REFERAT

DISCIPLINA: EMBRIOLOGIE SI GENETICA

Sindromul Wolf-Hirschhorn
 CUPRINS
1. Definitie si caracteristici
2. Istoric
3. Cauze
4. Semne si simptome
5. Diagnostic
6. Tratament si terapie
7. Concluzii
8. Bibliografie

1
 1. Definitie si caracteristici
Sindromul Wolf-Hirschhorn (SWH) (cunoscut si ca monosomia 4p, sindromul 4p,
sindromul Deleţiei 4p, sindromul Pitt-Rogers-Dank, sindromul Pitt sau deleţia 4p) – este
cauzat de o anomalie de structură cromozomială.

Sindromul Wolf este o boala genetica rara, caracterizata printr-o implicare mulsistemica,
definită prin prezența caracteristicilor faciale atipice, intarzierea cresterii generalizate, retard
mintal si episoade convulsive (Genetics Prima referință, 2016). O mare parte din cei afectați
mor în timpul fazei prenatale sau neonatal; cu toate acestea, unele cazuri de severitate
moderată depășesc primul an de viață.

SWH este produs de deleţia unui fragment din braţul scurt al cromozomului 4. Acest
lucru se notează prin convenţie cu 4p- (cu „p” se notează braţul scurt al oricărui cromozom).
Când fragmentul este mare (câteva megabaze) el poate fi detectat prin cariotipul convenţional
şi se asociază cu forma severă de boala care presupune multiple malformaţii. Dacă
fragmentul este scurt (microdeleţia unei singure benzi, 4p16.3), lipsa lui nu se poate observa
prin cariotip convenţional, ci pentru a stabili diagnosticul este nevoie de o altă tehnică,
numită FISH (hibridizare fluorescentă în situ). În acest caz boala este mai puţin severă, fără
malformaţii.
In 87% din cazuri, SWH nu este moştenit, ci apare ca eveniment întâmplator, în familii în
care nu există nici un membru afectat. Acest eveniment apare în timpul formării celulelor
reproductive (spermatozoizi la bărbaţi sau ovule la femei) sau în timpul vieţii embrionare
precoce.
În 13% din cazuri însă, unul din părinţi poartă o anomalie de structură cromozomială aşa-
zis „echilibrată”, numită translocaţie (2 sau mai mulţi cromozomi schimbă între ei
fragmente). Cantitatea totală de AND din fiecare celulă este normală, de aceea individul
respectiv nu are semne de boală. Când sunt transmise mai departe generaţiilor următoare,
aceste anomalii pot deveni „neechilibrate”, adică copilul poate moşteni un cromozom
anormal, care are un fragment în plus sau în minus.

Definițiile actuale ale acestei boli includ atât identificarea manifestărilor majore sau
cardinale (faciesul atipice, întârzierea creșterii, cu motor întârziat și dezvoltarea cognitivă și
tulburări epileptice), precum și alte evenimente medicale (defecte cardiace, senzoriale,
genito-urinar, etc.) (Asociația spaniolă a sindromului Wolf-Hirschhorn, 2016).

2
 2. Istoric
Această boală a fost descrisă simultan de cercetătorii Ulrich Wolf și Kart Hirschhon, în
paralel în 1965. În primele rapoarte clinice, s-a făcut referire la o tulburare caracterizată prin
prezența microcefaliei, cu o configurație craniană similară cu o casca greaca.

Zollino și grupul său de lucru au descris în detaliu, în 2001, toate caracteristicile clinice
ale sindromului Wolf-Hirshhorn (Aviña și Hernández, 2008).

Până în prezent, au identificat mai mult de 90 de cazuri diferite în literatura medicală și

experimentale, de obicei asociate cu sexul feminin (Blanco-Lago, Málaga, Garcia-Peñas
Garcia-Rom, 2013).

În ciuda prevalenței sale scăzute, unele studii statistice au reușit să identifice datele
asociate cu o incidență de 1 caz la 50.000 de nașteri. Alți autori precum Blanco-Lago,
Málaga, García-Peñas și García-Ron, subliniază că sindromul Wolf-Hirschhorn poate atinge
o prevalență apropiată de 1 caz la 20.000 de nașteri.

