GENETICA

 Se ocupa cu studiul sistemic al variabilitatii si populatii umane

 Genetica medicala = stabileste legatura intre genom si starea de sanatate
 3 ramuri
 Genetica fundamentala organizare,mecanisme,ereditati
 Genetica clinica rolul unor variatii ale genomului in etiopatologia unor boli
 Genetica medico-sociala patologia genetica din persepectiva sanatatii publice
 Genetica medicala de azi
 Contribuie la realizarea unui diagnostic in cazul bolilor cu leg genetica
 Ofera perspectiva asupra mecanismelor
 Permite abordarea de noi perspective in diagnosticare,clasificare
 Ofera posibilitatea de noi terapii
 Studiaza relatii dintre nutrientii, metabolism, gene
 Genetica a dezvoltat medicina prin:
 Intelegere mecanisme moleculare prin care niste variatii pot produce stare de boala
 Realizare asociere intre loci cromosomiali si anumite maladii
 Poate ajuta la intelegerea modalitatilor de modificare a genomului la urmatoarele generatii
 Ce se asteapta de la genetica medicala: INTELEGEREA a
 interactiuni intre factori genetici -factori mediu - determinismul boli
 vulnerabilitate diferita la factori de mediu
 factori si mecanisme prin care pot fi explicate manifestarile si gravitatea diferita a bolilor la indivizi
diferiti
 Mecanismele care genereaza raspunsuri diferite
 Mecanisme moleculare ce stau la baza bolii
 Genetica trebuie sa ofere posibilitati prin
 Realizarea diagnosticului
 Identificare secvente de susceptibilitate la boala
 Realizare diagnostic in diferite circumstante: prenatal,neonatal
 Identificare secvente straine de genom
 Identificare masuri mai eficiente de profilaxie si terapii
 Evaluare risc boala sau transmitere

MATERIAL GENETIC

 ADN =alcatuit din baze azotate, glucid, rest acid fosforic

 Baze azotate = contin azot
o Clasificate in purinice A,G si pirimidinice C,T,U
o Baze azotata + d-riboza -> formare nucleozide + in pozitia 5 al ribozei + rest fosforic nucleotide
 Nucleotidele = unitati de baza ADN
 Secventa nucleotide = mecanism stocare informatie genetica la nivelul ADN-ului
 In 1953, WATSON si CRICK au demonstrat modelul dublu de helix al structurii ADN
o Alcatuit din 2 lanturi polinucleotide cu orientare paralela
o Cele 2 catene unite prin legaturi de hidrogen dupa model A-T, G-C
 Macromoleculele de ADN sunt evidentiate prin
o Cromatina in interfaza
o Cromozomi in mitoza si meioza
 Cromatina e alcatuita din
o ADN, ARN
o Proteine histonice, nehistonice
 Miez proteic e alcatuit din:
o Histone H2a, H2b, H3, H4  asociate sub forma de octamer pe care se infasoara dublu helix de ADN
o Grosime cromatina 11 nm
o Se gaseste in eucromatina, heterocromatina, cromosomi din meioza si mitoza
 Nucleosom = histone + dublu helix ADN, apar odata la 200 de baze
 Rasucirea sub forma de solenoid a fibrei 11 nm ce contine 6 nucleosomi  fibra groasa de ADN
 Fibra groasa de ADN de 11 daca se condenseaza mai tare  fibra 30 nm
 Atasare fibra de 30 nm de un schelet proteic  BUCLA ce contine 75.000 perechi de baze
 Spiralizarea acestor structuri cu bucle  impachetare material genetic sub forma de CROMATIDE
 2 tipuri de cromatina: eucromatina si heterocromatina
o Eucromatina contine ADN codant si nonrepetitiv
o Nu e condensata
o Activa transcriptional
o Continut ↑  G,C si proteine non-histonice
o Se replica precoce in faza S a ciclului celular
o Heterocromatina
o cromatina puternic condensata
o Continut bogat in A, T si proteine histonice
o Se replica tardiv in faza S a ciclului celular

CROMOZOMI

 Condensare cromatina  are loc in diviziunea celulara sub forma de corpusculi dens colorati  CROMATIDE
 Cromatidele
o Cromozomi bicromatidici din profaza si metafaza pot fi asociati cate 2 perechi
o Cromozomi monocromatici in telofaza si anafaza sunt unici
 La nivelul cromatidelor apare o constrictie primara = centromer
o Alcatuit din heterocromatina constituiva
o Reprezinta loc de atasare a celor 2 cromatide surori
o Alcatuind cromozomul bicromatidic din metafaza
 Prezenta centromerului imparte cromatidele in 2 brate notate cu Q si P
 Capetele cromozomiale numite telomere, cu rol de mentinere a integritatii cromosomiale
 Cromzomii sunt substratul morfologic al ereditatii
 Cromozomii prezinta variabilitate de lungime si forma dar si de morfologie prin constrictii secundare si sateliti
 Cromozomii identici ca lungime = omologi
 In celulele setul cromosiomal e diploid 2n 46 cromozomi, dintre care 44 sunt autozomi, iar celilalti doi sunt
sexuali = gonozomi, heterozomi

GENOMUL UMAN

= suma secventa ADN codat si necodat

 La nivelul celulelor exista 2 tipuri de genomi

o Nuclear = alcatuit din ADN si se afla in interiorul nucleului
o Mitocondrial
 Genomul poate fi alcatuit din mai multe tipuri de secvente de ADN
 ADN poate fi codat sau necodat, doar 1,5 % din secventele de ADN sunt codate adica intra in structura genelor
 Secventele non codante formeaza zone de ADN extra si intragenic, pseudogenele si secventele repetitive
 ADN nerepetitiv e alcatuit din secvente unice, din ADN geneic majoritar necodat, bogat extra genic

GENOM UMAN

 1,5% e ADN codant si restul necodant

 Adn codant = transcris si translatat
 ADN codant = exoni
 ADN necodant = introni, pseudogene, telomeri, centromeri sectiuni repetitive
 ADN necodant e cel cu rol structural sau functional
 Cei cu rol structutral = centromer, telomer
 Cei cu rol functional : ADNt, ADNr
 ADN moderat repetitiv e 30% din ADN total, iar cel inalt repetitiv e 10%
 ADN inalt repetitiv contine ADN minisateliti VNTR si ADN microsatelit STR
 ADN satelit = bolcuri de heterocromatina constituitiva
 VNTR si STR reprezintă secvențe de ADN polimorfic utilizat in investigatii medicale

GENA

 Termen gena introdus in 1905 de JOHANNSEN, initial descoperiti ca factori ereditari descoperiti G.MENDEL in
1865
 Gena = succesiune de nucleotide care codifica proteine sau molecule de ARN functional
 Mai putin de 2% din ADN nuclear e transcris, cuprizand aprox de 22.000 de gene

1. Gene de clasă I

• transcrise de ARN polimeraza I

• codifică precursorul al moleculelor de ARNr

2. Gene de clasă II

• transcrise de ARN polimeraza II

• codifică proteine

3. Gene de clasă III

• transcrise de ARN polimeraza III

• codifică ARNt şi alte molecule mici de ARN

STRUCTURA GENA

1. Gena
 Gena = unitate de structura a materialului genetic
 Gena = segment continuu si cu o delimitare precisa, localizat pe cromozomi, determina caracter
fenotipic
2. Localizarea genelor = LOCUS
 Pe cromozomi somatici 22 sau pe cromozomi de sex X, Y, gonozomi
  Pozitia fixa a unei gene pe cromozom = locus
3. Notiune ALELA – polialelism
 Alela = forma pe care o poate avea o gena
 genele alela au aceasi localizare pe cromozomi omologi si determina acelasi caracter
 Pentru un locus exista o varianta alelica normala si una mutanta  rezulta fenomen de BIALELIE
 La nivelul populatiei generale pot exista mutatii multiple a genei generale  POLIALELIE
4. HOMOZIGOT
 Alele care au aceasi localizare pe cei doi cromozomi omologi, ce sunt identice intre ele
5. HETEROZIGOT
 Alele care au aceasi localizare pe cei doi cromozomi omologi, ce sunt diferite
 Singura exceptie e sexul M  individ hemizigot
6. DOMINANTA
 Gena cu exprimare fennotipica puternica
 Gena cu exprimare fenotipica mai slaba se manifesta doar in cuplu homozigot gena recesiva
 Daca 2 alele de pe 2 cromozomi omologi prezinta mutatii diferite  heterozigot compus
7. FENOMEN DE INLATUIRE GENETICA si recombinare cromozomiala
 Inlatuire genetica  gena una dupa alta se pot transmite impreuna prin linkeage sau inlatuire, nu
participa la crossing over
 Recombinare cromozomiala = pt gene care se afla la distanta una de alta  conduce in profaza
meiozei primare la o imperechere precisa intre gene ale cromozomilor omologi
 Posibiliatate de recombinare e mai mare daca genele sunt la distanta una de alta
 Crossing inegal = incrucisari aberante a cromozomilor in timpul meiozei ca rezultat anomalii ale
structurii cromozomiale sau mutatii genetice
8. Structura gena-modern
 Secventa nucleotidica discontinua
 Alcatuita din secventa codate=exoni si necodate=introni cu rol de a produce ARN
 Gena e alcatuita dintro secventa centrala si 2 laterale
9. REGIUNE CENTRALA
 Transcrisa in totalitate in ARNm, numinduse cadru de lectura
 Secventa centrala incepe cu situs de initiere a transcrierii  secventa 5-UTR transcrisa dar netradusa
alcatuite din sute de nucleotide, care contin condonul initiator al transcrieii
 Urmeaza cadrul de lectura al genei format din exoni si introni
 Dupa ultimul exon gasim 3-UTR transcris dar netradus, secvente ce incepe cu unul dintre cei 3 codoni
stop al translatiei
 La capatul 3’ apare o secventa de 6 nucleotide reprez situsul de oprire a transcrieri
 La 20-30 de nucleotide in aval = situs de poliadenilare
 la nivelul pre ARNm sunt adaugate aprox 200 de nucleotide cu adenozina, care intervin in
stabilitatea ARNm si intransportul acestuia din nucleu in citoplasma
10. EXONI
 secvenţe nucleotidice funcţionale codante, transcrise în pre ARNm, regăsesc la nivelul ARNm matur
 codifică fragmente proteice cu rol structural sau funcţional
 Lungimea exonilor variază de la foarte mici pâna la foarte mari, media fiind de 170 pb
 Genele încep şi se termină întodeauna cu un exon
 Numărul de exoni dintr-o genă diferă foarte mult şi nu este proporţional cu lungimea genei
a) gena distrofinei este cea mai mare genă umană 79 exoni
b) gena colagen tip VII 118 exoni
  Toate genele au mai mulţi exoni, cu excepţia genelor pentru histone şi diferitele tipuri de interferon,
care au unul singur
11. INTRONI
 secvenţe nucleotidice necodante, situate între exoni
 Numărul intronilor este variabil
 Intronii lipsesc la nivelul ADN-ului mitocondrial, unele gene nucleare
 Dimensiunea intronilor este de obicei mai mare decât cea a exonilor 50-90% din lungimea genei
 Intronii sunt transcrişi în pre ARNm, iar apoi sunt îndepărtaţi din ARNm matur, care contine doar
secvenţe exonice
 Structural, intronii încep cu secvenţa 5’-GT, mai rar cu 5’-AT şi se termină cu secvenţa AG-3’, mai rar cu
AC-3’, au rol în decuparea şi îndepărtarea precisă a intronilor în cursul procesului de maturare a ARNm
 Rolul constă în procesul de matisare alternativă, prin care unii exoni sunt îndepărtaţi împreună cu
intronii, fapt care permite unei gene să codifice mai multe proteine şi să fie astfel o sursă de diversitate
proteică
12. REGIUNI LATERALE
 secvenţele reglatoare ale genei, care nu sunt transcrise, dar iniţiază şi reglează nivelul transcrierii
 Regiunea laterală 5’ conţine secvenţa promotor, cu rol în iniţierea transcrierii şi este locul de fixare a
ARN-polimerazei II şi a factorilor proteici de reglare a transcrierii

