Cursul 1

Genetica medicala
Genetica(genetikosgr=care naste) este stiinta care studiaza legile ereditatii
organismelor, este o componenta fundamentala a medicinii moderne.
Citogenetica=ramura a geneticii care studiaza cromozomii.
Cromozomii=corpusculi intens colorati prezenti in nucleul celulelor si care sunt
purtatorii informatiei genetice(ereditare).
Grchroma=culoare soma=corp
Ereditatea=proprietatea organismelor de a transmite caractere la descendenti/urmasi.
Variabilitatea=ansamblul fenomenelor care produc diferente genetice intre indivizii
unei populatii sau populatii diferite
Genotipul-constitutia genetica a unui individ sau totalitatea genelor unui organism.
Fenotipul=totalitatea caracterelor morfologice,fiziologice,biochimice si
comportamentale ale unui individ determinate de constitutia sa genetica si/sau modulate de
factorii ambientali.
Genotip

Fenotip

Mediu
Gena=fragment din molecula de ADN care contine codificata informatia genetica
necesara sintezei unui polipeptid sau unei molecule de ADN.
Gene alele=forme alternative ale unei gene ce ocupa acelasi locus pe cromozomi
omologi si influenteaza acelasi caracter.
Locus(loci)=pozitia ocupata de o gena pe cromozomi.
Homozigot=organismul in care cele 2gene alele de pe loci omologi sunt
identice(AA,bb)
Heterozigot=organismul in care cele 2gene alele de pe loci omologi sunt diferite.
Gena dominanta=gena care se manifesta fenotipic atat in stare homozigota cat si in
stare heterozigota (DD,Dd) ; se noteaza cu litera mare.
Gena recesiva=gena care se manifesta fenotipic numai in stare homozigota ;se noteaza
cu litera mica(rr).
Codominanta=exprimarea concomitenta si cu aceeasi intensitate a 2 gene dominante(AB).
Heterogenitatea genica=fenomenul prin care genotipuri diferite se pot manifesta
fenotipic identic sau asemanator
Ex : osteogeneza imperfecta(boala oaselor fragile) mutatii in loci de pe cromozomii 7,17
Alzheimer-mutatii in loci de pe cromozomii 1,4,9,21
Penetranta=probabilitatea unei gene mutante de a se manifesta fenotipic indiferent de
intensitate.
Expresivitatea=intensitatea sau severitatea de manifestare fenotipica a unei gene
mutante la bolnavi din aceeasi familie sau din familii diferite.
Poligenie=actiunea mai multor gene nealele(loci diferiti) cu efecte cumulative in
determinarea unor caractere normale sau patologice.
Pleiotropia=fenomenul prin care o singura gena dominanta sau o pereche de gene
recevive determina efecte fenotipice diverse in mai multe sisteme de organe si functii.
Ex : sindromul Marfan

Clase de boli genetica

1.Boli determinate de anomalii cromozomiale
->autozomale
sindromul Down, Patau, Edwards
->gonozomale
sindromul Turner,Klinefelter
2.Boli determinate de alterarea ADN nuclear/monogenice
->autozomal dominante
sindromul Marfan,neurofibromatoza,boala Dariel
->autozomal recesive
albinism,fenilcetonuria,galactozemia,fibroza chistica
->X-linkate recesive
distrofia musculara Duchenne,Becker;hemofilia
->X-linkate dominante
sidromul Rett,Incontinentia pigmenti
3.Boli mitocondriale
sindrom Melas
4.Boli determinate de deficienta de reparare a AND
xeroderma pigmentosum
Sindromul Bloom
Anemia Fanconi
5.Boli poligenice multifactoriale
diabet zaharat,HTA,boala coronariana,Alzheimer,Parkinson
6.Boli genetice rare:
-Sindromul Williams
-Sindromul Velo-cardio-facial
-Sindromul Wolf-Hirschhorn
Cursul2
Substratul molecular al ereditatii-ADN

A.D.N=molecula fundamentala a vietii

Toate mecanismele prin care se realizeaza structura si functiile celulelor,precum si
raspunsurile acestora la actiunea factorilor ambientali(de mediu) sunt codificate de ADN.
Demonstrarea rolului genetic al ADN a fost realizata pt prima data in 1928 de
microbiologul Goffith care a studiat morfologia si patogenitatea a 2 tulpini de Pneumococ.
Pneumococ tip S=> efect letal
Pneumococ tip R=>fara modificari
Griffith a inoculat pneumococi de tip S si R la 3loturi de soareci.
Primul lot a fost inoculat cu pneumococi S capsulati si virulenti.Rezultatul a fost moartea
animalului,deci pneumococii au produs septicemie.
Al 2lea lot a fost inoculat cu pneumococi R nevirulenti,necapsulati.Rezultatul :animalele au
trait fara sa faca septicemie.
Al 3lea lot a fost inoculat cu unu amestec de pneumococi S inactivati prin caldura cu
pneumococi R.Rezultatul :toate animalele au murit. De la animalele moarte s-au izolat
pneumococi S vii si patologeni. Explicatia posibila a acestui fenomen a fost fenomenul de
transformare. In acel timp nu a putut fi identificata substanta care a produs transformarea.
Experimentele lui Griffith au fost reluate in 1941 de catre Avery si colaboratorii sai
care au demonstrat ca substanta care a transformat pneumococii R in S virulenti este ADN-ul.

Deci,singura substanta care contine stocata informatia genetica si o transmite in succesiunea

generatiilor este molecula de ADN.
Structura acizilor nucleici
Structura primara ADN
Datorita greutatii sale mare si a lungimii mari a moleculei de ADN,cantitatea de
informatie genetica este uriasa si controleaza mecanismele tuturor organismelor,exceptie
facand virusurile ARN.
ADN-ul este macropolimer dezoxiribonucleotidic in structura caruia intra 3
componente :
-un glucid=dezoxiriboza
-baze azotate-purinice : A,G
-pirimidinice: T,C
-gruparea fosfat
baze azotate+glucide=nucleozid
nucleozid+gruparea fosfat=nucleotid
Nucleotidul reprezinta unitatea structurala a ADN-ului.
Dezoxiribonucleotidele se leaga intre ele prin legaturi covalente 3-5 fosfodiesterice,
iar prin polimerizarea nucleotidelor rezulta catena liniara si continua de ADN. Sensul de citire
a informatiei genetice este 5-3.
Secventele de nucleotide din ADN prezinta o polaritate 5-3.
Gruparile fosfodiesterice formeaza axul central al moleculei de ADN, iar bazele
azotate se leaga de coloana lateral si perpendicular pe axul central.
Structura secundara ADN a fost propusa in 1953 de Watson si Crick, care model sugereaza
ca cele 2 catene polinucleotidice de ADN se leaga intre ele, prin bazele azotate, complementar
facand o dubla elice/spirala orientata spre dreapta.
Dublul helix are un diametru de 20 ,iar pasul unei elice este de 34 .
Catenele polinucleotidice sunt antiparalele si complementare.
Studiul chimic al ADN a evidentiat ca suma bazelor purinice este egala cu suma
bazelor pirimidinice. Bazele complementare din ADN se leaga intre ele prin legaturi de H; A
si T prin 2legaturi,iar G si C prin 3legaturi. Desi legaturile de H sunt slabe,totusi fiind
numeroase confera moleculei de ADN o mare stabilitate.
Proprietatile ADN
In afara de greutate,lungime, coeficient de sedimentare, ADN mai prezinta 2
proprietati specifice: denaturarea si renaturarea.
Solutia de ADN in conditii de temperatura foarte ridicata (100C) in prezenta unor
substante chimice sau a unui pH mare(12) se poate converti, isi poate modifica structura
bicatenara in structura monocatenara ca urmare a ruperii legaturilor de H dintre bazele
complementare. Acest proces poarta numele de denaturare.
Procesul invers, de refacere a structurii bicatenare ca urmare a reasocierii
monocatenelor poarta numele de renaturare. Daca solutia de ADN este supusa unei raciri
lente, atunci catenele se pot reasocia. Prin racire brusca, structura ramane monocatenara.
ADN Z-spiralat spre stanga
ADN B-spiralat spre dreapta

Clase de ADN
In genomul uman exista mai multe clase de ADN, in functie de nr de repetitii a
secventelor nucleotidice:
ADN nerepetitiv/unic reprezinta 60% din genomul uman si este format din secvente
nucleotidice unice. Acest tip de ADN se gaseste in regiunile cromozomiale active genetic
(regiuni eucromatice). Doar 2% din ADN nerepetitiv este prezent in regiunile codante ale unei
gene, gene care sunt transcrise de enzima ARN-polimeraza II, restul de ADN nerepetitiv se
gaseste in regiunile necodante ale genelor.
ADN-moderat repetitiv reprezinta 30% din genomul uman si este format din secvente
nucleotidice de 300-1.000 perechi de baze, secvente care se repeta de 10-100 de ori. Acest tip
de ADN este transcris in ARN, el se gaseste dispersat in genom si formeaza familii de gene
care codifica ARNr si ARNt.
ADN inalt repetitiv(10%) este format din secvente nucleotidice foarte scurte (2-200 perechi
baze), secvente care se repeta de sute,milioane de ori. Secventele se repeta in tandem si acest
tip de ADN nu este transcris in ARN.
Unele secvente de ADN inalt repetitiv poarta numele de ADN satelit si formeaza mase
de heterocromatina constitutiva, prezenta la nivelul centromerului, telomerelor si constrictiilor
secundare. Exista un nr mic de secvente inalt repetitive care ocupa anumite situsuri de pe
cromozom si care poarta numele de minisateliti.
Organizarea ADN in celula
ADN-ul nuclear reprezinta 99,5% din genom.
Genomul reprezinta totalitatea ADN sau a informatiei genetice a unei celule.
In nucleul ADN-ul se asociaza cu proteine histonice si non-histonice formand un
complex nucleoproteic numit cromatina.
Proteinele histonice sunt proteine bazice prezente la toate eucariotele si care au rol
structural si functional. Histonele se leaga la molecula de ADN la nivelul anului mic/
incizura mica, ele fiind cele care neutralizeaza caracterul acid si sarcinile negative la nivelul
ADN. In functie de nr si tipul aminoacizilor din structura histonelor acestea sunt impartite in:
H1, H2A, H2B, H3, H4. Rolul functional al histonelor consta in reglarea transcriptiei.
Proteinele non-histonice sunt proteine acide cu o mare variabilitate si care se ataseaza
la nivelul anului mare/incizurii mari a moleculei de ADN avand rol reglator in transcriptie.
Tipuri de cromatica:
Eucromatina este activa din punct de vedere genetic,este mai putin condensata, se coloreaza
slab cu coloranti bazici, se replica precoce in faza S a ciclului celular si contine ADN
nerepetitiv.
Heterocromatina este inactiva din punct de vedere genetic, puternic condensata, se coloreaza
cu coloranti bazici, se replica tardiv in faza S a ciclului celular si contine ADN inalt repetitiv.
Se gaseste la nivelul centromerului, telomerelor si constrictiilor secundare.
Heterocromatina este de 2 feluri: constitutivaa si facultativa.
Structura supramoleculara a cromatinei
La microscopul electronic, fibra de cromatina apare formata din unitati repetitive
numite nucleozomi.
Fibra nucleozomala cu diametru de 11nm este formata din nucleozomi care electronomicroscopic apar de forma sferica. Un nucleozom este format dintr-un miez proteic= octamer
histonic (8 molecule din 4 tipuri de histone).
Octamerul histonic este infasurat de un segment ADN format din 146 baze,fragment
care formeaza la suprafata octomerului o tura si din urmatoarea tura. Nucleozomii se leaga

intre ei printr-un segment de ADN de aproximativ 80 baze, segment numit ADN-linker.

