DEFINITII

ICTERUL - vizibil conjunctival/tegumente/mucoase la bilirubina nou-nascut > 5-7 mg% copil mare >2mg%

Formarea bilirubinei

METABOLISMUL HEPATIC AL BILIRUBINEI

1. 2. 3. Captarea bilirubinei (din capilarele sinusoide n hepatocit) Conjugarea bilirubinei (reticul endoplasmatic) Secreia bilirubinei conjugate.

CAPTAREA BILIRUBINEI
Capilar sinusoid

membrana plasmatic
R(receptor)

citosol
GST (glutation S-transferaza)

RE

Albumin

Albumin-B
R- B

B
R GST-B

CONJUGAREA HEPATIC
Bilirubina ptrunde n R.E. unde este conjugat cu acidul glucuronic, genernd bilirubin-glucuronid (derivat hidrosolubil). citosol RE citosol membrana bila UDPG (uridin canalicular
difosfat glucoza) UGT1A1 UDPGA (uridin difosfat acid glucuronic) Glucuronil transferaza BG Bilirubinglicuronid GST (glutation Stransferaza) cMOAT (transportor canalicular multispecific) BG cMOAT-BG

B
UDPNAG (uridin difosfat N acetil glucozamina)

GST- BG

SECRETIA
Normal, B este excretat n bil:
- Bilirubin diglucuronid (~80%) - Bilirubin monoglucuronid (~15%) - Cantiti foarte mici de BI mutaiile genetice la nivelul transportorilor c MOAT pot fi cauze de fibroz chistic, hiperinsulinemie, sindrom Dubin Johnson, rezistena unor medicamente.

ICTER LA NOU-NASCUT

Ictere precoce (in primele 10 zile)

A. Primele 24 ore de viata
Hemolize imune
Hemolize nonimune

Rh ABO deficit G6 PD deficit piruvatkinaza sferocitoza congenitala

Sepsis

Boala hemolitic a nou-nscutului prin incompatibilitate Rh (Eritroblastoza fetal)

Patogenie Sistemul Rh are 3 perechi de antigene: C, c, D, d, E, e. Rasa alb are 85% Rh pozitiv i 15% Rh negativ. Ag Rh - prezent pe suprafaa hematiilor fetale din sapt 8 nu exist aglutinine naturale (ca n sistemul ABO), ele apar numai n caz de izoimunizare (sensibilizri repetate). 96% din cazuri, izoimunizarea este anti D (care constituie antigenul cel mai imunogen). Boala - la nou-nscuii Rh pozitiv nascui din mame Rh negativ.

Etapele izoimunizrii
Trecerea hematiilor fetale Rh pozitiv n circulaia mamei Rh negativ.
n momentul naterii - primul copil nu este de obicei afectat Avorturi, transuzii anterioare

Sinteza de anticorpi anti D de ctre sistemul imun al mamei Transferul anticorpilor mam - ft la a 2- sarcina- hemoliza fetal.
Ac Ig G vor traversa placenta i vor ajunge la ft; Ac Ig M au molecula mare i nu traverseaz placenta.

Intrauterin- bilirubina este epurat pe cale placentar,

icterul lipsete de la natere.

Hemoliza intrauterin
anemie hemolitic cu insuficien cardiac, regenerare medular (eritroblati n sngele periferic), regenare extramedular (hepatosplenomegalie), hipoalbuminemie prin insuficiena hepatic funcional - edeme.

Clinic
-Avorturi tardive -Deces fetal n ultimele luni de sarcin
1. Anasarca feto-placentar natere prematur (7-8 luni), ftul nscut mort sau triete cteva ore. Starea general - extrem de grav, edeme generalizate, tegumente palide infiltrate, peteii, facies n luna plin, abdomen mrit de volum prin hepatosplenomegalie.

2.

Anemia hemolitic La natere stare bun, paloare important, icter moderat, edeme moderate. Anemia nsoit de reticulocitoz - prognostic bun.

3. Icterul grav al nou-nscutului Icterul - n primele ore dup natere ,rar prezent la natere, se intensific, la 3-4 zile se poate instala icter nuclear (BI >20 mg/dl hepatosplenomegalia, edeme ale membrelor inferioare, purpur, peteii, echimoze.