GENE

1. Comune
 Putin numeroase,indispensabile
 Prezente in toate celulele organismului
 Se mai numesc gene cubitare sau domestice
 Reprez 1/5 din totalitatea genelor, au in nivel scazut dar continuu al transcrierii
2. Specifice tisulare
 Reprez majoritatea genelor
 Doar in anumite tesuturi
 Contribuie la diferentiere si specializare celulara
 Nu sunt exprimate tot timpul, ci in perioade ale dezvoltarii organsimului
3. Unice / Pseudogene
 Majoritatea genelor sunt unice
 Unele gene au fost duplicate in evolutie
a) copii cvasi-identice ce pot fi folosite aleatoriu în transcriere
b) copii cu mici modificari care nu le schimba functia
c) copii defecte nefunctionale, fie de tipul pseudogene daca cuprinde intreaga
gena, fie de tipul unei gene trunchiate
4. Famili si superfamili de gene
 Genele cu secvenţă asemănătoare formează familii de gene
 In functie de gradul de omologie a secventelor, familile de gene se impart in
i. Familia clasica de gene
1. gene cu structură cvasi-identică
2. foarte asem si probail de origine comuna
3. daca sunt de origine comuna au rezultat prin duplicaţia succesivă a unei gene ancestrale
4. Genele dintr-o familie pot fi dispersate în genom, sau grupate formând aşa-numitele
clustere, fie pe acelaşi cromosom sau pe mai multi
ii. Familii de gene ce codifică produse cu domenii mari identice
1. includ gene care codifică factori de transcriere
 iii. Familii de gene ce codifică proteine cu un motiv scurt de aminoacizi identici
1. care va determina o funcţie asemănătoare
iv. Superfamiliile de gene apar prin hiperduplicaţia unei gene ancestrale
1. şi prezintă structuri şi funcţii diferite, păstrând însă un "motiv" structural identic şi
funcţii corelate

FUNCTIA GENEI

Conceptie clasica

 Poate sa fie codificate de o singura pereche de alele  caracter simplu

 De mai multe perechi de alele  caracter complex
 Poate determina mai multe efecte fenotipice sau interactiuni genice, care influenteaza efectul genei
 Multe boli ereditare prezinta heterogenitate genetica  mutati diferite fenotip asemanator
 Uneori mutatiile diferite in aceasi gena  fenotipe diferite sau chiar boli diferite

Conceptie moderna

 Gena = produs functional fie o proteina sau molecula ARN

 Exista gene ce pot produce mai multe proteine
 Nu se gasesc interactiunile alelice de tip dominanta si recesivitate in viziunea moderna, deoarece la nivel
molecular toate genele se exprimă, rezultând produşi normali sau patologici
 Gene cu expresie redusa = hipomorfe
 Gene cu expresie normala dar diferite = izomorfe
 Expresia genetica se realizeaza prin intermediul transcrierii si translatiei
 Transcrierea = transmitere info genetica de la ADN la ARN
 Informatia e codificata intrun ARNm, ale carui baze sunt complementare cu cele ale lantului matrice de ADN si
identice cu cele ale lantului Adn sens
 La genele eucariote introni si exoni sunt transcrisi in ARNm precursor
 Transcrierea foloseste enzime ARN polimeraza II, care se ataseaza de promotorul genei si sintezeaza un lant de
ARNm indirectia 5-3
 Genele transcrise fac parte din regiuni eucromatinice mai putin compactate, fiind deci gene active

PROCESAREA ARN

 ARNm primar procesat inainte de a parasi nucleul pentru a produce un ARNm stabil
 Matisare = fenomen prin care intronii sunt excizati din ARNm precursor, iar exoni sunt reuniti pentru a forma
ARNm matur, mai scurt care va fi transportat in citoplasma
 Indepartarea intronilor e posibila prin recunoaşterea unor secvenţe donor şi acceptor de la capetele 5’ şi
respectiv 3’
 Splincing-ul poate începe în timpul sau imediat după transcriere
 decuparea intronilor se numeşte spliceosom
 spliceosom = complex proteic ribonucleoproteic care localizează secvenţele specifice de la capetele exonilor şi
intronilor, facilitând astfel „tăierea” lor
 Spliceosomul taie capetele intronului, iar exonii sunt reuniţi
 Eliminarea intronilor reduce dimensiunile ARNm de aproximativ 4-10 ori, ceea ce îi va permite să treacă în
citoplasmă prin porii membranei nucleare
 matisarea alternativă: mecanismul prin care anumiţi exoni sunt excluşi din structura ARNm este cel mai frecvent
folosit, fiind adaptat necesităţilor
 situsuri alternative de splicing
 „amestecarea” exonilor: mecanismul prin care toţi exonii rămân în structura ARNm, dar într-o ordine diferită de
cea iniţială
 trans-matisarea: mecanismul prin care exoni provenind de la gene diferite sunt asamblaţi
 amestecarea si transmatisarea e rar la om
 5’-capping = procesul prin care se asigură protecţia transcriptului ARNm, se facilitează transportul în citoplasmă
şi ataşarea de ribosomi. Dupa transcrierea a 20-30 nucleotide, ARN-ului mesager nascent i se adaugă o 7-metil-
guanosină (m7G) la capătul 5’, printr-o legatură specială trifosfat 5’-5’.
 Poliadenilarea = procesul final prin care aproximativ 200 residuuri adenilate sunt adăugate ARN-ului mesager
ceea ce facilitează exportul din nucleu şi protejează temporar ARNm contra degradării de către nucleazele
 Translaţia este procesul prin care ARNm este utilizat drept matriţă pentru sinteza unui polipeptid. ARN-ul
mesager ajuns în citoplasmă, se asociază cu ribosomii formand poliribosomi (polisomi).
 Codul genetic are de fapt rolul unui „dicţionar”
 La nivelul ARNm, fiecare triplet de nucleotide formează un codon. Combinaţiile celor patru baze azotate luate
câte trei formează 64 de codoni posibili. 61 codoni sunt „sens” adică specifică aminoacizi în cursul sintezei
proteice; trei codoni sunt „stop” adică ei pun punct sintezei proteice
 deoarece există doar 20 aminoacizi esenţiali, este de la sine înţeles că unii aminoacizi pot fi specificaţi de mai
multi codoni, ceea ce se numeste redundanţă codonii respectivi se numesc sinonimi
 Codonul sens AUG este codon „start” universal în celulele eucariote; fiind situat la capătul 5’ al moleculei de
ARN, el va fi primul cu care se începe sinteza proteică; prin urmare toate proteinele (nematurate) vor începe cu
Met (metionină) dar el nu se va regăsi în structura tuturor proteinelor mature, în multe cazuri el fiind înlăturat
dupa translaţie, în funcţie de tipul aminoacidului adiacent.
 Codul genetic este de asemenea nesuprapus (codonii nu au baze comune), continuu ( şi ne-ambiguu
(întotdeauna aceeaşi secvenţă nucleotidică va codifica acelaşi aminoacid).
 O trăsătura semnificativă a codului genetic este aceea că este universal, toate organismele vii folosind aceleaşi
cod genetic pentru sinteza de aminoacizi
 Fiecare ARNt specific pentru un aminoacid are o secventă trinucleotidică numită anticodon, complementară cu
codonul din ARNm
 Există doar 30 ARNt în citoplasmă, ceea ce înseamnă că o parte din anticodoni recunosc codoni similari, în medie
pentru fiecare aminoacid există câte 3 codoni, dar Met şi Trp sunt codificate doar de un codon, iar Arg, Leu şi Ser
de către 6 codoni.
 In genomul mitocondrial există însă un cod genetic diferit
 Mitocondria conţine propriile molecule de ADN  mulţi codoni ai ADN-ului mitocondrial codifică aminoacizi
diferiţi de cei din ADN-ul nuclear: codonul UGA stop va codifica Trp, codonii AGG si AGA pentru Arg vor deveni
codoni stop, iar codonul AUA pentru Ile va codifica Met
 In plus, în mitocondrie există doar 22 tipuri de ARNt.

