C A P I T O L U L 2 
Genomul uman –
Cunoașterea organizării, variației și transmiterii genomului
uman este esențială pentru aprecierea rolului geneticii în
medicină, precum și a principiilor emergente medicinii geno­
mice și personalizate. În prezent, accesul la secvența geno­
mului uman și recunoașterea rolului variației genomice în
cazul unei boli permit utilizarea pe scară largă a influenței
acestei variații asupra sănătății umane. Analiza comparativă
a genomurilor individuale evidențiază primul mesaj major al
acestui volum – fiecare individ are propria sa constituție
genetică, o combinație unică și caracteristică de produși genici
realizată în urma interacțiunii reciproce între secvența
genomică și setul particular de factori de mediu în care se
dezvoltă acel individ. După cum s-a precizat în capitolul
precedent, această constituție genetică unică reflectă ceea ce
Garrod denumea cu mai mult de un secol în urmă individu-
alitate chimică oferind o fundamentare conceptuală pentru
practica medicinii genomice și personalizate.
Prin urmare, progresele tehnologiei genomice și explozia
de cunoștințe și informații derivate din Proiectul Genomul
Uman joacă astfel un rol transformator în integrarea și apli­
carea conceptelor și descoperirilor din domeniul geneticii în
practica medicală.
GENOMUL UMAN ȘI BAZELE CROMOZOMIALE
ALE EREDITĂȚII
Aprecierea importanței geneticii în medicină presupune
cunoașterea naturii materialului ereditar, a modului cum
este organizat acesta în genomul uman, cum se transmite
celulelor fiice în timpul diviziunii celulare și în succesiunea
generațiilor prin reproducere. Genomul uman este format
dintr-o mare cantitate de acid dezoxiribonucleic (ADN) care
conține în cadrul structurii sale informația genetică necesară
pentru direcționarea tuturor stadiilor embriogenezei, dezvol­
tării, metabolismului și reproducerii – în esență, toate
aspectele care contribuie ca un individ uman să fie un organ­
ism funcțional. Fiecare celulă nucleată din corp conține
propria sa copie a genomului uman, care, depinzând de cum
se definește termenul, poate avea între 20.000 și 50.000 de
gene (a se vedea Cadranul următor). Genele, pe care în acest
moment le considerăm simplu și în sens general drept unități
funcționale ale informației genetice, sunt înscrise în ADN-ul
genomic și organizate sub forma unor organite asemănătoare
noțiuni introductive
ANALIZA CROMOZOMIALĂ ȘI GENOMICĂ
ÎN MEDICINA CLINICĂ
Analiza cromozomială și genomică au devenit o procedură
importantă de diagnostic în medicina clinică. Aceste aplicații,
descrise detaliat în capitolele următoare, includ următoarele
aspecte:
• Diagnosticul clinic. Numeroase afecțiuni medicale, inclu­
zând și unele boli comune, sunt asociate cu modificări
cromozomiale de număr sau de structură și, în vederea
diagnosticării și consultului genetic, necesită o analiza
cromozomială sau genomică (a se vedea Capitolele 5 și 6).
• Identificarea genei. Un obiectiv major al geneticii și geno­
micii medicale actuale este acela de a identifica gene speci­
fice și de a elucida contribuțiile lor asupra stării de sănătate
sau boală. Asupra acestui subiect se face referire adesea, dar
va fi prezentat în detaliu în Capitolul 10.
• Genomica bolii canceroase. Modificările genomice și cro­
mozomiale care se produc în celulele somatice sunt impli­
cate în inițierea și dezvoltarea multor forme de cancer (a
se vedea Capitolul 15).
• Tratamentul bolilor genetice. Evaluarea integrității, consti­
tuției și stadiului de diferențiere a genomului este importantă
pentru dezvoltarea celulelor stem pluripotente specifice pa­­
cientului, utilizate în scop terapeutic (a se vedea Capitolul 13).
• Diagnosticul prenatal. Analiza cromozomială și genomică
este o etapă esențială în diagnosticul prenatal (a se vedea
Capitolul 17).
unor bastonașe numite cromozomi, localizate în nucleul
fiecărei celule. Influența genelor și a geneticii asupra stării de
sănătate și boală este profundă, iar originea ei se găsește în
informația codificată în ADN-ul care formează genomul
uman.
Fiecare specie are un complement cromozomial caracte­
ristic (cariotip) prin număr, morfologie și informația genetică
cromozomială care formează genomul. Genele sunt localizate
într-o succesiune liniară în cromozomi, fiecare genă având o
poziție precisă denumită locus. O hartă genică reprezintă
harta localizării genomice a genelor și este caracteristică
fiecărei specii și indivizilor din cadrul unei specii.
Studiul cromozomilor, al structurii lor și al rolului lor în
ereditate se numește citogenetică. Citogenetica umană s-a
născut ca știință abia în 1956, când s-a demonstrat pentru
prima oară că numărul normal de cromozomi umani este
3
4 THOMPSON & THOMPSON GENETICĂ MEDICALĂ

46. De atunci, s-au acumulat multe cunoștințe despre cro­ locus specific, omologii pot avea secvențe identice sau dife­
mozomii umani, structura și compoziția lor normală, iden­ rite; aceste forme diferite ale unei gene poartă numele de
titatea genelor pe care le conțin, precum și despre numeroasele alele. Unul dintre cei doi cromozomi omologi ai unei perechi
și variatele anomalii cromozomiale. se moștenește de la tată iar celălalt de la mamă. În general,
Cu excepția celulelor care se transformă în gameți cei doi cromozomi ai unei perechi de autozomi nu se deoseb­
(celulele liniei germinale), toate celulele care contribuie la esc între ei microscopic. La femei, cromozomii de sex, cei
formarea structurilor corpului sunt denumite celule soma­ doi cromozomi X, nu se deosebesc între ei. La bărbați, însă,
tice (soma, corp). Genomul prezent în nucleul celulelor cromozomii de sex diferă între ei. Un cromozom al perechii
somatice umane conține 46 de cromozomi, are 24 de tipuri este X, identic morfologic celor doi cromozomi de la femeie,
de cromozomi diferite morfologic și este organizat în 23 de pe care bărbatul îl moștenește de la mama sa și îl transmite
perechi (Fig.2-1). Dintre cele 23 de perechi de cromozomi, fiicelor sale; celălalt cromozom al perechii, cromozomul Y,
22 sunt deopotrivă la bărbați și la femei fiind numiți auto­ este moștenit de la tată și este transmis numai fiilor săi. În
zomi și numerotați în ordinea descrescătoare a mărimii lor, Capitolul 6, în care vom explora bazele cromozomiale și
de la cei mai mari către cei mai mici. Perechea 23 include doi genomice ale bolilor umane, vom expune câteva excepții de
cromozomi de sex diferiți: cromozomul X și cromozomul Y la regula simplă și aproape universală că femeile au cromo­
la bărbați și doi cromozomi X la femei. Un aspect fundamen­ zomii de sex XX și bărbații XY.
tal al genomului uman este acela că fiecare cromozom poartă Pe lângă genomul nuclear, o mică dar importantă parte
un set diferit de gene dispuse într-o succesiune liniară de-a a genomului uman se găsește în mitocondria din cito­
lungul moleculei sale de ADN. Cromozomii unei perechi plasma celulei (vezi Fig.2-1). Cromozomul mitocondrial,
(denumiți cromozomi omologi sau omologi) conțin ce va fi descris mai jos în acest capitol, prezintă un număr
informație genetică echivalentă între ei; astfel că, ei au carac­ de particularități care-l deosebesc de restul genomului
teristic aceleași gene în aceeași ordine. Totuși, la nivelul unui uman.

Celula somatică

Cromozomi Cromozomi nucleari

mitocondriali

CAGGTCTTAGCCATTCGAATCGTACGCTAGCA CAGGTCTTAGCCATTCGAATCGTACGCTAGCA CAGGTCTTAGCCATTCGAATCGTACGCTAGCA CAGGTCTTAGCCATTCGAATCGTACGCTAGCA

