuni, etc)
Analiza cromosomilor umani
Metode citogenetice
Determinarea cariotipului
Determinarea cromatinei sexuale
FISH
Metoda directa
Analiza tesuturilor cu indice mitotic mare (maduva osoasa hematogena, ganglioni
limfatici, tesuturi tumorale maligne, lichidul de ascita sau lichidul pleural,
vilozitati coriale, studiul cromosomilor meiotici la spermatocite, etc)
Etape:
- punctie biopsie (maduva ososasa hematogenadin stern sau calcaneu la copil), se
aspira apoximativ 1 ml maduva intr-o seringa prealabil heparinata
- introducerea probei intr-un tub steril care contine mediu nutritiv necesar
supravietuirii celulelor
- blocarea diviziunii celulare (cochicina)
- prelucrarea probei si citirea la ME (rezultate in aprox 3-12 ore)
Metoda indirecta
Efectuarea de culturi celulare in vitro, in vederea introducerii celulelor spre
starea blastica (numar mare de mitoze)
Tipuri de celule care pot fi studiate:
- limfocite din sange venos periferic
- fibrocite si fibroblasti din tesut embrionar sau tegument
-celule epiteliale fetale (amniocite)
- celule din tesut trofoblastic
- maduva hematogena
Analiza cromatinei sexuale
Cromatina sexuala X
- starea condensata interfazica a unuia din cei 2 cr X la femei (inactivare genica
partiala)
- heterocromatinizarea= mecanism de compensare de doza, echilibrare a materialului
genetic intre cele 2 sexe, apare in embriogeneza timpurie
- aprox 40 gene inactivate (X lk) si o zona distala a bratului p ramasa activa (reg
pseudoautosomala ce realizeaza crossing-over cu regiunea pseudoautosomala de pe cr Y
Consecintele heterocromatinizarii:
- compensarea dozajului genic intre cele 2 sexe
- expresivitatea variabila la sexul feminin a genelor X lk
- mozaicismul celular pentru organismele de sex feminin
Grupa A cr 1, 2, 3
Grupa B cr 4, 5
Grupa C cr 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12
Grupa D cr 13, 14, 15
Grupa E cr 16, 17, 18
Grupa F cr 19, 20
Grupa G cr 21, 22
Cromozomii de sex: X/ Y

LP2
Indicatii pentru efectuarea cariotipului
- prenatal
-postnatal
+ - vrsta matern >35 ani (n majoritatea rilor europene)
+ -varsta tatalui > 40(55) ani-mutatii ale genelor dominante
+- existena n antecedente a unui copil sau ft cu o anomalie cromozomial de
numrsau de structur
Varsta maternal - diagnosticul prenatal ar trebui s fie accesibil tuturor femeilor
care vor depi aceast vrst n momentul naterii.
Acest prag de vrst este n mare msur arbitrar i efectuarea acestor investigaii
trebuie avut n vedere i la femei mai tinere.
O persoan cu translocaie echilibrat are risc pentru :
avorturi spontane recurente,
infertilitate sau
urmasi cu fenotip anormal.
Exp. Mama:21/14;21/13;21/15/21/21/21/22->10-15%
Tata:21/14;21/13;21/15/21/21/21/22->3-5%
+ - suspiciunea unor sindroame de instabilitate cromosomiala
+ - defectele de tub neural ; anomalii congenitale de cord in antecedente
+ - istoric obstetrical pozitiv
+ - istoric familial de boala monogenica(teste biochimice,analiza ADN,
determinarea sexului fetal)
+ -reproducerea umana asistata
+ - la cerere
+- existena n antecedente a unui copil sau ft cu o anomalie cromozomial de
numrsau de structur
Diagnostic prenatal in Sindromul Down:
F analiza cariotipului
F screening seric matern:
= dublu test: 10 sapt.PAPP (scade) si HCG libere ( creste);
= triplu test: -fetoproteina (nivel redus), iar gonadotrofinele coriale ( nivel
crescut) i estriolul neconjugat (nivel redus)
= quadruplul test:AFP, uE3, HCG si inhibina A (16 sapt.)
Ecografic: edem nucal, femur scurt, absenta oaselor nazale
+ Decelarea unor malformatii ale fatului prin alte tehnici de diagnostic
(fetoscopie, ecografie)
decelarea timpurie a sexului (selectarea sexulului)
+ - suspiciunea unor sindroame de instabilitate cromosomiala
Indicatiile diagnosticului de preimplantare:
- selectia sexului-> boli X-recesive
-diagnosticul:
- unor boli monogenice: mucoviscidoza, DMD, hemofilie
- boli cromosomiale: sindrom Down
- anomalii cromosomiale echilibrate-> descendenti cu monosomii si trisomii
partiale
IMPORTANTA DIAGNOSTICULUI PRENATAL

Beneficiul social, care const n profilaxia anomaliilor cromosomiale, n situaia
cazurilor cu rezultate pozitive la testarea genetic, prin acordarea sfatului genetic
i posibilitatea efecturii avortului selectiv.
B. Alte beneficii importante ale diagnosticului prenatal
1. Stabilete finalitatea sarcinii.
2. Este folositor cuplurilor pentru a decide dac pstreaz sarcina sau nu.
3. Poate indica unele complicaii ce pot apare la natere.
4. Este util pentru stabilirea conduitei pe toat durata sarcinii rmas pn la
natere.
5. Pregtete psihic cuplul pentru naterea unui copil cu o boal sau deficien
genetic.
6. Poate fi util pentru mbuntirea anselor sarcinii de a fi dus la termen prin
intermediul tratamentului fetal.