Astfel ca fibra nucleozomala capata aspectul unui sirag de margele.
Nucleozomul este unitatea structurala a cromatinei.
Cursul 3
Nivelele de condensare ale fibrei de cromatina
Primul nivel e condensare a cromatinei este fibra nucleozomala d=12nm
Al 2lea nivel de condensare este fibra solenoida care rezulta in urma condensarii si
impachetarii fibrei nucleozomale d=30nm
Al 3lea nivel de condensare este fibra pliata sub forma de bucle laterale rezultata in
urma supraspiralizarii sub forma unor bucle laterale a fibrei solenoidale d=300nm
Ultimul nivel de condensare este fibra cu d=700nm corespunzatoare cromatidei unui
cromozom.
Cromozomii umani
Def,rol,elemente morfo-functionale,nr cromozomi
Elemente morfo-functionale specifice numai unor cromozomi:
Satelitii=mase sferice de cromatina atasate printr-un fragment de capetele distale ale bratelor
scurte ale cromozomilor acrocentrici
exceptie: cromozomul Y
Satelitii sunt considerati markeri genetici specifici unor stari patologice( avorturi spontane).
Constrictiile secundare(h) specifice cromozomilor acrocentrici din grupele morfologice ale
cariotipului D,G si mai sunt prezente la cromozomii din perechile 1, 9, 16 care nu sunt
cromozomi acrocentrici.
Depasirea dimensiunilor normale ale h in anumite boli genetice este argumentul care sustine
ca acestea pot fi considerate markeri genetici .
Constrictiile secundare alungite(h+) genetic au fost evidentiate in cariotipul subiectilor cu
retardare mintala severa(RMS) sau cu diferite modificari somatice.
Situsurile fragile= zone decondensate si slab colorate prezente pe bratele lungi ale
cromozomilor, in special la persoanele cu anumite boli.
Cel mai important situs fragil este situsul FRAX prezent in sindromul X-fragil sau FRA-X.
Situsul este localizat pe bratul lung al cromozomului X,regiunea 2, banda 7.
Si situsurile sunt considerate markeri genetici.
Replicarea ADN este procesul fundamental al ereditatii.
Aparatul enzimatic al replicarii
ADN-polimerazele in nr de 5 la om,sunt enzimele care nu stiu sa sintetizeze o catena noua
de ADN, ci numai sa o alungeasca prin adaugarea de dezoxiribonucleotide in directia 5-3
pornind de la un capat 3-OH liber.
ADN-helicazele sunt enzime care rup legaturile de H dintre bazele complementare
favorizand separarea celor 2 catene de ADN
ADN-topoizomerazele sunt enzime care realizeaza taieturi monocatenare de-a lungul
moleculei de ADN permitand separarea catenelor si formarea bifurcatiei replicativa( furca
replicativa)
Proteine de replicare A(PRA) au rolul de a impiedica reimperecherea celor 2 catene de
ADN, ele fixandu-se la nivelul bifurcatiei replicative.
Ribonucleazele sunt enzimele care hidrolizeaza/digera amorsele (primeri)

ADN primaza= enzima care sintetizeaza un fragment scurt de ARN numit ARN-amorsor
(primer) si care ofera capatul 3-OH liber necesar ADN-polimerazei de a adauga
dezoxiribonucleotidele in directia 5-3.
ADN ligaza= enzima care realizeaza legaturile fosfodiesterice intra fragmentele de ADN
nou sintetizate si cele vechi
Mecanismul replicarii
Replicarea ADN este un proces semiconservativ ce se desfasoara in perioada S a
ciclului celular.
Procesul incepe la nivelul unor puncte de pe ADN numite origini ori, replicarea
desfasurandu-se bidirectional.
Sinteza catenei fiice, complementara catenei matrita 3-5 este o sinteza continua,
rapida, motiv pt care catena noua se numeste catena lider/ directoare.
Sinteza catenei noi, complementara catenei matrita 5-3 este o sinteza mai lenta, se
desfasoara in sens invers bifurcatiei replicative si aceasta catena noua se numeste catena
intarziata. Pt sinteza ei este necesara prezenta mai multor primeri.
Segmentele de ADN nou sintetizate si cuprinse intre primeri se numesc segmente
Okazaki. ARN-ul amorsor este digerat de ribonucleaza,in locurile goale se va sintetiza ADN
de catre polimeraze,iar legaturile dintre aceste segmente si segmentele Okazaki sunt realizate
de ligaze.
Rezultatul replicarii ADN este formarea a 2molecule ADN,fiecare continand o catena
veche si una nou sintetizata, motiv pt care replicarea este semiconservativa.
Gena=totalitatea secventelor nucleotidice ce contin informatia genetica necesara sintezei unui
tip de ARN sau unui polipeptid.
In functie de produsul codificat si de ARN-polimeraza care realizeaza transcriptia,
genele se clasifica in:
gene ribozomale(gene de clasa I)
-gene care codifica ARN-ul precursor al moleculelor de ARN ribozomal: ARNr 5,8S ; 18S si
28S
-sunt transcrise de ARN-polimeraza I
gene care codifica proteine(clasa II) transcrise de ARN-polimeraza II
gene care codifica ARNt transcrise de ARN-polimeraza III
Structura unei gene
Regiunea centrala a genei este regiunea numita si cadru de lectura a genei si este
transcrisa integral in ARNm precursor de ARN-polimeraza II.
incepe cu situsul de initiere a transcriptiei=SIT
urmeaza o regiune mica (cateva sute de nucleotide) numita regiunea 5-UTR regiune
necodanta transcrisa,dar netranslatata
la nivelul ei se gaseste codonul de initiere a transcriptiei ATG
urmeaza o alternanta de secvente nucleotidice numite exoni si introni
Exonii=secvente nucleotidice functionale (codificatoare); nr lor variaza de la o gena la alta
existand gene cu 2exoni si gene mari cu 79exoni (gena care codifica distrofina); sunt
transcrisi in ARNm precursor si se gasesc in ARNm matur
Intronii=secvente nefunctionale (necodificatoare); nr lor variaza si este mai mic decat al
exonilor,in schimb,lungimea este mai mare; sunt transcrisi in ARNm precursor numit si
transcript primar,dar nu se gasesc in ARNm matur; fiecare intron este delimitat de cate o
pereche de dinucleotide si anume GT spre capatul 5 si AG spre capatul 3
Dupa ultimul exon din partea centrala a genei urmeaza o regiune de cateva nucleotide numita
regiunea 3-UTR care este transcrisa,netranslatata.

La nivelul acestei regiuni se gaseste unul din cei 3 codoni STOP: TAA,TAG,TGA.
Situsul de terminare a transcriptiei este situat spre capatul 3al regiunii 3-UTR.
Regiunile laterale ale genei sunt regiuni reglatoare,adica regleaza transcriptia. Nu sunt
transcrise in ARNm.
Regiunea laterala 3 a genei contine o regiune netranscrisa imprecis delimitata,dar la
nivelul careia se gaseste situsul de terminare a transcriptiei.
Regiunea laterala 5 este denumita promotorul genei cu rol in fixarea enzimei ARNpolimeraza.
Promotorul:
miezul promotorului este format din mai multe secvente nucleotidice cu rol in demararea
transcriptiei datorita faptului ca la nivelul promotorului se fixeaza ARN-polimeraza II si
factorul de transcriptie clasa II de la B-D (FT II)
-boxa TATA situala la 25 nucleotide in amonte de situsul de initiere
-secventa GC situata in amonte de situsul la un nr mai mare de nucleotide si care moduleaza
transcriptia
-secventa CAAT cu acelasi rol ca GC
regiunea proximala a promotorului este formata din 2 clase de secvente nucleotidice numite:
-elemente de expresie specific tisulara care au rol reglator asupra transcriptiei
-elemente de raspuns la actiunea agentilor interni si externi
regiunea distala a promotorului formata din secvente nucleotid ice numite activator care
intensifica rata transcriptiei si secvente nucleotidice inhibitorii care reduc rata transcriptiei.
Cursul 4
Mecanismele moleculare ale expresiei genice
In toate celulele,mecanismul expresiei genice se realizeaza sub forma unui flux
informational unidirectional care, conform dogmei centrale a geneticii, este de la ADN la
ARN la proteine.
Expresia genica se desfasoara in 2 etape: transcriptie si translatie.
Transcriptia consta in copierea informatiei genetice a unei gene sub forma codificata,
complementara si antiparalela intr-o molecula de ARN mesager precursor. Se desfasoara in
nucleu si in mitocondrii.
Etapele transcriptiei:
initierea transcriptiei presupune participarea mai multor componente:
-molecula de ADN matrita
-enzima ARN-polimeraza II
-factori de transcriptie
-ribonucleotide activate
In initierea transcriptiei, numai una din cele 2 catene ADN este transcrisa si anume
catena 3-5, catena numita antisens, matrita sau tipar ce serveste pt sinteza unei catene
antiparalela si complementara 5-3 de ARMm precursor.
Enzima ARN-polimeraza II nu poate singura sa initieze transcriptia, ci numai cu
ajutorul factorilor de transcriptie de clasa II (FT II) care ghideaza si activeaza enzima ARNpolimeraza II. Enzima se fixeaza cu ajutorul FT II la nivelul promotorului genei ce urmeaza a
fi transcrisa. FT II impreuna cu ARN-polimeraza II formeaza complexul de initiere a
transcriptiei care se fixeaza la nivelul situsului de initiere a transcriptiei deplasandu-se pe
catena transcrisa in directia 3-5.

Initierea este posibila numai dupa ce are loc desfacerea dublului helix de ADN de
catre niste factori de transcriptie cu rol de helicaze, si, ca urmare cele 2catene sunt separate,
permitand astfel catenei 3-5 sa fie model.
elongatia (transcriptie propriu-zisa) consta in deplasarea enzimei ARN-polimeraza de-a
lungul catenei antisens, rezultatul fiind sinteza unei catene antiparalele si complementara de
ARNm precursor.
Pe masura ce enzima se deplaseaza spre capatul 3 al catenei transcrise are loc
refacerea dublului helix ADN.
terminarea are loc cand enzima ajunge in dreptul unui situs de terminare a transcriptiei, situat
spre capatul 3 al catenei transcrise.
Molecula de ARNm precursor, numit si transcript primar, ramane temporar legata de
catena transcrisa pana enzima ajunge la situsul de terminare a transcriptiei, cand o
exonucleaza taie transcriptul primar de matrita.
ARNm precursor rezultat in urma transcriptiei contine atat exonii cat si intronii genei
transcrise.
Rezultatul transcriptiei este sinteza ARN care poate fi:
-ARN mesager, care este codant, serveste in translatie la sinteza unor proteine
-ARN ribozomal care intra in structura ribozomilor
-ARN de transport/transfer care transporta aminoacizii la locul sintezei proteice.
Maturarea ARNm precursor se desfasoara in 2 etape:
modificarea extremitatilor mesager consta in:
-adaugarea la capatul 5 a primului nucleotid din ARNm precursor a unei molecule de 7metil-guanozina, rezultatul fiind formarea unei structuri numita cap(boneta, coif).
-la capatul 3al ARNm precursor are loc adaugarea unei secvente de aproximativ 200
nucleotide cu adenina, formandu-se coada poliadenilica
procesarea/maturarea ARNm consta in decuparea precisa a intronilor si eliminarea lor urmata
de unirea cap la cap a exonilor. Decuparea precisa a intronilor este semnalata de prezenta
dinucleotidelor GT spre 5si AC spre 3. Daca exista o greseala in decuparea intronilor, atunci
se produce o defazare (modificare) a cadrului de lectura a genei ce are drept consecinta
sinteza unei proteine anormale. Eliminarea intronilor este urmata de unirea cap la cap a
exonilor rezultand astfel ARNm matur care contine numai exoni.
Translatia, a2a etapa a expresiei genice se desfasoara cu participarea a 2componente:
-aparatul translational
-codul genetic
Aparatul translational cuprinde ARNm, ARNt, ribozomi, factori de translatie, enzime
si surse de energie.
ARN de transfer (rol de transport al aminoacizilor din citoplasma in ribozomi) este un
micropolimer monocatenar format din 75-85 nucleotide si cu o structura secundara specifica
in forma de frunza de trifoi cu 4foi. ARNt prezinta 4 brate si 8 bucle. La nivelul capatului 3al
primului brat se gaseste secventa CCA cu rol in fixarea aminoacizilor. Al 2lea brat contine
prima bucla cu rol in fixarea ARNt pe robozomi. Bratul 2 se continua cu un brat scurt numit
ciot cu rol necunoscut. Bratul 3 contine bucla2 la nivelul careia se gaseste anticodonul
corespunzator codonului din ARNm. Bratul 4 contine bucla3 cu rol in legarea enzimei
aminoacil-sintetaza.
Ribozomii sunt organite citoplasmatice prezente la procariote si eucariote. Se gasesc
liberi in citoplasma sau atasati reticulului endoplasmatic. Sunt formati din 2 subunitati:
-subunitatea ribozomala mica cu constanta de sedimentare 40S
-subunitatea ribozomala mare cu constanta de sedimentare 60S