 Icterul nuclear - semne neurologice: somnolen, nistagmus, privire n apus de soare, convulsii, hipotonie, hiporeactivitate sau spasticitate, opistotonus.

Paraclinic
Prenatal La natere

incompatibilitate Rh: mama Rh BI in cordon ombilical 3-5 mg /dl negativ, tatl Rh pozitiv valori >5 mg/dl -semn de gravitate dozare Ac anti Rh la mam la primipare la 3, 6, 8 luni anemie: Hb< 14 g / dl (3-4 g/dl n la multipare lunar anasarca)
pozitiv titru 1/16 titrul >1/64 - afectare fetal reticulocitoza (pn la 50%) eritroblastoza ( pn la 200 000 / mm3 n anasarc)

test Coombs indirect

test Coombs direct pozitiv trombocitopenie prin mecanism imunologic i prin CID

Tratament
Profilactic Declanarea prematur natere: medicamentos/cezarian se mpiedic parial trecerea anticorpilor anti Rh de la mam la ft Prevenirea izoimunizarii la mamele Rh negativ care au nscut copii Rh pozitiv: la prima natere, n expulzie la naterile urmtoare, n primele 72 ore de la natere li se administreaz Ig anti D 0,3 mg i. m.

Curativ pentru incompatibilitate dar profilactic pentru icterul nuclear Fototerapia cu lumina alb -380-700 nm sau albastr -450-460 nm Sub influena luminii, BI se oxideaza in tegument Formeaza BD hidrosolubil i excretat pe cale renal Indicat : BI >15 mg/dl la nou-nscutul la termen. Copilul dezbrcat cu ochii acoperii sub lampa Supliment lichide de 10%.
Fenobarbitalul doza de 5-10 mg/kg p.o sau i.m. induce creterea nivelului enzimelor lizozomale, Creste conjugarea bilirubinei i excreia poteneaza efectul fototerapiei.

 Albumina uman Concentratie 25% - 1g/kg cu 1 or nainte de exanguinotransfuzie (ET) poteneaza efectele ET. Blocheaz receptorii celulelor reticuloendoteliale - nu mai lizeaz Er fetale cu Ac materni Exsanguinotransfuzia (ET) este metoda de elecie n formele grave. Principiu: nlocuirea hematiilor fetale sensibilizate cu snge compatibil cu cel fetal i cu cel matern. Efecte: scderea titrului Ac i BI Indicaii: primele 24-48 ore - bilirubina indirect - 18mg/dl. Tehnica: pe vena ombilical, se extrag i se introduc cte 10 ml snge, n total 150 ml/kg n 1-2 sedine a cte 1-2 ore. Se utilizeaz mas eritrocitar proaspt izogrup Rh negativ. Complicaii: infecii, tulburri electrolitice i aritmii

Ictere precoce
B. Dupa 24 ore de viata
Icter fiziologic neonatal prematuritate hipoglicemie hipoxie deshidratare staza intestinala cefalhematom CID hemoragie ventriculara policitemie ingestie sange matern sepsis infectii intrauterine Crigler Najjar Gilbert galactozemie

Productie in exces a bilirubinei

Infectii
Congenitale Metabolice

Hiperbilirubinemii ereditare
Cu bilirubina neconjugata
Crigler Najjar tip I Crigler Najjar tip II Gilbert AR absenta activit GT deces neonatal AD activit GT usoara pentr. variab rar icter nuclear AD ? activit GT nepatogen

SINDROMUL CRIGLER- NAJJAR (CNS)

TIP I
-Crigler i Najjar (1952) -transmitere A.R. -form clinic sever -B.N: 15-45 mg/dl -absena UGT1A1 (absena funciei uneia sau mai multor izoenzime)

TIP II
- Arias i colab.(1969) - A.R., rar A.D. ( 1 caz) - clinic moderat - 8-25 mg/dl - deficit parial UGT1A1
-defectul hepatocitar: microsomi