LP 3
Diagnostic genetic postnatal
Indicatii pentru efectuarea postnatala a cariotipului :
1. nou-nascut cu sindrom plurimalformativ
2. ambiguitate de organe genitale externe
3. intarziere in dezvoltarea psiho-somatica in perioada de sugar, mica si marea
copilarie
4. anomalii in dezvoltarea caracterelor sexuale secundare la pubertate sau
postpubertate
5. sterilitatea cuplului
6. avorturi spontane recurente
7. cuplu cu un copil cu sindrom cromosomial diagnosticat
8. retardul psihic
Indicatiile diagnostocului citogenetic postnatal
Nou nascut
- toti nou-nascutii cu sindrom dismorfic, malformativ, retard psiho-motor cu
exceptia cazurilor in care exista o alta cauza (embriopatii teratogene, sindroame
genetice)
- ambiguitate sexuala
- nou nascut mort
Ambiguitatea sexuala
46xy/46xx hermafroditism adevarat (ovotestis)
46xx fenotip masculin translocatie gena SRY pe cromozomnul X
46xy fenotip feminin sdr rezistenta androgen

Sindromul deficitului receptorilor pt. androgeni (s. testicului feminizant,

pseudohermafroditismul masculin)
cariotip: 46,XY
transmitere: autosomal recesiv,
X-recesiv, legat de cr.Y (10-20%)
Copil
- retard crestere
- retard mental izolat sau asociat altor simptome in special subiecti cu tulburari
de comportament si dismorfie faciala (debilitati mentale indiferent de grad cu cauze
nedeterminate dupa ce se exclud cauzele de suferinta fetala, meningo-encefalite
postnatale, boli metabolice)
intarziere in dezvoltarea psiho-somatica in perioada de sugar, mica si marea
copilarie
Sindromul X-fragil
Adolescent
- retard de crestere
- retard pubertar (lipsa sau intarzierea aparitiei caracterelor sexule secundare,
amenoree primara (lipsa menarhei), amenoree secundara precoce, ginecomastie,
spermograma anormala, anomalii ale OGE
Adult
- antecedente heredo-colaterale pentru anomalii cromozomiale (depistarea unei
anomalii cromozomiale echilibrate sau neechilibrate, care se poate transmite la
descendenti)
- cupluri cu tulburari de reproducere (infertilitate, mai mult de 2 avorturi
spontane, embrioni sau nou-nascuti vii plurimalformati)
- FIV
cuplu purtator de anomalie cromozomiala cu un copil cu sindrom cromosomial
diagnosticat
Cancer si hemopatii maligne
- confirmarea diagnosticului, prognostic si evolutie
t(2;5)(p23;q35)- limfom anaplastic
t(8;14)(q24;q32)- limfom Burkitt
t(11;22)(q24;q12)- sarcom Ewing

t(9;22)(q34;q11) Cr Philadelphia- LMC


LP 4
Genetica de laborator
CARIOTIPUL
Ce este cariotipul?
Ce este bandarea cromozomiala?
Tipuri de benzi cromosomiale:
1. Benzile G (Giemsa) se evideniaz prin:
- denaturare proteolitic (tripsinizare)
- colorare Giemsa
- se evideniaz zonele bogate n A i T
- sunt 300-400 benzi G
- sunt formate din heterocromatina facultativ
- se supraspun cu benzile Q
2. Benzile Q se evideniaz prin:
- tratare cu quinacrin
- evideniaz secvenele formate din A i T
- sunt formate din heterocromatina facultativ
3.Benzile R (reverse) se evideniaz prin:
- denaturare i renaturare termic
-colorare Giemsa
- sunt dispuse complementar (n reversie)
fa de benzile G
- evideniaz secvenele C = G
4.Benzile C (cromatin constitutiv) se evideniaz prin:
- denaturare termic i cu NaOH
- colorare Giemsa
- se evideniaz centromerii, constriciile secundare,1/3 (regiunea distal) a Yq
Analiza cromosomilor umani
Metode citogenetice
Determinarea cariotipului
Determinarea cromatinei sexuale
FISH
Metoda directa
Analiza tesuturilor cu indice mitotic mare (maduva osoasa hematogena, ganglioni
limfatici, tesuturi tumorale maligne, lichidul de ascita sau lichidul pleural,
vilozitati coriale, studiul cromosomilor meiotici la spermatocite, etc)
Etape:
- punctie biopsie (maduva ososasa hematogenadin stern sau calcaneu la copil), se
aspira apoximativ 1 ml maduva intr-o seringa prealabil heparinata
- introducerea probei intr-un tub steril care contine mediu nutritiv necesar
supravietuirii celulelor
- blocarea diviziunii celulare (cochicina)
- prelucrarea probei si citirea la ME (rezultate in aprox 3-12 ore)
Metoda indirecta
Efectuarea de culturi celulare in vitro, in vederea introducerii celulelor spre
starea blastica (numar mare de mitoze)
Tipuri de celule care pot fi studiate:
- limfocite din sange venos periferic
- fibrocite si fibroblasti din tesut embrionar sau tegument
-celule epiteliale fetale (amniocite)
- celule din tesut trofoblastic
- maduva hematogena
Analiza cromatinei sexuale
Cromatina sexuala X
- starea condensata interfazica a unuia din cei 2 cr X la femei (inactivare genica
partiala)
- heterocromatinizarea= mecanism de compensare de doza, echilibrare a materialului
genetic intre cele 2 sexe, apare in embriogeneza timpurie
- aprox 40 gene inactivate (X lk) si o zona distala a bratului p ramasa activa (reg
pseudoautosomala ce realizeaza crossing-over cu regiunea pseudoautosomala de pe cr Y
Consecintele heterocromatinizarii:
- compensarea dozajului genic intre cele 2 sexe
- expresivitatea variabila la sexul feminin a genelor X lk
- mozaicismul celular pentru organismele de sex
Notiuni generale genetica moleculara
Hibridizarea acizilor nucleici (principiul complementaritatii)
Tehnica PCR definitie, utilitate
Tehnica FISH (definitie, utilitate) - se bazeaza pe utilizarea unei sonde moleculare,
adica o mica secventa de ADN (sau ARN), a carei localizare normala este cunoscuta in
genom si care este marcata chimic (Fluorescent !!!) astfel incat sa poata fi reperata
- acesta sonda este pusa in contact cu cromozomii unei mitoze (sau nuclei
interfazici) si apoi se va hibridiza (se va fixa) specific la nivelul secventei sale
complementare
- se poate vizualiza apoi sonda la microscop, pozitionarea identificand precis
regiunea cromozomiala pe care este complementara
FISH interfazic
FISH metafazic (M FISH)
Tipuri de sonde FISH (centromerice, telomerice, locus specifice)
LP 5
Anomalii cromozomiale
Anomalii cromosomiale numerice
Setul cromozomial uman normal:
DIPLOID- 2n, 46 cr
HAPLOID- n, 23 cr
P atologic:
POLIPLOIDIE (prezenta in plus a unuia sau m multor seturi haploide)
TRIPLOIDIA-3n, 69 cr (dispermie, diandrie, diginie)
TETRAPLOIDIA- 4n, 92cr
Fiziologic - hepatocite-celule tetraploide
-maduva osoasa-cel octaploide
ANEUPLOIDIA
MONOSOMIA pierderea unui cromozom (2n-1)
TRISOMIA prezenta in exces a unui cromozom (2n+1)
TETRASOMII, PENTASOMII anomalii ale gonosomilor (48XXXX, 49XXXXX)
Aneuploidii omogene- erori produse in meioza (nedisjunctie cromatidiana)
Aneuploidii in mozaic- erori produse in mitoza (nedisjunctie cromatidiana ce determina
mozaicuri 47/45)
Monosomia: 2n-1; viabila: 45 X (s Turner)
Trisomia: 2n+1; viabile:cr.21, 13, 18, 8 (in mozaic) si cele gonosomale
Tetrasomia 2n+2
Pentasomia 2n+3
Trisomii autosomale:
Trisomia 21- Sindrom Down
47,xy (XX),21+
frecventa:1/600 nn
Manifestrile clinice:
- nou-nscuii:
- hipotonie sever, hiperlaxitate ligamentar, letargie (somnolen),
dismorfism cranio-facial:.
