(emedicine.medscape.

com)

ANEMIE = scaderea masei de eritrocite sau a concentratiei de hemoglobina

ANEMIA FIZIOLOGICA A SUGARULUI MIC

= tulburare de adaptare fiziologica, tardiva, a eritropoiezei la viata e.u.; = survine la sugarul nascut la termen, dar m.a. la prematur; = e prezenta in primele 2-3 luni de viata; La N: Hb = 18g/dl Ht = 60% Valorile scad lent spre sfarsitul primei sapt 6-8 sapt (12 sapt la P) Patogenie : un grad de insuficienta medulara productie scazuta de eritrocite ca urmare a unui deficit de ERITROPOIETINA in raport cu nevoile f crescute det. de ritmul de crestere accelerat al NN; tranzitia de la Hb fetala HbF la Hb de tip adult HbA; durata < de viata a eritrocitelor.

Clinic asimptomatica

ANEMIA FIZIOLOGICA A SUGARULUI MIC

Paraclinic: sange periferic = ANEMIE NORMOCROMA MACROCITARA

Hb = 10-11g/dl NN la termen 5-6g/dl P 7-9g/dl P I, II maduva osoasa = linia eritroida mai saraca
Tratament: NU

ERITROBLASTOPENIILE

ERITROBLASTOPENIILE
DEFINIIE. Grup de anemii congenitale sau dobndite, caracterizate prin diminuarea pna la disparitie a precursorilor seriei eritrocitare in mduva osoas (deficit primar de eritroblati n mduva osoas). SINONIME: anemii hipoplazice, aplazii eritroide, pure red cell aplasia (aplazia izolata a celulelor rosii). Clasificare: congenitale : dobndite acute: eritroblastopenia tranzitorie - cronice: timoame, boli autoimune.

ANEMIA BLACKFAN-DIAMOND (eritroblastopenia congenital)

EPIDEMIOLOGIE.Inciden rar 7/1000000 nn vii Vrsta de debut: 2 luni M, 3 luni F. Factori de risc: majoritatea cazurilor sunt sporadice (mutaii noi); Transmitere AD (posibil si AR); M>F (1,1:1) PATOGENIE:-RIBOZOMOPATIE -25% cazuri 19q13.2; gena DBA1,produsul genei=RPS19 (proteina ribozomal S19 localizata in citoplasma); implicata in apoptoza precursorilor eritroizi (afectarea biogenezei ribozomale); -40-45% cazuri 8p22-23.3; gena DBA2 -10q22-q23; 15q; 3q29; s.a. pt 30% din familiile afectate; Mutatiile non-sens in ABD afecteaza capacitatea proteinei de a fi incorporata in pre-ribozomi, blocand maturarea ribozomilor.

ANEMIA BLACKFAN-DIAMOND (eritroblastopenia congenital)

TABLOU CLINIC
- paloare marcat din primele luni de via; vrsta medie de DG al anemiei 2l; vrsta medie de DG al bolii 3l; > 90% debut < 1an; - NU hepatosplenomegalie; - insuficien cardiac, exitus prin anemie progresiv n absena tratamentului; - anomalii asociate la 47% dintre pacieni: * nanism * anomalii ale policelui (absent, bifid, trifalangian, etc) * anomalii scheletice; * MCC; * malformaii renale; * dismorfism craniofacial.

ANEMIA BLACKFAN-DIAMOND (eritroblastopenia congenital)

TABLOU PARACLINIC A. Snge periferic

-activitate crescut a enzimelor eritrocitare=adenozindeaminaz,aldolaz, fosfofructokinaz, glutationperoxidaz, glucozo6fosfatdehidrogenaz; -concentraie crescut a HbF=7,5-10%; -antigen i eritrocitar crescut (Ag eritrocitar de suprafa);

* reticulocite sczute (A hipo/aregenerativ); * leucocite,trombocite N; * sideremie crescut; * eritrocite cu caractere fetale

anemie sever, normocrom, macrocitar (6,5g/dl < 2 l, 4g/dl > 2l);

* concentraie crescut a EPO n snge i n urin; NU

s-au descris Ac anti eritropoietina.