Cele 2subunitati ribozomale sunt libere in citoplasma pana cand incepe translatia, cand
se asociaza si formeaza ribozomul functional.
La nivelul ribozomului se afla urmatoarele situsuri:
-situsul unde se va atasa extremitatea 5 a ARNm (subunitatea mica)
-situsul P (peptidil) si situsul A (aminoacil) (subunitatea mare)
-situsul E (exil) de iesire a ribozomului (subunitatea mare)
Enzimele si factorii de translatie sunt alte elemente importante in translatie, enzimele
fiind in nr de 20, numite aminoacil-ARNt-sintetaze si au un dublu rol: de legare a
aminoacizilor corespunzatori si de legare a ARNt corespunzatori codonilor din ARNm.
Alte categorii de enzime: peptidil-transferaze cu rol in catalizarea legaturii peptidice
dintre 2 aminoacizi.
Factorii de translatie sunt de 3 tipuri:
-de initiere
-de elongare
-de terminare a translatiei
Translatia= procesul de decodificare a informatiei genetice din succesiunea codonilor din
ARNm in succesiunea aminoacizilor dintr-un polipeptid.
Are 3 etape:
Initierea translatiei consta in:
-subunitatea 40S se leaga de ARNm intr-un situs din apropierea codonului de initiere a
translatiei si anume AUG (5)
-atasarea subunitatii 60S la subunitatea 40S formand ribozomul functional
-la nivelul situsului P al 60S se plaseaza ARN-t1 legat de aminoacidul metionina cu care
incepe biosinteza proteica
Elongarea este un proces ciclic care consta in:
-formarea legaturii peptidice intre aminoacizii corespunzatori codonilor din ARNm
-translocarea dipeptidului format din situsul A in situsul P
-deplasarea ribozomului functional spre capatul 3 al ARNm
In elongare situsul P este ocupat de primul ARNt legat de metionina,iar situsul A este ocupat
de ARNt2 legat de aminoacidul2.
-intre cei doi aminoacizi se formeaza o legatura peptidica catalizata de peptidil-transferaza
-translocarea ARNt2 legat de dipeptid din situsul A in situsul P care a ramas liber prin
eliberarea ARNt1 ca urmare a actiunii enzimei translocaza care a translocat ribozomul cu un
codon spre capatul 3al ARNm
-situsul A, ramanand liber, va fi ocupat de un al 3lea ARNt ocupat de un al 3lea aminoacid, in
continuare formandu-se o noua legatura peptidica intre aminoacidul3 si dipeptid
-operatia se repeta pana in momentul in care ribozomul functional ajunge in dreptul unui
codon stop
Terminatia translatiei este marcata de codonul stop care determina desprinderea lantului
polipeptidic sintetizat, iar ribozomul functional se disociaza in cele 2subunitati componente.
Proteinele sintetizate au destinatii diferite, unele participand la sinteza de noi
membrane celulare, altele devenind proteine structurale.
Codul genetic reprezinta corespondenta dintre codoni si aminoacizi.
Codonul este o secventa de 3 nucleotide. Codul genetic contine un codon initiator si 3
codoni stop (UAA, UAG, UGA).

Proprietatile codului genetic:

este universal, adica in intreaga lume informatia genetica este codificata
este degenerat, adica fiecare aminoacid este codificat de mai multi codoni, exceptie facand
metionina si triptofanul care sunt codificati de cate un codon
este nesuprapus, adica codonii adiacenti nu contin un nucleotid comun
este lipsit de punctuatie, adica intre codonii vecini nu exista un nucleotid care ar juca rol de
virgula,punct
este lipsit de ambicuitate,adica un codon semnifica un aminoacid care este acelasi
intotdeauna
Cursul 5
Transmiterea caracterelor monogenice
Legile mendeliene
Mendel a presupus ca fiecare caracter este determinat de o pereche de factori ereditari,
numiti astazi gene, factori care segrega in momentul formarii gametilor. Astfel, a fost
demonstrat faptul ca parintii transmit, prin gameti, caracterele la descendenti.
Mendel a elaborat 2legi care ii poarta numele.
Prima lege a lui Mendel, numita si legea segregarii caracterelor parentale sau legea
puritatii gametilor a fost formulata in urma experientelor de monohibridizare (incrucizare
intre 2 indivizi deosebiti intre ei printr-o pereche de caractere).
Din populatia umana, aproximativ 70% percepe gustul amar al substantei
Pheniltiocarbamida (PTC), restul de 30% nu percep gustul amar. Persoanele care percep
gustul amar sunt numite gustatori, caracterul fiind dominant (GG); cele care nu percep
gustul sunt negustatori, caracterul fiind recesiv(gg).
Din casatoria unei persoane gustatoare cu una negustatoare,in prima generatie, toti
descendentii vor fi gustatori fenotipic,dar heterozigoti genotipic. Acest lucru se datoreaza
faptului ca gena dominanta se manifesta fenotipic atat in stare homozigota, cat si in stare
heterozigota.
Din casatoria heterozigotilor din prima generatie vor rezulta in generatia2, indivizi
gustatori si negustatori in raport fenotipic de 3:1, iar raportul genotipic este de 1:2:1.
P: GG

G: G G
F1:

Gg

G
1
F2: GG

gg

2
Gg Gg
3gustatori

g
Gg

heterozigoti gustatori

1
gg
1negustator

raport genotipic
raport fenotipic

Conform legii I mendeliene:

orice individ primeste in mod egal material genetic de la ambii parinti
genele parentale se semara atunci cand acel individ formeaza la randul sau gameti

10

gametii sunt puri din punct de vedere genetic

din combinarea intamplatoare a gametilor in F2 se produce o segregare a caracterelor
parenterale in raport de 3 dominante la 1 recesiv
Legea a2a mendeliana se mai numeste si legea liberei combinari a factorilor
ereditari sau legea segregarii independente a perechilor de caractere. Elaborarea legii a fost
posibila in urma experientelor de dehibridizare(incrucisarea intre indivizi deosebiti prin 2
perechi de caractere.
In populatie exista persoane care se nasc cu o suvita de par alba frontala, numita mesa
alba frontalasi este un caracter dominant (MM,Mm). Persoanele care nu prezinta mesa alba
frontala sunt recesive pt acest caracter.
Grupa sanguina A este determinata de gena dominanta A si se manifesta genotipic in
2stari: AA, AO.
Din casatoria unei persoane cu mesa si grupa A in stare homozigota pt ambele
caractere cu o persoana fara mesa si grupa O,in prima generatie se vor naste persoane
homozigote, iar fenotipic vor prezenta mesa si grupa A. Din casatoria heterozigotilor din
prima generatie, vor rezulta in generatia F2, 16 tipuri de combinatii datorate segregarii
factorilor ereditari si combinarile independente a lor.
Raportul genotipic de segregare in F2 este de 9:3:3:1.
9-mesa,grupa A
3-mesa,grupa O
3-fara mesa,grupa A 1-fara mesa,grupa O
P: MMAA x mmOO
G: MA
mO
F1: MmAO x
MmAO
\
MA
MO
mA
mO

MA
MMAA
MMAO
MmAA
MmAO

MO
MMAO
MMOO
MmAO
MmOO

mA
MmAA
MmAO
mmAA
mmAO

mO
MmAO
MmOO
mmAO
mmOO

Conform legii a 2a mendeliene:

genele ce determina un caracter segrega independent de genele ce determina alt caracter
genele ce formeaza diferitele perechi de alele se combina independent una de alta cand
formeaza gametii
in cazul a 2perechi de caractere, raportul de segregare fenotipica in F2 este 9:3:3:1
Modalitati de transmitere a caracterelor ereditare
Transmiterea autozomal dominanta a caracterelor
Peste 50% din caracterele monogenice au transmitere autozomal dominanta, gena
dominanta fiind localizata pe un autozom. Indivizii afectati (bolnavi) au genotipul homozigot
dominant sau heterozigot. Indivizii sanatosi sunt homozigoti recesivi.
DD-afectati
Dd-afectati
dd-sanatosi
Mecanismul transmiterii:
1.Din casatoria unei persoane afectate in stare de heterozigotie cu una sanatoasa, in
descendenta vor aparea indivizi afectati si indivizi sanatosi in raport de 1:1

11

P: DD x dd Dd,Dd(1)
dd,dd(1)
2.Prin casatoria a doi indivizi afectati heterozigoti, vor rezulta indivizi afectati si sanatosi in
raport de 3:1.
P: Dd x Dd DD,Dd,Dd (3) dd(1)
3.Prin casatoria unui individ homozigot afectat cu unul sanatos,toti descendentii vor fi
afectati.
P: DD x dd Dd,Dd,Dd,Dd
Exista si exceptii in cazul acestei transmiteri,in sensul ca din 2 parinti sanatosi se pot
naste si copii bolnavi, in acest caz fiind vorba de mutatii germinale noi aparute in
gametogeneza unuia din parinti. Exista numeroase boli datorate mutatiilor de novo precum
50% neurofibromatoza, 80% osteogeneza imperfecta.
Caracteristicile transmiterii autozomal dominanta:
ambele sexe sunt afectate in mod egal
continuitatea transmiterii bolii in succesiunea generatiilor
transmiterea tata-fiu este posibila
din 2parinti afectati heterozigoti se pot naste si copii sanatosi
din 2parinti sanatosi se vor naste numai copii sanatosi atunci cand nu apar mutatii de novo
daca unul din parinti este afectat heterozigot, exista un risc de 50% ca unul din copii sa fie
bolnav
Exemple de boli: sindromul Marfan, hipercolesterolemia familiara, neurofibromatoza,
polidactilia, sindactilia
Transmiterea autozomal recesiva
In acest caz,gena mutanta este recesiva si localizata pe un autozom. Gena recesiva se
exprima fenotipic numai in stare de homozigotie. Aceasta presupune mostenirea de cel afectat
a cate o gena mutanta de la fiecare parinte.
DD-sanatosi
Dd-purtatori, aparent sanatosi
dd-afectati
Mecanismul transmiterii:
1.Din casatoria unui heterozigot cu un individ afectat se vor naste 50% indivizi heterozigoti,
dar purtatori si 50% afectati.
P: Dd x dd Dd,Dd(50%heterozigoti)
dd,dd(50%afectati)
2.Din casatoria a 2heterozigoti se pot naste copii aparent sanatosi, dar si bolnavi si sanatosi.
P: Dd x Dd DD(25%sanatosi)
Dd,Dd(50%purtatori)
dd(25%afectati)
3.Din casatoria unui individ afectat cu unul sanatos, toti descendentii vor fi aparent sanatosi,
dar purtatori ai genei mutante.
P: dd x DD Dd,Dd,Dd,Dd (100% heterozigoti)
Caracteristicile transmiterii:
ambele sexe sunt afectate in mod egal
transmiterea bolii este discontinua in succesiunea generatiilor
consangvinitatea(casatoria rudelor de gradul I,II,III) mareste riscul de aparitie a bolii
transmiterea tata-fiu este posibila
din 2 parinti aparent sanatosi se pot naste si copii bolnavi
Ex de boli: albinism,siclemia (drepanocitoza), fenilcetonuria,talasemia

12

! Toate erorile de metabolism au transmitere AR.