TRANSMITERE INFORMATIE GENETICA

 Replicarea semiconservativă a ADN-ului = copierea exactă a materialului genetic prin formarea a două
molecule de ADN noi, identice cu molecula de origine
 Sinteza moleculelor noi de ADN se realizează în interfază utilizând catena de origine (matriță) și o catenă nou
sintetizată
 Legarea nucleotidelor conform complementarității este realizată cu ajutorul ADN polimerazei III, procesul de
polimerizare desfășurandu-se în ambele direc
 Rata de replicare a ADN-ului uman este de 500-1.000 pb/sec și este supervizată de o serie de complexe
CICLU CELULAR

 Interfaza reprezintă intervalul de timp dintre două diviziuni celulare successive

 FAZA G1 presintetica = cromozomi monocromatici, despiralati
 FAZA S sintetica = cromozomi bicromatidici, despiralizați cu dublarea cantității de ADN
 FAZA G2 postsintetica = controlul sintezei ADN și corectarea erorilor replicative
 FAZA M sau diviziune mitotica = distribuţia egală a materialului genetic în celulele fiice
 Profaza = condensarea fibrelor de cromatină, formarea cromatidelor surori și ansamblarea fusului de diviziune
 Prometafaza = ataşarea cromatidelor de kinetocori
 Metafaza = migrarea cromosomilor
 Anafaza = separarea cromatidelor surori și formarea cromosomilor monocromatidici
 Telofaza = citochineza
 Anomalii de pe parcursul mitozei se datoreaza mozaicismului si au mecansimele:
o non-disjuncţia cromatidiană în anafază
o întârzierea anafazică cu mozaicisme 45/46
o clivarea transversală a centromerului
 MEIOZA
o Succesiune de 2 diviziuni neseparate prin interfaza
o cu replicarea singulară a ADN-ului, ce are ca rezultat formarea gameţilor
o Meioza este precedată de interfază, în care are loc reduplicarea moleculelor de ADN și este susținută de
mai multe etape:
o MEIOZA I
 Profaza 1 = modificari complexe ale cromozomilor
 leptoten - cromosomi subțiri, bicromatidici
 zigoten - împerecherea cromosomilor omologi bicromatidici
 pahiten- condensarea şi spiralizarea cromosomilor cu recombinare intracomosomială
(crossing-over)
 diploten – clivarea cromosomilor
 diachineză - formarea fusului de diviziune
 metafaza I - formarea fusului de diviziune și a plăcii metafazice
 anafaza I - disjuncţia cromosomilor omologi şi recombinarea intercromosomială urmată de
diviziunea reducțională (2n  n)
 formarea diadei (două celule-fiice incomplet separate) cu cromosomi bicromatidici
o MEIOZA II = obținerea a 4 celule haploide.
 profaza II - condensarea cromosomilor și formarea fusul de diviziune
 metafaza II – formarea plăcii metafazice ecuatoriale
 anafaza II - disjuncţia cromatidiană cu migrarea cromatidelor
 telofaza II – formarea gameților (celule haploide, cromosomi bicromatidici)
o anomalii pe parcursul meiozei
 formarea gameţilor dezechilibraţi genetic
 non-disjuncţia cromosomială sau cromatidiană în anafază
 întârzierea anafazică
 clivarea anormală, transversală a centromerului
 Fecundatia, ANOMALII
o dispermia - ovul haploid (23,X) fecundat de doi spermatozoizi rezultând un zigot triploid
o fecundaţia dublă - consecinţa ovulaţiei duble cu apariția gemenilor dizigoţi sau a organismelor himere
o diginia – ovul diploid (46,XX) fecundat cu spermatozoid haploid (23,X/Y), rezultând zigoţi triploizi
o diandria - spermatozoid diploid (46,XY) fecundat cu un ovul normal (23,X), rezultȃnd produşi de
concepţie triploizi (69,XXY).
  Transmitere ereditara monogenica
o Caracterele monogenice normale sau patologice sunt denumite mendelien, exprimă în proporţii egale la
descendenţi comform legilor lui Mendel.
o Aceste caractere sunt determinate de câte o genă specifică, ce ocupă un locus unic pe unul sau ambii
cromosomi omologi și au expresie dominantă sau respectiv recesivă la nivelul fenotipului.
o Afecțiunile mendeliene sunt caracterizate prin
 debut precoce,
 eșecuri reproductive
 moarte prematură.

Legile mendeliene ale eredităţii

1. Legea purității gameților

 Puri din punct de vedere genetic
 Contin un singur factor genetic
 combinarea aleatoare a gameţilor puri  hibrizi heterozigoţi in prima generatie  gameți diferiți prin
combinarea aleatoare a heterozigoţilor din prima generaţie, realizându-se o segregare în raport de 3
dominant: 1 recesiv
2. Legea asortării (segregării independente) a perechilor de caractere
 Transmitere de caractere independenta
 Fiecare pereche de alele segregă independent de alte perechi de factori ereditari, cu un raport de
segregare genotipică de 3 dominant: 1 recesiv

TRANSMITERE AUTOZOMAL DOMINANTA

 Genele autozomal dominante se exprima in stare heterozigota si homozigota

 afectiunea este prezentă în fiecare generaţie dacă penetranţa este completă
 incidenţa şi transmiterea afecţiunii nu sînt influenţate de sex; bărbaţii, respectiv femeile, au risc egal de a avea şi
respectiv, transmite afecțiunea
 riscul de recurență într-o familie în care unul dintre părinți are boala, este de 50%
 indivizii sănătoşi nu transmit boala copiilor lor
 doi indivizi afectaţi (heterozigoţi) pot avea copii sănătoşi
 caracteristici
o normal ar trebuie sa se manifesteza fenotipic la fel la toti, insa realitatea difera  variabilitate fenotipica
o penetranţa - frecvenţa manifestării genei mutante în raport cu numărul total de purtători
o expresivitatea variabilă şi penetranţa incompletă sînt modificări de ordin cantitativ, determinate de
interacţiunea ei cu alte gene nealele sau factorii de mediu interni şi/sau externi
o fenomenul de anticipaţie carateristic afecțiunilor determinate de mutaţiile dinamice este caracterizat
prin debutul mai precoce şi gravitatea bolii mai crescută la descendenţi decât la ascendenţi boala
Huntington
o Nașterea unor copii afectaţi din părinţi sănătoşi are la bază o serie de explicații:
 penetranţă incompletă la unul din părinţi
 heterogenitatea genetică, în care unele boli recesive (ce pot apărea la descendenţii unor părinţi
sănătoşi) pot „mima" fenotipic o afecţiune dominantă
 mutaţie de novo
 fenocopiile – modificări induse de mediul ambient sau mutații genice care mimează fenotipul
caracteristic unei afecțiuni genetice definite

TRANSMITERE AUTOZOMAL RECESIVA

  O genă recesivă îşi exercită efectul ei numai în stare homozigotă datorită faptului că în stare heterozigotă
expresia genei recesive este „mascată” de efectul dominant al alelei normale, astfel încȃt indivizii cu afecțiuni
transmise autosomal recesiv sunt implicit homozigoţi pentru alela mutantă.
 Întrucât genele recesive sunt transmise nemanifeste din generaţie în generaţie există riscul ca oricine să posede
astfel de gene şi să fie heterozigot . Estimarea riscului de a fi purtător și implicit de a dezvolta afecțiunea se
calculează în funcție de frecvența bolii în populație.

Caracteristicile transmiterii autosomal recesive:

 marea majoritate a indivizilor afectați sunt descendenți ai părinţilor aparent sănătoşi, dar heterozigoţi
 indivizii afectați și cei homozigoți normali vor avea doar descendenți sănătoşi, înregistrandu-se astfel o
discontinuitate a prezenței bolii în succesiunea generaţiilor
 indivizii afectați și cei heterozigoți vor avea un risc de recurență pentru descendenți de 50%
 doi părinţi bolnavi (homozigoţi pentru aceleaşi gene) nu pot avea copii sănătoşi
 consangvinizarea crește riscul apariției unei afecțiuni cu transmitere
 autosomal recesivă
 consangvinizarea creşte rata frecvenţei bolilor autosomal recesive
 heterogenitatea alelică sau intralocus este frecvent întânită în etiologia bolilor autosomal recesive
 statusul de heterozigot compus, adică purtător a 2 alele cu mutaţii diferite la nivelul aceluiaşi locus
 heterogenitate genică sau interlocus – mutaţii ale unor gene diferite care determină fenotipuri morbide similare
 variabilitate fenotipică familială determinată de heterogenitatea alelică şi interlocus, precum şi de efectul
mutaţiei asupra funcţiei biologice a produsului genic şi de relaţia genă-factori

Transmiterea gonosomală

 transmiterea unor caractere normale sau anormale determinate de gene situate pe cromosomii sexuali. Bărbaţii sunt
hemizigoţi pentru genele de pe cromosomul
 Manifestarea fenotipică a caracterelor dominante normale şi patologice, ce se transmit legate de cromosomul X este
identică la femeile heterozigote şi la bărbații ce au gena respectivă pe singurul lor cromosom X.
 unele gene mutante sunt letale în stare hemizigotă şi determină moartea intrauterină a embrionilor de sex masculin

Caracteristicile transmiterii gonosomal dominante:

• expresie fenotipcă atât în cuplu homozigot, cât şi în cuplu heterozigot

• ambele sexe afectate

• femeile transmit genele X-dominante în proporţie egală descendenţilor de ambele sexe; dacă sunt heterozigote
au riscul ca 50% din descendenţii de ambele sexe să fie afectaţi

• bărbaţii transmit mutația tuturor fetelor lor, dar niciodată fiilor

Transmiterea gonosomal recesivă Un caracter recesiv legat de X se manifestă la femeie doar în stare homozigotă

Caracteristicile transmiterii gonosomal recesive:

• incidenţa fenotipului patologic este mai mare la bărbaţi ca la femei

• numai femeile sunt heterozigote

• femeile sănătoase şi heterozigote transmit afecţiunea numai la băieţi, niciodată la fete

• femei bolnave se întîlnesc foarte rar

• un bărbat bolnav nu poate transmite boala băieţilor

• femeile bolnave și bărbaţii sănătoşi vor avea numai băieţi bolnavi, niciodată fete afectate

XY

• femei cu sindromul Turner cu prezența genei X-recesive mutante la nivelul cromosomului X singular

Există o serie de situații în care transmiterea monogenică nu respectă principiile clasice ereditații mendeliene, şi anume:

Mutațiile instabile (dinamice):

 sunt secundare expansiunii/repetițiilor de trinucleotide

 implică regiuni instabile cu o tendință la expansionare când este transmisă la descendenți
 asociază patologii ale căror vârstă de debut și severitate sunt direct proporționale cu mărimea expansiunii
 Disomia uniparentală:
 moștenirea uniparentală a ambilor cromosomi omologi
 heterodisomie (o pereche de cromosomi omologi de la același părinte), isodisomie (2 copii identice ale aceluiași
cromosom de la un părinte)
 consecințele patologice fenotipice apar în cazul homozigoției pentru o genă recesivă sau în cazul în care
cromosomul implicat conține una sau mai multe gene amprentate
 Amprentarea genomică:
 expresia monoalelică preferențială a unei gene îm funcție de originea ei parentală
 este consecința mecanismului fiziologic de reglare epigenetică cu rol în dezvoltarea embrionară
 Mozaicismul definește prezența a cel puțin 2 linii celulare diferite la același individ:
 mozaicismul funcțional
 mozaicismul cromosomial, secundar non-disjuncției mitotice din primele stadii de dezvoltare embrionară
 mozaicismul somatic, consecința mutațiilor survenite sub presiunea factorilor de mediu clastogeni (caracteristic
cancerului)
 mozaicismul germinal (gonadic), consecința unei mutații somatice în celulele precursoare ale gameților pe
perioada dezvoltării embrionare

 Ereditatea mitocondrială
 ADNul mitocondrial poate conține un număr relativ mare de mutații care se transmit doar pe linie maternă,
expresia fenotipică fiind proporțională cu gradul de heteroplasmie
 Transmiterea poligenică multifactorială
 Afecțiunile multifactoriale sunt cauzate de interacțiunea complexă a factorilor genetici cu factorii de mediu.
Fenotipul caracteristic acestor afecțiuni este rezultatul acțiunii sinergice, aditive a unui număr variabil de gene, a
căror expresie fenotipică este condiționată de interelaționarea acestora cu factorii de mediu

II.

