HEMATOPOIEZA

Definiţie

Hematopoieza = ansamblul fenomenelor care

asigură înlocuirea continuă şi regulată a celulelor
sangvine.

gr, haima = sânge; poiein = a face

 Sediul hematopoiezei

1. Etapa mezoblastică
2. Etapa hepato-splenică
3. Etapa medulară.
1. Etapa mezoblastică.
 Începe încă din a 16-a zi de viaţă embrionară la
nivelul mezodermului insulelor Wolf-Pander, în
sacul vitelin.
 Migrează în ziua 22 în mezoblastul embrionului
(în regiunea AGM = aortă-gonade-mezonefros).
 In acest stadiu sunt produse exclusiv hematii
care sunt nucleate, încărcate cu Hb de tip
embrionar şi ulterior fetal.
 2.Etapa hepato-splenică.
 Din luna a 3-a pînă la sfârşitul lunii a 6-a.
 Producţia nu mai este exclusiv de hematii, iar
acestea devin anucleate.
3.Etapa medulară.
 Începe din luna a 4-a, devine preponderentă din
luna a 6-a şi exclusivă abia la naştere.
 Până la 5 ani totalitatea măduvei osoase are
proprietăţi hematopoietice
 Ulterior mare parte din măduvă suferă o involuţie
adipoasă, devenind măduvă galbenă
 Peste 25 ani MRH este localizată exclusiv la nivelul
oaselor late şi scurte şi epifiza oaselor lungi
(humerus şi femur).
 Structura MRH

Situată extravascular şi dispersată în numeroase

teritorii osoase, MRH este unitară atât morfologic,
cât şi funcţional, reprezentând astfel un adevărat
organ (≈ 5% din G corpului la adult).
Ţesutul hematopietic îşi menţine pe toată durata
vieţii caracterele de ţesut embrionar cu mare
putere de
 Diferenţiere
 Proliferare
 Adaptare
 Coloured Scanning Electron Micrograph (SEM).
Prof. P. Motta, Universitatea La Sapienzia, Roma

MRH este situată în microcavităţile delimitate de

trabeculele osului spongios.

Este formată din:

1. Structuri vasculare
2. Stromă
3. Ţesutul hematopoietic propriu zis.
 Artera periostală

Arterele radiale Corticala

osului Sinusurile venoase

Ţesutul hematopoietic

Vena centrală

Artera centrală

Artera nutritivă
Vena nutritivă

1. Structurile vasculare:
 Arteriola centrală ale cărei ramuri terminale sfârşesc în reţeaua
capilară din interiorul osului.
 Venulele postcapilare reintră în cavitatea medulară şi confluează
dând naştere unei reţele de sinusuri venoase largi care drenează
în cele din urmă într-o venă centrală.
Leucocit Eritrocit Sinusurile venoase
medulare = poarta prin
care elementele figurate
mature părăsesc
măduva pentru a intra în
sânge, iar celulele
progenitoare circulante
reintră în măduvă
(fenomenul de homing).

Megacariocit
Peretele sinusului venos are o structură
specială (bariera medulo-sangvină): el este
alcătuit dintr-un strat endotelial continuu pe
a cărui faţă extraluminală se găseşte o
pătură adventicială discontinuă alcătuită
din miofibroblaşti.
2. Stroma medulară:
2.1. Elemente celulare
2.2. Matricea extracelulară reticulară

Stroma medulară = micromediul care

condiţionează fixarea, diferenţierea şi
multiplicarea celulelor hematogene prin:
 Factori de creştere şi de inhibiţie a
hematopoiezei
 Molecule de citoadeziune
 Interacţiuni celulare
2.1. Elementele celulare:

 Celule stromale:miofibroblaşti
 Adipocite
 Osteoblaşti
 Celule endoteliale
 Macrofage, limfocite T CD4+ (helper)
 Diverse celule stem altele decât cele
hematopoietice
2.2. Matricea extracelulară reticulară: este
alcătuită din diverse proteine fibrilare:
 Colagen
 Fibronectină, laminină, trombospondină (proteine
de adeziune)
 Proteoglicani (heparan- şi condroitinsulfatul)

Rol: ancorarea celulelor hematopoietice şi a celor

stromale.
3. Ţesutul hematopoietic propriuzis cuprinde
celule care pot fi grupate (în funcţie de etapa de
diferenţiere şi maturare în care se găsesc) în 4
compartimente:

3.1.Compartimentul celulelor stem multipotente

3.2.Compartimentul progenitorilor hematopoietici
3.3.Compartimentul precursorilor
3.4.Compartimentul de maturare.
 3.1.COMPARTIMENTUL CSMH

Celula stem multipotentă hematopoietică (CSMH)

are rolul de a asigura reînnoirea pe termen lung a
celulelor sanvine.