- malformaii viscerale: defecte de septare atrial i ventricular, canal
atrioventricular, atrezie anal i duodenal, megacolon.
- malformaii ale membrelor: un singur pliu palmar ( furc simian),
clinodactilie.
- QI = 25 i 75.
- brbaii cu sindrom Down sunt sterili
- fetele sunt fertile.
-boli asociate: boli tiroidiene, leucemie, diabet zaharat i boala Alzheimer.
Prognostic: 4% din pacienii cu sindrom Down ating vrsta de 50 ani.
- infectii respiratorii recurente
- 15-20% decesul este cauzat de malformaiile cardiace severe i de leucemiile acute.
Trisomia 18- Sindrom Edwards
47, XX(XY), 18+
Frecventa:1/8000 nn
Manifestrile clinice:
- trsturile discriminatorii ale sindromului Edwards sunt: occipitalul proeminent,
degetele minii flectate pe palma n poziie caracteristic i calcaneu proeminent
(picior n piolet).
Trisomia 13- Sindrom Patau
47, XY (XX), 13+
Frecventa: 1/5000-1/10000
Manifestrile clinice:
- microcefalie, holoprozencefalie, hidrocefalie, cheiloschizis sau cheilopalatoschizis,
microftalmie, anoftalmie, micrognatie, surditate, hexadactilie, picioare deformate,
malformatii cardiace severe, rinichi n potcoav, retard somatic i mintal.
Prognostic: decesul survine n 90% din cazuri datorit malformaiilor
cardiace.
- durata de via 3-4 luni; aproximativ 10% supravieuiesc pn la vrsta de 1 an.
Diagnostic:
- analiza cariotipului
- analiza ADN
Diagnostic prenatal: analiza cariotipului din amniocite sau biopsia de
vilozitatea corial.
Profilaxia: diagnostic prenatal i consult genetic Tratament: nu exist.
Trisomii heterosomale:
Trisomia XXY-Sindrom Klinefelter
47, XXY;frecventa:1/1000
Statura inalta, ginecomastie, infertilitate
Trisomia XYY: 47, XYY
Trisomia XXX: 47, XXX
Cauzele aneuploidiilor omogene:
nedisjunctia cromosomiala in meiozaI:gameti disomici(24cr) sau nulisomici(22
cr)
nedisjunctia cromatidiana in meioza II
intarzierea anafazica in meioza- pierderea unui cromozom - gameti nulisomici
Anomalii de structura
Translocatia echilibrata
schimb reciproc de segmente intre cromozomi neomologi (fenotip normal, dar cu
tulburari de reproducere)
Translocatia neechilibrata (nereciproca)
Insertia (material genetic in exces, deci fenotip modificat)
Translocatii nereciproce ce implica transferul unui fragment cromozomial de pe un
cromozom pe un alt cromozom neomolog
Translocatia Robertsoniana
pierderea bratelor scurte a 2 cr omologi sau neomologi acrocentrici si fuzionarea
br. lungi
Cromozomii dicentrici (cu 2 centromeri)
Inversia
ruperea cromozomilor in 2 puncte urmata de rotirea fragmentului intermediar cu
180 gr si reunirea fragmentelor (paracentrice, pericentrice)
Izocromozomii
prezenta sau absenta unuia dintre bratele cromozomiale (eroare mitotica-clivarea
transversala a centromerilor), cel mai frecvent la cromozomnul X
Cromozomii marker
Cromozomi inelari (pierderea telomereleor cu fuzionarea cromatidelor)
foarte instabili r(X), r(21), r(18)
Deletia
5p- (Sdr. Cri du chat)
Hipotrofie;
Plnset caracteristic;
Malformaii interne;
RM.
4p- (Sdr. Wolf Hirschhorn)
Hipotrofie;
Craniu coif grecesc
Malformaii interne;
RM.
Microdeletia 15 - cromozom patern
S Prader Willi
Alimentaie dificil la copil mic;
Obezitate marcat;
Extremiti mici;
RM.
Microdeletia 15 cromozom matern
S. Angelman
Facies caracteristic;
Micri de marionet;
RM cu crize de rs.
Anomalii cromozomiale dobandite - cancer
t(2;5)(p23;q35)- limfom anaplastic
t(8;14)(q24;q32)- limfom Burkitt
t(11;22)(q24;q12)- sarcom Ewing
t(9;22) - cromozomul PHILADELPHIA
Situsuri fragile
Instabilitate cromozomiala >>> anomalii cromozomiale structurale
Risc crescut de a dezvolata neoplazii
Situsuri fragile
Aprox 120 situsuri fragile/ genom
Transmitere mendeliana CODOMINANTA
Replicare intarziata a regiunilor AT (inalt repetitive) > condensare tardiva si
incompleta in metafaza > situs fragil
Sdr. X fragil
Situs fragil Xq;
Semne clinice:
Facies caracteristic;
Macroorhidism;
RM moderat cu elemente autiste;
LP 6
Gonozomopatii
Cromosomopatii heterosomale (Disgonosomii)
Sindromul Klinefelter
Epidemiologie:
inciden: 1/1000 nou-nscui de sex masculin;
vrsta de debut: pubertate;
Etiologie:
- 80% cromosom X suplimentar ( mat.n 56%; pat. 44% )
-20% mozaicisme (46XY/47,XXY sau 46XY/48XXXY).
-citogenetic: 47,XXY;48,XXXY; 49,XXXXY; 48,XXYY. -testul Barr
este pozitiv.
sex ratio: 1M: 0F.
Manifestri clinice:
-debut la pubertate.
- semnul constant i distinctiv: hipogonadismul caracterizat prin: atrofia testicular
(disgenezia tubilor seminiferi) azoospermie, ginecomastia (30% din cazuri),
eunucoidism
- QI = de 80-90
Prognostic: sperana de via nu este afectat.
- infertilitate 100%.
Diagnostic predictiv:
- testul Barr
- analiza cariotipului.
Diagnostic prenatal: analiza cariotipului din amniocite i biopsia de vilozitate
corial.
