Boala Von Hippel-Lindau(VHL)

Mihail Volociuc Definiie clinic Boala von Hippel-Lindau (VHL) a fost descris n 1926 de A. V. Lindau care a remarcat pentru prima oar asocierea angiomatozei retiniene (boala von Hippel) cu tumorile angiomatoase ale cerebelului sau ale altor zone ale nevraxului. VHLeste o facomatoz (tulburare congenital a dezvoltrii uneia sau mai multor foie embrionare interesnd n principal formaiunile de origine ectodermic precum i elementele vasculare ale acestora). Este de fapt o form de cancer familial, o anomalie genetic grav, care necesit depistare ct mai precoce, supraveghere, tratament i sfat genetic pentru prevenirea complicaiilor i a evoluiei nefavorabile la pacient sau la urmaii si. Frecvena bolii Anomalia este rar, afectnd aprox. 1/ 36 000 40 000 indivizi. De la prima ei descriere, au mai fost publicate peste 500 de cazuri n literatura de specialitate. Aspecte genetice VHLprezint transmitere dominant autozomal, expresivitate variabil i penetran complet la vrsta de 60 de ani. Gena responsabil este gena VHLcare a fost localizat pe braul scurt al cromozomului 3 (3p25-26). Este o gen multifuncional, cu funcii majore specific tisulare, o gen supresoare de tumori. Proteina sintetizat (pVHL) are un rol important In diferite procese, cum ar fi reglarea angiogenezei, inhibarea unor factori de stimulare a cancerigenezei renale, inhibarea unor anhidraze carbonice responsabile de creterea i diseminarea tumoral, favorizarea ieirii celulelor din ciclul celular i trecerea lor n faza G0, asamblarea fibronectinei extracelulare, rolul ei se extinde i n eritropoiez, metabolismul energetic, apoptoz. Este astfel de la sine neles de ce mutaia genei VHL(cu inactivarea pVHL) va conduce la proliferarea tumorilor vasculare (angioblastoame), a tumorilor renale cu celule clare, iar afectarea codonului 167 este asociat cu un risc crescut de feocromocitom (tipul 2B). Mutaiile genei VHLau fost identificate aproape n totalitate, fiind descrise pn acum peste 200 de mutaii germinale diferite (70% mutaii punctiforme, 30% deleii extinse). Semne clinice Semnele VHL se datoresc tumorilor angiomatoase, simple sau malignizate (hemangioblastoame) prezente n diferite esuturi, altor tumori specifice i degenerrilor polichistice: angiomatoza (hemangioblastoza) retinian angiomatoza (hemangioblastoza) cerebeloas sau afectnd alte zone ale nevraxului - anomalii ale vaselor retiniene - nistagmus - cataract - decolare retinian - cecitate - buftalmie / glaucom - hidrocefalie - agenezie / hipoplazie cerebeloas

- ataxie / incoordonare - diplegie / paraplegie /cvadriplegie - tulburri de vorbire angiomatoza (hemangioblastoza) visceral: pulmonar, hepatic, pancreatic, suprarenal alte tipuri de cancer: feocromocitom, hipernefrom, carcinom renal cu celule clare, apudoma, paraganglioma, cancer pancreatic, adenocarcinom al ampulei lui Vater, adenomul chistic papilar al epididimului i ligamentului larg, tumora sacului endolimfatic. boal polichistic: renal, pancreatic, genital (chist al epididimului) - hipertensiune, policitemie Stabilirea diagnosticului. Metode de diagnostic Diagnosticul VHLse bazeaz pe existena celor 6 leziuni majore: 1. Hemangioblastom al nevraxului (n special cerebel i mduva spinrii) 2. Hemangioblastomul de retin 3. Cancerul renal cu celule clare i / sau polichistoz renal 4. Feocromocitom 5. Chitii i / sau tumorile neuroendocrine ale pancreasului 6. Tumora sacului endolimfatic Dei majoritatea pacienilor au cel puin 3 manifestri ale bolii, plecnd de la aceste leziuni, se poate afirma diagnosticul pozitiv n urmtoarele dou situaii: 1. n cazul lipsei antecedentelor familiale trebuie s existe dou leziuni majore din care una prezint hemangioblastom 2. n cazul istoricului familial pozitiv, o singur leziune este suficient Existena feocromocitomului permite ncadrarea VHLn 2 tipuri: 1. VHLtip 1 carcinom renal + hemangioblastom 2. VHLtip 2A hemangioblastom + feocromocitom VHLtip 2B carcinom renal + feocromocitom VHLtip 2C feocromocitom (izolat) n diagnosticul VHLun rol important l au diferitele metode de investigaie n special imagistice: RMNpentru hemangioblastoame ale sistemului nervos, tumori ale sacului endolimfatic, feocromocitom. CT abdominal i /sau Echografie pentru tumorile renale, suprarenale, pancreatice Echoendoscopia digestiv n caz de suspiciune de tumor endocrin de pancreas Examen de F. O. i / sau Angiografie pentru hemangioblastoamele retiniene Scintigrafia cu metaiodo-benzyl guanidin (MIBG) pentru suspiciunea de feocromocitom Dozarea metanefrinelor urinare, etc. Sfat genetic Dac boala a fost corect diagnosticat, sfatul genetic este posibil. Gena VHLprezint transmitere dominant autozomal, expresivitate variabil i penetran complet la vrsta de 60 de ani. Asta nseamn c persoanele afectate au un risc de (50%) de a avea descendeni afectai care, dac ajung la vrsta de 60 de ani, vor exprima obligatoriu semnele majore ale afeciunii. Se recomand investigaia molecular i depistarea genei mutante la toi pacienii care prezint sporadic, una dintre leziunile majore ale VHL. De aici se

trece la cercetarea membrilor familiei ncercndu-se un diagnostic genetic presimptomatic la persoanele cu risc. Diagnostic prenatal Diagnosticul prenatal este tehnic posibil dac tipul muaiei cauzale a fost deja stabilit n familie. El se realizeaz prin identificarea genei mutante n celulele amniotice sau n celulele vilozitilor coriale ce aparin ftului investigat. Evoluie i prognostic VHLdebuteaz deobicei ntre 15 30 de ani (dei primele semne ale bolii feocromocitom / angiomatoz retinian pot exista chiar de la 5 ani). Peste vrsta de 60 de ani toi pacienii prezint cel puin 3 semne majore ale bolii. Teoretic, boala nu este letal n condiii de supraveghere modern dar potenial este foarte invalidant datorit necesitii unor intervenii chirurgicale grele i repetate. Principala cauz de deces este cancerul renal deoarece rmne mult timp asimptomatic i este depistat deobicei tardiv (metastaze). Posibiliti de tratament, ngrijire i urmrire Dac diagnosticul genetic nu e realizabil, se recomand explorri sistematice pentru depistarea eventual a leziunilor incipiente. Oricum, supravegherea sistematic a pacienilor este indispensabil pentru evaluarea evoluiei leziunilor sau apariia altora noi. Tratamentul este: Chirurgical pentru majoritatea leziunilor tumorale (hemangioblastoame i alte tumori). Se recomand chirurgie renal ct mai conservatoare pentru evitarea sau ntrzierea recurgerii la dializ. Crioterapie i Fotocoagulare pentru leziunile retiniene Medicamente anti-angiogenice blocani ai factorului de cretere al endoteliului vascular (VEGF) pentru pacienii cu angioblastoame netratabile prin alte metode Terapia genic este o metod de viitor, ce pare foarte promitoare deoarece, prin introducerea unor gene VHLnormale a dat rezultate pozitive la oarecele cu cancer renal cu celule clare.