ATTCTTATAATCGTACGCTAGCAATTCTTATGGA
AACTGTGAATAGGCTTATAACAGGTCAGGTCT
TAGCCATTCGAATCGTACGCTAGCAATTCTTAT
AATCGTACGCTAGCAATTCTTATGGAAACTGTG
AATAGGCTTATAACAGGTCAGGTCTTAGCCATT
CGAATCGTACGCTAGCAATTCTTATAATCGTAC
GCTAGCAATTCTTATGGAAACTGTGAATAGGCT
TATAACAGGTCAGGTCTTAGCCATTCGAATCGT
ACGCTAGCAATTCTTATAATCGTACGCTAGCAA
TTCTTATGGAAACTGTGAATAGGCTTATAACAG
GTCAGGTCTTAGCCATTCGAATCGTACGCTAGC
AATTCTTATAATCGTACGCTAGCAATTCTTATGG
AAACTGTGAATAGGCTTATAACAGGTCAGGTCT
TAGCCATTCGAATCGTACGCTAGCAATTCTTATA
ATCGTACGCTAGCAATTCTTATGGAAACTGTAA
TAGGCTTATAACAGGTCAGGTCTTAGCCATTCG
AATCGTACGCTAGCAATTCTTATAATCGTACGCT
AGCAATTCTTATGGAAACTGTGAATAGGCTTATA
ACAGGTCAGGTCTTAGCCATTCGAATCGTACG
CTAGCAATTCTTATAATCGTACGCTAGCAATTCT
TATGGAAACTGTGAATAGGCTTATAACAGGTCA
GGTCTTAGCCATTCGAATCGTACGCTAGCAATT
CTTATAATCGTACGCTAGCAATTCTTATGGAAAC
TGTGAATAGGCTTATAACAGGTCAGGTCTTAGC
CATTCGAATCGTACGCTAGCAATTCTTATAATCG
ATTCTTATAATCGTACGCTAGCAATTCTTATGGA
AACTGTGAATAGGCTTATAACAGGTCAGGTCT
TAGCCATTCGAATCGTACGCTAGCAATTCTTAT
AATCGTACGCTAGCAATTCTTATGGAAACTGTG
AATAGGCTTATAACAGGTCAGGTCTTAGCCATT
CGAATCGTACGCTAGCAATTCTTATAATCGTAC
GCTAGCAATTCTTATGGAAACTGTGAATAGGCT
TATAACAGGTCAGGTCTTAGCCATTCGAATCGT
ACGCTAGCAATTCTTATAATCGTACGCTAGCAA
TTCTTATGGAAACTGTGAATAGGCTTATAACAG
GTCAGGTCTTAGCCATTCGAATCGTACGCTAGC
AATTCTTATAATCGTACGCTAGCAATTCTTATGG
AAACTGTGAATAGGCTTATAACAGGTCAGGTCT
TAGCCATTCGAATCGTACGCTAGCAATTCTTATA
ATCGTACGCTAGCAATTCTTATGGAAACTGTAA
TAGGCTTATAACAGGTCAGGTCTTAGCCATTCG
AATCGTACGCTAGCAATTCTTATAATCGTACGCT
AGCAATTCTTATGGAAACTGTGAATAGGCTTATA
ACAGGTCAGGTCTTAGCCATTCGAATCGTACG
CTAGCAATTCTTATAATCGTACGCTAGCAATTCT
TATGGAAACTGTGAATAGGCTTATAACAGGTCA
GGTCTTAGCCATTCGAATCGTACGCTAGCAATT
CTTATAATCGTACGCTAGCAATTCTTATGGAAAC
TGTGAATAGGCTTATAACAGGTCAGGTCTTAGC
CATTCGAATCGTACGCTAGCAATTCTTATAATCG
ATTCTTATAATCGTACGCTAGCAATTCTTATGGA
AACTGTGAATAGGCTTATAACAGGTCAGGTCT
TAGCCATTCGAATCGTACGCTAGCAATTCTTAT
AATCGTACGCTAGCAATTCTTATGGAAACTGTG
AATAGGCTTATAACAGGTCAGGTCTTAGCCATT
CGAATCGTACGCTAGCAATTCTTATAATCGTAC
GCTAGCAATTCTTATGGAAACTGTGAATAGGCT
TATAACAGGTCAGGTCTTAGCCATTCGAATCGT
ACGCTAGCAATTCTTATAATCGTACGCTAGCAA
TTCTTATGGAAACTGTGAATAGGCTTATAACAG
GTCAGGTCTTAGCCATTCGAATCGTACGCTAGC
AATTCTTATAATCGTACGCTAGCAATTCTTATGG
AAACTGTGAATAGGCTTATAACAGGTCAGGTCT
TAGCCATTCGAATCGTACGCTAGCAATTCTTATA
ATCGTACGCTAGCAATTCTTATGGAAACTGTAA
TAGGCTTATAACAGGTCAGGTCTTAGCCATTCG
AATCGTACGCTAGCAATTCTTATAATCGTACGCT
AGCAATTCTTATGGAAACTGTGAATAGGCTTATA
ACAGGTCAGGTCTTAGCCATTCGAATCGTACG
CTAGCAATTCTTATAATCGTACGCTAGCAATTCT
TATGGAAACTGTGAATAGGCTTATAACAGGTCA
GGTCTTAGCCATTCGAATCGTACGCTAGCAATT
CTTATAATCGTACGCTAGCAATTCTTATGGAAAC
TGTGAATAGGCTTATAACAGGTCAGGTCTTAGC
CATTCGAATCGTACGCTAGCAATTCTTATAATCG
ATTCTTATAATCGTACGCTAGCAATTCTTATGGA
AACTGTGAATAGGCTTATAACAGGTCAGGTCT
TAGCCATTCGAATCGTACGCTAGCAATTCTTAT
AATCGTACGCTAGCAATTCTTATGGAAACTGTG
AATAGGCTTATAACAGGTCAGGTCTTAGCCATT
CGAATCGTACGCTAGCAATTCTTATAATCGTAC
GCTAGCAATTCTTATGGAAACTGTGAATAGGCT
TATAACAGGTCAGGTCTTAGCCATTCGAATCGT
ACGCTAGCAATTCTTATAATCGTACGCTAGCAA
TTCTTATGGAAACTGTGAATAGGCTTATAACAG
GTCAGGTCTTAGCCATTCGAATCGTACGCTAGC
AATTCTTATAATCGTACGCTAGCAATTCTTATGG
AAACTGTGAATAGGCTTATAACAGGTCAGGTCT
TAGCCATTCGAATCGTACGCTAGCAATTCTTATA
ATCGTACGCTAGCAATTCTTATGGAAACTGTAA
TAGGCTTATAACAGGTCAGGTCTTAGCCATTCG
AATCGTACGCTAGCAATTCTTATAATCGTACGCT
AGCAATTCTTATGGAAACTGTGAATAGGCTTATA
ACAGGTCAGGTCTTAGCCATTCGAATCGTACG
CTAGCAATTCTTATAATCGTACGCTAGCAATTCT
TATGGAAACTGTGAATAGGCTTATAACAGGTCA
GGTCTTAGCCATTCGAATCGTACGCTAGCAATT
CTTATAATCGTACGCTAGCAATTCTTATGGAAAC
TGTGAATAGGCTTATAACAGGTCAGGTCTTAGC
CATTCGAATCGTACGCTAGCAATTCTTATAATCG

...CTAGCAATTCTTATAATCGTACGCTAG
TCTTATGGAAACTGTGAATAGGCTTATAACAGGAG
GTCTTAGCCATTCGAATCGTACGCTAGC...
Secvență a genomului uman
Figura 2-1 Genomul uman, înscris atât în cromozomii nucleari cât și cei mitocondriali. Vezi Surse și
mulțumiri..
 CAPITOLUL 2 — Genomul uman – noțiuni introductive 5

Purine Pirimidine

NH2 O

C C
N CH3
N C HN C
CH
HC C C CH
N O N
N
H H O
Adenină (A) Timină (T) _ 5' Bază
O P O CH2 O
_
O C C
H H
H H
O NH2 3' C C
OH H
C N C
HN C N CH Fosfat Dezoxiriboză
CH
C C C CH
H2N N O N
N
H H
Guanină (G) Citozină (C)

Figura 2-2  Cele 4 baze azotate ale ADN și structura generală a unui nucleotid ADN. Fiecare dintre cele
4 baze se leagă cu dezoxiriboza (prin legături de hidrogen indicate prin culoarea magenta) și cu un grup
fosfat pentru a forma nucleotidul corespunzător.

GENELE DIN GENOMUL UMAN
Ce este gena? Câte gene avem? Aceste întrebări au răspunsuri
mult mai dificil de găsit decât pare.
Termenul genă, introdus pentru prima dată în 1908, a fost
utilizat în multe contexte diferite de la prima descriere a carac­
teristicilor esențiale ale „unităților ereditare“ făcută de Mendel
cu peste 150 de ani în urmă. Pentru medici (și, de asemenea,
pentru Mendel și alți geneticieni din vremea sa), o genă poate fi
definită prin efectul vizibil asupra unui organism și funcția de
transmitere în succesiunea generațiilor determinată statistic.
Pentru medicii geneticieni, o genă este recunoscută clinic în
contextul unei variante observabile care determină o tulburare
clinică distinctă. În prezent sunt recunoscute aproximativ 5.000
de tulburări de acest tip (vezi Capitolul 7).
Proiectul Genomul Uman oferă o bază mult mai sistematică
pentru descrierea genelor umane, susținută mai degrabă pe
analiza secvenței ADN decât pe criteriul clinic și studii familiale;
de fapt, acesta a fost unul dintre motivele pentru care a fost inițiat
proiectul la sfârșitul anilor ’80. Cu toate acestea, deși secvențierea
era completă în 2003, era evident că abilitatea noastră de a
recunoaște caracteristicile unei secvențe care sugerează existența
sau identitatea unei gene era limitată. Interpretarea secvenței
genomice umane și corelația variației ei cu biologia umană, atât
în starea de sănătate cât și cea de boală, este o provocare constantă
a cercetării biomedicale.
Deși catalogul definitiv al genelor umane rămâne un obiectiv
dificil de realizat, se recunosc două tipuri generale de gene, acelea
al căror produs de sinteză este o proteină și acelea al căror produs
este un ARN funcțional.
• Numărul de gene codificatoare de proteine – recunoscut
ca o caracteristică a genomului va fi prezentat în Capitolul
3 – este estimat între 20.000 și 25.000. În această carte, se
folosește un număr aproximativ de 20.000 de gene, dar
cititorul ar trebui să știe că această cifră este imprecisă și
posibil subestimată.
• În plus, de câteva decenii se știa clar că produsul final al
unor gene nu este o proteină ci un ARN transcris folosind
ca matriță secvența ADN. Există numeroase tipuri diferite
de astfel de gene ARN (denumite, de obicei, gene neco­
dificatoare pentru a le deosebi de genele codificatoare de
proteine) și, în prezent, se estimează că mai există încă cel
puțin alte 20.000-25.000 de gene ARN necodificatoare în
genomul uman.
Prin urmare – în funcție de ceea ce înțelege fiecare prin
această noțiune – numărul de gene din genomul uman este
estimat între 20.000 și 50.000 de gene. Totuși, cititorul va aprecia
că acestă cifră se poate schimba, în funcție de evoluția definițiilor,
posibilitățile tehnologice și precizia analitică, progresul infor­
matic și medicina digitală, precum și adnotarea mai completă a
genomului.

Structura ADN: scurtă recenzie distincte: un glucid cu 5 atomi de carbon, dezoxiriboza; o

Înaintea unui studiu detaliat al organizării genomului uman bază azotată; și un grup fosfat (Fig.2-2). Bazele azotate pot fi
și a cromozomilor săi, este necesară o analiză a naturii ADN de două tipuri: purinice și pirimidinice. În ADN cele două
care formează genomul. ADN este o macromoleculă de acid tipuri de baze purinice sunt adenina (A) și guanina (G), iar
nucleic cu structură polimerică formată din trei elemente cele două tipuri de baze pirimidinice sunt timina (T) și
6 THOMPSON & THOMPSON GENETICĂ MEDICALĂ

A B
_
capătul 5’ O Legături 3.4 Å
_ 5' de hidrogen
O P O 3'
O C
Baza 1 G
H2C 5'
O
C C
H H
H H
3' C C
C
O H G
34 Å
_
O P O

O
Baza 2 T
H2C 5'
O A
C C
H H
H H
3' C C
O H C
_ G
O P O

O 3'
Baza 3
H2C 5' 5'
O
C C
H H
H H
3' C C
capătul 3’
OH H 20 Å

Figura 2-3  Structura moleculei ADN. A, O regiune a secvenței nucleotidice a unei catene ADN în care
se observă legăturile fosfodiester 3’-5’ asigurând continuitatea nucleotidelor învecinate. B, Modelul dublei
elice ADN conform propunerii lui Watson și Crick. „Treptele“ orizontale reprezintă legăturile dintre bazele
azotate pereche. Se crede că elicea este răsucită spre dreapta deoarece catena care merge de jos-stânga în
sus-dreapta înfășoară catena opusă. Secțiunea detaliată a figurii ilustrează cele două catene complementare
ADN, arătând perechile de baze AT și GC. Rețineți că orientarea celor două catene este antiparalelă. Vezi
Surse și mulțumiri.