Profilaxie: diagnostic prenatal i consult genetic
Tratament: hormonal (testosteron, de la vrsta de 10-11ani), chirurgical (corecia
ginecomastiei i a hipospadiusului), psihoterapie.
Sindromul Turner, monosomia X,
Epidemiologie:
inciden: 1/3000 nou-nscui de sex feminin;
vrsta de debut: n perioada intrauterin, dar fenotipul este complet constituit doar la
pubertate;
Etiologie:
-55% din cazuri, 45,X (Xpat).
- 10%mozaicism 45,X/46,XX
- 20%izocromosom Xq[ 46,Xi(Xq)]
- 5% cromosom inelar [ 46Xr(X)]
- 5%deleie [ 46,X del(Xp) ]
- 5%altele
- haploinsuficiena genei RPS4X ce codific sinteza proteinei ribosomale S4
legat de cromosomul X.
-testul Barr este negativ.
Manifestrile clinice:
- neonatal sindromul Turner este caracterizat prin: dismorfism craniofacial,
limfedem al minilor i picioarelor, cutis laxa, distan intermamelonar mare;
- la pubertate: absena caracterelor sexuale secundare, amenoree primar, sterilitate,
retard n dezvoltare, gt scurt, palmat.
- 8% din paciente au menarh tardiv, cu cicluri neregulate
- 5-10% au pr pubian i sni (cele cu mozaicisme).
- rar, unele paciente cu sindrom Turner produs de mozaicism (45,X/46,XX) procreaz,
dar exis risc mare pentru avort spontan.
Prognostic: sterilitate n majoritate cazurilor, fertilizare in vitro (la cele care au
uterul dezvoltat), complicaii survenite datorit tratamentului hormonal cronic ( pentru
meninerea ciclurilor menstruale).
Diagnostic :
-testul Barr (rol orientativ)
- analiza cariotipului.
Diagnostic prenatal: testul Barr i analiza cariotipului din amniocite.
Profilaxie: consult genetic i diagnostic prenatal.
Tratament:
-corectarea retardului somatic prin administrarea de hormon de cretere (vrsta de 4-5
ani);
- apariia caracterelor sexuale secundare prin administrarea de estrogeni (13-14 ani pn
la instalarea telarhei i creterea uterului pn la dimensiunea normal)
Sindromul triplo X
Epidemiologie:
inciden: 0.1% din nou-nscuii de sex feminin;
vrsta de debut: neonatal (cele cu retardare mintal sever) sau la pubertate;
Etiologie:
- 95% Xmat.
- 5% Xpat.
-citogenetic: 47,XXX; 48;XXXX;
-testul Barr: pozitiv cu doi sau trei corpusculi;
sex ratio: 0M:1F
Manifestri clinice:
-majoritatea femeilor cu triplo X au fenotip normal (rar, similar cu cel din sindromul
Turner), sunt fertile
- QI = 80-90.
- un numr redus prezint: dismorfism cranio-facial, anomalii scheletale , retardare
mintal ( QI=20-80) i amenoree primar, sterilitate.
Prognostic: cele fertile au ntotdeauna copii normali, rar cu diverse anomalii
congenitale.
Sindromul XYY
Epidemiologie:
inciden: 0,1% din nou-nscuii de sex masculin;
vrsta de debut: neonatal ( retardare mintal i hipoplazia organelor genitale externe);
Etiologie:
-Y suplimentar este 100% pat. (meioza II)
- citogenetic: 47,XYY; 48,XYYY; 49,XXYYY.
- corpuscul F (cromatina Y): pozitiv
Manifestri clinice:
- 2-3% sunt retardai mintal sau manifest un comportament antisocial, criminal.
- sunt imaturi emoional i au comportament impulsiv.
- majoritatea brbaiilor cu sindrom Y se integreaz n societate.
- alte manifestri clinice: statur nalt, hipoplazia organelor genitale externe,
criptorhidie, hipospadias.
LP 7/8
Legile lui Mendel
Prima lege legea segregarii
- orice individ primeste in mod egal material -- genetic de la ambii parinti (gene)
- genele parentale segrega (meioza)
- gametii sunt puri genetic (o singura gena din perechea de alele)
A doua lege legea asortarii independente
- genele ce alcatuiesc diferite perechi de alele, se asorteaza (combina) independent una
fata de cealalta atunci cand formeaza gameti
- genele ce determina un caracter segrega independent de genele care determina alt
caracter
Caracterele monogenice = caractere mendeliene
monogenia = 1 cuplu de gene alele un caracter fenotipic
caracterele mongenice se deosebesc
- prin modul de transmitere/mecanism:
- natura caracterului: FT clinic
- localizarea genei pe cromozomi: autozomi i gonozomi : aD, ar, Xr, XD,Y
Transmitere nemendelian : mitocondrial
Stabilirea modului de transmitere a unei boli la nivel familial (arbore
genealogic sau pedigree) este dificil fiind greu de ncadrat corect innd
cond de:
- numrul limitat de membri al unei familii
- mutaiile de novo
- heterogenitatea genetic
- decesul prenatal al purttorilor de genotipuri i fenotipuri morbide
- lipsa informaiilor complete i corecte dificuli n realizarea diagnosticului
corect
Bolile mendeliene produc:
- moarte prematur (30-40% din decese n copilrie)
- eecuri reproductive
- handicap social (50% din cazurile de surditate, cecitate, retard mental n
copilrie)
Debut
- 6-8% n copilrie
- 1% la pubertate
- 1% dup 45 ani
Tipuri de ereditate mendeliana
Autosomal dominanta
Autosomal recesiva
Gonosomala dominanata
Gonosomala recesiva
Transmiterea autosomal dominanta
1. starea de sntate a prinilor: bolnavi= BB, Bs cel puin unul !
sntoii nu pot avea descendeni bolnavi =REGULA +EXCEPII !! 2.
modalitatea de exprimare a bolii n FT: homozigot i heterozigot
3. sexul afectailor: F=M % egale
(se exprim n fenotip la ambele sexe n aceiai proporie)
4. genele autosomal dominante se transmit n generaiile
succesive = pedigree vertical Continuitatea b. (prezena
fenotipului morbid la nivelul fiecrei generaii)
Nr. Mare de bolnavi !
5. risc de recuren n descenden (segregare GT vs FT)
BB BB=4BB
BB Bs=2BB + 2Bs
Bs Bs =BB + 2Bs + ss Exist copii NORMALI !
Bs ss =2Bs + 2ss risc 50% la fiecare sarcin !