Transmiterea X-linkata recesiva
Pe cromozomul X au fost localizate peste 1.000 gene,iar 20% din boli au transmitere
recesiva X-linkata. In acest caz,gena mutanta se gaseste pe cromozomul X, fie matern, fie
patern si se transmite in descendenta odata cu acesta. In cazul acestei transmiteri, femeile sunt
afectate in stare homozigota.
Xh Xh -femeie afectata in stare homozigota
XH Xh purtatoare,aparent sanatoasa
Xh Y-hemizigotie,barbat afectat
Mecanismul transmiterii:
1.Prin casatoria unui barbat bolnav cu o femeie purtatoare se vor naste fete purtatoare,fete
bolnave, baieti sanatosi, baieti bolnavi
Xh Y x XH Xh XH Xh ,(purtatoare) Xh Xh ,(bolnave) Xh Y(sanatosi), XH Y(bolnavi)
2.Prin casatoria unui barbat bolnav cu o femeie sanatoasa se vor naste fete purtatoare si baieti
sanatosi.
Xh Y x XX Xh X, Xh X(purtatoare) XY,XY(baieti sanatosi)
3.Din casatoria unui barbat sanatos cu o femeie bolnava se vor naste fete purtatoare si baieti
bolnavi.
XY x Xh Xh Xh X, Xh X (fete purtatoare); Xh Y, Xh Y(baieti bolnavi)
Caracteristicele transmiterii:
in acest caz,barbatii sunt bolnavi,femeile purtatoare
transmiterea tata-fiu nu este posibila
mama bolnava transmite boala baietilor
tatal bolnav transmite gena fiicelor
Ex boli: hemofilia,daltonismul,distrofia musculara Duchenne
Cursul 6
Transmiterea X-linkata dominanta
Boala este determinata de o gena dominanta plasata pe cromozomul X. Sunt mult mai rare
decat cele X-linkate recesive si pt ca o boala X-dominanta sa se manifeste trebuie ca femeile
sa fie heterozigote pt gena respectiva.
XR XR
XR Xr
XR Y (nu manifesta boala)
Mecanismul transmiterii:
1.Daca o femeie bolnava in stare heterozigota se casatoreste cu un barbat sanatos,in
descendenta se vor naste fete sanatoase,fete bolnave,baieti bolnavi si baieti sanatosi.
XR Xr x XR Y Xr Xr (sanatoasa), XR Xr (bolnava), XR Y (bolnav), XrY (sanatos)
2.Din casatoria unui barbat bolnav cu o femeie sanatoasa se vor naste fete bolnave si barbati
sanatosi.
XR Y x Xr Xr XR Xr , XR XR (fete bolnave), XrY , XrY (baieti sanatosi)
3.Din casatoria unui barbat sanatos cu o femeie bolnava homozigota, toti descendentii vor fi
bolnavi.
XrY x XR XR XR X, XR X, XR X, XR X (bolnavi)

13

Caracteristicile transmiterii:
continuitatea transmiterii in succesiunea generatiilor deoarece doar unul din parinti este
afectat va transmite boala
tatal bolnav transmite boala fetelor
daca mama este bolnava si heterozigota,cel putin unul dintre copii prezinta un risc de a face
boala
Ex boli: incontinentia pigmenti,sindromul Rett,rahitism hipofosfatemic
Mutatiile
Sursele de variabilitate ale lumii vii sunt reprezentate de:
recombinarea genetica ce poate fi:
-genomica
-cromozomiala (intercromozomiala, intracromozomiala)
migratii
mutatii
Mutatiile reprezinta modificari permanente si ereditare in structura nucleotide lor sau in
modul de aranjare a lor in ADN.
Clasificarea mutatiilor:
dupa marimea materialului genetic afectat
-genice
-cromozomiale (afecteaza structura cromozomului, modul de aranjare liniara a genelor din
cromozomi)
-genomice afecteaza nr de cromozomi,pot fi: aneuploidii,poliploidii
Mutatiile genomice si cromozomiala poarta numele de aberatii cromozomiale.
dupa tipul de celule afectate
-germinale-se produc in gametogeneza si ca urmare apar gameti dezechilibrati din punct de
vedere genetic care in urma fecundarii pot duce la nasterea de produsi malformati ; aceste
mutatii se transmit in succesiunea generatiilor
-somatice-nu se transmit in succesiunea generatiilor
dupa cauze
-spontane datorate erorilor in timpul replicarii ADN sau erorilor de distribuire a materialului
genetic in timpul diviziunii
-induse datorate actiunii nocive a factorilor ambientali (fizici, chimici, biologici)
Mutatiile genice sunt cele care produc cele mai multe boli. Mai poarta numele si de mutatii
punctiforme si pot fi: substitutia, deletia si insertia.
Substitutia reprezinta inlocuirea unui singur nucleotid. Este de 2tipuri: tranzitie,transversie.
Tranzitiile constau in inlocuirea unei baze purinice sau pirimidinice cu una de acelasi tip.
Transversiile constau in inlocuirea unei baze pirimidinice cu una purinica sau a unei baze
purinice cu una pirimidinica.

Desi teroretic, transversiile par a fi mai numeroase,totusi, practic s-a constatat ca tranzitiile
sunt cele care predomina.
Efectele substitutiei asupra informatiei genetice depind de localizare:
la nivelul secventelor codante poate sa afecteze:
un codon sens si poate produce

14

-un codon sens sinonim (semnifica un aminoacid similar si , ca urmare, substitutia nu are efect
asupra proteinei codificata de gena respectiva,deci mutatia este neutra din punct de vedere
fenotipic si se numeste mutatie silentioasa
GAA(glu) -> GAG(glu)
-un alt codon sens-aminoacidul va fi diferit,iar mutatia se numeste mutatie cu sens gresit
(missens); sunt de 2 tipuri: conservative(un aminoacid este inlocuit cu altul care chimic si
functional este asemanator) si neconservative(un aminoacid este inlocuit cu altul diferit
chimic si functional)
-un codon non-sens sau de stop prematur atunci cand transcriptia este oprita
un codon non-sens si poate produce
-un codon sens care va semnifica un aminoacid corespunzator
-un codon stop-procesul este intrerupt
la nivelul secventelor necodante
la nivelul secventelor reglatoare
Deletia=inlocuirea unui nucleotid.
Insertia=adaugarea unui nucleotid.
Consecintele deletiilor si insertiilor:
Daca deletiile sau insertiile sunt un multiplu de 3nucleotide atunci se produce
pierderea/aditia unuia sau mai multor aminoacizi in proteina.
Cel mai frecvent exemplu de deletie genica este deletia F508 care produce aproximativ 70%
din cazurile de fibroza chistica. Prin deletia a 3 perechi de nucleotide din gena CFTR,gena
implicata in producerea fibrozei chistice duce la pierderea fenil-alaninei din pozitia 508 a
proteinei
Daca nr nucleotidelor deletate/aditionate nu este un multiplu de 3nucleotide, atunci se
produce o decalare a cadrului de lectura a genei de la locul unde s-a produs mutatia.
Genomul mitocondrial
Celulele umane contin intre 500-2000 mitocondrii,iar fiecare mitocondrie contine intre 2-10
molecule de ADN circular, dublu catenar. ADN-ul mitocondriilor formeaza genomul
mitocondrial.
Eritrocitele sunt singurele care nu au mitocondrii, iar trombocitele contin doar o molecula de
ADN mitocondrial.
Caracteristicile genomului mitocondrial:
ADN mitocondrial difera de cel nuclear prin compozitia celor 2catene si forma, o catena este
bogata in G si se numeste catena grea(H), iar cealalta este bogata in C si se numeste catena
usoara(L)
ADN mitocondrial nu contine introni
ADN mitocondrial nu este complexat cu proteine histonice,motiv pt care este mult mai
vulnerabil la actiunea factorilor nocivi, de aceea si mutatiile mitocondriale sunt de
aproximativ 20 ori mai numeroase decat cele nucleare
genele din ARNmt sunt contigue, adica sunt separate intre ele printr-o pereche de baze
ADN mitocondrial contine 37gene dintre care 13codifica proteine, 22 codifica ARNt si 2
codifica ARNr
ARN polimeraza manifesta o fidelitate mai mare in replicare decat ARN polimeraza si
ADN mitocondrial contine 4 codoni stop, nu 3 ca cel nuclear
Transmiterea mutatiilor mitocondriale se face numai pe linie materna.
Mecanisme de reparare ADN

15

Factorii endogeni si exogeni pot determina leziuni mai mult sau mai putin grave in genomul
uman care se asociaza cu numeroase boli. Exista insa numeroase sisteme enzimatice care
recunosc si reusesc sa repare leziuni din ADN. Mecanismul principal de reparare a leziunilor
ADN este cel de excizie si resinteza.
Sisteme de reparare a leziunilor ADN:
sisteme de reparare prin excizia nucleotidelor=NER
sisteme de reparare prin excizia bazelor modificate=BER
sisteme de reparare prin excizia bazelor gresit imperecheate=MMR
Sistemul de reparare NER-etape:
recunoasterea leziunilor din catena ADN de complexul enzimatic XPC-hHR23B
separarea catenelor de ADN de 2helicaze: XPB-5 si XPD-3
incizia catenei ce contine leziunea de 2enzime: XPF-5 si XPG-3
excizia si resinteza segmentului de ADN-polimeraza
refacerea continuitatii catenei care a continut leziunea de ADN ligaza
Sistemul de reparare BER-etape:
Modificarea spontana a bazelor din ADN se poate datora mai multor cauze,una dintre cauze
fiind dezaminarea. Datorita acestor cauze,una sau mai multe baze pot fi modificate si pot fi
alterate procesele de replicare, transcriptie.
excizia bazei modificata chimic este realizata intr-o prima etapa de enzima glicozilaza care
rupe legatura glicozil dintre baza si dezoxiriboza.
indepartarea bazei modificate si aparitia unui situs abazic, indepartarea fiind realizata de
enzima cheie a acestui mecanism, endonucleaza APE1
indepartarea reziduului 5dezoxiribofosfat
sinteza fragmentului corespunzator situsului abazic de enzima ADN polimeraza
refacerea continuitatii catenei de catre ADN ligaza
Cursul 7
Anomalii cromozomiale
Anomaliile cromozomiale sunt modificari genetice determinate de erori de segregare a
materialului genetic, cum sunt: non-disjunctia cromozomilor in diviziunile meiotice,
segregarea aberanta a cromozomilor in amitoze, repararea genetica a rupturilor cromozomiale.
Criterii de clasificare a anomaliilor cromozomiale
Dupa momentul aparitiei
constitutionale-prezente la nastere si produse in timpul gametogenezei unuia dintre parinti
dobandite-aparute dupa nastere ca urmare a actiunii unor factori de mediu
Dupa modul de afectare a materialului genetic:
numerice-afecteaza nr normal de cromozomi:poliploidii si aneuploidii
Cele mai frecvente forme poliploide la om sunt triploidiile si tetraploidiile. In general, fetii
triploizi sunt avortati, rar pot supravietui.
structurale pot fi:
-echilibrate (translocatii,inversii)
-neechilibrate( deletii, cromozomi inelari, izocromozomi)
Dupa nr de celule afectate
omogene-anomalia cromozomiala este prezenta in toate celulele individului afectat
in mozaic-2 sau mai multe linii celulare pot exista impreuna cu linii celulare normale
Dupa tipul de cromozom afectat
autozomale