În ceea ce privește factorii sociodemografici asociați cu sindromul Wolf-Hirschhorn, a

fost identificată o prevalență mai mare la femei, în special cu un raport 2: 1 comparativ cu
bărbații. Nu a fost posibil să se identifice o frecvență diferențială asociată cu anumite regiuni
geografice sau grupuri etnice și / sau rasiale specifice.

În cele din urmă, referindu-se la factorii ereditari, cercetările au indicat că la mai mult de
80% dintre cei afectați, această patologie se datorează unei mutații aleatorii. Cazurile de
sindrom Wolf-Hirschhorn de origine genetică ereditară sunt rare.

3
 3. Cauze
Sindromul Wolf-Hirschhorn este consecinţa deleţiei unei porţiuni de material genetic de la
nivelul unui cromozom din perechea 4. Această deleţie poate apărea prin două metode:
 poate fi moştenită de la părinţi
 poate apărea spontan, fără a fi moştenită de la părinţi

1. Moştenirea materialului genetic deficitar de la părinţi

Există cazuri rare de pacienţi cu sindrom Wolf-Hirschhorn care moştenesc această
boală de la părinţi, procentul bolnavilor în acest caz este de 10-15%.
De obicei părinţii sunt purtătorii unei translocaţii robertsoniene echilibrate între cromozomul
4 şi un alt cromozom. (Exemplu: un segment de pe cromozomul 4 este transferat pe
cromozomul 10, şi invers: un segment de pe cromozomul 10 este transportat pe cromozomul
4). Rezultatul este un schimb de material genetic fără pierdere sau câştig de informaţie;
singura modificare fiind în structura cromozomilor, fără afectarea genelor. Totuşi, în
momentul transmiterii informaţiei genetice către copii, translocaţia devine neechilibrată.
Bolnavii moştenesc translocaţia neechilibrată care a suferit o deleţie la nivelul unui braţ scurt
al cromozomului 4. Sunt eliminate astfel gene esenţiale de la nivelul cromozomului
4: LETM1, MSX1, WHSC1, importante în timpul dezvoltării embrionare. De cele mai multe
ori, deleţia este moştenită de la mamă: 2:1
2. Mutaţii de novo
În 85-90% din cazuri, mutaţia apare spontan, la nivelul unuia dintre gameţi (ovul sau
spermatozoid) sau devreme în dezvoltarea embrionară, fără a exista cazuri cu acest sindrom
în istoricul familiilor.
Deleţiile pot fi:
 Deleţii simple: Are loc pur şi simplu o deleţie la nivelul braţului scurt.
 Translocaţie nereciprocă: Are loc un schimb de material genetic între cromozomul 4 şi un
alt cromozom, în care este implicată deleţia.
 Cromozom inelar: cromozomul 4 îşi pierde porţiuni mici din extremităţile braţelor.
Capetele rămase se sudează, formându-se un cromozom inelar.
Variabilitatea semnelor şi simptomelor se consideră a fi legată de aceste variaţii în deleţia 4p.

4
 4. Semne si simptome
Există 3 nivele de gravitate a simptomatologiei, fiind corelate cu proporţia deleţiei.
 Deleţie mică (< 3,5 Mb - informaţia deţinută în gene este măsurată în bytes) - Bolnavul nu
are malformaţii majore, sau extrem de grave
 Deleţii mari (5-18 Mb) - cu o frecvenţă mai mare în rândul celor ce suferă de sindromul
Wolf-Hirschhorn
 Deleţie uriaşă (> 22-25 Mb) - semnele şi simptomele sunt extrem de grave şi astfel, dificil
de asociat caracteristicilor comune ale acestui sindrom

Pacienţii cu sindrom Wolf-Hirschhorn pot prezinta următoarele caracteristici:

Craniu
 Linia de implantare a părului poziţionată superior
 Hemangiom la nivelul frunţii sau al glabelei
 Asimetrie craniană
 Mărime mică a capului
 Osificarea defectivă a oaselor cutiei craniene
Faţă
 Glabelă pronunţată
 Hipertelorism (distanţa dintre ochi este mărită)
 Rădăcina nasului plată şi largă
 Această combinaţie creează aspectul facial asemănător cu o „Cască de luptător grec”
Ochi
 Epicantus (plică mongoloidă) - Repliu semilunar dermic situat anterior, în raport cu
unghiul intern al ochiului, prezent în mod normal la rasa galbenă
 Strabism
 Coloboma - malformaţie congenitală a ochiului constând dintr-o fantă (fisură) care poate fi
localizată la nivelul irisului, coroidei, nervului optic şi/sau pleoapei superioare
 Pupile ectopice
 Cataractă
Nas
 Stenoza sau atrezia ductului nasolacrimal
Gura
 Buza superioară este scurtă
 Philtrum scurt (distanţa mediană de la vârful nasului la buza superioară)
 Despicătură palatină/labială
 Uvulă bifidă („omuşorul” împărţit în două)
 Micrognaţie (mandibula subdezvoltată)
Dinţi
 Hipodonţie – Anomalie caracterizată prin prezenţa unui număr mai mic de dinţi decât în
mod normal
Urechi
 Urechi mari sau diforme
 Gropiţe preauriculare
 Otită medie cronică seroasă
 Pierderea auzului neurosenzorial
 Cardiac
 Defect de sept atrial
 Defect de sept ventricular
 Anomalii ale valvelor

5
 Plămâni
 Plămâni bilobaţi sau trilobaţi bilateral
 Hipoplazie pulmonară secundară herniei diafragmatice
Tractul Gastro-intestinal
 Diastazis Recti (separarea muşchilor drepţi abdominali pe verticală pe măsura expansiunii
abdomenului)
 Hernie ombilicală sau inghinală
 Absenţa vezicii biliare
 Hernie diafragmatică
Tractul Genito-urinar
 Rinichi hipoplazici
 Hidronefroză
 Crisptorhidism (coborâre incompletă sau inadecvată a testiculelor în scrot) sau hypospadias
(malformaţie congenitală a penisului în care meatul uretral (deschiderea uretrei la exterior)
este situat ventral între vîrful penisului (unde se află situat normal) şi perineu (regiunea
dintre baza scrotului şi anus)) la băieţi
 Hipoplazia organelor genitale externe
 La fetiţe: Hipoplazia uterului, agenezia vaginului, a cervixului
 Sistemul Nevos Central
 Defecte structurale, cea mai frecventă fiind subţierea corpului calos
Schelet
 Degete lungi şi subţiri, cu cute suplimentare de flexie
 Cutia toracică alungită şi îngustă
 Hipoplazia oaselor pubiene
 Anomalii ale vertebrelor şi ale coastelor
 Scolioză
 Cifoză
 Osteoporoză
 Întârzierea maturaţiei osoase
Musculatura
 Hipotonie (Tonus muscular scăzut; copiii sunt „flexibili”)
 Convulsii
 Întârziere în executarea funcţiilor motorii
Sistem imun
 Predispoziţia la infecţii
 Imunodeficienţă
Palma
 Amprente slab dezvoltate
 Prezenţa unui singur pliu palmar

Asadar, principalele simptome asociate cu sindromul Wolf-Hirschhorn sunt:

1. Fenotipul facial tipic

2. Microcefalie
3. Disabilitate intelectuală
4. Întârzierea creșterii
5. Convulsii

6
 5. Diagnostic
Diagnosticul de Sindrom Wolf-Hirschhorn poate fi pus prin unul din următoarele teste:
In utero
Ecografie fetală - Unele anomalii fetale pot fi evidenţiate şi prin intermediul
ultrasunetelor. Doctorul poate suspiciona o boală dacă va observa:
 Dezvoltare intrauterină întârziată
 Mişcări fetale rare
 Placentă hipotrofică
Cariotiparea fetală - Dacă ecografia fetală evidenţiază anormalităţi, cel mai frecvent
este indicată o cariotipare fetală. Aceasta evidenţiază dacă numărul de cromozomi este
normal şi dacă există modificări structurale vizibile în cromozomi. Mostra prelevată este
reprezentată de câteva celule; în funcţie de ele, există mai multe tipuri de teste prin care se
poate face cariotiparea:
Amniocenteză: Fluidul prezent în sacul amniotic din interiorul cavităţii uterine este
prelevat cu ajutorul unui ac lung introdus prin peretele abdominal cu ajutorul ecografului,
pentru a minimiza riscurile.
Mostră din sângele ombilical: Sânge poate fi extras din cordonul ombilical, prin
inserţia unui ac prin peretele abdominal şi uterin al mamei.
Biopsia vilozităţilor corionice
 transcervical prin introducerea unui tub subţire de plastic
 transabdominal prin introducerea unui ac lung prin abdomen

