HEMATOPOIEZA

Prof. Dr. Ana Maria Vlãdãreanu

Hematologie SUUB
 Hematopoieza - Proprietãţi

• Definiţie: proces de formare a celulelor sangvine in

vederea acoperirii tourn-overului si a nevoilor

• Zilnic 200x10 9Eritrocite

• 100x10 9 Trombocite
• 50X10 9 Leucocite

• Caracteristici:
Proces vital, continuu de-a lungul vieţii
Proces Reglat foarte fin pentru fuecare linie celulara
Proces adaptabil  accelerare în condiţii de stress
 multiple bucle de reglare
hematopoieza

• Începe din VIU( regiune para-aortica, (<L2)

• Ficat si splina fetale ( L2-L7)
• Maduva osoasa hematopoetica (din L7-sediu exclusiv)

• Parcurge etape distincte

• Loc de desfãşurare : Mãduva osoasã
 copil: oase lungi
 adult: oase late-ster,n oasele iliace,
 vârstnic:  ţes. adipos,  cel. hematologice
 Hematopoieza - Generalitãţi

• Hematopoeza medularã (MO) – condiţii normale

• Hematopoeza extramedularã (în afara MO) – condiţii
patologice: * thalasemia majorã (compensator)
* boli de celulã STEM

• Toate celulele sanguine provin de la celula STEM

Hematopetica pluripotentã  modelul piramidei

• Organizare pe – orizontalã: mai multe compartimente

– verticalã: seriile medulare
Conceptele hematopoiezei

• Conceptul celulei stem

• Compartimentele hematopoezei
• Seriile hematopoetice
• Teoria piramidei
• Teoria micromediului medular
Compatimente medulare (CM)

1. CM al celulelor STEM pluripotente

2. CM al celulelor STEM unipotente
3. CM al celulelor blastice cap de serie
4. CM de diferenţiere şi maturaţie
5. CM al celulelor efectorii/mature
 1. CM al celulelor STEM pluripotente
Celule unice in organism cu proprietãţi esenţiale:

1. Autoreplicare/autoreînnoire
– menţine stocul de celule stem
– o celulã stem  2 celule stem identice ( diviziune simetrica ) sau cel
putin o celula stem identica ( divizune asimetrica)
– dupa activare: stimul puternic + depopularea MO (ex.: post transplant
medular)
2. Diferenţiere
– plasticitate  celula stem  celulã stem mieloidã : seria mieloidã
 celulã stem limfoidã : seria limfoidã

3. Migrare: baza transplantului de celule stem (din maduva in sange, dupa

mobilizare) din maduva in sange in aplazii profunde

4. Homing: repopuleazã MO
5. Apoptoza
Proprietatile celulei stem

• -autoreinnoirea CSH
• In timpul embriogenezei –expansiunea pool CSH
• Diviziune simetrica ( CSH – 2CSH identice)
• - dupa Nastere De mentinere
• Diviziune asimetrica ( CSH- CSH + 1 celula care se va angaja in diferentierea
celulara)

• Diferentierea CSH
• Capacitatea sa reconstitue Hematopoeza in ansamblul cascadei hematopoetice
progenitori, precursori, etc / dar si pe serile limfoide si mieloide)
• Are loc ca un proces continuu
• Progenitori Mieloizi/Progenitori limfoizi
• Comttment- orientarea spre o serie se face cu restrictia capacitatii de
diferentiere si dupa un program genetic si epigenetic f fin
• Sub actiunea unor stimuli extrinseci ( factori de crester, citokine
• Capacitatea de autoreinnoire/capacitatea de diferentiere
• Pool de CSH majoritatea sunt in quiescenta
Celula STEM:
– nu se identificã morfologic în MO (asemãnãtoare
unui limfocit mic)
– incidenţã redusa 0.01% din populaţia celularã MO
– recunoaştere: markeri imunologici fenotipici  CD
34 stem pluripotentã
– metoda culturilor – in vitro colony forming units
(CFU)