1. VARIABLITATE
 capacitatea indivizilor unei populaţii de a se deosebi între ei
 determinată de modificări ale secvenţei de baze azotate din ADN
 unele din aceste modificări nu au efecte fenotipice, altele au efect minim
 Variabilitatea poate fi ereditară şi neereditară
i. Variabilitatea ereditara = diversitatea intre oameni
 ii. Variabilitatea neereditară constă în variabilitatea fenotipică produsă de acţiunea factorilor
ambientali şi nu se transmite în descendenţă
2. RECOMBINARE
 Recombinarea genetică = ansamblu de procese de diversificare genetică, prin care genomul se transmite
la descendenţi, ce determină manifestări fenotipice diferite
 Recombinarea meiotică intracromosomială se produce prin crossing-over în cursul profaza I prin schimb
egal şi reciproc de fragmente între cromosomii omologi, rezultând cromosomi recombinaţi ce conţin
alele atât de origine maternă cât şi de origine paternă
 Numărul de recombinări depinde de mărimea cromosomului şi de sexul individului (numărul de
recombinări este mai mare în ovogeneză decât în spermatogeneză)
 In cazul în care schimbul de fragmente nu este egal datorită alinierii incorecte a cromosomilor în
zigoten, pot rezulta deleţii sau duplicaţii genice cu consecinţe fenotipice.
 Recombinarea meiotică intercromosomială se produce în cursul anafazei din meoiza I, prin separarea
complet aleatoare a cromosomilor omologi din perechi diferite, numărul posibil de recombinări fiind
223.
 Recombinarea genomică se realizează în procesul fecundaţiei, prin fuzionarea materialului genetic al
celor doi gameţi haploizi de origine diferită, maternă şi paternă
3. Migratii si mutatii
 prin mobilitatea unor grupuri populaţionale dintr-o zonă geografică în alta şi realizarea de încrucişări
determină modificări ale frecvenţei alelelor din populaţia gazdă prin creşterea numărului de heterozigoţi
şi a incidenţei bolilor recesive autosomale şi legate de cromosomul X
 Mutaţiile pot fi clasificate în trei mari categorii
a.genomice – afectând numărul total de cromosomi
b.cromosomiale – afectând structura cromosomilor
c. genice – afectând structura/funcţia genică
 Mutaţiile pot cauza sterilitate/infertilitate – cazul mutaţiilor în liniile germinale sau neereditare – cazul
mutaţiilor la nivelul celulelor somatice (de exemplu, cancerele).
 Se estimează că fiecare individ este heterozigot purtător de până la șase alele mutante recesive letale
sau semiletale.
 In cazul mutaţiilor genice se poate vorbi în general de două mecanisme de bază: erori de replicare şi
erori de reparare la nivel de ADN
 Erorile de replicare a ADN sunt în marea majoritate a cazurilor îndepărtate şi corectate rapid cu ajutorul
unor complexe enzimatice prin mecanismul de proofreading, asigurând astfel corectitudinea copierii
informaţiei genetice. Rata de eroare la copiere este de 1 nucleotidă la 10 milioane de pb
 Unele mutaţii pot fi spontane , în timp ce altele sunt induse sub acţiunea unor agenţi mutageni
 Mutaţiile pot fi punctiforme (afectând o singură nucleotidă) sau extinse (mergând până la pierderea sau
câștigul unui cromosom întreg)
 Există trei categorii importante de mutaţii: substituții, inserţii și deleţii
 Substituțiile sunt cele mai prevalente tipuri de mutatii , iar mutaţiile cu sens greşit (missense) reprezintă
aproape jumatate din totalul mutaţiilor
 Baza moleculară a mutaţiilor genice
 Mutaţiile genice pot varia de la simple alterări de 1 pb până la afectarea a milioane de pb având
consecinţe dintre cele mai diverse asupra funcţiei proteice, respectiv asupra fenotipului Cel mai frecvent
tip de mutaţie este substituţia, care constă în înlocuirea unei nucleotide (pb) cu alta. Mecanismul de
apariţie poate fi de tip:
i. tranziţie: înlocuirea unei purine cu o altă purină sau a unei pirimidine cu alta pirimidină
ii. transversie: înlocuirea unei purine cu o pirimidină şi vice-versa
 Tranziţiile sunt mai frecvente decât transversiile
 Deleţia presupune pierderea uneia sau a mai multor nucleotide, care sunt sau nu multiplu de 3
 i. Dacă acest lucru se întâmplă în regiunea codificatoare a genei și implică una, două sau mai
multe nucleotide care nu sunt multiplu de trei, cadrul de citire va fi perturbat
ii. Deleţiile mai extinse pot duce la eliminări parțiale sau integrale de gene și pot apărea prin
crossing-over inegal între regiuni cu secvențe repetate
 Inserţia presupune adăugarea uneia sau mai multor nucleotide într-o genă
i. In cazul în care o inserție are loc în regiunea codificatoare a genei și implică una, două sau mai
multe nucleotide care nu sunt multiplu de trei, cadrul de citire va fi perturbat
ii. Inserţiile mari pot rezulta, de asemenea, prin crossing-over inegal sau introducerea unor
elemente transpozabile
iii. Un tip particular de inserţii îl reprezintă expansiunile de triplete nucleotidice
iv. acestea sunt descrise ca mutaţii dinamice deoarece repetiţia de triplete devine mai instabilă pe
măsură ce se extinde în mărime.
 Repetiţia trinucleotidică este de obicei stabilă şi se transmite ereditar
 Peste o anumită valoare a numărului de repetiţii trinucleotidice, apare instabilitatea de lungime, cu
posibilitatea transmiterii unui număr mai mare sau mai mic de repetiţii la
 Repetitia trinucleotidului CAG în regiunea codificatoare a genei în cazul bolii Huntington și a unor tipuri
de ataxie spinocerebeloasă, produce inserţia unui lanţ poli-Gln la nivel de proteină şi formarea unor
agregate proteice toxice intracelulare.
 Expansiunea CGG în regiunea 5'UTR a genei FMR1, determină metilarea promoterului şi lipsa de
expresie a proteinei FMR1, rezultând sindromul cromosomului X fragil.
 În distrofia miotonică, amplificarea CTG în regiunea 3'UTR a genei DMPK determină hiperexpresia genică
şi dereglarea proceselor de maturare a proteinelor embrionare
 Efectele mutațiilor asupra structurii proteinelor pot fi divizate în două grupe principale: sinonime sau
non-sinonime
 a) sinonime sau silenţioase: când mutaţia nu modifică produsul polipeptidic al genei; substituția unei pb,
în special dacă aceasta se produce în a treia poziție a unui codon
 b) non-sinonime: când mutația modifică polipeptida codificată; aceste mutaţii sunt mai puțin frecvente
decât cele sinonime, datorită faptului că efectele lor sunt grave
 cu sens greşit (missense): mutaţiile punctiforme au ca rezultat codificarea unui aminoacid diferit şi o
proteină cu structura modificată şi functie deficientă sau absentă
 conservative - înlocuirea unui aminoacid cu un altul, similar din punct de vedere chimic; efectul asupra
funcţiei proteinei este minim
 neconservative - înlocuirea unui aminoacid cu un alt aminoacid ce modifică sau aboleşte funcţia
proteinei
 cu schimbarea cadrului de citire - deleţia sau inserţia unor nucleotide care nu sunt un multiplu de 3 va
modifica cadrul de citire al genei, de obicei cu apariţia prematură a unui codon stop, rezultând o
proteină trunchiată cu funcţie deficitară sau anormală
 stop (nonsense): modificarea unui nucleotid determină apariţia unui codon stop în locul unui codon ce
codifică un aminoacid corect, rezultând o proteină trunchiată cu funcţie deficitară sau anormală
 Mutaţiile din regiunile necodificatoare nu au de obicei un efect fenotipic. Excepțiile includ mutațiile la
nivelul promoterului sau a altor regiuni reglatoare care afectează nivelul expresiei genice.
 mutațiile situsurilor de splicing donor (GT) sau acceptor (AG)
 determină de obicei splicing anormal. Acest lucru poate duce fie la pierderea unei secvențe codificatoare
(exon skipping) sau la retenția unei secvențe intronice, ceea ce poate produce schimbarea cadrului de
citire al genei.
 Efectele mutațiilor asupra funcției proteice se exercită fie prin
 prin pierdere fie prin câștig de funcție.
 a) mutaţiile cu pierdere de funcţie pot duce la activitate redusă sau pierderea completă a produsului
genic ; ele sunt adesea de tip recesiv ducând la pierderea a 50% din activitatea produsului genic dar fără
 consecinţe patologice pentru heterozigoți, doar homozigoții sunt afectați. Aceste mutaţii pot fi însă şi de
tip dominant, producând patologie prin haploinsuficiență. De obicei, genele afectate sunt cele
codificatoare de receptori sau mai rar, enzime.
 b) mutaţiile cu câştig de funcţie determină fie creșterea nivelului de expresie a unei gene normale -
mutaţie hipermorfă, fie apariţia unei funcții diferite de cea a unei proteine normale - mutaţie neomorfă
 c) mutaţiile cu efect dominant negativ se situează la frontiera dintre mutațiile cu pierdere a funcției și
cele cu câștig de funcție, deoarece conduce la formarea unei proteine nefuncționale, dar care anihilează
în egală măsură funcția proteinei produsă de alela normală. Asemenea mutații caracterizează genele
care codifică proteine structurale de tip dimer sau multimer
 Corelaţii genotip-fenotip. Multe boli genetice prezintă o foarte mare variabilitate de expresie
fenotipică, corelată cu prezenţa unor anumite mutaţii. Noile tehnici de genetică moleculară permit
identificarea din ce în ce mai precisă a mutaţiilor specifice unor anumite fenotipuri patologice. Acest
lucru poate fi important în tratarea/consilierea unui pacient şi/sau a familiei sale. Un exemplu include
asocierea mutaţiilor genei BRCA1 cu riscul de a dezvolta cancer ovarian sau/şi mamar sau a mutațiilor
genei RET, care în funcție de locația lor, pot conduce la patru patologii diferite: boala Hirschsprung în
cazul unor mutaţii cu pierdere de funcţie, respectiv cancer tiroidian medular familial sau una dintre cele
două tipuri de neoplazie endocrină multiplă tip 2 (MEN2A sau MEN2B) în cazul mutaţiilor cu câştig de
funcţie.