-activitatea UGT sever sczut

- 2-23%

Biopsia hepatic nu ajut la diferenierea lor

TIP II -rspunsul la administrarea de Fenobarbital: -nu rspunde - nivelul B.I.(77%) - compoziia B n ser: - neconjugat 100% - 99,1% (V.N. 92.6%) - diglucuronid 0% - 0,6% (V.N. 6.2%) - monoglucuronid 0% - 0% (V.N.0.5%) Compoziia B conjugate n bil: - B conjugat <10% -B monoglucuronid >60% - B neconjugat predomin -teste funcionale hepatice normale - evolutie: icter nuclear - rar icter nuclear

TIP I

DIAGNOSTIC
1. Evaluarea se poate ncepe n primele zile de via cnd B neconjugat >20mg/dl

2. n prezent nu exist disponibil un test clinic simplu pentru confirmarea diagnosticului sdr. CN
3. analiza bilei duodenale 5. Biopsia hepatic confirm activitate sczut a UGT

6. ADN-ul poate fi util n stabilirea unui diagnostic corect, dar nu se efectueaz de rutin

TRATAMENT
1.

Fenobarbital: doz 4 mg/kg/zi 48 de ore

pacienii cu sdr. CN I nu au rspuns deloc. efectuata timpuriu, din prima lun de via, 6-12 ore/zi, Bi.<20 mg/dl util n CNS I - folosit timp ndelungat, ptr. scderea riscului de icter nuclear

2. Fototerapia

3. 4. 5. 6. 7. 8.

Administrare oral ageni ce leag BD: Agar, colestiramina, fosfat Ca Plasmafereza, util dup primul an de via, Dializa peritoneal i exsanguinotransfuzia nu sunt utile Protoporfirin (inhibitor de hemoxigenaz) - i.m., repetat- utilizat la pacieni cu sdr. CN I in episoade severe acute. Transplantul de ficat ortotopic - singurul tratament in sdr. CN I Terapia genic cu inserie de gen UGT normal i hepatocite (utilizat la o specie de oareci Gunn)

ICTERE SUGAR SI COPIL

ICTERE - ETIOLOGIE
Cu predominanta bilirubinei neconjugate (>80% BI) 1. Productie in exces a bilirubinei 2. Reducerea captarii hepatice 3. Deficit de conjugare a bilirubinei Cu predominanata bilirubinei conjugate (50% BD) 1. Deficit de transport canalicular membranar 2. Reducerea excretiei hepatice a bilirubinei glucuronate alterarea secretiei hepatice - colestaza intrahepatica obstructia mecanica a fluxului biliar - colestaza extrahepatica

ICTERE CU BILIBUBINA INDIRECTA

ETIOLOGIE
1.Productie in exces a bilirubinei
Anemii hemolitice
defect membrana eritrocitara: sferocitoza, acantocitoza, etc defect calitativ al hemoglobinei: talasemie, siclemie defecte enzimatice eritrocitare: G6 PD, piruvatkinaza afectiuni autoimune sepsis factori exogeni: naftalina, iradierea, subst. chimice

Resorbtia sangelui in hemoragii interne

sangerare digestiva hematoame

ETIOLOGIE
2. Reducerea captarii hepatice
interferenta cu medicamente la nivelul sistemelor transportoare membranare: Rifampicina, substante contrast
unele cazuri de sdr. Gilbert icter fiziologic neonatal

ETIOLOGIE
3. Deficit de conjugare a bilirubinei icterul fiziologic neonatal (reducerea activit. glicuroniltransferazei, reducerea excretiei) icterul prin ihbibitori din laptele de mama deficit genetic de glicuronil-transferaza sdr. Crigler-Najjar tip I si II sindrom Gilbert afectiuni difuze hepatocelulare inhibare medicamentoasa: cloramfenicol

SINDROM GILBERT
Prevalena 3% Afeciune ereditar (A.D.sau A.R), recurent, benign, Descoperire ntmpltoare, prin analize de rutin (valoarea B.N. crescut) sau prin evidenierea unui icter scleral (frecvent asociat cu bolile virale). fatigabilitate aspect clinic important Rar diagnosticat nainte de pubertate 4 subtipuri ale sindromului Gilbert pe baza clearance BSP teoretic!!!