Rezultatul cariotipării poate fi afişat în 1-2 săptămâni. Dacă rezultatul cariotipării nu

evidenţiază anomalii, nu înseamnă neapărat că nu există defecte genetice. Defectele genetice
minore nu pot fi evidenţiate prin cariotipare. Părinţii pot efectua studii mai detaliate privind
materialul genetic al copilului, şi pot efectua un test FISH (Fluorescent in situ hybridization).
Se cere de obicei, dacă se suspectează sindromul Wolf-Hirschhorn, test FISH special pentru
regiunea critică a cromozomului 4: 4p16. 3. Prin acest test, o porţiune de ADN specifică
porţiunii care este cercetată este marcată cu o substanţă fluorescentă, pentru a fi vizibilă la
microscop. ADN-ul marcat special este adăugat probei pacientului în laborator şi i se permite
să se ataşeze materialului genetic cercetat. Prin observarea la microscop a eventualelor pete
de culoare (activate prin ataşarea de materialul genetic al pacientului), geneticianul poate
evidenţia dacă există sau nu deleţii.
Dacă părinţii află că viitorul lor copil va fi afectat, s-ar putea să nu îl mai dorească şi să
apeleze la avort. Este important ca părinţii să fie informaţi cu privire la toate celelalte opţiuni
pe care le au şi să nu se grăbească. Există multe societăţi care oferă sprijin acestor familii,
sunt alături de ele şi le împărtăşesc situaţia. De asemenea, dacă în familie au mai existat
cazuri cu acest sindrom, părinţii trebuie să consulte sfatul genetic şi să efectueze teste
genetice pentru a afla riscurile la care este expus un posibil nou copil.
După naştere
Teste de sânge: imunoglobulinele şi limfocitele T în număr mic indică
imunodeficienţă
Elecroencefalogramă: absenţa undelor normale, se pot evidenţia convulsii
Ecocardiografie: dacă pacienţii au defecte congenitale cardiace, acestea pot fi
evidenţiate: Defecte de sept atrial sau ventricular
MRI sau CT pentru evidenţierea posibilelor patologii cerebrale: agenezia corpului calos,
ventriculi cerebrali măriţi

7
 Diagnostic diferenţial - Deseori, medicul poate pune un diagnostic greşit la naştere datorită
faptului că acest sindrom are o incidenţă extrem de rară şi simptomatologia este variabilă.
Pentru a evita un diagnostic eronat, este important ca medicul să aibă în vedere mai multe
boli cu simptomatologie asemănătoare:
 Sindromul Cri-du-chat
 Sindromul Patau
 Sindromul Smith-Lemli-Opitz
 Trisomia 18 

Sfat genetic
Când într-o familie se naşte un copil cu SWH, se recomandă efectuarea cariotipului
sau FISH-ului ambilor părinţi (FISH-ul poate descoperi translocaţii submicroscopice, criptice
la indivizi cu cariotip convenţional normal!) pentru a stabili dacă vreunul din ei este purtător
al unei anomalii cromozomiale echilibrate. Dacă această situaţie se confirma, cuplul respectiv
are un risc de 50% la fiecare sarcină, de a avea un copil afectat. De aceea se recomandă
diagnosticul prenatal în cazul sarcinilor ulterioare.
Daca părinţii nu sunt purtători ai unui rearanjament cromozomial, riscul de a mai avea un
copil afectat (riscul de recurenţa) este neglijabil.