ANOMALII CROMOZOMIALE

 Abaterile de la numărul sau structura cromozomială normală, pot genera o serie de modificări ale
fenotipului
 Efectele unor anomalii cromozomiale asupra fenotipului pot fi diverse, dar pot constitui uneori și factorul
etiologic pentru anomaliile de gametogeneză sau avorturi spontane

Tipuri anomalii cromozomiale

 In functie de:
 numărul de celule afectate: omogene sau mozaic
 tipul de celule în care apare modificarea cromozomială: somatice sau germinale
 tipul de cromozom implicat într-o modificare a complementului cromozomial: autosomale sau gonosomale
 momentul în care se produc: constituționale dobândite
 tipul și amploarea anomaliilor cromozomiale: numerice sau structurale

ANOMALII NUMERICE

 poliploidia și respectiv aneuploidia

 Poliploidia = apariția suplimentară a cromozomilor ce constituie multiplu/multiplii al setului cromozomial
 Triploidia = în celule sunt prezenți 69 de cromozomi în loc de 46
 tetraploidia = se constată prezența a 92 de cromozomi
 La specia umană poliploidiile constituţionale generează anomalii grave de dezvoltare, care nu permit
supraviețuirea
 Frecvența anomaliei = 1% din totalul sarcinilor confirmate și reprezintă în jur de 10% din totalul avorturilor
spontane
 Tetraploidiile constituționale constituie evenimente încă și mai rare, decît triploidiile. Poliploidiile sunt de
asemenea întâlnite alături de alte anomalii
 aneuploidiile, semnifică modificări care nu sunt multiplu al setului haploid, de obicei sunt limitate la o pereche
de cromozomi
 Funcție de tipul de cromozom afectat, aneuploidiile pot fi autosomale sau gonosomale, mai rar prin afectarea
concomitentă a unor cromozomi diferiți, ele pot fi mixte
 În contextul aneuploidiilor, putem identifica pierderi sau adiții de cromozomi
 monosomiile constituie pierderea unui cromozom dintr-o pereche
 singura monosomie compatibilă cu supraviețuirea produsului de concepție la om fiind monosomia
cromozomului X
 Nulisomia este o anomalie numerică care semnifică absența totală din genom a unei perechi cromozomiale.
întâlnită în cazul celulelor haploide
 Prezența unor cromozomi suplimentari generează aneuploidii numite trisomii, adică prezența a trei exemplare
de cromozom dintr-o pereche oarecare (2n+1), mai rar tetrasomii (2n+2) sau pentasomii (2n+3). Dubla
aneuploidie semnifică prezența unei anomalii numerice care afectează două perechi de cromozomi diferite.

MECANISME ce cauzeaza anomalii numerice

1. Mecanisme ce genereaza poliploidii

 triploidii:
a.diandria = fertilizarea unui ovul normal de către un spermatozoid diploid;
b.dispermie = fertilizarea unui ovul normal de către doi spermatozoizi
c. digenie = un ovul diploid fertilizat de un spermatozoid normal
 In diandrie pierderea sarcina e precoce
 In digenie placenta e mai mica, apare o restrictie de crestere, pierdere tarzie
 Tetraploidii
a.anomaliile primei diviziuni a zigotului  organism tetraploid
b. posibila fecundare concomitentă a unui ovul de către trei gameți masculini
c. fertilizarea unui ovul diploid rezultat printr-o anomalie a primei diviziuni meiotice de către
doi spermatozoizi
d. fuziunea a doi zigoți normali, diploizi cu formarea unui organism tetraploid
2. Mecanisme ce genereaza aneuploidii
 Aneuploidiile autosomilor, gonosomilor impartite in: aneuploidii omogen sau anomalii în mozaic
 Mecanismele pot fi diferite, însă la bază stau anomalii ale repartiției cromozomilor
 In anafaza exista disjunctia cromozomilor sau cromatidelo, care e baza impartirii normale a
cromozomilor in celulele fiice
 accident de diviziune ce poate altera repartiția egală a cromozomilor în celulele fiice o constituie
non-disjuncția
 Non-disjuncția poate avea loc în timpul diviziunilor meiotice
a.non-disjuncția cromosomială a cromozomilor omologi din timpul meiozei I
b. non-disjuncția cromatidiană, a celor două cromatide surori aparținând unui cromozom
bicromatidic, în meioza II
 Dacă non-disjuncția este cromozomială (meioza I)  celule disomice având un cromozom
suplimentar, respectiv celule nulisomice cărora le lipsește un cromozom
 În acest caz toți gameții formați mai apoi, în urma meiozei II, vor fi fie disomici fie nulisomici, iar prin
fecundare cu un gamet normal vor determina apariția unui zigot cu o monosomie sau cu o trisomie
 Dacă cromozomii omologi se separă normal în meioza I insa non-disjuncția este cromatidiană
(meioza II), la final se vor forma atât celule (gameți) nulisomici și trisomici, cât și celule normale
 Non-disjuncția cromozomială din timpul diviziunilor mitotice ale zigotului duce la apariția
mozaicismelor, adică existența a două, trei sau mai multe linii celulare, fie monosomice, fie
trisomice, fie normale
 dacă accidentul de diviziune survine în momentul primei diviziuni a zigotului, va rezulta o celulă cu o
monosomie şi una cu o trisomie, ceea ce va genera în cursul dezvoltării un organism cu un
mozaicism cu două populații celulare
 Dacă accidentul de diviziune survine după prima diviziune a zigotului, atunci se pot forma linii
celulare cu o monosomie, cu o trisomie precum și linii celulare normale.
  Non-disjuncțiile cromozomiale apărute mai târziu în cursul diviziunilor mitotice ale zigotului,
generează anomalii cromozomiale numerice în mozaic, pentru care proporția diferitelor linii celulare
este dependentă de momentul apariției accidentului de diviziune.
 Mozaicismelor limitate la embrion sau placentă pot genera dificultăți și erori de diagnostic în
procesul realizării examenului citogenetic al produsului de concepție.
 Un alt mecanism posibil care poate determina apariția unei aneuploidii îl constituie întârzierea
anafazică: separarea cromozomilor are loc normal, însă există un deficit în viteza de migrare a unui
cromosom în timpul diviziunii celulare, ceea ce poate genera pierderea acelui cromozom dintr-una
din celulele fiice, generând astfel o monosomie.