Hiperbilirunemie neconjugat:1-4mg/dl, n absena hemolizei Teste funcionale hepatice normale Defect genetic: gena UGT1A1 (exprimare redus
Prognostic: favorabil

Tratament
Nu exist tratament specific DIETA - Alimente recomandate: - Proteine: peste, pui, carne de vita slaba - Legume proaspete si fructe; cele mai recomandate sunt broccoli, varza, morcovi, sfecla rosie, conopida, afine - Complex de vit B, Vit C, Fier, Glycina, Acid glutamic, Cisteina, Taurina, Metionina - 6-8 pahare de apa/zi

Evitare agenti stresori : anxietatea, depresia, lipsa de somn, lipsa de exercitiu fizic pot inrautati simptomatologia.
Fenobarbitalul scade nivelul B

ICTERE CU BILIRUBINA CONJUGATA

DEFINITII
COLESTAZA-reducerea fluxului biliar in ficat
acizi biliari bilirubina colesterol medicamente, toxice

Bilirubina conjugata creste

> 2 mg% sau >15% din bilirubina totala

CARACTERE COLESTAZA
Colestaza: afectare flux biliar Excretie biliara: bilirubina conjugata Excretie colesterol: hipercolesterolemie, xantoame Excretie acizi biliari: prurit, malabsorbtie, malnutritie, deficit crestere, pubertate intarziata steatoree, deficit vitamine liposolubile, acizi grasi esentiali, vitamina A: retinopatie, defect vedere nocturna vitamina D: osteomalacie, rahitism vitamina E: neuropatie periferica, ataxie vitamina K: tulburari coagulare

CLASIFICARE COLESTAZA
Dezordini extrahepatice
anomalii ale ductelor biliare in principal reducerea nr. ductelor biliare

Dezordini intrahepatice
dezordini hepatocelulare

I. CAUZE INTRAHEPATICE
1. Idiopatice 2. Anatomice 3. Metabolice 4. Infectioase 5. Genetice si cromozomiale 6. Diverse

1. IDIOPATICE
Hepatita neonatala idiopatica Colestaza intrahepatica persistenta Sindromul nr. redus al ductelor biliare Alagille Colestaza progresiva intrahepatica (Byler, PFIC I, II) Colestaza benigna recurenta familiala Colestaza ereditara cu limfedem (Aagenaes)

38

SINDROM ALLAGILE

40

Diagnostic pozitiv
Biopsie hepatica pozitiva

&
Mut JAG1 + SAU 3/5 criterii majore:
Simptome hepatice Anomalii cardiace/murmur Anomalii scheletale Embriotoxon posterior Facies caracteristic
41

2. ANATOMICE
Fibroza hepatica congenitala
autosomal recesiva asocieaza rinichi polichistic (ARPKD)

Dilatatia chistica a ductelor intrahepatice

boala Caroli +/- ARPKD

Boala polichistica autosomal recesiva

Boala polichistica autosomal recesiva aspect TC

Fibroza hepatica congenitala

Fibroza hepatica congenitala cavernom de porta

Fibroza hepatica congenitala

Fibroza hepatica congenitala cavernom de porta

Fibroza hepatica congenitala aspect histologic

3. METABOLICE
Defecte metabolism aminoacizi - Tirozinemia Defecte metabolism lipide - B. Wolman - B. Niemann-Pick - B. Gaucher Defecte metabolism glucide - Galactozemia - Fructozemia - Glicogenoze Defecte ale metabolismului acizilor biliari deficit de 3steroid dehidrogenaza deficit de 4 oxosteroid 5-reductaza defecte peroxizomale xantomatoza cerebrotendinoasa

C.B. 1 an 4 luni
Motivele internarii: cresterea in volum a abdomenului

Istoricul bolii:
debut de 6 saptamani , sindrom citolitic - suspiciune de tumora abdominala -IRM: infirma tumora abdominala

G = 9 500 g (percentila 10), Talie=76 cm (percentila 10)

Examen clinic

Stare generala buna, palida, cu tenta subicterica

Aparat digestiv:
- abdomen destins de volum (PA= 48 cm), circulatie colaterala - hepatomegalie marginea inf. la 5 cm sub rebordul costal, consistenta crescuta, suprafata neteda - splenomegalie + 4 cm sub rebordul costal, consistenta crescuta

SNC normal

Paraclinic
Sdr.citolitic
ALT: 340 U/l AST: 481 U/L LDH: 471 U/l
BR totala: 1,7 mg/dl BR directa: 1,08 mg/dl Lipide totale: 1160 mg/dl Trigliceride: 486 mg/dl, Colesterol: 268 /mg/dl hepatosplenomegalie Maduva osoasa cu aspect de tezaurizare.