-rezista la -196 o C
-migreaza in SP – colecta de CS prin afereza

Studiul biologiei celulei stem – baza transplantului de CSH

2. CM celule stem unipotente – Compartimentul Progenitorilor
 diferenţiere mai limitatã:  neutrofile
 Linii mieloide :  granulocitarã: granulocite  eozinofile
 bazofile

 eritrocitarã - eritroblasticã
 monocitarã
 trombocitarã
 Serii limfoide: B, T, NK (non B – non T )
nu sunt identificabili morfologic CFU- GEMM, CFU-GM, CFU-G, )
CFU-L
3. CM celule blastice cap de serie:- Blaşti: primele celule
identificabile morfologic apartinand unei serii

mieloblast
 proeritroblast

 megakarioblast

 monoblast

*  limfoblast
4. CM de diferenţiere şi maturaţie:
 cel mai voluminos

 diferenţierea celularã – caractere morfologice specifice

 produs final: celule efectorii /mature

5. CM celule efectorii /mature:

 Segmentatele

 Eritrocite

 Monocite

 Trombocite

 LB, LT, NK

* Celulele mature : în MO şi în SP (frotiu sangvin, HLG)

* Etapa tisularã ( diferenţierea anumitor serii celulare):
 LB în plasmocit secretant de Ig

 monocit  macrofag tisular

 seria limfoidã  ggl. limfatici, timus

Markeri imunologici fenotipici caracteristici de serie:
 s. granulocitarã : CD 13, CD 33
 s. megakariocitarã: CD 61, CD 41, CD 42
 s. monocitarã: CD 14, 11, HLA – DR
 s. eritrocitarã: CD 36, glicoforina, CD71-R
transferina

Markeri caracteristici de etapa de diferentiere:

 CD 34: celula stem – marker de imaturitate;
se pierde pe masurã ce se maturizeazã celula.
Cei mai imaturi CD34+ si CD38-
CD133, CD38, CD90, c-kit-receptor stem cell factor

Imunofenotipare: a 2-a metodã fundamentalã pentru

studiul populaţiilor celulare
Reglarea si mentinerea CSH/intreg programul
de diferentiere
• 1. Factori intrinseci
• Factori de transcriptie
• Retele genice
• Sensibilitatea la apoptoza
• Sistemele de reparare a AND – pentru a mentine integritatea perena a informatiei
genetice
• Proteinele ciclului celular( pentru a le mentine in stare quiescenta)
• Micro ARN
• Factori epigenetici

• 2. factori extrinseci – Micromediul Nisa hematopoetica

• Interactiuni directe( cel/cel, ligand /receptor, molecule de adeziune
• Interactiuni indirecte: citokine, hormoni, chemokine,

• Primesc mesaje de quiescenta, , autoreinnoire, diferentiere, de migrare

• Sorta lor depinde de echilibrul intre acestea
Hematopoieza intramedularã

Micromediu specific: nisa medularã – componente:

1. Celularã: - celule fixe: macrofage, adipocite,
fibroblaste, endoteliu capilar
- celule mobile: limfocite, monocite

2. Reteaua fibrilarã: matricea extracelularã: colagen,

PG, fibronectinã

3. Produsi de secretie Factori de creştere, CK

joaca rol centrlal in hematopoeza atat prin actiune pe CSH cat si
pe celulele diferentiate care parasesc maduva
Factorii de Crestere Hematopoetici/Citokinele

• Regleaza hematopoeza si permit adaptarea la nevoi – actioneaza in

steady –state dar si in conditii de stress( infectii, hipoxie)
• Actioneaza prin legarea si activarea unor Receptori
• asigurã o retea informaţionalã cu bucle de feedback +
si –/
• Pot actiona sinergic
• Actiuni pleiotrope
• autocrin, paracrin si endocrin
• Factori in amont
• Factori de diferentiere terminala
Factorii in amont

• Efecte pe CSH si pe progebitori

• Factorul celulei stem ( lstemm cell factor, SCF, Factorul Steel) /
recptor c-kit
• IIL3 , IL6
• TPO – Trombopoetina
• GM-CSF
• ChemokineStromal Cell Derived Factor- recptor CXCR4
Factori de diferentiere terminala