ANOMALII STRUCTURALE

 Pot surveni de novo sau pot fi transmise

 Pot fi clasificate in anomalii echilibrate, cu fenotip normal și respectiv anomalii non-echilibrate cu efecte variate
asupra fenotipului
1. Echilibrate
 Desi au rearanjari de fragmente cantitatea de material cromozomial e aceasi
 Astfel fenotipul clinic e destul de comun
 Efecte patologice pot aparea prin alterarea gametogenezei sau aparitii celor nechilibrate
 Translocațiile reciproce: schimb reciproc de fragmente cromozomiale între cromozomi
neomologi
 nu modifică din punct de vedere cantitativ materialul genetic, nu are efecte fenotipice,
decât în situații particulare
 la formării gameților, purtătorul acestei anomali poate sa aiba o repartizarea aleatorie a
celor doi cromozomi în celulele fiice  genera mai multe situații distincte
 se pot forma gameți purtători de anomalie echilibrată identică cu a genitorului
 gameți non-echilibrați din punct de vedere a cantității de material genetic
 gameți non-echilibrați cu material cromozomial lipsă
 Inversii: anomalii care presupun puncte de ruptură la nivelul unui cromozom
 fragmentul aflat la nivelul rupturii va fi inversat cu 180◦, iar apoi reunit cu cromozomul
de origine
 două tipuri de inversii: inversiile paracentrice care presupun inversia unui fragment
cromozomial care nu are la interiorul său centromerul și inversiile pericentrice care
includ și centromerul în fragmentul
 Datorită problemelor de aliniere a secvențelor omoloage între cromozomii pereche în
timpul diviziunii meiotice, acest tip de anomalie fără consecințe fenotipice presupune
formarea unei bucle de inversie  anomalii ale gametogenezei sau formarea unor zigoți
non-echilibrați
 Translocațiile robertsoniene: translocație ce are loc doar între cromozomi acrocentrici,
 Translocația robertsoniană reprezintă cea mai frecventă anomalie cromozomială la om
 anomalie cromozomială ce poate fi echilibrată, constă în pierderea brațelor scurte ale
unui cromozom acrocentric, urmată de fuziunea cu un alt cromozom acrocentric.
 Fragmentul acentric se pierde, un singur centromer rămâne activ
 Purtătorul unei translocații robertsoniene echilibrate este clinic sănătos, însă există
riscul formării unor gameți non-echilibrați și apoi, prin fecundare, a unor zigoți purtători
de monosomie sau trisomie prin translocație robertsoniană
 Dacă translocația robertsoniană are loc între cromozomi acrocentrici neomologi, există
posibilitatea apariției în descendență și a unor zigoți echilibrați
  Dacă însă translocația are loc între cromozomi omologi, atunci toți gameții formați vor fi
dezechilibrați genetic
 Cea mai frescventa e translocația între cromosomii 21 şi 14
2. Non-echilibrate
 odată cu rearanjările cromozomiale, se produc adiții sau pierderi de material genetic 
modificări fenotipice + extinderea anomaliei cromozomiale
 deletia: pierderea de material genetic generată de apariția unor puncte de ruptură la nivel
cromozomial
 rezultatul va fi o monosomie
 Delețiile pot fi terminale = fragmentul cromozomial se pierde sau interstițială = apar
două puncte de ruptură pe un cromosom
 delețiile sunt catalogate ca microscopice sau submicroscopice
 Efectul delețiilor asupra fenotipului și șansa supraviețuirii unui produs de concepție cu o
astfel de anomalie depinde de mărimea fragmentului, de numărul de gene aflate în acel
fragment, precum și de importanța acestor gene pentru funcționarea celulelor, în unele
cazuri pierderea unei alele dintr-o pereche putând avea efect letal
 Duplicatie: anomalie ce apare ca urmare a unui crossing-over inegal între cromozomii
aparținând aceleiași perechi (omologi)
 Ca rezultat vom avea un cromozom cu o deleție în timp ce omologul său va prezenta o
duplicație a fragmentului respectiv
 Insertiile: anomalii de structură prin participarea unui singur cromozom sau doi cromozomi
neomologi
 un fragment cromozomial se va detașa de cromozomul de origine, urmând a se reinsera
fie pe același cromozom, însă într-un alt loc fie pe un alt cromozom
 Inserția poate fi directă atunci când fragmentul își păstrează orientarea sau inversată
atunci când fragmentul inserat pierde orientarea inițială
 Inserțiile sunt anomalii destul de stabile însă pot fi foarte instabile în decursul meiozei,
inducând formarea unor gameți non-echilibrați, proporția acestora fiind dependentă de
mărimea fragmentului inserat, dar și de faptul că inserția este directă sau inversată
 Isocromosomii: anomalii cromozomiale caracterizate de deleția în întregime a unui braț
cromozomial asociate cu duplicația celuilalt braț
 isocromozomi pentru brațele lungi si scurte  generează o monosomie parțială pentru
unul dintre brațe și o trisomie parțială pentru celălalt
 anomalie cromozomială non-echilibrată care va induce modificări de fenotip pentru
purtătorul ei
 Cel mai frecvent mecanism care generează isocromozomii, constă în clivarea
transversală a unui cromozom în decursul anafazei
 Cromozomii inelari: reprezintă cromozomi cu o formă modificată
 inițial au suferit deleții terminale de dimensiuni diferite pe ambele brațe cromozomiale,
urmate de reunirea capetelor cromozomiale lipsite de telomere și formarea
cromozomului inelar
 Cel mai frecvent inelar = cromozomul inelar din perechea 13
 Prin schimburi între cromatidele surori, în cursul diviziunilor cromozomii inelari pot fi
duplicați  cromozom inelar dublu dicentric, poate fi pierdut  acentric sau poate
suferi multiple rearanjări cromozomi inelari de dimensiuni variabile
 Fenotipul poate fi acela al unei deleții, însă și acela al unei duplicații
 f. Cromozomii dicentrici: constituie un tip particular de cromozom care prezintă două
centromere
 Dacă unul dintre centromeri devine inactiv, cromozomul va fi denumit pseudodicentric
  reprezintă structuri instabile, este dependent de distanța dintre centromere si de
inactivitate
 g. Cromozomii marker: reprezintă fragmente mici cromozomiale evidențiabile la analiza
cariotipului constituțional, putând să aibă sau nu manifestări fenotipice sau fragmente de
cromosom evidențiabile la analiza cariotipului în celulele tumorale
 h. Rearanjările cromozomiale complexe: constau în rearanjări cromozomiale implicând mai mult
de doi cromozomi și mai mult de trei puncte de ruptură la nivelul acestor cromozomi
 fac parte din citogenetica celulelor tumorale, însă pot fi întâlnite și la nivelul cariotipului
constituțional
 Anomaliile cromozomiale funcționale
 mecanismele de formare ale acestora cât și prin efectele fenotipice pe care le generează
 sunt reprezentate de prezența a unei perechi de cromozomi în care cei doi cromozomi
au aceeași origine parentală
 Este motivul pentru care anomalia poartă denumirea de disomie uniparentală.
 Efectele fenotipice sunt determinate de prezența la nivelul perechii de cromozomi în
cauză a unor gene „amprentate” cu funcționare diferită în raport cu originea parentală
maternă sau paternă sau de homozigotarea unor variante genice recesive, care astfel
generează fenotipul patologic

ANOMALII GENERATE DE GENOM MITOCONDRIAL

 Genom mitocondrial e diferit de cel nuclear, e sub forma de molecule circulare, avand 2 catene H, L
 O catena e mai bogata in baze purinice si alta in pirimidinice
 ADN-ul nuclear este reprezentat de o singură copie de ADN/celulă
 în cazul ADNmt numărul de copii/per mitocondrie variază larg, fiind în general cuprins între 1 și 10 copii pentru
fiecare mitocondrie
 Replicarea ADNmt se realizează pe seama unei ADN polimeraze numite ADN polimeraza γ, codificată la nivelul
ADN-ului nuclear
 lungimea secvenței de nucleotide, moleculele de ADNmt au în compoziție doar aproximativ 16 kb
 proteinele mitocondriei sunt codificate la nivelul genomului nuclear  mutatie gene nucleare  mutatie
mitocondrie
 Spre deosebire de secvențele de ADN nuclear, la nivelul ADNmt nu există secvențe de ADN non-codant care să
separe între ele genele mitocondriale unele excepții fiind separate de câteva perechi de baze azotate non-
codante
 ADN-ul mitocondrial conține gene alcătuite doar din exoni, intronii neexistând în structura acestor gene
 ADNmt conține un număr extrem de redus de secvențe genice și anume 37 dintre care doar codifică proteine
care intră în structura lanțului respirator al mitocondriilor, un număr de 22 de gene codifică diverse specii de
ARNt și două gene codifică molecule de ARNr

EREDITATE MITOCONDRIALA

 denumită uneori și ereditate citoplasmatică

 denumit și ereditate maternă, datorită modelului de transmitere a genelor mitocondriale, datorat continutului
diferit de mitocondrii la nivelul celor doi gameți, gametul feminin – ovulul și gametul masculin- spermatozoidul
 la nivelul zigotului se gasesc organite ce au apartinut doar ovulului
 În procesul de fecundare al ovulului, mitocondriile spermatozoidului vor rămâne în afara zigotului nou format
sau dacă reușesc să pătrundă în interiorul acestuia, prin sunt distruse mecanisme speciale

MUTATII GENOM MITOCONDRIAL

 In mitocondriilor exista molecule de ADN ce permit apariția unor caracteristici particulare ce nu sunt găsite în c
genomului nuclear
 Homoplasmie = secvența moleculelor de ADN mitocondrial poate fi identică la nivelul genelor ce compun aceste
molecule de ADN
 Heteroplasmie = pot exista molecule de ADN diferite ca secvență la nivelul unor gene mitocondriale
 Nivelul de heteroplasmie poate fi diferit de la un țesut la altul și de la o celulă la alta
 proporția diferitelor tipuri de molecule de ADN mitocondrial și distribuția în celule se poate modifica de la o
generație la alta
 Astfel, de-a lungul generațiilor celulare, o secvență de un anumit tip se poate acumula
 pe masură ce aceste mitocondrii se acumulează la nivelul unui țesut, depășirea unui prag va genera suferință
celulară cu apariția suferinței de organ, ceea ce va genera o anumită simptomatologie specifică.
 heteroplasmia explică o serie de particularități ale bolilor generate de deficitul de funcționare al mitocondriilor
 în cazul ADN mitocondrial, datorită heteroplasmiei o analiză cantitativă si calitativa pentru a putea aprecia
nivelul de heteroplasmie, adică proporția moleculelor de ADN ce poartă o anumită variație cu efect patologic
 existența heteroplasmiei face ca o mutație de la nivelul ADNmt să își manifeste efectul diferit în generații
diferite
 Acest aspect definește o penetranță variabilă a mutațiilor ADNmt, funcție, printre altele, de nivelul de
heteroplasmie. Rata mutațiilor ADNmt reprezintă o altă particularitate, în sensul că aceasta este de zeci de ori
mai mare decât la nivelul ADN-ului nuclear. Această frecvență mai ridicată a mutațiior își găsește explicația în
câteva trăsături particulare care contribuie la modificarea secvențelor ADNmt:
 a) lipsa proteinelor histonice din structura moleculelor ADNmt, ceea ce scade stabilitatea acestora și le
vulnerabilizează în fața unor factori generatori de mutații
 b) slaba capacitate de reparare prin ineficiența mecanismelor de reparare la nivelul mitocondriei, comparativ cu
genomul nuclear care deține sisteme excelente de control și corecție a erorilor apărute în decursul replicării sau
sub acțiunea unor mutageni
 c) slaba capacitate de corecție a ADN polimerazei γ responsabilă de replicarea moleculelor de ADNmt, lăsând
astfel deschisă posibilitatea unor mutații spontane ce vor fi apoi fixate prin replicare
 d) nu în ultimul rând existența în însăși interiorul mitocondriilor a unor compuși chimici puternic generatori de
mutații (speciile reactive de oxigen), rezultate din metabolismul redox ce are loc la nivelul acestora