CSMH este o celulă fără caracteristici morfologice

particulare, asemănătoare unui limfocit mic, imatur.
 CSMH are două proprietăţi fundamentale:
 Autoreînnoirea = capacitatea de a se multiplica
fără diferenţiere, ceea ce permite menţinerea
unei rezerve constante de CSMH şi astfel a
potenţialului hematopoietic;

 Diferenţierea = capacitatea de a se divide şi

angaja în mod ireversibil pe una/mai multe linii
celulare sub acţiunea factorilor de creştere. Astfel
CSMH îşi pierde multipotenţa, devenind o celulă
stem angajată (un progenitor).
Marea majoritate a CSMH se află în stare latentă
(repaus mitotic, faza G0 a ciclului celular) şi doar
în condiţii de depopulare medulară sunt
recrutate, proliferează şi se diferenţiază.

Mecanismele prin care CSMH rămân în faza G0,

se autoreînnoiesc sau se angajează pe o linie
celulară specifică sunt încă incomplet înţelese.
Hematopoieza normală = echilibrul dintre
producerea de CSMH prin autoreînnoire şi
pierderea de CSMH prin diferenţiere.

Numărul de CSMH rămâne constant pe tot

parcursul vieţii.

MRH: 1 CSMH / 1000 celule sangvine

Sânge periferic: 1 CSMH / 1 000 000 celule.

 3.2.Compartimentul progenitorilor

Progenitorii hematopoietici angajaţi (comitted

cells) = celule provenite din CSHM care s-au
angajat pe una/mai multe linii celulare, dar şi-au
pierdut parţial sau total (în funcţie de gradul de
diferenţiere) capacitatea de reînnoire.

Progenitorii nu pot fi diferenţiaţi morfologic de CSMH.

Deoarece au capacitatea de a forma colonii, progenitorii hematopoietici

poartă numele generic de CFU (colony forming unit).
 CFU-L

CFU-GEMM
CSHM

Stroma medulară
MRH Sinusoid
medular

CSHM se diferenţiază iniţial în 2 celule progenitoare:

 CFU-GEMM din care iau nastere colonii formate din
Granulocite, Eritrocite, Monocite şi Megacariocite
 CFU-L din care iau naştere colonii formate în exclusivitate
din limfocite.
 CFU-GEMM îşi pierde complet capacitatea de
autoreînnire (CFU-Mix) şi se diferenţiază ulterior în
5 celule progenitoare:
 CFU-E care va da naştere precursorilor eritrocitari
 CFU-Meg din care se vor diferenţia precursorii
trombocitari
 CFU-GM din care se vor diferenţia precursorii
granulocitelor neutrofile şi cei ai monocitelor
 GFU-Eo şi GFU-Ba din care se vor diferenţia
precursorii eozinofilelor şi cei ai bazofilelor.
CFU-GM se diferenţiază în:
 CFU-G din care se vor diferenţia Granulocitele
neutrofile
 CFU-M din care se vor diferenţia Monocitele.
 CFU-L

CFU-GEMM
CSHM

Stroma medulară

Sinusoid
MRH medular
1.Compartimentul 2. Compartimentul
CSHM progenitorilor
 3.3.Compartimentul precursorilor

Precursorii hematopoietici = celulele angajate pe

una sau alta din liniile celulare sangvine, primele
din serie care pot fi recunoscute morfologic. Ele
sunt capabile de un număr limitat de mitoze din
care vor rezulta elementele figurate mature.

In mod normal, precursorii hematopoietici se găsesc exclusiv în MRH.