• Eritropoetina
• Trombopoetina
• GM-CSF
• G-CSF
• M-CSF
• IIL5
• SCF
 Factori de creştere, CK:
*  secretaţi de componenta celularã a micromediului + torent sangvin
 multiple categorii de factori de reglare hematopoietici
 acţioneazã la nivelul  celulei stem, progenitori: SCF, CK / IL - IL 3,
IL 6, IL1
 seriilor: GMCSF, MGCSF, GCSF
 roluri:  celule imature – diviziune
 celule mature – îmbunãtãţesc funcţionalitatea

pot avea efect stimulator / efect inhibitor – supresor – ex INF, TNF

IL1-26
INF
TNF
 utilitate farmacologicã / hematologicã ( aplazie medularã)
 G-CSF, Neulasta, Neupogen, Filgrastin
 Eritropoietina – specificã pentru seria eritroidã (anemii din insuf.
renalã, inflamatii cronice, neoplazii hematologice)
 Trombopoietina: factor de creştere pentru seria megakariocitarã
INF – efect mieloinhibitor
Factorul de celulă stem (SCF)/Kit ligant

• Ligant pentru receptorul c-Kit

• Produs de:
• Fibroblaști
• Celulele stomale din maduva osoasa
• Rol in hematopoieza, pigmentare si fertilitate
• Împreună cu receptorul c-Kit joacă un rol important în
mecanismul hematopoezei, in reglarea, proliferarea și
regenerarea celulelor stem
 Seria eritrocitarã

Produs final: ERITROCIT

Etape: (1) proeritroblast  (2 ) eritroblast bazofil  (3)
policromatofil  (4) acidofil  (5) reticulocit  (6) eritrocit
Procese de bazã:
 progresia celulei în dimensiuni: proeritroblast 18 - 20 µ; eritrocit 7.2 µ
 modificãri nucleare:  progresivã în dimensiuni (proeritroblast – nucleu
80% din suprafata celularã  eritroblast oxifil – nucleu mic)  se pierde
complet (reticulocite – celule anucleate)
 modificarea tinctorialitãţii: (1), (2) extrem de bazofile – ARN ribozomal,
(3) progresiv acidofil – acumulare Hb, (4) deja incarcat cu Hb, (5) mai
pãstreazã urme de ARNr, neidentificabil cu coloraţii obisnuite (coloraţii
specifice – albastru de briliant crezil )
 modificarea formei: (1) rotund, (6) disc biconcav, 7.2 µ, elastic (formã
absolut necesarã trecerii prin microcirculaţie; capilare ~ 4µ, strãbãtute
datoritã elasticitãţii eritrocitului
 Eritropoieza

 Eritropoieza: celula se divide pânã la Eritroblast policromatfil 

maturaţie
 Duratã eritropoiezã: 5 – 7 zile
 Duratã de viaţã eritrocit: 120 zile
 Distrucţie = Hemoliza - fiziologicã:
 intramedularã (10-15% din precursori distruşi intramedular)
 extramedularã (sinusoide splenice - eritrocite senescente)
 Echilibru eritropoiezã / hemolizã – menţine constant indicii
eritrocitari (Hb, Ht, nr. Eritrocite, % reticulocite)
 ! Defect de producţie / distrucţie excesivã rupe echilibrul 
anemie
 eritrocitul asigura aportul de O2 la nivel tisular
 Hg 98% din eritrocit –incarcatura de HG
Reticulocitul

• Celula anucleata
• Stadiu prefinal inainate de eritrocit
• Forma biconcava- supravietuieste 1-2 zile intramedular
• >eritrocitul
• Se coloreaza cu coloranti vitali
• Coloratie MGG: policromatofil
 Granulopoieza
Celulãcap serie: mieloblast
Produs final: GRANULOCITE