ANEMIA BLACKFAN-DIAMOND (eritroblastopenia congenital)

TABLOU PARACLINIC B. Mduv osoas

reducerea marcat a precursorilor eritrocitari ( uneori seria eritrocitar const n civa normoblati);

* *

celelalte serii hematopoietice N; hemosiderina medular crescut. MO:absenta totala a precursorilor eritroizi nucleati

C. Cariotip N D. Testare genetica pt gena RPS19

ANEMIA BLACKFAN-DIAMOND (eritroblastopenia congenital)

DIAGNOSTIC POZITIV Criterii de diagnostic
Anemie severa, normocroma, macrocitara cu debut precoce, fara alte citopenii; Reticulocitopenie Maduva normocelulara cu depletia selectiva a precursorilor eritroizi; Varsta < 1 an.

Criterii suportive
Malformatii caracteristice; Hb F Activitate enzimatica eritrocitara Mutatie genica caract. + istoric familial pozitiv.

ANEMIA BLACKFAN-DIAMOND (eritroblastopenia congenital)

DIAGNOSTIC DIFERENIAL
1. Anemia din perioada de convalescen a bolii hemolitice neonatale; 2. Eritroblastopenia tranzitorie a copilului; 3. Sindroame ereditare de insuficienta a maduvei osoase: anemia Fanconi, sd. SchwachmanDiamond, diskeratoza congenitala (au in gen. si alte citopenii).

ANEMIA BLACKFAN-DIAMOND (eritroblastopenia congenital)

TRATAMENT
1. 2. Transfuzii de ME la Hb < 7g/dl, pana la 6-12 luni; apoi Corticoterapia eficient dac e administrat precoce; PREDNISON 2mg/kg/zi n 4 prize la 1-3 spt. apar precursorii eritrocitari n MO la 4-6 spt. apare reticulocitoza i se normalizeaz Hb. Apoi doza se reduce treptat la 2,5-5mg/zi, administrate zilnic. 10-15% sunt corticorezisteni i necesit tratament transfuzional cronic,la interval de 4-8 spt. 3. Transplantul de mduv osoas: la corticorezisteni, dependeni de transfuzii. N ALEGEREA TRATAMENTULUI SE ARE N VEDERE C 20% CAZURI POT PREZENTA REMISIUNE SPONTAN.

ANEMIA BLACKFAN-DIAMOND (eritroblastopenia congenital)

EVOLUIE. PROGNOSTIC
1. 60-70% remisiuni sub corticoterapie i rmn dependeni de o doz minim eficace; 2. 5-10% ating remisiunea i rmn dependeni de doze mari de cortizon; 3. 10% corticorezisteni; 4. 20% remisiuni spontane, indiferent de rspunsul la tratament; vrsta medie pt. remisiune spontan = 7 ani; 5. DECESUL: hemosideroz, infecii, mielofibroz, maligniti (exist potenial malign ; inciden crescut pt. LAL, LAM).

ERITROBLASTOPENIA TRANZITORIE A COPILULUI (ertroblastopenia idiopatic)

Definiie= anemie hiporegenerativ sever, reversibil (cu evolutie autolimitata), care afecteaz copiii ntre 6 luni i 5 ani, anterior normali d.p.d.v. hematologic. Etiopatogenie:
* exist n gen. un istoric de boal viral care precede debutul cu 1-2 luni; * nivelul seric de eritropoietin crescut; * 60% cazuri: au fost demonstrate IgG inhibitoare ale precursorilor eritrocitari normali; * 25% cazuri: au fost demonstrate celule mononucleare inhibitorii; (INHIBITORI SERICI I CELULARI AI ERITROPOIEZEI)

ERITROBLASTOPENIA TRANZITORIE A COPILULUI (ertroblastopenia idiopatic)

TABLOU CLINIC - vrst de debut 6 luni-5 ani; - sex ratio: B > F; - anemie sever, instalat progresiv.

ERITROBLASTOPENIA TRANZITORIE A COPILULUI (ertroblastopenia idiopatic)

TABLOU PARACLINIC
A. Snge periferic
- anemie sever, normocrom, normocitar; - valori sczute ale Hb = 3-8g/dl; - reticulocite absente; - leucocite, trombocite N; - sideremie crescut; - eritrocite cu caractere adulte: * HbF N * AgI N * activitate sczut a enzimelor eritrocitare, realiznd un profil de celule imbtrnite.