citozina (C). Nucleotidele, fiecare dintre ele fiind compusă
din bază azotată, grup fosfat și pentoză, polimerizează în
catene lungi polinucleotidice prin legături 5’-3’ fosfodiester
formate între dezoxiribozele adiacente (Fig. 2-3A). În
genomul uman, aceste lanțuri polinucleotidice există sub
forma dublului helix (Fig.2-3B) având lungimi mari de sute
de milioane de nucleotide ca în cazul celui mai mare cromo­
zom uman.
Structura anatomică a ADN poartă informația genetică
înscrisă chimic, ceea ce permite transmiterea fidelă a
informației genetice de la celula mamă la celulele fiice și de
la o generație la alta. În același timp, structura primară a
ADN specifică secvența de aminoacizi din lanțurile polipep­
tidice ale proteinelor, așa cum se va descrie în capitolul
următor. ADN prezintă caracteristici adecvate funcțiilor
sale. Modelul structurii originale a ADN, elucidat de James
Watson și Francis Crick în 1953, arată similar unei duble
elice (vezi Fig.2-3B). Structura elicoidală este asemănătoare
unei scări în spirală răsucite spre dreapta în care cele două
catene polinucleotidice orientate în direcții opuse sunt legate
între ele prin punți de hidrogen între perechile de baze
azotate complementare: T unei catene se împerechează cu A
catenei complementare, iar G cu C. Natura specifică a
informației genetice codificată în genomul uman corespunde
secvenței de baze azotate C, A, G și T prezente în cele două
catene ale dublului helix dispuse în fiecare dintre cromo­
zomi, atât în nucleu cât și în mitocondrie (vezi Fig. 2-1).
Având în vedere complementaritatea celor două catene
ADN, cunoașterea secvenței de baze nucleotidice a unei
catene permite automatic determinarea secvenței de baze
nucleotidice a catenei pereche. Structura dublu-catenară a
moleculei ADN îi permite să se replice fidel prin separarea
celor două catene, urmată de sinteza noilor catene comple­
mentare în concordanță cu secvența originală a catenelor
matriță (Fig. 2-4). De asemenea, ori de câte ori este necesar,
complementaritatea bazelor permite o reparare eficientă și
corectă a moleculei ADN cu erori de replicare.
Structura cromozomilor umani
Structura genelor din genomul uman, precum și factorii
determinanți ai expresiei genice sunt specificați în ADN-ul
celor 46 de cromozomi umani din nucleul celulei somatice
plus ADN-ul cromozomului mitocondrial. Fiecare
 CAPITOLUL 2 — Genomul uman – noțiuni introductive 7

cromozom uman este alcătuit dintr-o singură moleculă ADN proteine specializate din clase diferite. Exceptând perioada
dublu catenară, continuă; fiecărui cromozom îi corespunde diviziunii celulare, cromatina este distribuită în tot spațiul
o moleculă dublu-catenară, lungă, astfel că genomul nuclear nuclear prezentând un aspect relativ omogen la microscop.
are 46 molecule ADN liniare totalizând peste 6 miliarde de Atunci când celula se divide, genomul său condensat este
perechi de nucleotide (vezi Fig. 2-1). vizibil microscopic sub forma cromozomilor. Prin urmare,
Cromozomii nu sunt formați numai din ADN-ul dublu cromozomii sunt vizibili ca structuri distincte doar în timpul
catenar. În interiorul fiecărei celule, genomul este organizat diviziunii celulare, dar își păstrează integritatea și între
în cromatină, în care ADN-ul genomic se asociază cu diviziunile celulare.
În cromatină, molecula ADN cromozomială se asociază
5'
cu o familie de proteine cromozomiale numite histone. Acest
3'
G C complex interacționează cu un grup heterogen de proteine
G C
C G nonhistonice, proteine implicate în stabilirea unei structuri
A T spațiale și funcționale adecvate care să asigure comporta­
G
A
C
T
mentul normal al cromozomilor și expresia corespunzătoare
T A
a genelor.
G
A
C
T
Se cunosc cinci clase majore de histone care joacă un rol
C
T
G
A
fundamental în împachetarea (compactarea) cromatinei.
Există câte două copii ale fiecărei histone H2A, H2B, H3 și
G
A T
C
H4 dispuse în miezul nucleozomului formând octamerul
T A T A
histonic în jurul căruia se înfășoară un segment de ADN
C 3' 5' G
G C G C dublu-catenar similar unui fir pe o bobină (Fig. 2-5). ADN-ul
asociat octamerului histonic are circa 140 de perechi de baze
A T A T
T A T A

T A T A (pb) și formează două ture în jurul acestuia. După un scurt

G C G C
G C G C (între 20 și 60 pb) segment ADN „spacer“ se formează
următorul complex ADN-octamer histonic și, în continuare,
C G C G

A
G
T
C
A
G
T
C
se adaugă succesiv noi complexe ADN-octamer histonic
A
T
T
A
A
T
T
A
conferind cromatinei un aspect asemănător unui șirag de
T A T A
mărgele pe o ață. Fiecare complex ADN-octamer histonic
5' 3' 5' 3' este numit nucleozom (vezi Fig. 2-5) și reprezintă unitatea
Figura 2-4 Replicarea dublului helix ADN are ca rezultat formarea structurală de bază a cromatinei. Fiecare dintre cei 46 de
celor două molecule fiice, fiecare fiind formată dintr-o catenă veche și cromozomi umani conține între câteva sute de mii și mai mult
una nou sintetizată. de un milion de nucleozomi. Cea de a cincea histonă, H1, se

~30 nm ~10 nm 2 nm

Fiecare buclă
Celula în interfaza conține
timpurie ~100-200 kb
ADN

~140 pb
ADN

Regiune a
cromozomului Octamer
interfazic histonic
Nucleu Solenoid Fibra de cromatină Dublul helix
interfazic („șirag de mărgele pe o ață“)

Figura 2-5  Nivelurile de organizare a cromatinei în cromozomul uman.

8 THOMPSON & THOMPSON GENETICĂ MEDICALĂ
fixează la ADN-ul „spacer“ și ADN-ul nucleozomului
formând legătura internucleozomală care conectează doi
nucleozomi succesivi. Cantitatea de ADN asociat miezului
nucleozomic împreună cu ADN-ul „spacer“ conține aproxi­
mativ 200 pb. Pe lângă principalele tipuri de histone mai
există și un număr de histone specializate care pot înlocui
histonele H3 sau H2A conferind ADN-ului genomic carac­
teristici specifice în regiunile cromozomiale respective. De
asemenea, histonele pot suferi modificări chimice producând
schimbarea proprietăților nucleozomilor care le conțin. Așa
cum se va prezenta mai detaliat în Capitolul 3, modelul tipu­
rilor principale de histone specializate și modificările lor
poate varia de la o celulă la alta considerându-se a fi
răspunzător de împachetarea ADN și conformația accesibilă
moleculelor reglatoare care determină expresia genică sau
alte funcții genomice.
Pe parcursul ciclului celular, după cum se va detalia mai
jos în acest capitol, cromozomii trec prin faze succesive de
condensare și decondensare. Totuși, chiar și atunci când
cromozomii sunt mai lacși, decondensați, în interfaza ciclu­
lui celular, ADN-ul împachetat în cromatină este mai com­
pactat decât ar fi în forma sa nativă de dublă elice, neasociat
cu proteine. Mai mult, filamentele lungi cu nucleozomi sunt
ele însele condensate într-o structură elicală secundară,
fibra de cromatină, rezultată prin înfășurarea filamentelor
în jurul unui „solenoid“ (din grecescul solenoeides, tub în
formă de cilindru) și considerată unitatea fundamentală de
organizare a cromatinei (vezi Fig. 2-5). La rândul lor, sole­
noizii se pliază în bucle și domenii atașate la intervale de
aproximativ 100.000 pb (echivalentul a 100 kilobaze [kb],
deoarece 1 kb = 1.000 pb) unui schelet proteic (matrice),
nonhistonic, din interiorul nucleului. S-a presupus că
aceste bucle sunt unități funcționale ale genomului, iar
punctele de atașare la schelet ale fiecărei bucle sunt specifice
de-a lungul ADN-ului cromozomial. După cum se va
observa în continuare, unul dintre nivelurile de control al
expresiei genice depinde de modul cum ADN-ul și genele
se condensează în cromozomi și de interacțiunile acestora
cu proteinele cromatinei în procesul de organizare a ADN
în celulă.
Imensa cantitate de ADN poate fi observată după prelu­
crarea cromozomilor cu scopul de a separa ADN-ul de
scheletul proteic (vezi Fig. 2-1). Prin eliberarea ADN-ului
în acest mod, pot fi vizualizate atât bucle lungi de ADN cât
și scheletul proteic cu forma identică a unui cromozom
tipic.
Cromozomul mitocondrial
După cum s-a amintit deja, un grup mic, dar important de
gene ale genomului uman se găsesc în mitocondriile cito­
plasmei (vezi Fig. 2-1), Genele mitocondriale se transmit
exclusiv pe linie maternă (vezi Capitolul 7). Celulele umane
au sute sau mii de mitocondrii, fiecare având mai multe copii
ale unei molecule mici, circulare reprezentată de cromozo­
mul mitocondrial. ADN-ul mitocondrial are o lungime de
numai 16 kb (reprezentând un segment minuscul compara­
tiv cu lungimea celui mai mic cromozom nuclear) și conține
doar 37 de gene. Deși produșii acestor gene sunt activi în
mitocondrie, majoritatea proteinelor din mitocondrie sunt,
în realitate, produși ai genelor nucleare. S-au descris mutații
mitocondriale în afecțiuni transmise exclusiv pe linie
maternă dar și în cazul unor tulburări sporadice       (Cazul 33)     
(vezi Capitolele 7 și 12).
Secvența genomului uman
Plecând de la cunoștințele generale despre structura și semni­
ficația clinică a cromozomilor și genelor pe care le poartă,
oamenii de știință și-au concentrat atenția asupra identificării
și localizării unor gene specifice din genomul uman. Din
acest efort comun a fost inițiat Proiectul Geno­mul Uman
care a reunit sute de laboratoare din întreaga lume într-un
consorțiu internațional pentru a determina secvența
completă a celor 3 × 109 pb (3.300 milioane de pb ale unui
set haploid de cromozomi) din ADN nuclear distribuită în
cele 24 tipuri diferite de cromozomi umani (22 de autozomi,
plus cromozomii X și Y).
Timp de un deceniu și jumătate, susținute de progresele
majore ale tehnologiei de secvențiere a ADN, marile centre
de secvențiere au colaborat pentru stabilirea ordinii liniare a
nucleotidelor ADN ale fiecărui cromozom prin secvențierea
unor segmente mici asamblate, ulterior, în secvențe con­
tinue. În anul 2003, la finalizarea Proiectului Genomul
Uman, s-a publicat o secvență consens de „referință“ obținută
prin secvențierea unor genomuri provenite de la mai multe
persoane diferite și utilizată ca bază în analize comparative
cu secvențele genomurilor individuale. Această secvență de
referință se găsește în bazele de date accesibile public pentru
a facilita aplicarea în practica medicală a descoperirilor
științifice. Secvența genomică este prezentată, de regulă, în
direcția 5’-3’ doar pe una dintre cele două catene ADN
pentru că secvența catenei complementare 3’-5’ poate fi
dedusă pe baza structurii complementare a moleculei ADN
descrisă mai sus (Fig. 2-6).
Organizarea genomului uman
Cromozomii nu sunt doar o colecție aleatorie de gene dife­
rite și alte secvențe ADN. Regiuni genomice cu caracteristici
similare tind să se grupeze, iar organizarea funcțională a
genomului reflectă secvența și structura sa. Unele regiuni
cromozomiale sau chiar cromozomi întregi au o densitate
genică mare (regiuni „urbane“), în timp ce altele au o densi­
tate genică scăzută (regiuni „deșertice“) (Fig. 2-7). Conse­
cințele clinice ale anomaliilor structurale genomice reflectă
natura specifică a genelor și secvențelor implicate. Prin
urmare, anomaliile cromozomilor sau regiunilor cromozo­
miale cu densitate genică mare tind să producă efecte clinice
mult mai severe decât defectele unor regiuni genomice simi­
lare ca mărime, dar cu densitate genică mică.
Ca urmare a cunoștințelor furnizate de Proiectul Genomul
Uman, rezultă clar că organizarea ADN în genomul uman
este mult mai variată și complexă decât se credea anterior.
Din miile de milioane pb ADN ale oricărui genom, mai
 CAPITOLUL 2 — Genomul uman – noțiuni introductive 9