16

gonozomale
Dupa tipul de celule afectate:
somatice-se transmit in descendenta
germinale

Bolile citogenice (cromozomiale)

Au o frecventa intre 0,7-1% la nou-nascutii vii si aproximativ 10% la cei nascuti morti; 50%
la embrionii avortati.
Sindroame determinate de aneuploidii autozomale
Sindromul Down-Trisomia 21
Formulele citogenice ale sindromului Down:
1. 47,XX(XY)+21 trisomie libera
2. 47,XX(XY)+21/46,XX(XY) forma mozaicala
Modificari dento-maxilare:
-eruptie intarziata a celor doua dentitii
-microdentitie
-hipocalcifierea si hipoplazia smaltului
-gingivite, palat in forma de V
-taurodontism (coroane voluminoase, radacini scurte, camere pulpare largi)
-absenta incisivilor
-secretie salivara redusa
-limba scrotala
Sfatul genetic:
Varsta inaintata a mamei de peste 35 an reprezinta un risc pt nasterea unui copil cu Down.
In cazul in care intr-o familie exista deja un copil cu sindromul Down, riscul ca la viitoarea
sarcina sa se nasca un copil bolnav este de 1%.
Sindromul Down nu se transmite.
Diagnosticul prenatal se bazeaza pe metode biochimice si ecografie.
Metodele biochimice constau in determinarea unor markeri genetici serici.
In cazul sindromului Down se efectueaza doua teste:
-testul dublu se efectueaza intre saptamanile 11-14 de sarcina si consta in dozarea a doi
markeri serici: proteina plasmatica A asociata sarcinii si fractia libera a -gonadotrofinei
corionice umane. Testul este sugestiv daca valoarea proteinei A asociate sarcinii este scazuta,
iar fractiunea libera a -gonadotrofinei corionice este crescuta
-triplul test consta in determinara a 3markeri serici: -fetoproteina, estriol neconjugat, fractia
libera a -gonadotrofinei corionice umane. Testul este sugestiv daca valorile primilor 2
markeri este scazuta, iar -gonadotrofina este crescuta.
Stabilirea diagnosticului sindromului Down este posibila numai in urma efectuarii analizei
citogenice.
Sindromul Patau-trisomia 13
Formula citogenica: 47,XX(XY)+13
Modificari dentomaxilare:
-palatoschisys, cheilopalatoschisys
-palat inalt
-mandibula mica

17

Sfat genetic
Riscul pt un al doilea copil cu sindromul Patau este mai mic de 1% in cazul trisomiilor libere
sau de 10% in cazul unei translocatii intre cromozomii omologi(DG) sau de 100% in cazul
unei translocatii intre un cromozom DD.
Mecanisme de producere:
1. Fuzionare unui gamet disomic cu un gamet monosomic normal, de sex opus.

2. Fuzionarea unui gamet cu disomie 13 produsa de o translocatie 13-14 cu un gamet

normal de sex opus.
Sindromul Edwards-Trisomia 18
47,XX(XY)+18
Modificari dento-maxilare:
-gura mica
-palat inalt
-micrognatie
Sfat genetic:
Depistarea este posibila in 60% din cazuri pe baza ecografiei.
Mecanism de producere:
-producerea unei trisomii 18 in mozaic
-fuzionarea unui gamet 18 disomic cu unul monosomic normal de sex opus.

Sindroame determinate de aneuploidii gonozomale

Sindromul
47,XXX
Sindromul
Mecanisme
-fuzionarea
sexual

triplu X
Turner- monosomia 45,X
de producere:
unui gamet normal cu un gamet de sex opus din care lipseste un cromozom

18

-formarea ovocitelor lipsiti de cromozom X si cu 2cromozomi X datorita unei erori

meiotice (nondisjunctia cromozomului X
Sindromul Klinefelter-47,XXY
Sindroame determinate de de microdeletii
Fenotipul acestor sindroame este determinat de haploinsuficienta uneia sau mai multor
gene invecinate, plasate in segmentul absent.
Sindromul velo-cardio-facial (SVCF)
Este determinat de microdeletia 22q11.2
Incidenta: 1:2000,1:4000 de nou-nascuti
Tabloul clinic cuprinde un spectru foarte larg si variat de modificari care pot fi grupate in:
dismorfism cranio-facial
-microcefalie,facies alungit care in timpul rasului sau plansului poate deveni asimetrica
-nas lung si proeminent
-retrognatism
-despicatura palatina 80%
anomalii endocrine si imunologice
-hipocalcemie manifestata prin convulsii, tremur, rigiditate
-aplazie timica
hipostatura, anomalii musculo-scheletice, anomalii urogenitale, surditate, limbaj intarziat,
tulburari neuro-psihice.
La aproximativ 95% din subiecti, microdeletia apare de novo, restul mostenesc
microdeletia de la unul dintre parinti.
Sindromul Williams-microdeletia 7q11.23
Tabloul clinic cuprinde modificare somatice si viscerale severe. Modificarile somatice se
manifesta frecvent la nivelul cefalic determinand un dismorfism cranio-facial specific:
-frunte lata si ingustare bitemporala
-radacina nasului este adancita si se continua mult spre frunte
-nasul este scurt prezentand varf rotund, bulbos
-epicantus, strabism, iris stelat si proeminenta ariei preorbitale
-dinti mici, rari, spatiati, molari slab dezvoltati.
Toate aceste trasaturi dismorfice confera subiectului un facies particular, de spiridus
Dintre anomaliile viscerale, cele mai frecvente sunt cele cardio-vasculare urmate de cele
intestinale.
Subiectii mai prezinta hipersensibilitate la sunete, dificultati de memorie de lunga durata,
dificultati de invatare ca urmare a retardului mintal sever.
Subiectii sunt sociabili.
Sindroame determinate de deletii
Sindromul Wolf-Hirschhorn este determinat de deletia partiala a bratului scurt al
cromozomului 4.
Incidenta: 1:50.000 nasteri
F:M=2:1
Tabloul clinic cuprinde:
-hipotrofie staturo-ponderala la nastere
-anomalii hemologice (convulsii)
-dismorfism cranio-facial: radacina nazala mult latita ce se continua cu fruntea, frunte
inalta si plata, hitertelorism, epicantus, arcade sprancenare proeminente, urechi jos

19

inserate cu pavilion modificat, micrognatie, retardare mintala severa, gura de peste cu

colturi lasate.
Trasaturile dismorfice confera subiectilor un facies asemanator cu casca unui luptator
grec.
In 75% din cazuri, deletia apare de novo. Speranta de viata este de cativa ani.
Sindromul cri du chat- deletia bratului scurt a unui cromozom 5.
Subiectii prezinta:
-dismorfism cranio-facial
-fata rotunda
-hipertelorism
-epicantus
-urechi jos inserate
-plans caracteristic (malformatii severe ale laringelui)
-malformatii cardiace severe => durata de viata de cativa ani

Cursul 8
Bolile monogenice
Bolile monogenice sunt determinate de mutatiile unei singure gene cu efect major care
codifica o proteina sau o enzima. Mutatiile genelor se transmit in succesiunea generatiilor
dupa modelul mendelian, adica autozomul dominant, aut recesiv, R-XL, D-XL.
Boli monogenice cu transmitere autozomal dominanta
Sindromul Marfan, boala genetica autozomal dominanta, multisistemica, determinata
genetic de mutatiile genei FBN1 localizata de cromozomul 15q21 si care codifica proteina
fibrilina.
Fibrilina este o componenta proteica principala a miofibrilelor tesutului conjunctiv elastic
ce intra in structura tunicii vaselor de sange, ligamentului suspensor al cristalinului
precum si in alte structuri ale pielii. De aceea, orice mutatie a genei FBN1 atrage dupa
sine o multitudine de modificari somatice si viscerale prezente in mai multe siteme din
organism.
Sindromul Marfan se conformeaza fenomenului de pleiotropie.
Tabloul clinic:
Cele mai afectate sisteme de mutatii genei FBN1 sunt:
sistemul osos
-talie inalta ce depaseste normalul
-membrele anterioare sunt foarte lungi, dimensiunile lor depasind cu mult talia toracelui
uneori ajungand pana la nivelul gambei, fenomenul fiind numit dolicosternomelie
-degetele mainilor sunt subtiri si mult alungite, fenomen numit arachinodactilie
-deformari ale coloanei vertebrale de tip cifoza sau scolioza
-toracele poate fi infundat si se numeste pectus excavatum sau poate fi bombat- pectus
carivatum
aparat cardio-vascular
-dilatatia exagerata a aortei care poate duce la ruperea acesteia
-prolap se valva mitrala
-tulburari ale ritmului cardiac insotite uneori de tulburari ale tensiunii arteriale

20

ochii
-luxatie de cristalin ca urmare a alterarii structurii ligamentului suspensor
-miopie la unii subiecti
-tulburari de vedere
Ca tratament se recomanda betablocantele in cazul afectiunilor cardio-vasculare sau
interventiile chirurgicale in cazul defectelor osoase si oculare.
Fiind o boala cu transmitere autozomal dominanta, exista riscul ca 50% din descendenti sa
faca boala atunci cand unul din parinti este bolnav.
Neurofibromatoza de tip I este o boala ereditara cu transmitere autozomal dominanta,
multisistemica cu penetranta completa si variabilitate fenotipica.
Este determinata de mutatiile genei NF1 localizata pe 17q11, gena care codifica proteina
numita neurofibramina. Gena NF1 este o gena supresoare de tumori.
Neurofibramina este o proteina exprimata in cantitati mari in celulele nervoase si gliale,
dar este prezenta si in alte structuri precum piele, ochi, muschi.
Orice mutatie a genei NF1 are drept consecinta alterarea structurala si functionala a
neurofibraminei, ceea ce explica multitudinea semnelor clinice specifice bolii.
Cele mai caracteristice semne clinice sunt:
-pete tegumentare de culoarea cafelei cu lapte, numite pete cafe-au-lait
-neurofibroame (tumori cutanate benigne prezente de-a lungul nervilor periferici)
-noduli Lisch (hematoame pigmentate prezente la nivelul irisului)
-retardare mintala asociata cu tulburari comportamentale
-anomalii scheletice: cifoza, scolioza
-prezenta de efelide axilare si inghinale.
Pt stabilirea cu certitudine a diagnosticului de neurofibromatoza se iau in calcul cel putin
3 dintre principalele semne clinice ( pete minim 6, 2neurofibroame, 1-2noduli Lisch)
50% din mutatii sunt de novo, restul sunt determinate de mutatiile genei NF1 ce se
transmit in descendenta.
Gena NF1 controleaza diviziunea si proliferarea celulara.
Hipercolesterolemia familiala(HF) se transmite autozomal dominant, genetic fiind
determinata de mutatiile genei care codifica receptorii membranari pt colesterol.
Principalul transportor al colesterolului este LDL. Molecula de LDL este formata din
colesterol esterificat si neesterificat, fosfolipide,dar si proteina numita apoproteina B100,
fiind principala componenta a LDL care prezinta afinitate pt receptorii membranari.
Receptorii pt LDL sunt distribuiti neuniform pe membrana celulelor,cei mai multi
gasindu-se la nivelul unor depresiuni membranare care pe fata lor interna sunt captusite cu
o proteina numita clatrina. La nivelul acestor depresiuni are loc captatea si internalizarea
celor mai mari cantitati de LDL. Complexul ligand-receptor (L-R, L-LDL; R-receptor
membranar) ajuns in celula se desface, LDL ramane in celula, receptorul se intoarce la
suprafata celulei.
Daca transportul colesterolului in interiorul celulei este deficitar sau se efectueaza gresit,
atunci valoarea colesterolului plasmatic creste si se dispune la nivelul mai multor organe
determinand manifestarile clinice specifice bolii.
Depunerea colesterolului la marginea corneei sau a altor structuri oculare duce la formarea
xantolasmelor palpebrale (pete galbui in jurul ochilor).
La nivelul tendoanelor membrelor superioare si inferioare, depunerile de colesterol duc la
formarea de xantoame.