BOLI DETERMINATE DE MUTATII ALE GENELOR MITOCONDRIALE

 Există câteva trăsături care permit suspiciunea clinică de boală mitocondrială:

 debutul brusc sau insidios
 afectarea multisistemică, în funcție de acumularea mitocondriilor ce poartă anomalii determinate de
mutația/mutațiile ce modifică metabolismul mitocondrial
 afectarea unor țesuturi, organe cu origine embrionară diferită, cele mai afectate fiind organele cu
nevoie energetică crescută sistem nervos, cord, sistem endocrin, mușchi, rinichi
 SINDROM MIOPATIE, encefalomiopatie, acidoza lactica, AVC
 boală gravă cu afectare și manifestări multisistemice
 encefalopatie cu convulsii şi/sau demenţă cefalee
 oftalmoplegie optică progresivă, atrofie optică, calcificări în ganglionii bazali, diabet zaharat
 mutatii gena MT-TL1 MT-ND5
 sindrom MELAS
 Neuropatia optică ereditară Leber
 Mutatie ce afecteaza 3 gene, ce codifică proteine ale subunităţii I a lanţului respirator mitocondrial
 În funcție de mutație și de nivelul heteroplasmiei, afectarea va fi diferită
 manifestări predominant oculare însemnând degenerarea selectivă a nervului optic şi a stratului
celulelor ganglionare de la nivelul retinei
  in cazul sexului feminin, au fost raportate manifestări similare sclerozei multiple
 alte manifestări care fac parte din tabloul clinic al bolii: neuropatie periferică, miopatie, mişcări
necontrolate, tremor, tulburări de ritm cardiac
 Debutul LHON, prin pierderea treptată a acuității vizuale
 Pe lângă transmiterea tipică, maternă specifică mutațiilor ADNmt avem gene cu localizare nucleară,
autosomale sau X-lincate, care ar putea influența sau determina apariția semnelor specifice LHON
 Boala LEIGH
 mutații ale unor gene nucleare, care modifică secvența genei MT-ATP6 ce codifică o proteină
aparținând complexului ATP-sintetazei
 Anomaliile complexului proteic IV reprezintă cauza cea mai frecventă pentru boala Leigh
 Mutaţiile în secvența genei SURF1 pot reprezenta cauze importante și pot fi analizate pentru
confirmarea diagnosticului
 boala poate debuta cu manifestări digestive (diaree, vărsături, tulburări de deglutiție). Mai sunt
prezente manifestări neurologice (neuropatii periferice), modificări ale tonusului muscular, ataxie,
cardiomiopatii, manifestări oculare şi tulburări respiratorii
 Surditatea indusă de aminoglicozide
 MT-RNR1 şi MT-TS1

6.6. Genomul mitocondrial şi bolile neuro-degenerative

 mitocondriile sunt asociate cu producția de energie rezultată din metabolismul aerob

 Astfel mitocondriile ajung să joace un rol important în producția dar și în detoxifierea radicalilor liberi de oxigen
 în homeostazia unor componente celulare cum ar fi ionii de calciu și să joace un rol regulator în apoptoză
 din această categorie fac parte o serie de boli degenerative precum boala Parkinson, în care anomalii ale
complexului proteic I au fost demonstrate și în care se constată o prezență crescută a radicalilor liberi generați
de metabolismul dopaminei (substanța neagră
 anomalii ale mitocondriei au fost puse în evidență și în cazul bolii Alzheimer sau sclerozei laterale amiotrofice,
boală ce afectează preponderent motoneuronii și în cazul căreia mutațiile genei super-oxid-dismutazei

Terapia în bolile mitocondriale

 terapia include profilaxia și tratamentul precoce al unor afecțiuni cum ar fi cataracta, maladiile endocrine
(diabetul), tulburările de ritm cardiac
 Admninistrarea de vitamine și cofactori ai unor enzime pot reprezenta măsuri de terapie, rezultatele fiind însă
foarte diferite de la un pacient la altul
 Administrarea coenzimei Q poate reprezenta o alternativă terapeutică uneori cu rezultate satisfăcătoare
 La ora actuală una din măsurile de terapie vizează transferul de nucleu în ovul sau transferul de pronuclei după
fecundare, în cazul acesta putând fi evitată transmiterea unor mutații mitocondriale de la un genitor care poartă
astfel de mutații la zigot

ANOMALII CONGENITALE

 descrise aproximativ 2.400 sindroame dismorfice posibil cauzate de anomalii genice, dintre care, pentru cel
puțin 500 au fost identificate genele implicate
 Avorturi spontane în primul trimestru de sarcină
 S-a estimat că în jur de 50% din toate sarcinile sunt pierdute, fie înainte de implantare sau la scurt timp
după aceea
 Dintre sarcinile recunoscute, cel puțin 15% finalizează prin avort spontan înainte de săptămâna 12 de
gestaţie. Anomalii morfologice majore sunt prezente în 80-85% din avorturi, variind de la absența totală
a embrionului până la malformaţii generalizate sau localizate.
  Anomalii cromosomiale, cum ar fi trisomia, monosomia sau triploidia se regăsesc în aproximativ 50% din
avorturile spontane. Această incidență ajunge la 60%, atunci când sunt prezente anomalii cromosomiale
structurale
 Mortalitatea perinatală include copiii care sunt născuți morți după 28 săptămâni de gestație, plus decesele în
prima săptămână de viață. Dintre toate decesele perinatale, 25-30% apar ca rezultat al unei anomalii
congenitale grave și în 80% dintre acestea pot fi implicați factori genetici
 2-3% dintre nou-născuți au cel puțin o anomalie majoră evidentă la naștere. Incidența reală, ținând cont de
anomaliile care debutează mai tarziu, cum ar fi cele cerebrale, este probabil aproape de 5%.
 Anomaliile minore se regăsesc la aproximativ 10% dintre nou-născuți. Dacă două sau mai multe anomalii minore
sunt prezente la un nou-născut, există 10-20% risc pentru existența și a unei malformații majore.
 Perspectivele pe termen lung pentru un copil cu o anomalie majoră depind de natura defectului și de existenţa
unor posibile terapii. Prognosticul global în aceste cazuri este relativ scăzut: 25% mor în primele luni de viaţă,
25% rămân cu handicap mental sau fizic, iar 50% pot supravieţui pe termen lung.
 Mortalitatea în copilărie. In timpul copilăriei, aproximativ 25% din totalul deceselor sunt rezultatul unor
anomalii majore
 în avorturile spontane precoce și nou-născuți, arată că cel puțin 15% din toate sarcinile recunoscute sunt
structural anormale,factorii genetici fiind probabil implicaţi în cel puțin 50% din cazuri.

Definirea și clasificarea anomaliilor congenitale

 Anomaliile unice pot avea o cauza genetică sau non-genetică. In funcţie de mecanismul implicat avem ami multe
tipuri de anomalii
 Malformația = defect structural primar al unui organ sau parte a unui organ, care rezultă dintr-o anomalie de
dezvoltare timpurie a unui anumit ţesut sau organ. Ex. anomalii cardiace congenitale, cum ar fi defecte septale
ventriculare sau atriale, cheilo-/palatoschisis sau defecte de tub neural. Malformațiile multiple sunt mai probabil
cauzate de anomalii cromosomiale sau mutaţii genetice.
 Disrupţia = structură anormală a unui organ sau țesut ca rezultat al unor factori externi care perturbă procesul
de dezvoltare normală ex ischemia, infecția și traumatismele, bridele amniotice care pot bloca dezvoltarea
normală a unui membru, provocând amputări.
 Deformaţia = defect provocat de presiuni mecanice anormale care denaturează o structură normala ex. luxaţia
de șold, piciorul stramb care rezultă prin oligohidramnios, sarcina multiplă sau uter structural anormal
Deformaţia apare de obicei tardiv în sarcină și are un prognostic bun dacă beneficiază de tratament adecvat.
 Displazia = organizare anormală a celulelor unui tip de țesut, iar efectele sunt de obicei vizibile oriunde ţesutul
este prezent. într-o displazie scheletică, aproape toate părțile scheletului sunt afectate. În mod similar, într-o
displazie ectodermală, țesuturile de origine ectodermală, cum ar fi părul, dintii, pielea și unghiile sunt afectate.
Cele mai multe displazii sunt cauzate de defecte genice unice și sunt asociate cu un risc mare de recurență.

Anomalii multiple:

 Sevenţa reprezintă o cascadă de evenimente inițiate de un factor primar unic.

 De exemplu, în secvenţa Potter, pierderea cronică de lichid amniotic sau anomalii fetale excretorii pot produce
oligohidramnios. Acesta la rândul său produce compresie fetală cu facies deformat, luxaţie de şold, picior strâmb
și hipoplazie pulmonară, care determină deces neonatal prin insuficienţa respiratorie.
 Sindromul este un termen folosit pentru cazurile în care anumite anomalii au o cauză comună cunoscută, cum ar
fi sindromul Down produs de o anomalie cromosomială sau sindromul Van der Woude produs de mutaţii genice.
 Asociația presupune existenţa mai multor malformații care tind să apară împreună, dar fără o cauză comună
cunoscută. Numele de asociații sunt adesea acronime. Asociațiile au de obicei un risc scăzut de recurenţă şi sunt
în general de cauza non-genetică. Cu toate acestea, implicarea genetică este posibilă

Anomalii cromozomiale: 6% din totalul anomaliilor congenitale

Defecte genetice: 7-8% din totalul anomaliilor congenitale

 produc malformaţii care implică mai multe organe sau sisteme, ce nu au aparent nici o înrudire embriologică
 ectrodactilia izolată poate fi moştenită ca trăsătură autosomal dominantă, ocazional autosomal-recesivă și
rareori X-lincată
 diferite mutații, pot provoca anomalii similare sau identice
 Originea multifactorială poate fi întâlnită la marea majoritate a anomaliilor congenitale cu o implicare genetică
certă
 Se poate aprecia un risc empiric de recurenţă, riscul de recurenţă la descendenţi în cazul unor persoane afectate
este similar cu riscul de recurenţa pentru fraţi/surori

Heterogenitatea genetică

 Anomaliile congenitale pot avea multe cauze diferite, prin urmare este foarte importantă distincţia între
formele sindromice și cele izolate

Holoprozencefalia

 este o malformație severă și de cele mai multe ori fatală, cauzată de un defect de clivaj a prosencefalului
embrionar
 este divizat transversal în telencefal și diencefal
 Telencefalul este la rândul sau divizat în plan sagital, pentru a forma emisferele cerebrale, tractul și bulbii
olfactivi. În holoprozencefalie, există divizare incompletă sau parțială, care poate ajunge până la forma
alobară severă cu aspect facial anormal şi retard profund.
 poate fi cromosomială, sindromică sau poate fi izolată
 Holoprozencefalia izolată este uneori explicată prin mutaţii heterozigote la nivelul a trei gene
 Efectele pot fi foarte variabile cu modificări fenotipice minime, cum ar fi anosmia, până la efecte foarte
grave, chiar letale, cum ar fi cazul formei alobare
 Gena SHH pare a avea cea mai mare contribuție

Cauzele cromosomiale reprezintă aproximativ 30-40% din toate cazurile

Cauzele sindromice sunt numeroase , sindromul Smith-Lemli-Opitz, este asociat cu un nivel scăzut de colesterol;
acest lucru este relevant deoarece se cunoaşte implicarea colesterolului în funcționarea normală a căii SHH.