8
 6. Tratament si terapie
Nu există un tratament specific, care să ducă la vindecarea bolii, ci doar tratament
simptomatic:
 Tratarea epilepsiilor: Antiepileptice ca acid valproic sau bromură de potasiu
 Anomaliile scheletice caracteristice fiecărui pacient trebuiesc evaluate de medicul ortoped
 Deoarece unii pacienţi sunt suspectaţi a avea probleme auditive sau oftalmologice, părinţii
trebuie să ia legătură cu medici specialişti pentru un consult şi să ia măsurile indicate de
aceştia
 Fiind copii cu nevoi speciale, este necesar ca aceştia să urmeze şcoli cu programe speciale,
unde pot creşte şi se pot dezvolta în ritmul lor propriu.
 În special, o dietă bogată în calorii este recomandată la început pentru a compensa
subponderala pacientului. Fizioterapia și terapia ocupațională sunt utilizate pentru a sprijini
dezvoltarea motorie.
 Unele malformații la pacienți pot fi corectate chirurgical, de exemplu, degetele sau
degetele dublate.
 Copilul, dar și părinții, primesc în mod ideal terapie intensivă ca parte a terapiei. Dacă este
necesar, un psihoterapeut este disponibil pentru părinți. Deși în prezent nu există terapii
cauzale, sindromul Wolf-Hirschhorn poate fi vindecabil în viitor. De exemplu, cercetările
medicale lucrează în prezent la schimbul de gene defecte, care în viitor pot atenua
complexul de malformație prin schimbul precoce al cromozomului patru.
 Tratamentul simptomatic al sindromului Wolf-Hirschhorn poate fi susținut de bolnav și de
rudele acestora cu o serie de măsuri generale.

9
 7. Concluzii
Sindromul Wolf-Hirschhorn sau Sindromul 4p- este o boală genetică extrem de rară cu o
frecvenţă de 1 caz la 50.000 de naşteri. Boala este cauzată de deleţia parţială sau totală a unui
braţ scurt de la nivelul unui cromozom din perechea 4. Caracteristicile principale ale
sindromului sunt: aspectul feţei asemănător cu o „cască de luptător grec”, întârzieri în
creştere şi dezvoltare, intelect afectat, probleme ale sistemului imun şi convulsii. Mulţi copii
se nasc morţi sau nu trec de vârsta de doi ani datorită defectelor cardiace congenitale. Dacă
depăşesc această vârstă, copiii pot ajunge în adolescenţă sau în perioada adultă (20-40 ani).
Este foarte important să reţineţi că aceşti copii au nevoi speciale şi îngrijiri medicale speciale
şi au depind de sprijinul şi iubirea celor din jur pentru a duce o viaţă frumoasă.

10
8. Bibliografie

1. AESWH. (2016). Ce este sindromul Wolf-Hirschhorn? Obținut de Asociația spaniolă

a sindromului Wolf-Hirschhorn.
2. Aviña, J. și Hernández, D. (2008). Sindromul Wolf-Hirschhorn: Microdeletionarea
distală a brațului scurt al cromozomului 4. Rev Chil Pediatr, 50-53.
3. Blanco-Lago, R., Malaga, I., García-Peñas, J.-J., & García-Ron, A. (2013). Sindromul
Wolf-Hirschhorn. Seria de 27 de pacienți: caracteristici epidemiologice și clinice.
Starea actuală a pacienților și opinia îngrijitorilor lor în ceea ce privește procesul de
diagnosticare. Rev Neurol, 49-56.
4. Coppola, A., Chintapalli, K., Hammond, P., Sander, J., & Sisodiya, S.
(2012).Diagnosticul pediatric nu se face până la maturitate: Un caz de sindrom Wolf-
Hirschhorn. Gene, 532-535.
5. Sindromul Wolf-Hirschhorn. (2012). Asociația spaniolă a sindromului Wolf-
Hirschhorn.
6. NORD. (2016). Sindromul Wolf Hirschhorn. Recuperat de la Organizația Națională
pentru Tulburări Rare.
7. Wieczorek, D. (2003). Sindromul Wolf-Hirschhorn. Obtinut din enciclopedia
Orphanet.
8. Sindromul Wolf-Hirschhorn. (2013). Adus de la WolfHirschhorn.
9. http://www.cytogenis.ro/informatii-pentru-pacienti/boli-cromosomice/sindromul-
wolf-hirschhorn/

11