21

La nivelul sistemului cardiovascular, depunerea colesterolului in peretii arterelor duce la

formarea de ateroame care obstructioneaza vasele, in special coronarele, producand
infarctul miocardic.
Principalele gene implicate sunt:
gena LDLR localizata pe 19p13, gena care codifica sinteza pt receptorul pt LDL
gena APOB, cromozomul 2p, codifica proteina APOB100,principala componenta
proteica a LDL
gena PCSK9, cromozomul 1, codifica o proteina mare implicata in transportul mediat de
receptori si care face parte din clasa proteinkinazelor.

Osteogeneza imperfecta boala cu transmitere autozomal dominanta ce afecteaza in

special sistemul osos, afecteaza ambele sexe indiferent de etnie.
Se mai numeste si boala oaselor de sticla sau boala fragilitatii osoase datorita faptului ca la
cele mai mici traumatisme apar fracturi.
Se cunosc 8tipuri de osteogeneza imperfecta, clasificarea facandu-se in functie de cum
este afectata cantitatea de colage sau cantitatea acestuia.
Boala se datoreaza mutatiilor a 2 gene care codifica colagenul, principala proteina fibroasa
a tesutului osos, dar prezenta si in alte structuri precum piele, tendoane.
Principalele gene implicate sunt:
gena COL1 A1 ,17q, codifica lantul pro-alfa1 al colagenului de tip 1
gena COL1 A2 ,7q, codifica lantul pro-alfa2 al colagenului de tip 1
Mutatiile genelor afecteaza calitatea si cantitatea colagenului si, ca urmare, apar o serie de
modificari.
Principalele semne clinice:
-fragilitatea exagerata a oaselor
-curbarea bratelor si gambelor
-anomalii ale dentitiei de tipul dentinogenezei imperfecte
-hiperalaxitate a articulatiilor asociata cu numeroase luxatii
-transpiratie excesiva
-facies triunghiular
-tulburari in deplasare si prindere
Scleroza tuberoasa este o boala ereditara, multiorganica, autozomal dominanta cu
variabilitate fenotipica.
Este determinata genetic de mutatiile a 2 gene:
-gena TSC1 ,9q34
-gena TSC2 ,16p13
Genele codifica 2proteine importante:TSC1 codifica hamartina, TSC2 codifica tuberina.
Genele sunt supresoare de tumori,iar proteinele codificate de ele au rol important in
diviziunea celulara.
Activitatea celor 2 gene este strans legata in sensul ca mutatiile uneia dintre gene
influenteaza activitatea celei de-a doua.
Peste 90% din cazurile cu scleroza tuberoasa se datoreaza mutatiilor genei TSC2.
Pot exista rar si cazuri de scleroza tuberoasa determinata de novo.
Hamartina si tuberina sunt proteine exprimate in cantitati mari la nivelul celulelor
nervoase, rinichilor, plamanilor, inimii.
Tabloul clinic se caracterizeaza prin:
-hematoame la nivelul SNC la nivelul fetei, unghiilor, inimii, plamanului si rinichilor
-angiofibroame

22

-calcifieri la nivelul SNC

-anomalii oculare
-retard mintal
-uneori defecte scheletice
Acondroplazia
Mutatia are loc la nivelul genei care codifica receptorul factorului de crestere fibroblastic
FGFR3 de pe 4p16.
Tabloul clinic:
-nanism dizarmonic 130cm
-membre scurte
-torace anormal
-cap mare, frunte proeminenta
-deformari ale coloanei vertebrale
-greutate in deplasare, cazand foarte usor
Alte boli AD
boala Darier- boala dermatologica
Boala Hailey Hailey (penfigusul familial benign)
Polidactilie
Sindactilie (degete fuzionate)

Cursul 9
Bolile cu transmitere autozomal recesiva sunt determinate de mutatiile unei singure gene
recevina plasata pe un autozom.
Albinismul, boala genetica autozomal recesiva caracterizata printr-o coloratie anormala a
tegumentelor, parului si ochilor.
Genetic,este determinata de mutatiile genei TYR localizata pe cromozomul 11q care codifica
enzima tirozinaza prezenta in melanocite.
Tirozinaza are rolul de a transforma tirozina in melanina care este pigment tegumentar.
In functie de modul in care este afectata enzima se cunosc 2tipuri de albinism: tip 1, tip 2.
Albinismul de tip 1- au fost identificate peste 100 de mutatii ale genei TYR la persoane
afectate. Cele mai multe mutatii produc incentarea activitatii enzimei si, ca urmare, tirozina
nu mai este convertita in melanina. Consecinta este ca persoanele respective au tegumentele
complet decolorate, par alb si ochi decolorati.
Albinismul de tip 2- mai putin sever decat tip1. Gena implicata este OCA2 care codifica
proteina P localizata in melanocite care se considera ca are rol in sinteza de melanina.
Cercetarile au evidentiat ca daca gena TYR, prin mutatiile sale, determina doar o reducere a
activitatii tirozinazei, atunci persoanele respective prezinta par galben deschis, tegumente
putin colorate,ochii sunt mai colorati. Pe parcurs la aceste persoane se poate observa o
inchidere a culorii tegumentului, parului si ochilor.
Persoanele afectate duc o viata normala.
Fenilcetonuria (PKU) este o boala relativ frecventa cu transmitere autozomal recesiva ale
carei semne incep sa fie vizibil inca din primele luni de viata, iar daca dieta alimentara este
bogata in proteine (fenilalanina) se accentueaza retardul somatic (intarzierea cresterii) si o
intarziere mintala.

23

Daca se inlatura din alimentatie excesul proteic, exista sanse minime ca subiectii sa nu fie
afectati sever de PKU.
Din punct de vedere genetic, boala este determinata de mutatiile genei PAH localizata pe
cromozomul 12q care codifica enzima fenilalanin-hidrogenaza(PAH) cu rol de a transfera
fenilalanina in tirozina (precursor al melaninei).
Tirozina este implicata si in calea de sinteza a unor hormoni neurotransmitatori si a melaninei.
Mutatiile genei PAH determina o reducere a enzimei fenilalanin-hidrogenaza si, ca urmare,
fenilalanina nu mai este transferata in tirozina, ci se acumuleaza in cantitati mari in celule si
plasma, avand efect toxic puternic asupra celulelor nervoase, de aceea subiectii prezinta retard
mintal sever.
Un alt semn clinic al bolii il constituie mirosul caracteristic al urinei (miros de soarece).
Durata de viata: cativa ani.

Galactozemia face parte din bolile datorate erorilor de metabolism ca urmare a deficientelor
enzimelor lizozomale.
Genetic, galactozemia este determinata de deficitul enzimei galactozo-1-fosfat- uridintransferaza (G-1-P-U-T)
In functie de genele implicate in galactozemie, exista 3tipuri de boala, dar cel mai important
este tipul 1. In acest tip este implicata gena GALT plasata pe cromozomul 9q care sufera peste
180 mutatii. Majoritatea mutatiilor genei au ca rezultat reducerea activitatii enzimei, mai rar
pot bloca activitatea enzimei. Enzima este implicata in transformarea galactozei in glucoza.
Subiectii afectati pot manifesta ,inca din primele saptamani de viata, semne clinice specifice
bolii precum: varsaturi, intoleranta la lapte, unii fac chiar icter, irascibilitate.
Alte gene implicate in galactozemie sunt:
gena GALE de pe 1p asociata cu tipul III
gena GALK de pe 17q asociata cu tipul II
In tabloul clinic al galactozemiei pot fi incluse urmatoarele manifestari:
-tulburari digestive
-hepatomegalie
-intarzierea dezvoltarii neuromotorii
-retard mintal
-dificultati in vorbire
-cataracta pe masura ce cresc
Fibroza chistica (mucoviscidoza) este o boala multisistemica frecventa (1/2500) ce afecteaza
tate rasele si ambele sexe.
Boala se caracterizeaza in special prin afectarea plamanilor si pancreasului exocrin datorita
secretiilor vascoase produse de glandele exocrine de la aceste nivele. Secretiile vascoase
obtureaza canalele pancreasului, avand drept consecinta diminuarea eliminarii enzimelor
pancreatice, ceea ce duce la tulburarea digestiei.
La nivelul plamanului, secretiile vascoase produc infectii respiratorii puternice cu consecinte
foarte grave asupra subiectilor.
Din punct de vedere genetic, boala este determinata de mutatiile genei CF localizata pe 7q
care codifica proteina CFTR.
Proteina este implicata in transportul ionilor de Cl si Na, formand canale transmembranare pt
acesti ioni la nivelul polului apical al celulelor epiteliale de la nivelul glandelor exocrine
pancreatice si pulmonare.
Cresterea concentratiei ionilor de Cl si Na reprezinta un indiciun pt stabilirea diagnosticului
cert al bolii.

24

Aspect genetic: Cea mai frecventa mutatie suferita de gena CF este deletia a 3 nucleotide din
structura genei ce se soldeaza cu pierderea aminoacidului fenilalanina din pozitia 508 a
proteinei codificata de gena.

Boala Gaucher, boala genetica autozomal recesiva determinata de erori ale metabolismului,
este multiorganica.
Din punct de vedere genetic, este determinata de gena GBA care codifica enzima betaglucocerebrozidaza in glucoza si ceramide.
Gena sufera peste 200 de mutatii, cele mai frecvente fiind deletiile si insertiile genice.
Mutatiile genei afecteaza activitatea enzimei si, ca urmare, glucocerebrozidele nu mai sunt
transformate si se acumuleaza in cantitati mari in macrofage.
Macrofagele se gasesc in nr mare in ficat, maduva, oase si absenta sau reducerea activitatii
enzimelor lizozomale atrag dupa ele manifestari clinice severe.
Boala se caracterizeaza prin 3 categorii de suferinte majore:
hepatice: hepatosplenomegalie (splina>35 ori, ficat 7ori) evolueaza in timp spre ciroza
hematologice: la 75% din bolnavi si sunt reprezentate prin
-trombocitopenie caracterizata prin hemoragii masive nazale, gingivale, cele mai periculoase
fiind cele interne
-leucopenie (scadere leucocite)
-anemie grava
osoase la 80% dintre bolnavi sunt reprezentate de fracturi in special la humerus si femur,
deformari ale coloanei vertebrale
Alte manifestari clinice: tulburari neurologice, metabolice, talie mica, deplasare greoaie.
Siclemia/Drepanocitoza este boala hematologica raspandita in special in Africa de Sud,
India, bazinul Mediteranean.
Se caracterizeaza printr-o anemie hemolitica severa datorata prezentei hematiilor cu forma
anormala n secera. Hematiile in secera se formeaza in conditiile scaderii concentratiei de
O2 la nivelul capilarelor. Aceste hematii sunt rigide, mai putin flexibile decat cele normale si
obtureaza lumenul capilar producand la acest nivel microinfarcte.
Boala se caracterizeaza clinic prin:
-anemie hemolitica severa
-dureri la nivelul mai multor organe si a membrelor
-splenomegalie
-susceptibilitate crescuta la infectii
-hematii in forma de secera
Genetic,boala se datoreaza unei mutatii genetice de tipul substitutiei care afecteaza lantul globina din hemoglobina. Substitutia consta in inlocuirea aminoacidului glutamina din pozitia
6 cu valina. Consecinta mutatiei este formarea unei hemoglobine anormale numita
hemoglobina S care difera structura de hemoglobina A.

Transmiterea X-linkata recesiva

Distrofia Musculara Duchenne (DMD) este determinata de mutatiile unei gene recesive
plasata pe cromozomul X: gena DMD localizata pe bratul scurt Xp21.
Este o gena mare, contine 79 exoni si codifica proteina distrofina, proteina mare cu rol
important in mentinerea integritatii sarcolemei, dar si in buna functionare a sinapselor.