BB ss =4Bs
6. boala se poate tramsmite de la tat biat; ;
mam fiic
Sindromul Marfan
1/60.000 nn
M./genei pt fibrilin 1(component a matricei extracelular)/FBN1 15q21.1
Tb clinic :
afectare 1. scheletic
2. ocular
3. cardiovascular
Huntington/coreea
1/20.000; a-D
M/g HD/4p16.3 pt huntingtin muatie dinamica, repetitii trinucleotide, fenomenul se
spermatogenez
Boala. neurologic degenerativ progresivdebut 40-50 ani
tulb neurologice motorii severe (coreee)+tulb cognitive i de personalitate +halucinaii+
tulb. psihice + QI incoordonare motric i demen) inexorabil deces
Nu exist tratament !
Transmiterea autosomal recesiva
1. starea de sntate a prinilor: sanatosi, purtatori Bb
2. modalitatea de exprimare a bolii n FT: homozigot
3. sexul afectailor: F=M % egale
4. genele AR nu se transmit n generaiile succesive (sare peste 1, 2 generatii)
5. risc de recuren n descenden
NN+Nm = NN, Nm, NN, Nm 0%
Nm+Nm = NN, Nm, mN, mm 25%
NN+mm = 4 x Nm 0%
Nm+mm = Nm, Nm, mm, mm 50%
nn + nn = 4 x nn 100%
6. anomalii prin lips (hipofuncie, deficit enzimatic), mai grave comparativ cu
bolile transmise autosomal dominant 7. bolile recesive prezint frecvent penetran
complet i variabilitate clinic redus (CONSANGVINITATE)8. mutaiile nou
aprute sunt rare, heterogenitatea alelic este frecvent
Fibroza chistica (mucoviscidoza)
AR , 1:2500, purtatori sanatosi 1/25
Gena CF, cr 7 proteina CFTR transport transmembranar clor
70% mutatii absenta AA fenilalanina din pozitia 508 a proteinei CFTR
(508delF)
Transmiterea mendeliana legata de sex
Transmiterea X lk dominanata
Ambele sexe afectate, femeile cu fenotip mai putin pregnant (forme blande de
boala)
Urmasii de sex masculin ai unui barbat cu o afectiune XlkD vor fi sanatosi, fiicele
in schimb vor fi toate afectate
Femeile heterozigote f usoare de boala
Femeile homozigote f grave de boala
Transmiterea X LK recesiva
Indivizii de sex masculin sunt cei afectati (HEMIZIGOTI), femeile fiind
purtatoare si rar afectate (in cazul in care tatal este bolnav si mama
purtatoare pt aceeasi alela mutanta)
Femeile sunt purtatoare
Tatii transmit boala la nepoti prin fiicele purtoatoare
Haemophilia
Haemophila A cea mai severa coagulopatie ereditara (i: 1: 5000 males) XR
Deficienta factor VIII (Haemophilia B f. IX ), rol in coagularea intrinsec -
activarea prothrombin in thrombin, fibrinogenul in fibrina
Mutatia genei br Q al cr X (mutatie punctiforma)
Echimoze, hematoame, hemoragii retiniene
Sindromul X-fragil
mutatie dinamica-repetitie trinucleotide - (alela normala 60 CGG, mutatie>200)
Retard mental (IQ scazut)
Facies lung
Frunte inalta
Macroorhidism
Sfatul genetic
Act medical realizat cu scopul :
Formulrii diagnosticului
Stabilirii prognosticului
Stabilirii riscului pentru descendeni
Stabilirii caracterului ereditar al bolii
Instituirii unei strategii terapeutice adecvate
Acordarea unui sfat genetic membrilor familiei
Ancheta familial
1 Stabilirea modului de transmitere a bolii
1 Diagnostic presimptomatic
1 Identificarea heterozigoilor
1 Diagnostic prenatal
1 Acordarea sfatului genetic
PRINCIPII GENERALE:
-diagnostic corect
-elucidarea heterogenitatii clinice si etiologice
-prezenta ambilor parinti
-analiza dosarului medical
-explicatiile -->nivelul intelegerii
-atentie la comunicarea riscului
-caracter nedirectional = consultantii hotaresc
Lp 9-14 Patologie genetica dentara
PATOLOGIA DEZVOLTARII CRANIO-FACIALE
Anomaliile cranio-faciale grup de diverse deformatii aparute in dezvotarea capului si
oaselor faciale Aceste anomalii sunt congenitale si sunt foarte variate ca severitate: de la
usoare (adesea nediagnosticate ) pana la foarte severe (necesita interventia chirurgicala).
CAUZA:
- mutatii genice
- ambientale: (medicamente si chimicale)
- diferite alimente, expunerea la alcool, fumatul
- deficit de acid folic: diverse anomalii congenitale inclusiv
cheiloschisis+/- palatoschisis
Cele mai frecvente anomalii faciale:
+ FISURA DE BUZA SI/ SAU DE PALAT- cele mai frecvente anomalii craniofaciale
+ CRANIOSINOSTOZELE - suturile craniene se inchid precoce generand probleme ale
cresterii creierului
+ MICROSOMIA HEMIFACIALA anomalie congenitala caracterizata prin: anomalii
ale ezvoltarii partii inferiare a fetei: hipolplazie mandibulara, microtie uni sau bilaterala,
anomalii ale buzelor si maxilei ( sindrom Goldenhar).Cauza: accidente vasculare fetale.
+ MALFORMATII VASCULARE semne presente la nastere, formate din vase de
sange ce determina probleme fiziologice si estetice. Pot aparea la nivelul tuturor
sistemelor organismului uman. Exemple: limfangioame, malformatii arteriovenoase,
gigantism vascular
+ HEMANGIOAMELEtip de semne prezente nastere; cele mai frecvente tumori
benigne ale pielii. Hemangioamele pot fi prezente la nastere sub forma unor semne rosii
sau apar in primele luni de viata postnatala.
+PLAGIOCEFALIA asimetrie a craniului generata de presiuni repetate asupra acestei
regiuni a corpului. Sutura oaselor craniene se realizeaza normal. Cauzele plagiocefaliei
sunt:cauzele restrictive ale cresterii intrauterine, prematuritatea, torticolisul, dormitul pe
spate. Capul este oblic.