Etape: (1) mieloblast  (2) promielocit  (3) mielocit 

(4) metamielocit nesegmentat  (5) metamielocit segmentat

formã & nucleu: (1) 80% nucleu, rotund cu mai multi nucleoli;
 Modificãri
(2) nucleu excentric, oval; (3) bob de fasole; (4) covrig (5) nucleu
polilobat
 Achiziţia de granule  primare/azurofile – mieloperoxidaza (din
etapa 2)
 secundare/specifice (din etapa 3):
s. neutrofile: coloraţie neutrã
s. bazofile: tinctorialitate bazofilã
s. eozinofile: coloranţi acizi
Durata granulopoieza: 10 zile
Durata de viata granulocite: ~ 8-12
ore in circulatie
2 compartimente: circulator,
marginal
MO : raport G/E 3/1 (* anemii
hemolitice - raport inversat)
 Seria trombocitarã
Precursor: megakarioblast Produs final: TROMBOCIT
Etape: (1) megakarioblast  (2) megakariocit  (3) trombocit

1 megakariocit  4000 trombocite

Duratã megakariopoiezã: ~ 10 zile

Duratã de viaţã trombocit: ~ 7 zile in circulaţie

Megakarioblast: - suferã progresiv replicare nuclearã cu

endomitoze 
 se dubleazã materialul nuclear şi citoplasma
Megakariocit: - celulã gigantã, cu multinucleu (16 - 32 nuclei
- formare:Trombocitelor prin fragmentarea citoplasmei – “scuturare”
 Trombocit: - celulã maturã anucleatã, dimensiuni ~ 4 µ,
- structurã: membranã cu R glicoproteici I-IX, citoplasmã cu granule
 (serotoninã, factori procoagulanti)
- roluri: hemostaza primara, infl., remaniere plãgi
 Seria monocitarã
 Celula cap sere: monoblast Produs final: MONOCIT
 Etape: (1) promonocit  (2) monocit tânãr  (3) monocit adult
(nucleu faldat “in steag”)
 Durata de viaţã în circulaţie: ~ 20 – 24 ore
 Apoi se cantoneazã în ţesuturi  macrofag tisular

 Rolurile monocitelor: RI, inflamaţie, procese specifice

 Hematopoieza
 Funcţie fagocitarã: esteraze (coloratii
specifice), lizozim (* lizozim seric/urinar –marker proliferãri)
 Sistemul monocito-macrofagic / tipuri de macrofage:
 MØ ggl limfatici  celule Kupffer
 Celule mezangiale – R  Celule Langerhans (piele)
 Microglia SNC  MØ splenice
 MØ seroase perit., peric., pl.  MØ medulare
 MØ alveolare
 Seria limfoidã
 *Celule greu de identificat morfologic.
 Celula cap serie: limfoblast Produs final: LB, LT, NK
 LBRIU  secreţie Ig (Ac): neutralizare, opsonizare, activare C

 5 – 10% din populaţia limfocitarã în sângele periferic

 Ontogeneza seriei LB: majoritar în MO;

 exprimã Ig pe suprafaţã- marker

 Element final = plasmocit:

 celulã ovalã, nucleu rotund, excentric, cromatinã în “roatã

dintaţã”,citoplasmã intens bazofilã
 localizare: ggl. limfatici, MO
 Markeri imunologici:

 prezenţa Ig pe suprafaţa celularã

 CD 79a: marker timpuriu; leucemii acute
 CD 20: marker de maturitate; dispare pe plasmocit
 Seria limfoidã

LT ~ 60 – 70 % din limfocitele circulante în sângele periferic

 LTh CD 4
 LTcs CD 8
 LT  organ majoritar de limfopoiezã (timus)

 rol în ordonarea şi reglarea rãspunsului imun

Markeri = Tcell Receptor ancorat pe suprafaţa LT (R tip IG):

 CD 3  de suprafaţã pt. celule mature

 citoplasmatic pt. celule imature
 CD 7, CD 2, CD 5
 CD 4, CD 8 – etapa maturitãţii
TDT – marker de celulã stem unipotentã limfoidã, de
absolutã imaturitate
Bolile celulei stem
Celulastem  afectarea ei determină
afectarea tuturor seriilor
blocaj total (maturatie+diferențiere): leucemii
acute
 hematopoeza displazicã: sd. Mielodisplazice
hematopoeza proliferativă cu pastrarea
diferențierii pe serii: sdr. Mieloproliferative
cronice