5´ ... G G A T T T C T A G G T A A C T C A G T C G A ... 3´
Dublu helix
3´ ... C C T A A A G A T C C A T T G A G T C A G C T ... 5´

Secvența ... G G AT T T C T A G G T A A C T C A G T C G A ...

de referință

Individul 1 ... G G A T T T C T A G G T A A C T C A G T C G A ...

Individul 2 ... G G A T T T C C A G G T A A C T C A G T C G A ...
Individul 3 ... G G A T T T C C A G G T A A C T C A G T C G A ...
Individul 4 ... G G A T T T C T A G G T A A C T C A G T A G A ...
Individul 5 ... G G A T - - C T A G G T A A C T C A G T C G A ...
Figura 2-6  Un segment din secvența de referință a genomului uman. Prin convenție, sunt prezentate
numai secvențele unei catene de ADN, deoarece secvența catenei complementare poate fi dedusă pe baza
structurii dublu catenare a ADN-ului (prezentată mai sus secvența de referință). Secvența ADN a unui
grup de indivizi este similară, dar nu identică cu cea de referință și se observă schimbarea unui singur
nucleotid la unii indivizi și o mică deleție a două baze la alții.

1
2000 Cromozomi „bogați”
în gene

Densitatea genică medie:

19 ~6.7 gene/Mb
1500
11 2
Numărul de gene

17
12 6 3
1000
16 14 7 5
9
X 4
10
20 8
15
500
22
13
21 18
Cromozomi
„săraci” în gene
Y
0
0 50 100 150 200 250
Mărimea cromozomului (Mb)