Sdr.colestatic

Dislipidemie

Ecografie abdomen Dislipidemie

Diagnostic de etapa

Deficit ponderal Organomegalie (hepatosplenomegalie)

Fara afectare neurologica sau osoasa

Paraclinic:

- sdr citolitic
- sdr colestatic - dislipidemie

Boala metabolica (tezaurismoza) cu afectare exclusiv hepatica

Glicogenoza Sfingolipidoza
(Gaucher/Niemann-Pick)

- electroforeza proteinelor N

Biopsie hepatica

MO: Fragment de tesut hepatic cu numeroase celule (endoteliale, epiteliale, interstitiale) cu frecvente incluzii citoplasmatice , unele PAS pozitive.

Incluzii citoplasmatice asociate cu numeroase vacuole lipidice in hepatocite. Fibroza in

spatiul port. Concluzii: aspectul histopatologic

pledeaza pentru
tezaurismoza

Niemann-Pick / Glicogenoza

Niemann-Pick / Fabry ?

ME:
Incluziile citoplasmatice foarte abundente au dimensiuni variabile si sunt de tip lizozomal, cu un continut electronodens, lamelar. Aceste incluzii citoplasmatice se gasesc in numar mare in celulele epiteliale biliare, endoteliale, histiocite, fiobroblaste interstitiale, celule Kupffer si mai putin numeroase in hepatocite. Acest aspect lezional este uniform raspandit in tot parenhimul hepatic examinat.

Reevaluarea lamelor

Institutul Necker, Clinica de Hepatologie

Niemann-Pick Tip B?

Diagnostic de certitudine

Dozari enzimatice: dozarea sfingomielinazei

(deficit sfingomielinaza- efectuat spitalul Necker Paris)

Dg. genetic: gena SMPD1 benzile 11p15.1-p15.4

14 000 lei

Lipidoze
Boli lizozomale de stocare a lipidelor prin deficit genetic al unei hidrolaze lizozomale acumularea substratului enzimei implicate.
Boala Gaucher (deficit de beta-glucozidaza) Boala Niemann-Pick (deficit de sfingomielinaza) Boala Tay-Sachs (deficit hexozaminidaza A) Boala Sandhoff (deficit hexozaminidaza A si B)

Sfingolipidoze Gangliozidoze

sfingolipidele - componente ale tuturor membranelor celulare, incapacitatea de a degrada aceste substante si acumularea lor organomegalie si disfunctie de organ

Boala Niemann-Pick
Tip A Tip B Tip C
Tip D
Tip E
Debut precoce si deces < 2-3 ani Clinic: esecul cresterii + hepato-splenomegalie + boala neurodegenerativa progresiva Debut mai tardiv +/- supravietuieste pana la varsta de adult Clinic: esecul cresterii + hepato-splenomegalie, fara afectare neurologica Afectare hepatica si neurologica
Populatia franco-canadiana dintr-un district din Nova Scotie

Forma cu debut la adult

Tratament

Nu exista tratament specific Regim alimentar: colesterol scazut Recuperare nutritionala

Tratament suportiv pentru afectarea hepatica +/- medicatie hipocolesterolemianta Transplantul medular in b. Niemann-Pick tip B - util in reducerea hepato-splenomegaliei si a depozitelor de sfigomielina

Boal Gaucher aspect striat citoplasmatic, benzi de fibroz cu formare de noduli (HE 40 x 0,18)

Boal Gaucher aspect striat citoplasmatic, (col PAS 40 x 0,18)

Glicogenoz hepatic aspect vegetal al citoplasmei hepatocitelor, nucleu central (col van Gieson 20 x 0,19)

Glicogenoz hepatic hepatocite ncrcate , slab colorate PAS, nucleu central (col PAS 20 x 0,18)