25

Gena sufera mutatii (substituii, deletii), dar pot sa apara si mutatii de novo.
Boala caracterizeaza in special barbatii si se caracterizeaza prin pierderea fortei musculare,
slabiciune fizica ceea ce in evolutie duce la imobilitate.Prezinta deformari ale coloanei de
tipul scoliozei, unii subiecti prezinta si retard mintal, anomalii cardiace.
Distrofia musculara Becker (DMB) are evolutie lenta, fiind mai putin severa.
Este determinata de mutatiile genei DMD, iar slabiciunea musculara este mai mica decat in
DMD, barbatii fiind mai afectati.
Hemofilia face parte din categoria bolilor hematologice,fiind considerata o coagulopatie
severa.
Este data de mutatiile genelor care codifica factorii de coagulare VIII si IX, factori codificati
de gene de pe cromozomul X:
F VIII- Xq28
F IX- Xq27
Clinic, se caracterizeaza prin hemoragii masive si spontane la nivelul articulatiilor, cavitatii
bucale si nazale, la nivel gastrointestinal, cele mai severe fiind hemoragiile intracraniene.
Prezinta hematoame subcutanate si echinoze.
Transmiterea X-linkata dominanta
Sindromul Rett este determinat de mutatiile unei gene dominante de pe cromozomul X.
Gene:
gena MECP2 plasata de Xq28 codifica proteina cu acelasi nume cu rol important in formarea
si functionarea sinapselor
Mutatiile suferite de gene pot fi substitutii, insertii, deletii si produc modificari in sinteza
proteinei.
gena CDKL5 plasata pe Xp22 codifica o proteina fosforilata cu activitate enzimatica
Mutatiile acestei gene se asociaza cu modificari fenotipice atipice sindromului.
Tabloul clinic:
-vorbire greoaie
-retard mintal
-echilibru deficitar
-autism
-izolare sociala
-incapacitate de coordonare a miscarii bratelor
-deformari ale coloanei vertebrale de tipul scoliozei

Incontinentia Pigmenti (IP) este o boala rara ce afecteaza pigmentarea tegumentului,

tulburari oculare si nervoase, alopecie (chelie), hipodontie, hipersegmentare maculara, retard
mintal mediu.
Boala este determinata de gena NEMO plasata pe Xq28 ce codifica proteina cu acelasi nume,
proteina implicata in semnalizarea celulara.

Cursul 10
Mutatiile dinamice

26

In anul 1991, au fost descrise mutatiile dinamice care se refera la expansiunea repetitiilor unor
trinucleotide din structura unor gene. Au fost descrise primele 2 boli genetice determinate de
mutatii dinamice: boala Huntington si boala Kennedy.
Boala Huntington este boala neurodegenerativa transmisa autozomal dominant cu evolutie
progresiva rapida, cu debut in jurul varstei de 30-40 ani, decesul aparand dupa 65 ani.
Boala se caracterizeaza printr-un sindrom extrapiramidal, tulburari psihice ce evolueaza spre
dementa.
Genetic, boala este determinata de mutatii dinamice ale genei HTT localizata pe cromozomul
4q ce codifica proteina numita huntingtina exprimata in cantitati mari in neuroni si cu rol
important in functionarea sinapselor neuro-neuronale.
Este o gena relativ mare, iar la nivelul exonului genei are loc expansiunea trinucleotidului
CAG. In mod normal, trinucleotidul CAG se repeta de 10-26 ori.
Expansiunea moderata a repetitiilor CAG este intre 27-35. La indivizii cu repetitia moderata a
trinucleotidulu, semnele clinice nu sunt foarte severe, astfel ca purtatorii acestor repetitii nu
manifesta boala.
Repetitia exagerata a CAG (37-120) determina boala deoarece mutatiile genei HTT provoaca
o crestere a segmentului poliglutamic din structura proteinei huntingtina. Proteina mutanta
formeaza agregate in citoplasma neuronilor din neocortexul motor avand drept consecinta
manifestarile clinice specifice bolii:
-tulburari psihice majore cu evolutie spre dementa
-tulburari de ritm cardiac
-retard mintal mediu spre sever
-pierderea controlului asupra musculaturii striate
Boala nu beneficiaza de tratament.
Sindromul X-fragil (fra-X) este o boala genetica ereditara neurodegenerativa transmisa
dominant legat de X. Sindromul afecteaza barbatii, femeile fiind purtatoare in stare
heterozigota.
Din punct de vedere genetic, sindromul este determinat de expansiunea repetitiilo r
trinucleotidului CGG din structura genei FMRP (proteina retardarii mintale) ce se gaseste in
cantitati mari in creier, inima, plamani, testicule si joaca rol important in:
-procesarea ARN mesager si scoaterea lui din nucleu in citoplasma
-buna functionare a sinapselor neuro-neuronale
Trinucleotidul CGG de a nivelul promotorului genei FMR1 se repeta, in mod normal, intre 655ori. Repetitiile moderate ale CGG intre 55-200 se intalnesc la femei heterozigote si barbati
normali. Mutatiile exagerate ale trinucleotidului intre 230-1.000 repetitii apartin subiectilor cu
sindromul Fra-X care prezinta si retardare mintala severa.
Modificarile dinamice ale genei FMR1 se pot produce atat in gametogeneza masculina cat si
in cea feminina, dar la formele congenitale de boala este transmisa numai de mama.
Semnele clinice ale sindromului devin vizibile inca din copilarie, dar la copil sunt mai
atenuate,fiind reprezentate de:
-limbaj greoi si mult intarziat
-tulburari cognitive de tipul atentie superficiale
-activitatea motorie nu este afectata
La adult,semnele clinice se accentueaza si tabloul clinic este foarte variat:
-dismorfie faciala (fata mult alungita, barbie proeminenta, urechi cu pavilion mare mult
modificat, frunte inalta si putin bombata)
-aracroorhidism=volum testicular mult marit >40ml
-hiperlaxitatea articulatiilor digitale

27

-tegumente catifelate
-tulburari cardiace
-retard mintal la barbatii afectati
-ecolalie= repetarea unui cuvant la infinit
-atentie deficitara, vorbire limitata la cateva cuvinte
-izolare sociala
-atrofie testiculara
Boala nu beneficiaza de tratament. Mamele purtatoare transmit boala.

Distrofia miotonica tip I si II este o boala neuromusculara transmisa autozomal dominant cu

o frecventa de 1:8.000 de nou-nascuti cu expresivitate variabila.
Semnele clinice apar la adultul tanar, principalul semn fiind miotonia (scaderea capacitatii de
relaxare a mainii dupa incelestarea pumnului)
Alte semne clinice:
-tulburari neuromotorii
-cataracta
-diabet insulino-dependent
-tulburari neuropsihice
-hipersensibilitate
-deplasare greoaie
-hipersensibilitate
-tulburari neuropsihice
-rigiditatea musculaturii
Genetic, boala este determinata de mutatiile dinamice ale genei DMPK localizata pe 19q,
gena care codifica o protein-kinaza, iar la nivelul genei se gaseste trinucleotidul CTG care
sufera in mod normal 5-30 repetitii. Repetitiile moderate de 50-80 ori ale CTG nu se asociaza
cu boala, in schimb repetitiile severe pana la 2.000 ale trinucleotidului se asociaza cu
manifestarile clinice ale bolii.
Distrofia miotonica tip II se datoreaza expansiunii tetranucleotidului CCTG care face parte
din gena ZNF9 localizata pe 3q. Manifestarile clinice sunt mai putin severe decat in distrofia
tip I. Tetranucleotidul se repeta 75-11.000 ori.
Cursul 11
Bolile multifactoriale
Cauza bolilor multifactoriale o reprezinta interactiunea dintre factorii genetici si factorii de
mediu care declaseaza si accelereaza sau intensifica boala.
Argumentul care demonstreaza importanta factorilor de mediu in etiologia bolilor
multifactoriale sunt:
agregarea familiala (membrii ai familiei au multe gene comune)
studiul gemenilor
studiul adoptiilor
riscul mare de aparitie a bolii la rudele de gradul I
prezenta anumitor markeri genetici
Clasificarea bolilor multifactoriale
boli comune adultului
boala coronariana,diabet zaharat, HTA, ulcer gastric
malformatii congenitale prezente la copii

28

-anomaliii de tub neural

-piciorul stramb congenital
-luxatie congenitala de sold
Boala coronariana reprezinta unul dintre principalii factori de moratalitate, fiind cauzata de
leziunile aterosclerotice ale coronarelor.
Aceste leziuni se datoreaza acumularii masive de lipoproteine la nivelul vaselor sanguine, in
special coronarelor, acumulari care duc la formarea placilor de aterom.Ruperea acestor placi
poate determina obstructia coronarelor avand drept consecinta infarctul miocardic sau placile
de aterom pot ingusta lumenul vaselor de sange tulburand fluxul sanguin.
Faptul ca in boala coronariana sunt implicat factori genetici este sustinut de prezenta mare de
5-7ori mai mare a bolii la rudele de gradul I comparativ cu populatia normala. De asemenea,
boala are o agregare familiala.
Factorii de mediu implicati sunt: consumul exagerat de grasimi, fumatul excesiv, consumul
mare de alcool, stresul, diabetul zaharat.
Genele implicate in boala coronariana sunt:
LDLR situata pe 19p este o gena care codifica proteina receptor cu rol in indepartarea LDL
din sange.
Daca gena sufera mutatii, atunci proteina codificata de gena are functia alterata si ca urmare
LDL nu mai este indepartat, creste concentratia sa plasmatica, se formeaza placi de aterom ce
duc la aparitia bolii coronariene.
APOA1 situata pe 11q codifica o proteina legata de colesterol in HDL
Daca gena sufera mutatii, determina scaderea proteinei APOA1 ca urmare, concentratia HDL
plasmatic scade si se declanseaza boala coronariana.
APOE are acelasi rol ca LDLR si este situata pe 19q
ACE situata pe cromozomul 17 codifica angiotensina, proteina cu actiune asupra rinichilor,
miocardului si peretilor arteriali
ELN codifica elastina prezenta in tesutul conjunctiv elastic din structura tunicii medii a
arterelor.
Mutatiile genei afecteaza sinteza elastinei, ca urmare vasele isi pierd elasticitatea si apar boli.

Maladia Alzheimer afecteaza 5% din persoanele de peste 60 ani.Este o boala

neurodegenerativa care evolueaza progresiv si constituie cauza frecventa a dementei.
Boala se caracterizeaza prin pierderea neuronilor, in special cei din cortex, pierdere ce duce la
deteriorarea memoriei, a intelectului. Se caracterizeaza prin pierdere temporo-spatiala,
insuficienta sinaptica datorata disfunctiei neurotransmitatorilor, disfunctie mitocondriala.
Din punct de vedere anatomopatologic, boala se caracterizeaza prin:
-formarea de agregate neurofibrilare intre neuroni, agregate formate ca urmare a
hiperfosforilarii unei proteine specifice TAU
-prezenta placilor de - amiloid extraneuronale
- amiloidul este un produs obtinut prin degradarea enzimatica de catre enzimele numite
secretaze a proteinei numita APP precursoare a - amiloidului.
Proteina APP este codificata de gena APP de pe cromozomul 21.
Majoritatea cazurilor de Alzheimer sunt sporadice, fiind determinate multifactorial. Exista
insa si cazuri familiale in care factorul genetic are rolul major.
Exista 4tipuri de maladie Alzheimer: MA1, MA2, MA3, MA4.
Gene implicate:
gena APP situata de cromozomul 21 codifica proteina APP exprimata in cantitati mari in
creier, maduva

29

gena APOE situata pe 19q codifica apolipoproteina E indicata in metabolismul colesterolului

genele PSEN1 si PSEN2 codifica proteinele presenilina I si II, proteine implicate in
compozitia placilor - amiloide.