B. Mduva osoas
- scderea marcat a precursorilor eritrocitari.

ERITROBLASTOPENIA TRANZITORIE A COPILULUI (ertroblastopenia idiopatic)

TRATAMENT - transfuzii de ME pn la obinerea remisiunii; - corticoizii par a fi ineficieni.
EVOLUIE. PROGNOSTIC - remisiune spontan n decurs de spt.-luni (80% remisiune ntr-o lun de la debut); - recurenele = f. rare.

ERITROBLASTOPENIILE SECUNDARE
1. 2. 3. 4.

Eritroblastopenia dobndit asociat cu timom excepional la copil; Eritroblastopeniile toxic-medicamentoase: la cloramfenicol, penicilin, fenobarbital, difenilhidantoin; Eritroblastopeniile infecioase: ex. infecia cu parvovirus B19, VEB, v. urlian, mycoplasma pneumoniae; Eritroblastopeniile autoimune n colagenoze.

APLAZIILE MEDULARE

APLAZIILE MEDULARE (anemiile aplazice)

DEFINIIE - grup de boli congenitale sau dobndite caracterizate prin pancitopenie periferica si insuficiena global a hematopoiezei, prin afectarea tuturor precursorilor din MO.

Cea mai frecvent dintre aplaziile medulare congenitale; Afeciune familial; Transmitere AR/X-linkata; Frecven crescut la sexul masculin ETIOPATOGENIE. Este implicat un deficit ereditar al mecanismelor de reparare a ADN la nivelul tuturor celulelor, care ar explica aplazia medular, anomaliile asociate, anomaliile cromozomiale caracteristice (sindrom de instabilitate cromozomiala). Au fost identificate 13 mutatii genice=FANC; >70%=FANCA=Cr16q24.3;FANCB pe CrX=recesiv x-linkata; Defectul functional sau cantitativ al oricareia dintre aceste proteine determina insuficienta sau blocarea mecanismului de reparare a moleculei ADN. Proteinele codificate de genele AF au rol n mentinerea stabilitatii genomice, in controlul apoptozei, sensibilitatea la stress oxidativ, raspunsul la stimuli apoptotici ca IFN-, TNF-.

ANEMIA FANCONI (aplazia medular congenital Fanconi)

ANEMIA FANCONI (aplazia medular congenital Fanconi)

A. Pancitopenia - manifestrile hematologice debuteaz n medie ntre 4 -12 ani (dar pot fi
prezente la natere sau pot apare dup 20 ani); - debut : frecvent cu manifestrile clinice ale trombocitopeniei (purpur, echimoze) sau ale neutropeniei (complicaii infecioase); sindromul anemic se instaleaz n timp. - retard al creterii (hipostatur) prin deficit de STH; - microcefalie, hidrocefalie; - dismorfism facial: facies triunghiular, cu micrognaie, epicantus; - anomalii cutanate: zone depigmentate, pete cafe au lait, coloraie brun a pielii; - anomalii ale scheletului: radius absent/hipoplazic, police absent/hipoplazic/implantat vicios, anomalii ale coloanei vertebrale; - hipogonadism; - malformaii cardiace, renale.

TABLOU CLINIC

B. Anomaliile congenitale asociate la 60-70% cazuri

ANEMIA FANCONI (aplazia medular congenital Fanconi)

PANCITOPENIA-GRADE DE SEVERITATE NEUTROPENIE

uoar 1000-1500 neutrofile/mm medie 500-1000 neutrofile/mm sever < 500 neutrofile/mm

ANEMIA FANCONI (aplazia medular congenital Fanconi)

TROMBOCITOPENIE
< 100000 trombocite/mm = moderata < 20000trombocite/mm = severa

ANEMIE severa Hb 7g/dl

reticulocite < 60000/mm

ANEMIA FANCONI (aplazia medular congenital Fanconi)

TABLOU PARACLINIC

A. Snge periferic Pancitopenie - anemie macrocitar VEM 95-120; - HbF crescut 5-15%; - Ag eritrocitar de suprafa I crescut; - reticulocite sczute/absente; - trombocitopenie; - neutropenie. B. Mduva osoas Hipocelularitate - toate seriile hematopoietice slab reprezentate; - esut gras n cantitate crescut.