Figura 2-7  Mărimea și conținutul de gene al celor 24 de cromozomi umani. Linia diagonală punctată
corespunde densității medii a genelor din genom, aproximativ 6,7 gene codificatoare de proteine per
megabază (Mb). Cromozomii relativ bogați în gene sunt deasupra diagonalei și au tendința de a fi localizați
în partea stângă, superior. Cromozomii relativ săraci în gene sunt sub diagonală și au tendința de a fi
localizați în partea dreaptă, inferior. Vezi Surse și mulțumiri.
10 THOMPSON & THOMPSON GENETICĂ MEDICALĂ
puțin de 1,5% din genom codifică, de fapt, proteine. Se
credea că elementele de reglare care influențează sau
determină modele de expresie genică în timpul dezvoltării
sau țesuturi ar reprezenta încă aproximativ 5% din secvența
genomică dar, recent, studiile asupra caracteristicilor croma­
tinei sugerează că o cantitate mult mai mare din genom poate
furniza semnale relevante pentru funcțiile genomice. Aproxi­
mativ jumătate din lungimea totală a secvenței liniare
genomice constă din așa-numita copie-simplă sau ADN cu
secvențe unice per genom, adică ADN a cărui ordine liniară
de nucleotide specifice este reprezentată doar o singură dată
(sau cel mult un număr mic de copii) în genom. Această
observație poate părea surprin­zătoare având în vedere că
există doar patru tipuri diferite de nucleotide în ADN. Dar
dacă luăm în considerare chiar și un segment genomic mic
cu o lungime de numai 10 baze combinând cele patru tipuri
de nucleotide se obțin peste un milion de secvențe de nucleo­
tide posibile. Și, deși ordinea bazelor în genom nu este
complet aleatorie, orice secvență particulară de 16 nucleo­
tide se estimează că există doar o singură data în oricare
genom analizat.
Restul genomului este format din mai multe clase de
ADN repetitiv și include ADN ale cărui secvențe sunt
repetate de sute sau milioane de ori în genom, repetițiile
fiind identice sau cu mici variații. Deși majoritatea (dar nu
toate) celor 20.000 de gene din genom codifică proteine (vezi
Cadranul prezentat anterior în acest capitol), ele fiind
reprezentate de ADN nerepetitiv, cu secvențe unice, secven­
țele din clasele de ADN repetitiv contribuie la menținerea
structurii cromozomului și sunt o sursă importantă de
variație genetică între indivizi; unele din aceste variații pot
predispune la procese patologice în cadrul genomului, după
cum se va prezenta în Capitolele 5 și 6.
Secvențele ADN unice per genom
Chiar dacă ADN cu secvențe unice reprezintă cel puțin
jumătate din genom, multe dintre funcțiile sale sunt necu­
noscute pentru că, așa cum s-a menționat anterior, secvențele
care codifică efectiv proteinele (regiunea codificatoare a
genei) reprezintă doar o mică parte din întregul ADN cu
secvențe unice. Cea mai mare parte a secvențelor ADN unice
au dimensiuni reduse (câteva Kb sau mai puțin) și sunt inter­
calate printre secvențele variatelor tipuri de ADN repetitiv.
Organizarea genelor cu secvențe ADN unice este explicată
în Capitolul 3.
Secvențele ADN repetate
Se cunosc mai multe clase de ADN cu secvențe repetate.
Pentru a determina tipul de secvențe repetate („repetiții“)
este util să se evidențieze dacă secvențele repetate sunt
grupate într-una sau câteva regiuni cromozomiale sau sunt
dispersate, intercalate printre secvențele unice de-a lungul
cromozomului. Se estimează că secvențele repetate grupat,
în bloc, reprezintă 10-15% din întregul genom și se
organizează în tandem prin aranjare una după alta, cap-
coadă, a secvențelor scurte cu număr variabil de nucleotide.
Diferitele tipuri de repetiții în tandem sunt numite generic
ADN satelit deoarece multe dintre familiile de repetiții în
tandem au putut fi separate ca benzi („sateliți“) distincte față
de restul ADN genomic prin centrifugare.
Familiile ADN cu secvențe repetate în tandem variază
în funcție de localizarea lor în genom și caracteristicile
secven­țelor din care sunt formate. În general, astfel de
blocuri de secvențe repetate în tandem ating dimensiuni
mari de peste câteva milioane de pb și reprezintă un procent
semnificativ din cantitatea ADN a unui cromozom uman.
Unele secvențe repetate în tandem sunt utilizate pentru
analiza citogenetică în clinică (vezi Capitolul 5). Blocurile
lungi de secvențe repetate formate din repetiții (cu unele
variații) ale unei secvențe scurte, cum ar fi un pentanucleo­
tid, se găsesc în regiunile genetic inerte ale cromozomilor
1, 9 și 16 și reprezintă mai mult de jumătate din cromozo­
mul Y (vezi Capitolul 6). Alte familii de secvențe repetate
în tandem au repetiții ale unei secvențe ceva mai lungi. De
exemplu, ADN-ul alfa-satelit conține secvențe (unități) de
171 pb repetate în tandem și se află localizat în regiunea
centromerică a fiecărui cromozom fiind esențial pentru
atașarea cromozomilor de microtubulii fusului de diviziune
în timpul diviziunii celulare.
Pe lângă ADN cu secvențe repetate în tandem, în
genom mai există o altă clasă importantă de ADN repeti­
tiv formată din secvențe asemănătoare, dar dispersate în
întregul genom și nicidecum grupate într-una sau mai
multe regiuni cromozomiale. Deși această descriere
generală se potrivește mai multor familii de ADN, există,
în special, două dintre acestea care merită o atenție
deosebită pentru că, împreună, repre­ zintă o parte
semnificativă din genom și au fost implicate în boli gene­
tice. Printre elementele repetitive dispersate cel mai bine
studiate se numără așa-numita familie Alu. Membrii
acestei familii au repetiții de secvențe cu o lungime de 300
pb fiecare și, deși asemănătoare, nu sunt identice. În total,
există în genom peste un milion de copii reprezentând cel
puțin 10% din ADN-ul uman. A doua familie de ADN cu
repetiții dispersate este numită LINE (prescurtatea din lb.
engleză – Long Interspersed Nuclear Element) sau familia
cu elemente nucleare intercalate lungi (numită, uneori,
L1). LINEs au o lungime de până la 6 kb și în genom se
găsesc circa 850.000 de copii reprezentând aproximativ
20% din ADN-ul uman. Ambele familii au copii nume­
roase în anumite zone ale genomului, iar în altele sunt
foarte rare. Regiunile cu conținut bogat în GC tind să aibă
o abundență de elemente Alu fiind sărace în LINEs, iar
multe dintre regiu­nile bogate în AT, din contră, tind să
aibă a abundență de LINEs și elemente rare Alu.
ADN-ul repetitiv și bolile genetice.  Atât secvențele Alu
cât și LINEs sunt considerate drept cauză a mutațiilor
implicate în boli ereditare. Cel puțin câteva copii ale fami­
liilor LINE și Alu produc copii ale propriilor secvențe care,
ulterior, se pot integra oriunde în genom și inactiva prin
inserție, ocazional, o genă cu semnificație medicală.
Frecvența unor astfel de evenimente care determină boli
genetice umane este necunoscută, dar poate reprezenta nu
 CAPITOLUL 2 — Genomul uman – noțiuni introductive 11
mai puțin de 1 la 500 de mutații. În plus, rearanjările între
diferitele repetiții LINE sau Alu produse de recombinari
anormale pot fi cauza unor mutații detectate în anumite
boli genetice (vezi Capitolul 12).
Un alt tip important de ADN repetitiv observat în multe
regiuni diferite ale genomului este alcătuit din secvențe
duplicate, deseori, cu un grad de conservare foarte ridicat.
Duplicațiile care afectează segmente cromozomiale impor­
tante, numite duplicații segmentare, pot avea sute de kb și
reprezintă cel puțin 5% din genom. Atunci când regiunile
cromozomiale duplicate conțin gene, rearanjările între sec­
vențele genomice duplicate pot duce la deleția sau duplicația
unei regiuni ADN ( respectiv, a genelor) fiind cauza unor
boli genomice (vezi Capitolele 5 și 6).
VARIABILITATEA
GENOMULUI UMAN
După finalizarea secvenței de referință a genomului uman,
atenția a fost îndreptată spre descoperirea și catalogarea
variațiilor de secvență între indivizi diferiți (incluzând atât
indivizi sănătoși cât și pe aceia cu boli diferite) și între
populații diferite din întreaga lume. După cum se va
prezenta în detaliu în Capitolul 4, există multe zeci de
mi­lioane de variații de secvență comune care sunt obser­
vate cu o frecvență semnificativă în cadrul uneia sau mai
multor populații; orice persoană are cel puțin 5 milioane
de astfel de variații de secvență. În plus, există nenumărate
variante foarte rare, multe dintre acestea fiind observate
doar la una sau câteva persoane. De fapt, dacă luăm în
considerare numărul de indivizi ai speciei noastre, practic
este de așteptat ca fiecare pereche de baze a genomului să fie
diferită la o anumită persoană într-un anumit loc din lume.
Din acest motiv, secvența inițială a genomului uman este
considerată o secvență de „referință“ pentru specia noastră
dar, în realitate, nu este identică cu secvența genomică a
niciunei persoane.
Conform estimărilor inițiale, două persoane selectate
aleatoriu ar avea secvențe identice într-un procent de 99,9%
sau, cu alte cuvinte, un genom individual ar avea două
va­riante diferite (alele) ale secvenței genomice umane în
aproximativ 3-5 milioane de poziții, cu baze diferite (ex. T
sau G) în copiile maternă și paternă moștenite pentru acea
poziție secvențială particulară (vezi Fig. 2-6). Deși multe
dintre aceste diferențe alelice implică doar o singură
nucleotidă, o mare parte a variației constă în inserții și deleții
(de regulă) ale unor secvențe nucleotidice scurte, variații ale
numărului de copii ale elementelor repetate (inclusiv gene)
sau inversii în ordinea nucleotidelor unei secvențe dintr-un
anumit locus din genom (vezi Capitolul 4).
În prezent se știe că proporția din genom implicată în
variația genomică este mult mai mare decât cea estimată
inițial și reprezintă circa 0,5% între două persoane selectate
la întâmplare. După cum se va explica în următoarele capi­
tole, fiecare dintre aceste tipuri de variații poate influența
funcția biologică și, prin urmare, trebuie luate în considerare
în orice încercare de a înțelege contribuția geneticii la
sănătatea umană.
TRANSMITEREA GENOMULUI
Bazele cromozomiale ale eredității constau în copierea geno­
mului și transmiterea sa de la celula mamă celulelor fiice în
timpul diviziunii celulare și de la o generație la alta în timpul
reproducerii, când copiile individuale ale fiecărui părinte se
întâlnesc la noul embrion.
Pentru realizarea acestor forme asemănătoare dar dis­
tincte de transmitere a genomului există două tipuri de divi­
ziune, mitoza și meioza. Mitoza este diviziunea carac­teristică,
obișnuită, a celulelor somatice prin care organismul crește,
diferențiază și asigură regenerearea tisulară. Prin diviziune
mitotică, din celula inițială, de obicei rezultă două celule
fiice, fiecare având numărul de cromozomi și infor­mația
genetică identice cu ale celulei inițiale (celula-mamă). Se pot
produce zeci sau chiar sute de mitoze succesive într-o linie
celulară somatică. Spre deosebire de mitoză, meioza se
produce numai în celulele germinale. Meioza are ca rezultat
formarea celulelor reproducătoare (gameți) fiecare având
doar 23 de cromozomi: câte unul din fiecare pereche de
autozomi și un gonozom, fie un X sau un Y. De aceea, în timp
ce celulele somatice sunt diploide (diploos, dublu) sau 2n
complementul cromozomial normal (46 de cromozomi),
gameții sunt haploizi (haploos, simplu) sau n (23 de cromo­
zomi). Erorile diviziunii celulare pot produce anomalii cro­
mozomiale de număr sau structură în celulele fiice, atât în
celulele somatice cât și în cele ale liniei germinale, care, de
regulă, au consecințe clinice importante.
Ciclul celular
Ființa umană își începe dezvoltarea de la ovulul fecundat
(celula ou sau zigot), o celulă diploidă care va produce prin
zeci sau chiar sute de mitoze succesive toate celulele corpului
(cifră estimată la circa 100 de miliarde). Evident, mitoza este
esențială pentru creștere și diferențiere, dar reprezintă doar
o mică parte a ciclului celulei. Perioada dintre două mitoze
succesive se numește interfază și este faza în care celula își
petrece cea mai mare parte a ciclului său de viață.
După finalizarea mitozei, celula intră într-o fază numită
G1, în care nu are loc sinteza ADN (Fig. 2-8). Unele celule
trec prin această fază în câteva ore; altele pot rămâne timp
îndelungat în faza G1 zile sau chiar ani. De fapt, unele tipuri
de celule, cum ar fi neuronii sau eritrocitele, nu se mai divid
deloc când sunt complet diferențiate și rămân permanent
într-o fază numită G0 („G zero“). Alte celule, cum ar fi hepa­
tocitele, pot intra în faza G0, dar dacă se produc leziuni
hepatice, celulele revin în faza G1 și își continuă ciclul celular.
Ciclul celular este monitorizat de o serie de puncte de
control care determină cronologia (succesiunea) fiecărei
etape a mitozei. În plus, aceste puncte de control monitorizează
și verifică acuratețea sintezei ADN, precum și asamblarea
minuțioasă a unei rețele de microtubuli care facilitează
deplasarea cromozomilor atașați de filamentele ei. Dacă sunt
12 THOMPSON & THOMPSON GENETICĂ MEDICALĂ
G1 Telomer
(10-12 ore)
Centromer
M
G2 S CONSECINȚELE CLINICE ALE ANOMALIILOR
(2-4 ore) (6-8 ore) Telomer
Cromatide surori
Figura 2-8  Un ciclu tipic al mitozei, descris în text. Sunt indicate
telomerele, centromerele și cromatidele surori.
detectate leziuni genomice, punctele de control mitotic
opresc trecerea la faza următoare până când se repară sau, în