Fisura de buza+/- palat
CRANIOSINOSTOZE
Sindrom Crouzon
Autosomal dominant
Incidenta:1/25000
Craniosinostose
hipoplazie maxilara
Anomalii oculare
hipoacuzie
prognathism mandibular
cheiloschisis
Dinti supranumerari
Eruption ectopica a primului molar de pe maxilar (47%)
IQ= normal
Sindrom Apert
Microsomia hemifaciala sau sindromul Goldenhar
Majoritatea sunt sporadic
retardare mintala
Microcefalie
asimetrie faciala marcata
Microdontia
Intarziere in dezvoltarea dintilor
Absenta unor dinti
Hipoplazia sau aplazia ramurilor mandibulare
Hipoplasia palatului si a limbii
Microsomia hemifaciala sau sindromul Goldenhar
Plagiocefalia
Hemangiomul si limfangiomul
Microstomia
- cauzata de: hiperplazia mezenchimului mugurilor maxilari si mandibulari
Micrognatia
-deficit de dezvoltare a mandibulei cu sau fara afectarea formei sale
Etiologie: factori genetici: trisomiile 15,17,Turner, nanism hipofizar; traumatisme
Aspect facial: Etaj inferior micsorat, menton retras, corp mandibular redus, profil de
pasare
Secvena Pierre-Robin
- hipoplazie mandibular, microstomie, limba deplasat posterior obtureaz cile
respiratorii, fisur palatin
Sindrom Meckel
Encepalocel, microcefalie
cheilopalatoschizis, cardiomiopatie congentala, rinichi polichistic, moarte
perinatala
Etiologie: mutatii ale genelor:MKS1 (17q). MKS2 (11q),
MKS3 (8q)
Mod de transmitere: autosomal recesiv
Macrostomia
-hipoplazia mezenchimului de pe mugurii mandibulari si maxilari
--caracter patologic in unele sindroame (sindromul Treacher-Collins)
Buze proeminente
- hipertrofia mezenchimului extremitatilor mugurilor faciali
-izolata sau in sindroame: Coffin, displazia hipohidrotica ectodermala
Macroglosia
-hiperplazia tuberculilor linguali
- reabsortia defectuoasa a mezenchimului provenit din arcul branhial II
-simptom al unor sindroame: Down, cretinsmul gusogen, Hurler, Scheie
PROGNATISM
Retrognatia maxilara (micrognatia maxilara progenia falsa)
-decalaj sagital determinat de insuficienta dezvoltare a maxilarului superior,
falsa proeminare a mandibulei
-micrognatie,
fisuri labio-palatine,
aplazia incisivilor laterali,
hipodontii pe arcada superioara
Prognatismul mandibular (progenia)
- decalaj sagital intermaxilar datorita hiperdezvoltarii mandibulare sau pozitionarii
anterioare a mandibulei (propulsie) cu ocluzie frontala inversa de la canin la canin
Incidenta: 0,3/1000
Mod de transmitere:autosomal dominant (familia de Habsburg)
- exces de crestere a mandibulei (Macrognatie)
- deficit de dezvoltarea a maxilarului
- macroglosie
-relatii intermaxilare anormale
Prognatismul alveolar
-alimentatia artificiala a nou-nascutului
-sugerea degetelor
Sindromul Coffin
- incidenta:1/40000-1/50000
- X-dominant: Xp22
Manifestari clinice: retard in crestere cu debut postnatal, retardare psihomotorie severa,
facies caracteristic, hipoplazie maxilara, hipodontie, anomalii sheletale
Sindromul Treacher-Collins-Franceschetti (disostoza mandibulofacial)
Inciden: 1/10000-1/50000; autosomal dominant. Etiologie: mutaii ale genei TCOF1
(5q32); Manifestri clinice: brahicefalie, fa asimetric, hipoplazie manbibular i
malar, coloboma pleoapelor, malformaii ale canalului auditiv, surditate, macrostomie
cu buze subiri, anomalii cardiace
Sindromul Crouzon (disostoza craniofacial)
Incidenta: 1/25000.
Se transmite autosomal dominant.FGFR-10 (10q). Simptomatologie: brachicefalie,
frunte proeminent, globi oculari proemineni, hipertelorism, strabism, buze subiri,
hipoplazia maxilarului, surditate
Sindromul oro-facio-digital II
Microcefalie, micrognatie, hipoplazia oaselor zygomatice,
cheilo+/-
palatoschisis, anchiloglosie, polidactilie, sindactilie, criptorhidism,
limba fisurat
autosomal recesiv
Sindromul Apert (acrocefalosindactilia)
hipoplazie medio-faciala, hipertelorism,
palatoschizis,
sindactilie la degetele de
la maini si picioare, retard
mintal
-autosomal dominant; 5q
Anomalii numerice, de forma si de volum ale dintilor
s Anomalii de numar
s hiperdontia (dinti supranumerari)
s hipodontia (absenta congenitala a dintilor)
s .Anomalii de marime
s Microdontia
s Macrodontia
s Dinti fuzionati
s Dinti geminate
s Anomalii de forma
s Dens Evaginatus (extra cusp)
s Dens in Dente (tooth within a tooth)
s Taurodontism
s Dilaceratia
s Anomalii ale enamelului
s Amelogensis Imperfecta
s Anomalii ale dentunei
s Dentinogenesis Imperfecta (DI) O
s steogenesis Imperfecta
s Dentin Dysplasia
s Odontodysplasia (Ghost Teeth)
s Anomalii ale cementului dentar
s
Anomalii numerice
Hiperdontia ( dintii supranumerari)
-cresterea numarului de dinti peste complementul normal
-intereseaza ambele dentitii
-forma: conici, tarus, tuberculati
-localizare:
- meziodens - dinte supranumeral mic, conic sau tarus, erupe pe linia median in
premaxila,
- paramolar- dinte supranumerar care respecta morfologia unui molar si erupe in
zona laterala
- dismolar- erupe distal fata de molarul 3
- frecvent apar unilateral, izolat sau asociat cu alte anomalii
- 5maxila :1 mandibula
- sex ratio:2M:1F
- multifactorial, asociate cu sindroame: oro-facio-digital tipI (X-dominant), disostoza
cleidocranian (autosomal dominant)
Hiperdontie
Dinti supranumerari (hiperdontia)
Meziodens
Paramolar
Dinte supranumerar cu localizarea paramolara
Oligodontia
Anodontia totala
- absenta totala a dintilor datorita lipsei formarii mugurilor dentari
-asociata cu displazia ectodermala=sindromul Christ-Siemens-Touraine: glandele
sudoripare absente, sistemul pilar redus, hiperkeratoze, eczeme, deficit glandular salivar,
hiposecretie lacrimala, anomalii SNC, QI=moderat ; X-recesiv (Xq12)
Alte cauze; sifilis congenital, alcoolism matern, rahitism
Hipodontia (anodontia partiala, oligodontia)
- intereseaza frecvent dintii permanenti, mai frecventa pe maxila, mai frecvent
afectati:incisivii laterali si caninul si la grupul dentar: molarul 3, premolarul 2, incisivul
lateral
- autosomal dominant
Sindromul Robinson - autosomal dominant, hipodontie, anomalii ale unghilor,
sindactilie, surditate
Anomalii de forma/ volum
Sindromul Papillon-Lefevre
s AR
s Distrugerea tes. periodontal cu edentatie precoce
s Hipercheratinizarea palmelor si plantelor
Papillon-Lefevre
Displazie cleidocraniana
-macrocefalie, fata mica, palatoschisis, hiperdontie, anomalii ale claviculelor, anomalii
vertebrale
-autosomal dominant AD
Sindromul Ellis van Creveld
( displazia condroectodermala) forma de nanism dismorfic asociat cu anomalii cardiace.