ANEMIA FANCONI (aplazia medular congenital Fanconi)

Maduva hematoformatoare inlocuita cu tesut gras abundent

ANEMIA FANCONI (aplazia medular congenital Fanconi)

TABLOU PARACLINIC

C. Cariotip Rupturi cromozomiale - are valoare pt. Dg; - anomaliile cromozomiale preced n gen. aplazia medular.

ANEMIA FANCONI (aplazia medular congenital Fanconi)

DIAGNOSTIC POZITIV - Pancitopenie (anemie macrocitar cu HbF crescut) n sngele periferic; - Aplazie medular la puncia-biopsie a MO; - Anomaliile asociate evideniate prin diferite investigaii: Rg de schelet, ecografii,etc; - Anomaliile cromozomiale demonstrate n celulele sngelui periferic i ale MO = elementul esenial pt. Dg etiologic.

ANEMIA FANCONI (aplazia medular congenital Fanconi)

DIAGNOSTIC DIFERENIAL
-alte aplazii medulare congenitale * DISKERATOZA CONGENITAL:displazie ectodermal (hiperpigmentare cutanat reticulat, distrofie unghial, leucoplazii mucoase), hipostatur, aplazie medular 50% cu debut > 15 ani. * SD. SCHWACHMAN-DIAMOND: insuficien pancreatic exocrin, aplazie medular. * TROMBOCITOPENIA AMEGACARIOCITAR (SD. TAR): debut la natere/primele luni, anomalii scheletice severe i frecvente, trombocitopenie n sngele periferic, megacariocite absente sau anormale n MO, absena aberaiilor cromozomiale. -aplazii medulare dobndite -leucemii care debuteaz cu aplazie medular.

TRATAMENT 1. TRATAMENT SUPORTIV:transfuzii de ME, plachete, leucocite; 2. TERAPIE COMBINAT CORTIZONIC + ANDROGENIC: prednison 5-10mg n regim alternativ oxmetholon 2-5mg/kg/zi sau decadurabolin 1-2 mg/kg/spt IM Rspunsul la terapia androgenic are semnificaie prognostic: - lipsa de rspuns se coreleaz cu o supravieuire de 2,5 ani de la momentul Dg; - rspunsul la tratament se coreleaz cu o supravieuire de 9 ani de la momentul Dg. 3. TRANSPLANTUL MEDULAR la cei care nu rspund la terapia combinat. Transplantul de celule stem (maduva, celule periferice, cordon ombilical) este singurul tratament eficace, cu o rata de succes de peste 80%, in cazul in care exista donator HLA compatibil.

ANEMIA FANCONI (aplazia medular congenital Fanconi)

ANEMIA FANCONI (aplazia medular congenital Fanconi)

EVOLUIE. PROGNOSTIC Complicaiile terapiei transfuzionale cronice (hemosideroz, infecii); Frecven crescut a leucemiilor acute mieloblastice, a sindroamelor mielodisplazice; Frecven crescut a cancerelor la vrsta de adult: epidermice, hepatice, gastrice.

APLAZII MEDULARE DOBNDITE

AMD se caracterizeaza prin: pancitopenie periferica MO hipocelulara in absenta unor infiltrate anormale AMD IDIOPATICE 50-70% AMD SECUNDARE

Debut clinic cu sngerri datorate trombocitopeniei, urmate de sd. anemic, apoi complicaiile neutropeniei; Absena hepatosplenomegaliei = argument de Dg dif. cu neoplaziile hematologice; Sngele periferic: pancitopenie sever, cu anemie normocrom, normocitar; MO: celularitate global f. sczut (mduv desertic) cu coninut crescut de esut gras, uneori zone de necroz hemoragic; Cariotip normal, att periferic ct i medular; HbF uor crescut, > 2%;