cazul detectării unor defecte majore, celula primește
instrucțiuni de inducere a morții celulare programate (proces
numit apoptoză).
În timpul fazei G1 fiecare celulă conține un genom
diploid. Când începe procesul de diviziune celulară, celula
trece în faza S când este programată sinteza ADN care
realizează replicarea fidelă a ADN-ului fiecărui cromozom.
În timpul fazei S, fiecare cromozom, care în faza G1 era
reprezentat de o singură moleculă ADN, este duplicat
(re­plicat) rezultând cromatida soră (vezi Fig. 2-8). Fiecare
cromatidă soră este formată dintr-o copie identică a mole­
culei ADN liniare, dublu catenare, inițiale. Cele două cro­
matide surori sunt atașate fizic una de cealaltă la nivelul
centromerului, o regiune a ADN asociată unui complex
proteic specific pentru a forma kinetocorul. Această
structură complexă facilitează atașarea fiecărui cromozom
de microtubulii fusului de diviziune, dar asigură și con­
trolul deplasării cromozomilor în timpul mitozei. Sinteza
ADN are loc în faza S și nu este sincronă nici între cromo­
zomi, dar nici în cadrul aceluiași cromozom; așadar, de-a
lungul fiecărui cromozom începe replicarea în numeroase
puncte specifice numite origini ale replicării ADN. Seg­
mentele cromozomiale individuale au fiecare timpul său
caracteristic de replicare pe parcursul celor 6-8 ore ale fazei
S. Capetele fiecărui cromozom (sau cromatidă) prezintă
telomere formate din secvențe ADN repetitive specializate
care asigură menținerea integrității cromozomului în
timpul diviziunii celulare. Menținerea corectă a capetelor
cromozomilor necesită participarea unei enzime speciale,
numită telomerază, care asigură replicarea completă a
capetelor fiecărui cromozom.
Semnificația majoră a acestor elemente structurale ale
cromozomilor dar și rolul lor în asigurarea integrității
genomului sunt demonstrate printr-o serie de boli clinice
determinate de defecte ale telomerelor, kinetocorilor sau
aparatului ciclului celular, precum și replica inexactă a
unor segmente mici din genom (vezi Cadranul). Unele
dintre aceste boli vor fi prezentate detaliat în capitolele
următoare.
ȘI VARIAȚIEI STRUCTURII
ȘI MECANICII CROMOZOMILOR
Boli relevante din punct de vedere medical, determinate de
anomalii ale structurii sau funcției elementelor cromozomiale
produse în timpul diviziunii celulare anormale, includ
următoarele:
• Un spectru larg de malformații congenitale la copii cauzate
de defecte ereditare ale genelor care sintetizează compo­
nentele esențiale ale punctului de control al fusului de
diviziune implicat în verificarea atașării kinetocorilor la
microtubulii fusului
• Multe malformații congenitale și tulburări de dezvoltare
determinate de segregarea (separarea) anormală a cromozo­
milor cu centromere multiple sau absente (vezi Capitoul 6)
• Variate forme de cancer asociate cu replicarea în exces
(amplificare) sau modificarea timpului de replicare a unor
regiuni specifice din genom în faza S (vezi Capitolul 15)
• Sindromul Roberts caracterizat prin retard al creșterii,
scurtarea membrelor și microcefalie la copiii cu defecte ale
unei gene a cărei funcție normală determină sinteza unei
proteine care asigură alinierea corectă și coeziunea croma­
tidelor surori în faza S
• Insuficiența ovariană prematură considerată una dintre
principalele cauze ale infertilității feminine produsă de
mutații ale unei gene cu funcție meiotică specifică de
menținere a coeziunii corecte a cromatidelor surori
• Așa-numitele sindroame cu scurtarea telomerelor repre­
zentate de diferite tulburări degenerative care se produc de
la naștere până la maturitate la pacienții care prezintă o
scurtare anormală a telomerelor cauzată de defecte ale
componentelor telomerazei
La sfârșitul fazei S, cantitatea ADN a celulei s-a dublat,
iar celula conține acum două copii ale genomului diploid.
După faza S, celula traversează o etapă scurtă numită G2.
Pe tot parcursul ciclului celular, celula crește, eventual,
până la dublarea masei sale totale, înaintea următoarei
mitoze. Etapa G2 se termină atunci când celula intră în
mitoză, moment în care cromozomii încep să se conden­
seze și să devină vizibili microscopic sub forma unor fila­
mente subțiri, extinse, proces care va fi prezentat în detaliu
în secțiunea următoare.
Fazele G1, S și G2 constituie, împreună, interfaza. În celule
umane tipice, cele trei faze durează între 16 și 24 de ore, în
timp ce mitoza durează una sau două ore (vezi Fig. 2-8). Cu
toate acestea, există o mare variație a duratei ciclului celular,
de la câteva ore în celulele care se divid rapid, cum ar fi
celulele epidermului pielii sau ale mucoasei intestinale, până
la câteva luni în alte tipuri de celule.
 CAPITOLUL 2 — Genomul uman – noțiuni introductive 13
Mitoza
În timpul fazei mitotice a ciclului celular, un aparat complex
asigură repartizarea în fiecare celulă fiică a unui set complet
de informații genetice. Acest proces se realizează printr-un
mecanism care distribuie câte o cromatidă din fiecare cro­
mozom în fiecare celulă fiică (Figura 2-9). Procesul de dis­
tribuire a unei copii a fiecărui cromozom în fiecare celulă
fiică se numește segregare cromozomială. Importanța aces­
tui proces pentru creșterea normală a celulelor este ilustrată
prin observarea faptului că multe tumori sunt caracterizate
de o stare de dezechilibru genetic determinat de erorile mito­
tice ale distribuției cromozomilor în celulele fiice.
Mitoza este un proces continuu, însă se disting cinci faze,
prezentate în Figura 2-9: profază, prometafază, metafază,
anafază și telofază.
• Profaza. Această fază se caracterizează prin condensarea
treptată a cromozomilor, formarea fusului mitotic și a
perechii de centrozomi care produce microtubulii și,
eventual, se deplasează în direcții opuse marcând polii
fusului de diviziune.
• Prometafaza. În această fază, membrana celulară se
dezintegrează permițând cromozomilor să se disperseze
în cadrul celulei și prin kinetocorii lor să se atașeze micro­
tubulilor fusului de diviziune.
• Metafaza. În această fază, cromozomii ating gradul lor
maxim de condensare și sunt aliniați în planul ecuatorial
al celulei.
• Anafaza. Cromozomii se separă prin clivarea centro­
merelor, iar cromatidele surori ale fiecărui cromozom
devin cromozomi independenți care se deplasează spre
polii opuși ai celulei.
Celula în G2
Inițierea mitozei
Faza S
Interfaza
Celule în G2
Cromatina
decondensată Profaza
Citokineza
Telofaza Prometafaza
Anafaza Metafaza
Microtubuli
• Telofaza. În această fază, cromozomii încep să se decon­
denseze, se reface membrana nucleară în jurul fiecărui
nucleu al viitoarei celule fiice, revenindu-se la aspectul
interfazic. Diviziunea celulară se finalizează prin scin­
darea citoplasmei, proces numit citokineză.
S-a observat că între o celulă care intră în mitoză și una
care tocmai și-a finalizat diviziunea mitotică există diferențe
importante. O celulă în G2 are un genom complet replicat
(un complement 4n al ADN-ului) și fiecare cromozom este
format din două cromatide surori. În schimb, după mitoză,
cromozomii fiecărei celule fiice au numai o copie a genomu­
lui diploid. Această copie nu este duplicată până când celula
ajunge în faza S a următorului său ciclu celular (vezi Fig.2-8).
Prin urmare, întregul proces al diviziunii mitotice asigură
dublarea și distribuirea ordonată (corectă) a genomului în
diviziunile celulare succesive.
Cariotipul uman
Cromozomii condensați ai unei celule umane aflate în divi­
ziune celulară pot fi analizați mai bine în metafază sau
prometafază. În aceste faze, cromozomii sunt dispersați în
placa metafazică și vizibili la microscopul optic; fiecare cro­
mozom este alcătuit din cele două cromatide surori atașate
una de cealaltă la nivelul centromerului, deși în cele mai
multe preparate cromozomiale, fiind ferm unite, cromatidele
surori sunt rareori vizibile ca entități separate.
După cum s-a menționat deja, există 24 de tipuri diferite
de cromozomi umani, fiecare dintre aceștia deosebindu-se
citogenetic prin lungimea totală, poziția centromerului și
secvența de nucleotide, particularitate evidențiată prin dife­
rite metode de colorare. Centromerul este evidențiat la
Centrozomi
Figura 2-9  Mitoza. Sunt reprezentate numai 2
perechi de cromozomi. Pentru detalii suplimen­
tare, consultați textul.
14 THOMPSON & THOMPSON GENETICĂ MEDICALĂ
Figura 2-10  Preparat citogenetic obținut dintr-o cultură de limfocite
și colorat cu tehnica de bandare Giemsa (benzi G). Nucleul întunecat
adiacent cromozomilor etalați aparține unei alte celule aflată în
interfază, atunci când materialul cromozomial este răspândit în întreg
nucleul. Vezi Surse și mulțumiri.
nivelul constricției primare, o zonă de îngustare a croma­
tidelor cromozomului determinată de formarea kinetocoru­
lui. Centromerul este recunoscut ca un reper citogenetic care
divide cromozomul (cromatida) în două brațe: un braț scurt
numit p (de la petit) și un braț lung sau q.
Figura 2-10 prezintă o celulă în prometafază ai cărei cro­
mozomi au fost colorați cu metoda de colorare Giemsa
(benzile G) (vezi și Capitolul 5). Fiecare pereche de cromo­
zomi prin colorare evidențiază un model caracteristic de
benzi alternative, luminoase și întunecate, (benzi G) care se
corelează, în mare măsură, cu caracteristicile secvenței ADN
subiacente, cum ar fi compoziția de baze (procentul perechi­
lor de baze, GC sau AT) sau distribuția elementelor ADN
repetitive. Prin aceste tehnici de bandare, toți cromozomii
pot fi individualizați și se determină natura multor anomalii
numerice și structurale, așa cum se prezintă detaliat în Capi­
tolele 5 și 6.
Deși, deseori, experții pot analiza direct cromozomii
meta­fazici la microscop, procedura uzuală presupune sepa­
rarea (decuparea) cromozomiilor dintr-o imagine digitală
sau microfotografie ordonându-i apoi în perechi conform
unor criterii standard (Fig. 2-11). Setul complet de cromo­
zomi este numit cariotip. Acest termen este, de asemenea,
folosit pentru a se face referire la setul cromozomial standard
al unui individ („un cariotip normal de bărbat“) sau la o
specie („cariotip uman“). Astfel, „cariotiparea“ este procesul
de obținere a cariotipului standard.
Spre deosebire de cromozomii colorați observați la micro­
scop folosind preparate cromozomiale sau în fotografii,
cromozomii celulelor vii sunt structuri flexibile și dinamice.
În timpul mitozei, cromatina fiecărui cromozom interfazic
este condensată considerabil (Fig. 2-12). Când cromozomii
ajung la condensarea lor maximă în metafază, ADN-ul cro­
mozomial reprezintă circa 1/10.000 din lungimea lui totală
în stare extinsă. Când cromozomii sunt prelucrați pentru
evidențierea benzilor cromozomiale (ca în Fig. 2-10 și
2-11), pot fi recunoscute până la 1.000 sau mai multe benzi
pe preparatele colorate ale tuturor cromozomilor. Fiecare
bandă citogenetică conține 50 sau mai multe gene, deși,
după cum s-a menționat deja, densitatea genelor în genom
este variabilă.
Meioza
Meioza, procesul prin care celulele diploide dau nastere
gameților haploizi, este un tip de diviziune celulară specifică
celulelor germinale. Spre deosebire de mitoză, meioza constă
într-o singură replicare a ADN urmată de două diviziuni
celulare succesive și segregare cromozomială (vezi meioza I
și meioza II din Fig. 2-13). Așa cum se prezintă în această
carte și este ilustrat în Figura 2-14, desfășurarea globală a
evenimentelor din meioza masculină și cea feminină este
aceeași; cu toate acestea, momentul de debut al gametogene­
zei diferă la cele două sexe și va fi descris detaliat mai târziu
în acest capitol.
Meioza I se mai numește și diviziune reducțională deoa­
rece numărul de cromozomi se reduce la jumătate prin
împerecherea omologilor în profază și segregarea lor în
celule diferite în anafaza meiozei I. Meioza I este, de aseme­
nea, remarcabilă pentru că în această etapă se produce
recombinarea genetică (numită și crossing over-ul meiotic).
În acest proces, așa cum se arată pentru o pereche de cro­
mozomi în Figura 2-14, segmente omoloage ale ADN-ului
sunt schimbate între cromatidele non-surori ale fiecărei
perechi de cromozomi omologi, asigurându-se că niciunul
dintre gameții rezultați în urma meiozei nu vor fi identici
între ei. Consecințele teoretice și practice ale recombinării
sunt considerabile pentru multe aspecte ale geneticii și gen­
omicii umane și sunt rezumate în tabelul de la sfârșitul
acestei secțiuni.
Profaza meiozei I diferă de profaza mitotică prin mai
multe aspecte care au consecințe genetice importante,
deoarece cromozomii omologi trebuie să se asocieze și să
facă schimb de informație genetică. Unul dintre stadiile
timpurii, numit zigoten, are un rol esențial deoarece cro­
mozomii omologi încep să se asocieze pe toată lungimea
lor. Procesul de împerechere meiotică, sau sinapsis, este
adesea corect și aliniază secvențele ADN omoloage în
perechea de cromozomi. Cromozomii omologi, denumiți
acum cromozomi bivalenți, sunt menținuți împreună de
o structură proteică cu aspectul unei panglici, numită
complex sinaptonemal, care este esențial pentru procesul
de recombinare. Odată ce sinapsa este formată complet,
recombinarea meiotică se produce în timpul stadiului de
pahiten, după care complexul sinaptonemal se
dezintegrează.
 CROMOZOMII DE SEX