 METABOLICE
Deficit 1 antitripsina Fibroza chistica B. neonatala cu stocare de fier B. cu supraincarcare cu cupru la sugar Limfohistiocitoza eritrofagocitara familiala Deficit de arginaza

ENDOCRINE
Hipopituitarism Hipocorticism Hipotiroidism

Deficit de 1 antitripsina (A1AT)

A1AT = inhibitor seric al proteazelor (Pi) sintetizat in ficat, secretat in sange inhiba elastaza PMN > 36 fenotipuri erediatre codominante

- b. hepatica tezaurizare prin reducerea excretiei - b. pulmonara prin absenta inhibarii elastazei

Deficit de 1 antitripsina (A1AT)

Deficit A1ATimunohistochimie

4. INFECTIOASE
VIRALE citomegalvirus virus Coxsackie ECHO virus hepatitic B, virus hepatitic C (?) parvovirus B19 rubeolei reovirus tip 3 herpes-virus varicelos BACTERIENE toxoplasmoza sifilis TBC listerioza INFECTII SISTEMICE ITU soc endotoxinic sepsis enterita ulcero-necrotica

5. GENETICE
Trisomia E Trisomia 21 sdr. Turner Trisomia 17 Trisomia 18

6. CAUZE DIVERSE
histiocitoza X socul (septic, asfixic) hipoperfuzia ocluzia intestinala sdr. polisplenie lupus neonatal I. cardiaca, sdr. cord stg hipoplazic hemangiom generalizat medicamente/alim. parenterala sdr. icterice non-colestatice - Dubin Johnson, Rotor Nutritia parenterala totala

II.CAUZE EXTRAHEPATICE
atrezia biliara- idiopatica sdr. de hipoplazie biliara stenoze ducte biliare perforatii spontane ducte biliare jonctiune anormala coledoco-pancreaticoductala tumori neoplazice calculi

Atrezia biliara
Idiopatica
secundara infectii virale (?) mediata imun (?)

sdr. malformative
polisplenia situs ambigous MCC v. porta preduodenal continuitate v. azygos - VCI malrotatie intestin subtire anomalii v.porta

Clinic scenariu tipic Copil aparent sanatos varsta- ~ saptamani scaune acolice icter usor-mediu hepato-splenomegalie fara alte anomalii

Atrezie biliara
Clinic -scaune decolorate/acolice Biochimic -hiperbilirubinemie conjugata moderata -transaminaze +/- GPT crescut Echografic -exclude chist coledoc, calculi, malformatii, perforatie cai biliare
Biopsie hepatica -proliferare ducte biliare

Colangiografie retrograda endoscopica- rol controversat Colangiografie intraoperatorie- definitorie

Ciroza biliara nodul cirotic, proliferare canalicular, staz biliar (col von Gieson, 20x0,18)

Complicatii atrezie biliara

Icter persistent prurit intractabil colangita ascendenta recurenta HTP
splenomegalie hemoragie varice esofagiene

deficit vitamine liposolubile deficit crestere afectare cronica hepatica/transplant

TRATAMENT
Nu exista terapie specifica etiologica Nutritie
aport caloric adecvat suplimentare cu MCT suplimentare cu vitamine liposolubile A,D,E,K

Prurit si xantoame
Fenobarbital/colestiramina/rifampicina/Atarax acid ursodezoxicholic derivatie biliara

Ascita
dieta hiposodata 1-2 mEq/kg/zi diuretice

Transplant hepatic

Terapie chirurgicala
Hepato-porto-enterostomie Kasai precoce Profilaxie colangite cu Biseptol Transplant hepatic

 Terapie postoperatorie vitamine liposolubile E,D, K formule alimentare cu MCT profilaxie antibiotica coleretice: Ursofalk fara alta medicatie (Fenobarbital)

culturi/aspirat la febra echografie la febra: abcese

EPIDEMIOLOGIE
Etiologie frecv/100000nasteri hepatita idiopatica neonatala 12,5 atrezia biliara extrahepatica 7 deficit 1AT 2,5 sdr. Alagille 1,4 sdr. colestaza intrahepatica <1 septicemie bacteriana <1 hepatite infectioase CMV <1 rubeola, herpes <1 endocrine <1 galactosemia <1

3 saptamani