APLAZII MEDULARE DOBNDITE

Exist 2 mecanisme majore de producere a unei aplazii medulare
TIPUL I: TOXICITATE DIRECTA: scderea nr. celulelor stem pluripotente (primitive), ca rezultat al lezrii directe a ADN-ului lor; - radiaiile - agenii alchilani - cloramfenicolul reacii dependente de doz - fenitoina - srurile de Au TIPUL II: MEDIAT IMUN: celulele stem pluripotente sunt cruate, dar sunt afectate celulele progenitoare; - antimetabolii - boli autoimune - infecii virale (vv. Hepatitice A,B,C; EBV, CMV, HIV, inf. cr. cu parvovirus) - cloramfenicolul

PATOGENIE

APLAZII MEDULARE DOBNDITE

ETIOLOGIE 1. 2. 3. 4. Aplazii medulare toxice/medicamentoase Aplazii medulare posthepatitice (VHB - f. grav) Aplaziile medulare postvirale Aplaziile medulare autoimune pot apare n contextul unei boli autoimune cunoscute (ex. LES) dar i n absena unui context definit de boal autoimun justific terapia imunosupresoare n orice aplazie medular idiopatic.

APLAZII MEDULARE DOBNDITE

A. TRATAMENT SUPORTIV

TRATAMENT

- ndeprtarea cauzei; - evitarea riscului de hemoragii intracerebrale, retiniene prin administrarea de concentrate trombocitare n scopul de a menine min. 20000/mm; - evitarea infeciilor: temporizarea spitalizrii f.imp.: igiena pielii, igiena dentar; la pacientul febril: culturi din snge, sput, urin, scaun, lez. cutanate, culturi din LCR, MO, pt. aerobi, anaerobi, fungi, bK tratament antiinfecios cu spectru larg; dac febra i neutropenia persist > 1 spt., se adaug tratament antimicotic; - administrare de factor de stimulare a coloniilor granulocitare; - transfuzii de ME srac n leucocite pt. meninerea nivelului Hb; - INTERZISE medicamente cu potenial de toxicitate medular.

APLAZII MEDULARE DOBNDITE

TRATAMENT
B. TRATAMENTE ETIOPATOGENICE Terapia imunosupresiv

Indicaii: aplazii medulare posthepatitice; aplazii medulare autoimune; aplazii medulare idiopatice severe. Ciclosporina A 3-6mg/kg/zi p.o.; rspuns + CSA pn la normalizarea tabloului hematologic, apoi doza se reduce lent; ameliorarea hematologic = 2-3 luni; durata total a tratamentului = 1-2 ani. Ciclosporin + Globulin antitimocitar/antilimfocitar 0,75ml/kg/zi n PEV de 8-12 ore, pe cateter venos central, 5 zile consecutiv. CSA + ATG/ALG + metilprednisolon 30mg/kg/cur IV primele 5 zile, apoi 1mg/kg/zi p.o. pn n ziua 14, apoi scade lent pn n ziua 28;

APLAZII MEDULARE DOBNDITE

TRATAMENT B. TRATAMENTE ETIOPATOGENICE Factorii de cretere hematopoietic Factorul stimulant al coloniilor granulocitare i macrofagice 250g/m/zi e indicat n episoadele de neutropenie sever asociate cu infecii, n combinaie cu terapia imunosupresoare; e contraindicat pe perioade lungi pt. c determin doar creteri tranzitorii ale granulocitelor. Eritropoietina Interleukina 3 IgIV dau rezultate uneori. Transplantul de MO Doar 25-30% gsesc donator compatibil.

APLAZII MEDULARE DOBNDITE

TERAPIA CU ANDROGENI I CORTICOIZI D REZULTATE MODESTE SAU NULE N APLAZIILE MEDULARE DOBNDITE.

PROGNOSTICUL APLAZIILOR MEDULARE DOBNDITE

-

grav, chiar cu terapie suportiv adecvat; 2/3 pacieni mor n primele 6 luni; 10-20% vindecri spontane; Risc crescut de maligniti tardive, postterapie: * trat. imunosupresiv = sd. mielodisplazice leucemii acute * incidena tumorilor solide este aceeai dup imunosupresoare ca i dup transplant.