Figura 2-11  Cariotipul unei persoane de sex masculin, colorat cu tehnica Giemsa (benzi G). Cromozo­
mii corespund prometafazei și sunt aranjați într-o ordine standard în care apar numerotați de la 1 la 22 în
ordinea mărimii, cu cromozomii X și Y aranjați separat. Vezi Surse și mulțumiri.

Metafaza
Decondensarea
înaintea următoarei
interfaze

Interfaza
nucleară Cromatină Profaza
decondensată

Condensarea la
începutul mitozei

Figura 2-12  Condensarea și decondensarea unui

cromozom pe parcursul unui ciclu celular.
16 THOMPSON & THOMPSON GENETICĂ MEDICALĂ

Replicarea cromozomilor
Interfaza
Profaza I

Meioza I

Meioza I
Meioza II

Metafaza I

Patru gameți haploizi

Figura 2-13 Reprezentarea simplificată a principalelor etape ale Anafaza I
meiozei, cu un ciclu de replicare a ADN urmat de două cicluri de
se­gregare cromozomială, meioza I și meioza II.

La fel ca în mitoză, metafaza I începe când membrana

nucleară dispare. Se formează fusul de diviziune, iar cromo­
zomii împerecheați sunt aliniați în planul ecuatorial, centro­
merele orientate bipolar spre polii opuși ai celulei (vezi Fig.
2-14). Interfaza
Anafaza meiozei I diferă considerabil față de faza
corespunzătoare a mitozei. În acest caz, cei doi cromozomi
ai fiecărui bivalent sunt separați și nicidecum cromatidele
surori (comparați Fig. 2-14 cu Fig. 2-9). Centromerele omo­
loage (cu cromatidele lor surori atașate) sunt îndreptate spre
polii opuși ai celulei, proces numit disjuncție cromozomială.
Astfel, numărul de cromozomi este redus la jumătate și
fiecare celulă rezultată în urma meiozei I are un număr
Meioza II

haploid de cromozomi. Cele 23 de perechi de cromozomi

Metafaza II

Figura 2-14  Meioza și consecințele ei. Se prezintă o singură pereche

de cromozomi și un singur crossing-over având ca rezultat formarea a
patru gameți diferiți. Cromozomii se replică în timpul interfazei și
încep să se condenseze în momentul în care celula intră în profaza
meiozei I. În meioza I, cromozomii omologi se asociază ca bivalenți și
se recombină. În metafaza I omologii se dispun în placa metafazică cu Anafaza II
centromerele orientate spre polii opuși ai celulei și se poate observa
crossing-overul. În anafază I este evident schimbul de ADN între
omologi, în timp ce cromozomii se deplasează spre polii opuși ai fusului
de diviziune. Atunci când meioza I și citokineza se finalizează, începe
meioza II, ca o diviziune similară unei mitoze. Kinetocorii cromatidelor
surori se separă și se deplasează spre polii opuși în anafază II, pro­ Gameți
ducând patru celule haploide.
 CAPITOLUL 2 — Genomul uman – noțiuni introductive 17

omologi se asortează independent (recombină) una față de Secvențe ADN Secvențe ADN
alta, astfel încât seturile de cromozomi originali paterni și de la bunic de la bunică
materni se distribuie în combinații cromozomiale aleatorii.
Numărul de combinații posibile dintre cele 23 de perechi de
cromozomi care pot fi prezenți în gameți este de 223 (mai
mult de 8 milioane). Cu toate acestea, datorită procesului de
recombinare, variația materialului genetic transmisă de la
Cromozomi
părinți la copil este de fapt mult mai mare decât această cifră. paterni
Ca rezultat, fiecare cromatidă conține, de obicei, segmente
derivate din ambii cromozomi ai fiecărei perechi de

CONSECINȚELE GENETICE ȘI RELEVANȚA MEDICALĂ

A RECOMBINĂRII OMOLOAGE

Lecția practică a acestei părți a capitolului este simplă:

conținutul genetic al fiecărui gamet este unic datorită
asortării independente (aleatorii) a cromozomilor parentali
care amestecă combinațiile de secvențe diferite între cromo­
zomi și recombinării omoloage (crossing-over) care amestecă
combinațiile de secvențe diferite în cadrul fiecărui cromozom.
Aceste mecanisme au implicații semnificative pentru modelele
de variație genomică dintr-o populație și între populații dife­
rite din întreaga lume, precum și pentru diagnostic și consi­
liere în cazul multor boli comune cu modele complexe de
transmitere (vezi Capitolele 8 și 10).
Cuantumul și modele de recombinare meiotică sunt
determinate de variantele genice specifice din secvențele ADN
implicate și „punctele fierbinți“ caracteristice, care sunt dife­
rite printre indivizi, între sexe, între familii și între populații Cromozom patern Cromozom patern
(vezi Capitolul 10). moștenit de Copilul 1 moștenit de Copilul 2
Deoarece procesul de recombinare implică interconectarea Figura 2-15   Efectul recombinării omoloage din timpul meiozei. În
fizică între cromozomi omologi până la momentul potrivit în acest exemplu, reprezentând moștenirea secvențelor unui cromozom
timpul meiozei I, este esențial să se asigure și separarea (se­gre­ tipic, mare, un individ are omologi diferiți, unul conținând secvențe
garea) corespunzătoare a cromozomilor în timpul meiozei. moștenite de la tatăl său (albastru) și unul cu secvențe omoloage de la
Erorile de recombinare pot duce la erori de distribuție mama sa (purpuriu). După meioză, în spermatogeneză, această
(nondisjuncție) a cromozomilor în meioza I fiind o cauză persoană transmite o singură copie completă a acelui cromozom la cei
frecventă a avortului și a anomaliilor cromozomiale, cum ar fi doi copii ai săi. Cu toate acestea, ca urmare a procesului de crossing-
sindromul Down (vezi Capitolele 5 și 6) . over (săgeți), copia transmisă fiecărui copil constă în segmente alter­
Eforturile majore, continue, de identificare a genelor și a nante provenite de la cei doi bunici. Copilul 1 moștenește o copie
variantelor lor responsabile pentru diverse afecțiuni medi­ rezultată în urma a două procese crossing over, în timp ce Copilul 2
cale se bazează pe urmărirea modului de moștenire a milioane moștenește o copie rezultată în urma a trei procese crossing over.
de diferențe de secvență în cadrul familiilor sau prezența
varian­ telor comune în cadrul grupurilor de indivizi chiar
neînrudiți dar afectați de o anumită boală. Utilitatea acestei
abordări, care a condus, până în prezent, la descoperirea
multor asocieri genă-boală depinde de modelele de recombi­ cromozomi parentali, așa cum este prezentat schematic în
nare omoloagă în meioză (vezi Capitolul 10). Figura 2-14. De exemplu, în acestă fază, un cromozom uman
Deși recombinarea omoloagă este adesea corectă, zonele de
ADN genomic repetitiv și genele cu număr variabil de copii în
caracteristic, de dimensiuni mari, ar putea avea trei până la
populație sunt predispuse, ocazional, la un crossing-over cinci segmente de origine paternă și maternă alternativ, așa
inegal în timpul meiozei, producând variații ale unor carac­ cum reiese din variantele de secvență ADN care diferențiază
tere clinic relevante (cum ar fi răspunsul la medicamente), în genomurile parentale respective (Fig. 2-15).
boli frecvente (cum ar fi talasemia sau autismul) sau în anoma­ După telofaza meiozei I, cele două celule fiice haploide
lii ale diferențierii sexuale (vezi Capitolele 6, 8 și 11).
Deși recombinarea omoloagă este un proces normal și
intră în interfaza meiotică. Contrar a ceea ce se întâmplă în
esențial al meiozei, ea se produce, mai rar, și în celulele mitoză, această interfază este scurtă și începe curând meioza
somatice. Anomaliile de recombinare genetică somatică II. Cel mai important aspect care deosebește interfaza
reprezintă una dintre cauzele instabilității genomice în meiotică de cea mitotică este acela că nu mai are loc faza S
cancer (vezi Capitolul 15). (nicio sinteză ADN sau duplicare a genomului) între prima
și a doua diviziune meiotică.
18 THOMPSON & THOMPSON GENETICĂ MEDICALĂ

Meioza II este similară unei mitoze obișnuite, cu excepția

faptului că numărul de cromozomi este 23 în loc de 46; cro­
matidele fiecăruia dintre cei 23 de cromozomi sunt separate
și câte o cromatidă din fiecare cromozom este transferată
celulei fiice (vezi Fig. 2-14). Totuși, așa cum s-a menționat
mai sus, datorită recombinării produse în meioza I, cromo­
zomii gameților rezultați în urma diviziunii meiotice nu sunt Testicul
identici (vezi Fig. 2-15).

GAMETOGENEZA ȘI Spermatogonie
46,XY
FECUNDAREA LA OM
Celulele germinale care suferă meioze (spermatocite primare
și ovocite primare) provin din zigot printr-o serie lungă de
mitoze succesive produse anterior inițierii meiozei. Gameții
masculini și feminini au istorii diferite, caracterizate prin Spermatocit
primar
modele distincte ale expresiei genice care reflectă originea 46,XY
dezvoltării lor ca embrion XY sau XX. Celulele germinale
umane primordiale pot fi recunoscute în a patra săptămână
de dezvoltare în afara embrionului propriu-zis, în endoder­
mul sacului vitelin. De acolo migrează în timpul săptămânii Meioza I
a șasea până la creasta genitală și se asociază cu celule soma­
tice pentru a forma gonadele primitive, care se diferențiază Spermatocite
secundare
ulterior în testicule sau ovare, în funcție de constituția cro­
mozomilor sexuali ai celulelor (XY sau XX), după cum se 23,X 23,Y
prezintă în detaliu în Capitolul 6. Meioza este prezentă atât
în spermatogeneză cât și ovogeneză, dar există diferențe de
Meioza II

detaliu și cronologie care pot avea consecințe clinice și gene­

tice pentru descendenți. Meioza feminină este inițiată doar
o dată, în timpul vieții fetale, într-un număr limitat de celule.
Dimpotrivă, meioza masculină este inițiată continuu, în
numeroase celule provenite dintr-o populație celulară cu
capacitate de diviziune mare, pe tot parcursul vieții adulte a 23,X 23,X 23,Y 23,Y
unui bărbat. Spermatide
Stadiile succesive ale meiozei la femeie se desfășoară în
decurs de câteva decenii – în ovarul fetal chiar înainte de
nașterea femeii respective, în ovocit, când ovulația se apropie
la femeia matură sexual și după fecundarea din oul care
poate deveni descendentul acelei femei. Deși etapele post-
fertilizare pot fi studiate in vitro, accesul la stadiile incipiente
este limitat. Materialul testicular pentru studiul meiozei
masculine este mai ușor de obținut, deoarece evaluarea
multor bărbați care vizitează clinicile de infertilitate include
biopsia testiculară. Rămân multe de învățat despre mecanis­
mele citogenetice, biochimice și moleculare implicate în
23,X 23,X 23,Y 23,Y
meioza normală, precum și despre cauzele și consecințele
erorilor meiotice.