Incidenta: 1/60000.
Debut: intrauterin
Etiologie: autosomal recesiv AR; mutaii ale genei: EVC (4p16).
Manifestari clinice: statura mica disproporionata, torace mic, dinti hipoplazici,
polidactilie postaxiala, genu valgum la picioare, anomalii cardice congenitale .
Agenezia dintilor de la sfarsit de serie (molarii de minte, premolarii 2 si incisivii laterali)
este considerata de origine filogenetica (evolutia fiintei umane)
s Displazie condroectodermala
Sindromul van der Woude Incidenta: rara
Debut: neonatal.

Mod de transmitere: autosomal dominant.AD
Etiologie: mutatii ale genelor: IRF6 (1q32), VWS2(1q34), VWSM
(17p11).
Manifestari clinice: gropite n buza inferioara, hipodontie,
cheiloschizis, paltoschizis, val palatin bifid

Dinii geminai
-autosomal recesiv
-apar prin sciziunea mugurelui dentar i pot fi unii sau separati la nivel radicular
Dinii fuzionati- coalescenta a doi dinti invecinai normali sau cu unul
supranumerar
-procesul are loc in perioada embrionara
-autosomal dominant
Dinti geminati
Dinti concrescuti
Dinti invaginati (dens invaginatum)
-incidenta:1-5%
-autosomal dominant
- malformatie caracterizat prin dezvoltarea unui dinte in interiorul camerei
pulpare a unui dinte normal
-afecteaza ambele dentitii, dar mai frecvent pe cea permanenta
- sunt interesati incisivilor laterali si canini
-dens in dinte coronar sau dens in dinte radicular
- frecvent apar bilateral
Dinti evaginati (dens evaginatum)
-incidenta: rara
- aparitia unui cuspid supranumerar cu aspect de tubercul pe suprafata ocluzala
- tuberculul este acoprit cu smalt subtire, camera pulpara fina extinsa in dentina
tuberculului
-frecvent la: premolarii permanenti, rar la molarii, canii i incisivii laterali
permanenti
Macrodontia (megadontia)
-anomalie de marime a coroanei
-marirea exagerata a dimensiunilor coroanei dentare
-morfologia normala
-dentitia permanenta:incisivii superiori si premolarii secunzi
-frecvent simetric
-incidenta:1/100
-asociata cu: 45,X, 47,XXX, 47,XXY,
Microdontia
-reducerea dimensiunii dintelui
- forma normala sau modificata: conic, tarus
-incisivii laterali superiori, molarii de minte
-rar generalizata
-autosomal dominant; 70% sporadic
Taurodontia
-alungirea camerei pulpare ca urmare a deplasarii podelei in canalul radicular; in formele
severe camera pulpara este extinsa pana aproape de apex
- asociat cu: microdontia, sindromul Ellis van Creveld, 47,XXY, acondroplazia
-autosomal dominant AD
Incisivi Hutchinson->mici,
smalt friabil, aspect de butoias,
marginea incizala distrofica are forma de semiluna
(Sifilis congenital )
Dilaceratia
Anomalii de structura
DISTROFIILE DENTARE
anomalii dentare de structura
Ce este amelogeneza imperfecta?
s Anomalie ereditara caracterizata prin coloratie galbena, bruna a dintilor, aparuta
ca urmare a hipoplaziei, hipomaturarii sau hipocalcificarii smaltului.
s Rezulta ca urmare a unor anomalii de formare, dezvoltare a ameloblastelor in
timpul amelogenezei
s Cantitatea de smalt este cu mai mult de 40% mai mica fata de valoarea normala
s Incidenta:1/20000
Mod de transmitere
s Autosomal dominant
s Autosomal recesiv
s X-linkat dominant
s X-linkat recesiv
s Doar 5% din cazuri sunt cu transmitere X-linkata
Procesul de formare a smaltului consta:
s Formarea matricii organice a smaltului si a dentinei (amelogeneza si
dentinogeneza):
s Smaltul este format:
- 30% din proteine - 90% amelogenina
-1% enamelina
-alte proteine
s Mineralizarea smaltului:
-substante mineralecalcosferite prismele de smalt
Anomaliile:
formarii matricii organice a smaltului si a dentinei (amelogeneza si dentinogeneza):
- hipoplazie
- hipomaturare
mineralizarii smaltului:
- hipocalcifiere
- displazii
Amelogenina
s Proteina cu rol in formarea si dezvoltarea normala a dintilor
s Rol in formarea smaltului si a cementului dentar
s Smaltul este format:
- 30% din proteine- 90% amelogenina
- cristale minerale
s Gene:
3 AMELX Xp22
3 AMELY cr. Y
Enamelina
s Rol important in dezvoltarea smaltului dentar
s Peste 1% din proteinele din smalt
s Gena: ENAM- 4q22
Amelogeneza imperfecta
In functie de modul de transmitere si aspectele clinice:
s Tipul I, hipoplazic; generalizat/localizat, neted/rugos, matricea smaltului redusa,
mineralizare normala, smaltul: dur, subtire; AD, AR. X-linked
s Tipul II hipomaturation; pigmentat/non-pigmentat, difus/snow capped; smalt
subtire neted, galben-brun, AD, AR, X-linked
s Tipul III hipocalcifiat sau hipomineralizat; difus; matricea normala, calcifierea
deficitara, smalt moale, rugos, permeabil, fragil, AD/AR
s Tipul IV Hipomatur-hipoplastic or hipoplastic-hipomatur cu taurodontism; AD
Amelogeneza imperfecta tipul I hipoplazic:
Subtipurile:
s Prin agenezie de smalt Ar
s Hipoplazic local I AD
s Hipoplazic local II Ar
s Hipoplazic cu perforatii AD
s Hipoplazic cu granulatii AD
s Hipoplazic neted I AD
s Hipoplazic neted II - XD
Amelogeneza imperfecta tipul I sau hipoplazic
s Forma cea mai usoara de AI
s 60-70% din totalitatea AI
s Exista 7 subtipuri
s Nu se transmite X-recesiv
s Radiologic smaltul este net radioopac fata de dentina
Amelogeneza imperfecta tipul I sau hipoplazic
s Smalt cu duritate pastrata dar foarte subtire
s Dinti de obicei mai mici ca dimensiune
s Suprafata rugoasa (sau neteda in subtipurile neted I si II)
s Prezenta unor gropite sau santuri pe suprafata dintelui
Amelogeneza imperfecta tipul II sau
hipomatur
s Smalt de grosime normala, dar ceva mai moale decat normal
s In 1/3 incizala poate apare aspectul de sapca de zapada
s Poate fi perforat la examinare cu sonda
s Aspect poros al smaltului
Amelogeneza imperfecta tipul II sau
hipomatur
s Hipomatur Xr
s Hipomatur pigmentat - Ar
s Tip sapca de zapada - Xr
Amelogeneza imperfect ( tip hipomatur )
- caracterizat prin heterogenitate genetic i
- anomalii ale smalului dentar.