Maladia Parkinson este boala neurodegenerativa care afecteaza 0,5-1% din persoanele peste
65ani.
Boala se caracterizeaza prin distrugerea progresiva a neuronilor dopaminergici din sistemul
extrapiramidal, depunerea in citoplasma neuronilor sau a prelungirilor acestora a unor mari
cantitati de proteine, depozite care impiedica buna functionare a sinapselor neuro-neuronale si
neuro-musculare.
Tabloul clinic:
-tremuraturi lente initial care progreseaza pe parcursul evolutiei bolii fiind foarte accentuate la
nivelul capului, mainilor si picioarelor.
-hipertrofie extrapiramidala
-rigiditate musculara
-instabilitate posturala
Au fost identificate 5 gene si 13 loci care poarta numele de loci PARK:
locusul PARK1 contine gena SNCA de pe 4q ce codifica proteina numita -sinucleina
implicata in buna functionare a neuronilor
locusul PARK2 contine gena PARKN care codifica proteina numita parkina cu rol
neuroprotector fata de agentii toxici
locusul PARK6 contine gena PINK1 care codifica o protein-kinaza mitocondriala implicata
in transductia celulara

Diabetul zaharat se caracterizeaza prin hiperglicemie cronica fiind una din cauzele
principale a bolilor cardiovasculare, accidentelor vasculare, a nefropatiei, a cecitatii.
In tarile dezvoltate afecteaza 6% din populatie.
In etiologia diabetului zaharat sunt implicate mai multe gene care interactioneaza cu factorii
de mediu, mai ales la persoanele cu predispozitie genetica pt diabet.
Exista 2tipuri de diabet zaharat: tip I (diabet juvenil sau insulino-dependent) si tip II
(noninsulinodependent sau al adultului)
Diabetul zaharat tip I are drept cauza incetarea secretiei insulinei de catre celulele pancreatice. Boala apare timpuriu si se caracterizeaza prin valori mari ale glicemiei,
glicozurie, polifagie, poliurie. Implicarea factorului genetic in boala este demonstrata de
agregarea familiala mare (35-50%), de rata concordantei bolii la gemeni monozigoti (3550%), iar la dizigoti (<10%) riscul aparitiei bolii la unul din descendenti este foarte mare.
Diabetul zaharat tip II are o cauza dubla: secretia redusa de insulina de celulele -pancreatice
si rezistenta tesuturilor la actiunea insulinei. Apare dupa 40ani, este mai putin sever,
concordanta la gemenii homozigoti este mare, iar riscul de aparitie a bolii la rudele de gradul I
este de 15%.
Au fost identificate mai multe gene implicate in diabetul zaharat, cele mai multe se gasesc pe
6p, dar se gasesc gene si pe cromozomii 2,15,14,22.
Doua din genele implicate mai mult in diabetul zaharat I sunt:
IgH codifica lantul greu al imunoglobulinei (14)
IgL codifica lantul usor al imunoglobulinei (22)
Factorii de mediu accelereaza si intensifica evolutia bolii fiind reprezentati de: stres, consum
exagerat de glucide, alcooli, anumiti factori biologici.

30

Cursul 12
Schizofrenia afecteaza peste 1% din populatie si clinic se manifesta prin: halucinatii, idei
delirante, disociere de personalitatem comportament bizar, tendinte de sinucidere.
Boala are determinism multifactorial, componenta genetica fiind sustinuta de concordanta
mare a bolii la gemenii monozigoti comparativ cu cei dizigoti.
Gene implicate:
gena DTNBP1 situata pe cromozomul 6, fiind prima gena asociata cu schizofrenia. Codifica
proteina dysbintina cu rol important in buna functionare a jonctiunilor neuro-neuronale si
mentinerea integritatii membranei neuronale, ea asociindu-se cu distrofina (proteina majora
din structura membranei neuronului)
gena GRM3 codifica receptorul pt glutamat. Glutamatul este un neurotransmitator cu rol
important, ca si dopamina , in functionarea neuronilor.
gena COMT localizata pe cromozomul 22,iar la persoanele la care s-a depistat sindromul
velo-cardio-facial s-a constatat ca deletia partiala a 22q afecteaza si gena COMT specifica
schizofreniei.
gena care codifica o proteina cu rol important in metabolismul cerebral (gena NRG1)
gena DISC1 care codifica o proteina cu rol important in functionarea centrozomilor in
polimerizarea si depolimerizarea microtubulilor

Bolile mitocondriale
Celulele umane contin 500-2000 mitocondrii,iar in fiecare mitocondrie se gasesc intre 2 si 10
molecule de ADN mitocondrial.
Elementele care sugereaza implicarea alterarii functiilor mitocondriilor in etiopatologia
bolilor mitocondriale sunt:
bolile mitocondriale debuteaza brusc si au evolutie progresiva
in bolile mitocondriale sunt afectate simultan cel putin 3organe
tabloul clinic al unei boli mitocondriale cuprinde si trasaturi atipice bolii
in tabloul clinic pot sa apara modificare recurente
Oftalmoplegia externa progresiva cronica (CPEO) se caracterizeaza prin:
ptoza palpebrala
tulburari miopatice
atrofierea musculaturii de la nivelul gatului, umarului, bratului, muschilor mimicii
fibre musculare rosii in lambouri datorate disfunctiei mitocondriilor musculare ce duce la
perturbarea fosforilarii oxidative
Sindromul MELAS se caracterizeaza prin:
miopatie mitocondriala
encefalopatie
acidoza lactica
accident vascular cerebral
convulsii
tulburari in conducerea extrapiramidala
Tabloul clinic se datoreaza unei mutatii punctiforme care afecteaza ARNt specific
transportului leucinei.

31

Epilepsia mioclonica cu fibre musculare rosii in lambouri se datoreaza unei mutatii

punctiforme a ARNt care transporta lizina. Se caracterizeaza prin:slabiciune musculara,
ataxie, convulsii.
Neuropatia optica ereditara Leber este o boala mitocondriala cu debut dupa 20ani
caracterizata prin atrofia unui singur ochi. Dupa aproximativ 1-2luni apare atrofia optica
bilaterala.
Se mai caracterizeaza prin neuropatii, tulburari ale ritmului cardiac, toate manifestarile
datorandu-se mutatiilor a 2gene: ND1 si ND4.
Ca tratament, se recomanda utilizarea de agenti antioxidanti (meradiona), administrarea de
cofactori ai enzimelor din lantul respirator, vitamine din grupul B, terapia genica in tari
dezvoltate.
Boli genetice determinate de deficiente de reparare a ADN
Exista numeroase gene care codifica enzime implicate in mecanismele de reparare a leziunilor
din ADN. Orice mutatie a acestor gene altereaza functia enzimelor si, ca urmare, leziunile
macromoleculei de ADN nu mai sunt reparate, consecinta este aparitia bolilor.
Cele mai frecvente leziuni din ADN sunt rupturile bicatenare si distorsiunile catenelor de
ADN.
Xeroderma Pigmentosul (piele de pergament) este o boala rara, se transmite autozomal
recesiv si este cauzata de incapacitatea de reparare a leziunilor ADN.
Persoanele afectate manifesta o sensibilitate exagerata la radiatiile solare.
Tabloul clinic cuprinde:
cancere cutanate aparute inca din primii ani de viata
arsuri severe in urma expunerii la soare
complicatii oculare soldate cu cancer ocular
pleoape pigmentate intens, iar in evolutie genele incep sa cada
diminuarea reflexelor tendinoase
pistrui numeroase la nivelul fetei si a zonelor expuse la soare
xerosis (piele de pergament)
unii subiecti prezinta surditate, iar afectarea cognitiva este prezenta la toti
50% din cazuri se datoreaza mutatiilor genelor XPA si XPC, iar restul cazurilor se asociaza cu
mutatiile genelor XPB, XPD, XPE, XPF, XPG.
Nu beneficiaza de tratament.
Ataxia telangiectazica (AT) este o boala rara, multisistemica, complexa cu transmitere
autozomal recesiva.
Face parte din categoria bolilor neurologice, cu evolutie progresiva. Afecteaza ambele sexe
indiferent de etnie.
Este considerata o imunodeficienta si pacientii, in timpul evolutiei bolii, pot deveni
imobilizati. Decesul survine timpuriu, la 20 ani.
Boala este cauzata de mutatiile genei ATM de pe 11q care codifica o proteina din grupul
kinazelor care controleaza ciclul celular, transportul proteic intracelular si raspunsul celulelor
la leziunile ADN.
Tabloul clinic cuprinde 2 manifestari specifice:
ataxia cerebeloasa este prezenta la 100% din cazuri si apare la sfarsitul primului an de viata
subiectii prezinta echilibrul deficitar, vorbire greoaie si reflexe diminuate

32

telangiectazie oculocutanata apare la 2-8ani si se caracterizeaza prin dilatarea excesiva a

vaselor de sange de la nivelul ochilor si obrajilor; la nivelul obrajilor, dilatarea vaselor de
sange capata aspectul unui fluture.
Alte manifestari:
infectii sinopulmonare (83% din cazuri) caracterizate prin otite, sinuzite, pneumonii,
insuficienta respiratorie
predispozitie pt cancer ca urmare a instabilitatii cromozomiale si a hipersensibilitatii la
radiatii solare
facies imbatranit
incaruntirea precoce a parului
retard mintal
Sindromul Bloom este o boala genetica rara, cu transmitere autozomal recesiva, datorata nr
mare de rupturi bicatenare din ADN.
Gena implicata BLM este localizata pe 15q , codifica o proteina din clasa helicazelor
implicate in ruperea legaturilor de H intre bazele complementare.
Mutatiile genei afecteaza proteina care isi pierde rolul de mentinere a structurii bicatenare
ADN.
Tabloul clinic:
talie mica
facies alungit si ingust, mandibula redusa
urechi jos inserate, nas proeminent
sensibilitate la radiatii solare care produc o dilatare a vaselor de la nivelul fetei
imunitate scazuta,diabet, afectiuni respiratorii (inconstant)
Barbatii sunt sterili,iar femeiile intra devreme la menopauza.

Sindromul Werner este o boala rara, transmisa autozomal recesiv, caracterizata prin
incapacitatea de reparare a distorsiunilor din molecula de ADN.
Subiectii afectati prezinta:
talie si greutate mica
imbatranire prematura
albirea si caderea prematura a parului
tesut adipos subcutanat dezvoltat
voce ascutita
picior plat
durata medie de viata 60 ani
Genetic, boala este determinata de gena WRN care codifica proteina cu acelasi nume si care
are triplu rol: ATP-aza, helicaza, exonucleaza.
Gena WRN, ca si celelalte gene implicate in acest tip de boli, sufera mutatii punctiforme de
tip substitutie, deletie,insertie.
Alte boli:
sindromul Cockayne
sindromul cerebro-oculo-facio-scheletar (COFS)
Anemia Fanconi (AF) are transmitere autozomal recesiva, afecteaza toate sexele,rasele,
dar reprezinta cea mai frecventa forma de insuficienta medulara ereditara.
In etiopatologie sunt implicate 12 gene cu rol in:
-raspunsul celular la stresul oxidativ
-reglarea ciclului celular

33

-repararea leziunilor ADN

-supresia tumorilor
Semne clinice
talie mica, anomalii scheletice
sensibilitate exagerata la actiunea agentilor toxici pt ADN
hiperpigmentare la nivelul toracelui si gatului
la nivelul membrelor superioare se remarca: absenta policelui sau micsorarea sa, absenta
radiusului, chinodactilia, absenta primului metacarpian
anomalii cutanate, renale, gonadale
barbatii prezinta criptorhidie, hipospadias, azoospermie, pubertate intarziata
la nivel cefalic: microcefalie, gat scurt cu exces de piele, cap turtit pe lateral, anomalii
oculare.
Tulburari ale dezvoltarii sexuale
Hermafroditismul adevarat se caracterizeaza prin bisexualitate gonadica si este de 4 tipuri:

34