Spermatogeneza Figura 2-16  Spermatogeneza umană și cele două diviziuni meiotice.

Etapele spermatogenezei sunt prezentate în Figura 2-16.
Tubii seminiferi ai testiculului sunt căptușiți cu celule ce au
rol de spermatogonii, care se dezvoltă din celulele germinale
primordiale printr-o lungă serie de mitoze și se află în dife­
rite stadii de diferențiere. Spermatozoidul se formează
Succesiunea evenimentelor începe la pubertate și durează aproximativ
64 de zile. Sunt prezentate numărul de cromozomi (46 sau 23) și
constituția cromozomilor de sex (X sau Y) ale fiecărei celule. Vezi Surse
și mulțumiri.
 CAPITOLUL 2 — Genomul uman – noțiuni introductive 19

numai după ce a ajuns la maturitatea sexuală. Ultimul tip de

celulă din secvența de dezvoltare este spermatocitul primar,
o celulă germinală diploidă care este supusă meiozei I pentru
a forma două spermatocite secundare haploide. Spermato­ Ovar
citele secundare intră rapid în meioza II și fiecare formează
câte două spermatide, care se diferențiază în spermatozoizi
fără diviziuni ulterioare. La om, întregul proces durează
aproximativ 64 de zile. Numărul mare de spermatozoizi
formați, aproximativ 200 de milioane pe ejaculare și, estima­
tiv, 1012 pe toată durata vieții, necesită câteva sute de mitoze
succesive. Ovocitul primar
După cum s-a menționat deja, meioza normală necesită în folicul
asocierea cromozomilor omologi și recombinarea lor

Meioza I
ulterioară. Autozomii și cromozomii X de la femeie nu
Oprit în profaza I
prezintă, de obicei, dificultăți în acest sens; dar ce se întâmplă până la maturitate
cu cromozomii X și Y în timpul spermatogenezei? Deși cro­ sexuală
mozomii X și Y sunt diferiți și nu sunt omologi în sens strict,
ei au segmente identice, relativ scurte, la capetele brațelor
scurte (Xp și Yp) și, respectiv, brațelor lungi (Xq și Yq) (vezi
Capitolul 6). Împerecherea și crossing-over-ul se produc în Ovocitul secundar
ambele regiuni în timpul meiozei I. Aceste segmente omo­
Fusul de
loa­ge sunt denumite regiuni pseudoautozomale pentru a diviziune meiotic
reda comportamentul lor de împerechere și recombinare
Primul globul polar
similar cu cel al autozomilor, în ciuda faptului că sunt pe
cromozomi sexuali diferiți.

Ovulație
Ovogeneza
Meioza II

În timp ce spermatogeneza nu începe până la pubertate,

ovogeneza începe în timpul dezvoltării fetale feminine
(vezi Fig. 2-17). Ovulele se dezvoltă din ovogonii, celule
ale cortexului ovarian care au provenit din celulele germi­
nale primordiale printr-o serie de aproximativ 20 de mitoze.
Fiecare ovogonie ocupă centrul unui folicul în curs de dez­
voltare. Până în cea de-a treia lună de dezvoltare intrauterină,
ovogoniile embrionilor încep să se dezvolte ca ovocite
primare, cele mai multe dintre ele aflându-se deja în Fecundare
profaza meiozei I. Procesul de ovogeneză nu este sincroni­
zat, astfel încât în ovarul fetal stadiile incipiente și cele târzii
coexistă. Deși la momentul nașterii există mai multe Al doilea globul
mi­lioane de ovocite, cele mai multe dintre ele degenerează; polar
restul rămâne în profaza I (vezi Figura 2-14) timp de
decenii. În cele din urmă, doar aproximativ 400 se Spermatozoid
maturează fiind expulzate la ovulație, în timpul ciclului
menstrual feminin.
După ce o femeie ajunge la maturitate sexuală, fiecare
folicul crește și se maturează, iar câteva ovocite sunt expul­
zate la ovulație (în medie, una în fiecare lună). Fiecare Ovulul matur
ovocit completează meioza I cu rapiditate, înainte de
ovulație, divizându-se astfel încât o celulă devine ovocitul Figura 2-17  Ovogeneza și fecundarea umană în raport cu cele două
secundar, care conține cea mai mare parte a citoplasmei diviziuni meiotice. Ovocitele primare se formează înainte de naștere
inclusiv organitele sale celulare; cealaltă celulă devine și se opresc în profaza meiozei I timp de decenii, până la începerea
primul corpuscul polar (vezi Fig. 2-17). Meioza II începe pubertății. Un ovocit își completează meioza I când foliculul se
maturează, producând un ovocit secundar și primul globul polar. După
imediat și trece în metafază în timpul ovulației, unde se ovulație, fiecare ovocit își continuă diviziunea cu metafaza meiozei II.
oprește din nou, și este completă numai dacă are loc Meioza II se completează numai dacă are loc fecundarea, rezultând un
fecundarea. ovul maturat fecundat și cel de-al doilea globul polar.
20 THOMPSON & THOMPSON GENETICĂ MEDICALĂ
Fertilizarea
În general, fecundarea ovulului se produce în tubul falopian
(uterin) în 24 de ore după ovulație. Deși mulți spermatozoizi
pot fi prezenți, penetrarea unică a ovulului declanșează o
serie de evenimente biochimice care, de obicei, împiedică
pătrunderea unui alt spermatozoid. Fertilizarea este urmată
de finalizarea meiozei II, cu formarea celui de-al doilea
globul polar (vezi Fig. 2-17). Cromozomii ovulului fecundat
și ai spermatozoidului formează pronuclei, fiecare dintre cei
doi pronuclei fiind înconjurat de o membrană nucleară
proprie. Numai după replicarea genomurilor parentale, după
fecundare, cele două genomuri haploide devin un genom
diploid într-un nucleu comun. Zigotul diploid se divide
mitotic și formează două celule fiice diploide, aceasta fiind
prima dintr-o serie de diviziuni celulare care inițiază proce­
sul de dezvoltare embrionară (vezi Capitolul 14).
Deși dezvoltarea începe în momentul concepției, cu for­
marea zigotului, în medicina clinică stadiul și durata gestației
sunt în general măsurate prin „vârsta menstruală“, numărând
de la începutul ultimei perioade menstruale a femeii, de
obicei, aproximativ 14 zile înainte de concepție.
SEMNIFICAȚIA MEDICALĂ A
MITOZEI ȘI MEIOZEI
Din punct de vedere biologic, mitoza și meioza sunt impor­
tante deoarece garantează conservarea numărului de cromo­
zomi – și, în acest mod, integritatea genomului – ai unei
celule în succesiunea generațiilor celulare dar și de la o
generație la alta. Importanța medicală a acestor procese are
la bază erorile de diviziune celulară care pot determina for­
marea unui individ sau a unei linii celulare cu un număr
anormal de cromozomi și, prin urmare, cu o cantitate
anormală de material genomic.
Așa cum vom detalia în Capitolul 5, non-disjuncția meio­
tică, în special, în ovogeneză, este cel mai frecvent mecanism
PROBLEME
1. Pentru un anumit locus, o persoană poate avea două alele, A și a.
a. Ce alele vor fi prezente în gameții acestei persoane?
b. Când segregă A și a (1) presupunând că între locus și cen­
tromerul cromozomului nu are loc crossing-over-ul? (2) dar
dacă între locus și centromer se produce un crossing-over?
2. Care este principala cauză a anomaliilor cromozomiale
numerice observate la om?
3. Ignorând crossing-over-ul, știut fiind rolul său în creșterea
variabilității genetice, calculează probabilitatea ca toți cromo­
zomii tăi să fie transmiși de la bunicul matern sau bunica
maternă. Ai putea fi bărbat sau femeie?
4. Un cromozom care intră în meioză este alcătuit din două
cromatide surori fiecare dintre acestea fiind formată din câte
o singură moleculă ADN.
mutagen observat la specia umană, responsabilă pentru pro­
ducerea anomaliilor cromozomiale înregistrate la câteva
procente de fetuși din totalul sarcinilor recunoscute clinic.
În cazul sarcinilor care ajung la termen, anomaliile cromo­
zomiale sunt una dintre cauzele principale ale defectelor de
dezvoltare, limitare a creșterii neonatale și a dizabilității
intelectuale.
Non-disjuncția mitotică în celulele somatice poate pro­
duce, de asemenea, boli genetice. Non-disjuncția observată
în stadiile timpurii post-zigotice, fie în embrion, fie în
țesuturile extra-embrionare, cum ar fi placenta, generează un
mozaicism cromozomial care poate cauza unele patologii,
cum ar fi pacienți cu sindrom Down. În plus, segregarea
anormală a cromozomilor în țesuturile cu diviziune rapidă,
cum ar fi celulele colonului, este, adesea, un pas în dez­
voltarea tumorilor anormale cromozomial și, prin urmare,
evaluarea echilibrului cromozomial și genomic este un test
important de diagnostic și de prognostic în multe tipuri de
cancer.
BIBLIOGRAFIE GENERALĂ
Green ED, Guyer MS, National Human Genome Research Institute: Chart­
ing a course for genomic medicine from base pairs to bedside, Nature
470:204–213, 2011.
Lander ES: Initial impact of the sequencing of the human genome, Nature
470:187–197, 2011.
Moore KL, Presaud TVN, Torchia MG: The developing human: clinically
oriented embryology, ed 9, Philadelphia, 2013, WB Saunders.
BIBLIOGRAFIE PENTRU TEME SPECIFICE
Deininger P: Alu elements: know the SINES, Genome Biol 12:236, 2011.
Frazer KA: Decoding the human genome, Genome Res 22:1599–1601,
2012.
International Human Genome Sequencing Consortium: Initial sequencing
and analysis of the human genome, Nature 409:860–921, 2001.
International Human Genome Sequencing Consortium: Finishing the
euchromatic sequence of the human genome, Nature 431:931–945, 2004.
Venter J, Adams M, Myers E, et al: The sequence of the human genome,
Science 291:1304–1351, 2001.
a. La specia umană, la sfârșitul meiozei I, câți cromozomi are
o celulă? Câte cromatide?
b. La sfârșitul meiozei II, câți cromozomi are o celulă? Câte
cromatide?
c. Când se va reface numărul diploid de cromozomi? Când
se va reface structura tipică bicromatidică a cromozomului
metafazic?
5. Analizați Figura 2-7 și estimați numărul de gene la un milion
de perechi de baze pentru fiecare din cromozomii 1, 13, 18,
19, 21 și 22. Dacă cromozomii 18 și 19 suferă câte o anomalie
cromozomială de dimensiuni egale care dintre acestea ar putea
avea un impact clinic mai sever? Dar dacă ne referim la cro­
mozomii 21 și 22?