- inciden: rar;
- debut: odat cu erupia dentar (6luni);
Mod de transmitere: X-dominant; Xp22.4-p22.1; Xq22-q28; amelogenina (Xp).
- sex ratio: M>F.
Manifestrile clinice:
- anomalii ale smalului dentar (grosime, suprafa i culoare).
- datorit hipomineralizrii smalul dentar este friabil.
- la femei este gros, cu denivelri (creste) orizontale, galben-cenuiu, opac.
- la brbaii: smalul dentar este subire, neted strlucitor cu benzi verticale de smal
normal.
Profilaxie: consult genetic.
Tratament: profilaxia cariei.
AmeIogeneza imperfecta tipul III sau hipocalcificat/ hipomeneralizat
Subtipuri:
s Subtipul I - AD (forma mai usoara)
s Subtipul I - Ar (forma severa)
s Doar 10% din totalul cazurilor
s 2 subtipuri
s Transmitere AD sau Ar
s Radiologic smaltul apare mult mai radiotransparent decat dentina
AmeIogeneza imperfecta tipul III sau hipocalcificat/ hipomeneralizat
s Smalt de grosime normala dar foarte moale
s Abrazie rapida a stratului de smalt care lasa dentina dezgolita
s Coloratie galbena inca de la eruptie
s Sensibilitate termica deosebita
Amelogeneza imperfecta tip III sau hipocalcifiat/hipomineralizat
Mod de transmitere: autosomal dominant
/recesiv
Gena: enamelinei (4q21)
Manifestari clinice: smalt subtire si neted, lucios, dur, sensibili la cald/ rece, de culoare
galbuie sau galbui-maroniu
Amelogeneza imperfecta tipul hipoplazic hipomatur cu taurodontie
s Denumit si tipul IV
s Se transmite autosomal dominant
s Reprezinta o combinatie a primelor doua tipuri (hipoplazic si hipomatur)
s Asociata cu taurodontie
Diagnostic diferential
s Anomalii de structura dentara dobandite:
- Fluoroza
- Deficite de nutritie
- Infectii
- Traumatisme
Afecteaza de obicei doar una din dentitii!
Flouroza
Sifilis
Tutun
Diagnostic
s Examinare clinica
- Vizuala
- Cu sonda
- Cu lampa fluorescenta
s Istoric familial
s Examen radiologic
s Examen histopatologic (EM?)
Dentinogeneza imperfecta(dentina opalescenta ereditara)
Incidenta: 1/8000
Sex ratio:1M:1F
Mod de transmitere: autosomal dominant
Gena:DGI (4q13)enamelina
Manifestari clinice:afecteaza ambele dentitii
- culoare:albastruie sau maronie, opalescenti
-smaltul tinde sa se desprindaexpunand dentina care este moale si se abrazeaza rapid; la
dentitia permanentaeste hipomineralizat, subtire, friabil.
Dentinogeneza imperfecta
Dentinogeneza imperfecta
Displazia dentinara tipI
Displazia dentinara tip II
Osteogeneza imperfecta (OI)
- determinata de mutatii ale genelor: COL1A1 (17q) codifica sinteza procolagenului 1
si COL1A2 (7q) ce codifica procolagenul 2.
- Incidenta:1/15000-1/40000;
- Se transmite autosomal dominant, foarte rar autosomal recesiv.
Manifestarile clinice: osteogeneza imperfecta tip III: deformari osoase la nastere
datorate fracturilor n uter sau n primul an de viata urmare a fracturilor din timpul
nasterii, statura mica, sclerotica bleu, dentinogeneza imperfecta, surditate.
Odontodisplazia
Odontodisplazia regionala
COMPONENTA GENETICA A FISURILOR LABIO-PALATINE
CHEILOSCHISIS (Fisura labial)
-lipsa de coalescenta a mugurilor maxilari cu cei nazali mediani
- + procesele palatine ale maxilarului=> fisura de palat
- lipsa de coalescenta = aplazia, hipolazia mugurilor, persistenta epiteliului de
acoperire
- -afecteaz buza superioara, poate fi unilaterala ( n 80% din cazuri; mai frecvent
localizat n partea stnga a fetei) sau bilaterala
- izolat sau sindromic
- Incidenta: 1/1000: 50%-> buza superioara; 25% din cazuri izolata; 30% din
fisurile orofaciale.
- Mod de transmitere: multifactorial si autosomal dominant ( izo -lata)
- -risc de recurenta: un parinte afectat: 4%; un parinte si un frate afectat:12%; ambii
parinti afectati: 35%;
CHEILO-PALATOSCHISIS (fisur labial i palatin)
- fisura labial asociat cu fisura palatin:2-11%
- 230 de sindroame
-sporadice
-inciden: 1-2/1000
- sex ratio: 2M:1F
Etiologie: multifactorial i autosomal dominant
- antiepilepticele, alcoolul, toxoplasmoza, hipervitaminoza A, nitraii, solvenii organici,
drogurile (cocaina, heroina)
Sindrom Patau (trisomia 13)
PALATOSCHISIS (Fisura palatin)
-eecul nchiderii palatului datorit defectelor de sudare a celor doi muguri nazalii
mediani i dintre acetia i mugurii maxilari
- izolat
- sindromic: peste 150 de sindroame
- inciden:2/1000; 30% din fisurile orofaciale; 50% asociat cu alte anomalii congenitale
- sex ratio : M<F
-malnurtiie, infecii nazofaringiene, ale urechii medii, dificulti de fonaie
Etiologie: multifactorial, monogenic Xr (Xq21); aD (6pter)
Sindromul oro-facio-digital I
Microcefalie, micrognatie, hipoplazia oaselor zygomatice, cheilo+/-palatoschisis,
anchiloglosie, polidactilie, sindactilie, criptorhidism,
limba fisurat
autosomal recesiv
Pictures: Cleft Lip
Pictures: Cleft Palate