 Precursorii cap de serie se numesc blaşti:

 Proeritroblast
 Mieloblast
 Monocitoblast
 Megacarioblast
 Pro-limfocit (limfoblast) B/T.
 Limfocit
Limfoblast

CFU-L
Cel. dendritică

Monoblast Monocit

CFU-GEMM Mieloblast Granulocit

CSHM
Trombocit
Megacariocit

Eritrocit
Eritroblast

Stroma medulară Mieloblast Eozinofil

MRH Mieloblast Bazofil

1.Compartimentul 2.Compartimentul 3.Compartimentul4.Compartimentul
CSHM progenitorilor precursorilor celulelor mature
Proliferare Diferenţiere
 MATURAȚIE
Dimensiunile Dimensiunile Structura cromatiniană
celulei nucleului a nucleului

Pe măsura diferenţerii tot mai complete, indiferent de linia

celulară:
 Volumul celulei scade
 Nucleul se micşorează şi devine mai compact (se
transcrie un număr mai redus de gene pentru proteinele
specifice)
 Numărul de organite scade, iar bazofilia citoplasmei se
atenuează.
 3.4. Compartimentul de maturare

Celulele acestui compartiment sunt incapabile

de diviziune, suportând exclusiv fenomene de
maturație.
Celulele sangvine mature, cu funcţii strict
specializate, părăsesc MRH prin traversarea
barierei medulo-sangvine.
 Proeritroblast Normoblast bazofil Normoblast Normoblast
(pronormoblast) policromatofil ortocrom (oxifil)

Eritrocit Reticulocit
Eritropoieza
Compartimentul de maturare al seriei roșii începe
cu normoblastul oxifil, care își pierde capacitatea
de diviziune și începe să se maturizeze prin
Micșorarea dimensiunilor nucleului și ulterior
eliminarea acestuia împreună cu un fragment de
citoplasmă perinucleară.
Creșterea cantității de Hb din citoplasmă, care se
colorează aproape la fel cu cea a hematiei.
 Granulopoieza

Mieloblast Promielocit Mielocit Metamielocit

Granulocit nesegmentat
Granulocit segmentat
(band cell)
 Compartimentul de maturare al seriei granulocitare
începe cu metamielocitul, care nu se mai divide,
ci doar se maturizează prin apariția granulațiilor
specifice (neutrofile, eozinofile și bazofile) inițial
perinuclear și ulterior în întreaga citoplasmă.

Începând cu metamielocitul, maturarea precursorilor

neutrofilelor, eozinofilelor și bazofilelor se desfășoară
după același model stadial, diferenţele ţinând numai
de tipul granulelor şi culoarea citoplasmei.
 (MRH) (circulație
3-8 h)

Monoblast Promonocit Monocit

Macrofag

Monocitopoieza

(țesuturi)
 Trombocitopoieza

Megacarioblast Megacariocit Trombocite

 Limfopoieza

CFU-L Limfoblast
MRH şi splină Timus

Prolimfocit B Prolimfocit NK Prolimfocit T

Limfocit B Limfocit NK Limfocit T

 Reglarea hematopoiezei

Este asigurată de diverşi factori de creştere

hematopoietici (hematopoietic growth factors) =
hormoni glicoproteici care reglează diviziunea
şi diferenţierea celulelor hematopoietice.

Aceşti factori de creştere sunt produşi de:

 Celulele stromei medulare
(miofibroblaste, adipocite etc)
 Monocite
 Limfocitele T.
 Hematopoieza bazală

SCF IL-6 GM-CSF

G-CSF

SCF: stem cell factor

GM-CSF: granulocyte-macrophage colony-stimulating factor
G-CSF: granulocyte colony-stimulating factor
 Hematopoieza amplificată prin intermediul Ag

IL-1
TNFa
Ag
SCF GM-CSF
IL-1 IL-6 G-CSF
IL-3
GM-CSF
Ag IL-4
TNFa
 Răspunsul hematopoietic

hipoxie eritrocite

infecţii granulocite/monocite

antigene limfocite

hemoragii trombocite
 CSHM

IL3
GM-CSF IL7

CFU-GEMM IL6 CFU-L

GM-CSF

EPO IL3

GM-CSF IL3 GM-CSF

TPO Limfoblast
GM-CSF
Monocit
IL7 ??

IL2

Eritrocit Limfocit B Limfocit NK

Limfocit T

Trombocit Granulocite