Defectele de tub neural

 cum ar fi spina bifida şi anencefalia

 rezultă prin defecte de închidere a tubului neural în prima lună de viaţă embrionară
 defect care apare la capătul superior determină exencefalie/anencefalie sau meningocel/
meningoencefalocel
 Un defect care apare la capătul inferior al tubului neural conduce la spina bifida lombosacrată ocultă sau
aperta un defect care implică atât extremitatea cefalică, cât şi coloana cervicală și toracică produce cranio-
rachischisis.
 Anencefalia și craniorachischisisul nu sunt compatibile cu supraviețuirea pentru mai mult de câteva ore după
naștere. Leziunile lombosacrate mari de obicei provoacă paralizie parțială sau completă a membrelor
inferioare, cu incontinenţă urinară și intestinală
 NTDs pot fi cromosomiale, sindromice și izolate. Cauzele cromosomiale includ trisomia 13 și trisomia 18, în
ambele NTDs având o incidență de aproximativ 5-10%.
 Cu toate acestea, cele mai multe NTDs sunt anomalii izolate cu origine multifactorială.
 Riscul empiric de recurență la rudele de gradul întâi (frați și surori sau descendenţi) variază în funcție de
incidența în populația locală, putând ajunge la 4-5% în familiile unde mai există un caz de boală şi la 12% în
familiile cu cel puţin două cazuri NTDs în istoric.
  Nu s-au identificat gene de susceptibilitate pentru NTDs, deși există unele dovezi că polimorfisme ale genei
MTHFR pot fi un factor de susceptibilitate în unele populații. Reducerea activității enzimei MTHFR asociate
cauzal cu NTDs.
 cercetarea s-a concentrat asupra genelor de dezvoltare, cum ar fi familia de gene PAX
 Un exemplu ar fi interacțiunea dintre mutatiile PAX1 şi gena PDGFRA care conduce la NTDs severe
 Factorii de mediu includ statusul socio-economic precar, multiparitatea și administrarea de acid valproic.
 Dovezi clare arată că suplimentarea dietei periconcepţional cu multivitamine reduce riscul de recurenţă a
NTD cu până la 70-75% atunci când o femeie a mai avut un copil afectat. Se recomandă ca toate femeile să ia
4-5 mg de acid folic pe zi

Despicăturile labio-palatine

 sunt anomalii congenitale frecvente, rezultate din fuzionarea incompletă sau absentă a proceselor maxilare cu cel
nazal mediu în zilele 36-37 de viaţă embrionară. Incidenţa medie este de 1 la 700 naşteri
 DL/P reprezintă 75% din totalul DLP şi pot fi izolate (70% din cazuri) sau asociate unor sindroame plurimalformative;
de asemenea pot fi unilaterale (80% din cazuri) sau bilaterale, respectiv incomplete
 Există peste 300 de sindroame care pot asocia DLP, şi anume de origine cromosomială (trisomia 13 sau 18; deleţia
22q), monogenică (sindromul EEC, sindromul Van der Woode, sindromul Meckel, sindromul Smith-Lemli-Opitz,
sindromul oro-facio-digital, sindromul Stickler) sau multifactoriale (secvenţa Pierre-Robin).
 In cazul DLP izolate se poate incrimina originea multifactorială
 Factorii de mediu posibil implicaţi sunt: deficitul de acid folic, hipervitaminoza A, medicamente antiepileptice
talidomida, consumul cronic de alcool, tabagismul, pesticide
 Prognosticul DLP este favorabil depinzând de gravitatea defectului şi de corecţia chirurgicală adecvată. Complicaţiile
posibile includ deficitul de sucţiune, tulburări de fonaţie, anomalii dentare (hipodonţie, hiperdonţie sau altele). De
obicei, intervenţia se practică de urgenţă pentru corecţia anomaliei labiale, urmând ca defectul palatin să fie rezolvat
ulterior, până la vârsta de 12-14 luni
 Profilaxia DLP presupune suplimentarea dietei cu acid folic

TERATOGEN = agent care poate provoca un defect congenital prin interferarea cu dezvoltarea embrionară sau fetală
normală. Efectele potențiale ale oricărui teratogen depind de obicei de doza și momentul acțiunii în timpul sarcinii,
precum şi de susceptibilitatea maternă și embrio-fetală

1. Medicamente şi chimicale cu un efect teratogen dovedit la om

2. medicamente anticanceroase: metotrexatul și clorambucilul, și anticonvulsivante, valproatul de sodiu,
carbamazepina și primidona
3. Compuşii cu mercur din produsele de pește contaminate au cauzat un sindrom de paralizie cerebrală la copiii
care au fost expusi in utero
4. dioxina folosită în Vietnam și diverse gaze toxice folosite în Războiul din Golf
5. Talidomida a fost utilizată ca sedativ și antivomitiv pe scară largă în Europa in 1958. Este posibil ca mai mult de
10.000 de copii să fi fost afectaţi în această perioadă. Cea mai cunoscută anomalie cauzată de Talidomidă este
focomelia (absența unora sau a tuturor oaselor lungi ale membrelor). Alte anomalii includ defecte auditive,
microftalmie și cheilo/palatoschisis.
6. Aproximativ 40% dintre copiii afectaţi au decedat în copilaria timpurie datorită unor anomalii interne grave
cardiace, renale sau gastro-intestinale.
7. Sindromul alcoolismului fetal. Copiii născuți de mame care au consumat în mod constant alcool în timpul sarcinii
prezintă microcefalie, aspect facial distinct cu fisuri palpebrale scurte, filtrum neted, întarziere de dezvoltare cu
hiperactivitate
8. Infecții materne. Mai multi agenți infecţiosi pot interfera cu embriogeneza și dezvoltarea fetală afectând
preponderent creierul în curs de dezvoltare, ochii și urechile.
9. Virusul rubeolic poate cauza anomalii cardiovasculare, cum ar fi persistența canalului arterial și stenoza
periferică de arteră pulmonară, la 15-25% din copiii infectaţi în primul trimestru
 10. Citomegalovirus. Riscul de anomalii congenitale este mai mare atunci când infectarea are loc în timpul primului
trimestru. În ansamblu, acest virus provoacă daune la aproximativ 5% din sarcinile infectate.
11. Toxoplasmoza. Infecţia maternă cu parazitul care cauzează toxoplasmoza are un risc de 20% pentru afectare
fetală în timpul primului trimestru şi de 75% în al doilea și al treilea trimestru.
12. Agenți fizici, cum ar fi undele radio, ultrasunetele, câmpurile magnetice și traumatismele minore pot fi implicaţi
în producerea anomaliilor congenitale radiațiile ionizante și hipertermia prelungită
13. Doze mari de radiații ionizante, cu mult față de cele utilizate în radiografia diagnostică de rutină, pot cauza
microcefalie și defecte oculare la fătul în curs de dezvoltare. Momentul cel mai sensibil de expunere este
perioada de 2-5 săptămâni postconcepţie. Radiațiile ionizante pot avea, de asemenea, efecte mutagene și
cancerigene și de aceea orice expunere ar trebui evitată în timpul sarcinii, pe cât posibil.
14. Hipertermia prelungită la începutul sarcinii poate cauza microcefalie și microftalmie, precum și defecte de
migrare neuronală. Prin urmare, se recomandă evitarea infecțiilor, băilor fierbinţi şi saunei în timpul primului
trimestru.

Boli materne.

Diabetul zaharat matern este asociat cu o creștere de două până la trei ori a incidenței anomaliilor congenitale.
Malformaţiile care apar cel mai frecvent includ boli cardiace congenitale, defecte de tub neural, defecte de segmentare
vertebrale și agenezie sacrală, hipoplazie femurală, holoprozencefalie și sirenomelie. Probabilitatea producerii unor
anomalii este invers proporţională cu nivelul de glucoză din sângele mamei în timpul sarcinii timpurii, ceea ce impune
monitorizarea regulată a glicemiei și a hemoglobinei glicozilate.

Fenilcetonuria maternă netratată determină un nivel ridicat de fenilalanină în serul mamei, cea ce poate cauza daune
ireversibile fetale (de exemplu, retard mental) sau alte anomalii congenitale de tipul microcefaliei și defectelor cardiace.
Toate femeile cu fenilcetonurie trebuie să îşi monitorizeze strict dieta şi nivelul de Phe seric înainte și în timpul sarcinii.

Epilepsia maternă. Chiar dacă studiile actuale sugerează că epilepsia maternă în sine nu este asociată cu un risc crescut
de anomalii congenitale, există o evidenţă certă de anomalii congenitale la copiii expuşi la medicamente antiepileptice.
Riscurile sunt de 5-10%, adică de două până la cinci ori riscul populației generale. Aceste cifre se aplică în principal la
terapia cu un singur medicament, dar riscul se poate dubla în caz de pluriterapie. Unele medicamente sunt mai
teratogene decât altele, cele mai mari riscuri avându-le valproatul de sodiu. Gama de anomalii fenotipice include defecte
de tub neural (aproximativ 2%), cheilo/palatoschisis, hipospadias, boli cardiace și defecte ale membrelor, precum şi
tulburări de comportament şi de învăţare. Aceste anomalii nu sunt însă specifice, ceea ce pune mari probleme de
diagnostic diferenţial. Uneori, trăsături caracteristice sunt observate în special în cazul acidului valproic, care determină
un facies specific cu radăcina nazală laţită, vârful nasului bont şi buza superioară subţire.

10.6. Anomalii de cauză necunoscută

În până la 50% din totalul anomaliilor congenitale nici o cauză clară nu poate fi stabilită. Acest lucru este valabil pentru
multe patologii relativ comune, cum ar fi hernia diafragmatică izolată, fistula traheoesofagiană, atrezia anală și defectele
izolate ale membrelor.

10.6.1. Simetria și asimetria sunt utile în evaluarea nou-născutului şi orientarea diagnosticului către o anomalie
congenitală genetică sau non-genetică. In general, anomaliile simetrice și de linie mediană au frecvent o cauza genetică
(de exemplu, displazia cleido-craniană). Defectele asimetrice sunt mai puţin susceptibile de a avea o cauza genetică.