Elemente figurate sanguine

Eritrocitele

HEMATOPOIEZA
Definiţie

Hematopoeza = procesul de formare al elementelor figurate ale sângelui:

Implica procese de:

• proliferare

• diferenţiere

• trecere în circulaţie

- cuprinde:

• eritropoieza = formarea eritrocitelor

• leucopoieza = formarea leucocitelor

• trombocitopoieza = formarea trombocitelor

HEMATOPOIEZA
Sediu

Măduva roşie hematogenă

- celule stem hematopoietice,

- stromă reticulo-vasculară (celule stromale,

ţesut adipos, fibrocite, ţesut conjunctiv extracelular, sinusoide vasculare).

Celulele hematopoietice - 3 mari grupe:

1. Celule stem pluripotente

2. Celule progenitoare hematopoietice

3. Celule ale liniilor sanguine

HEMATOPOIEZA
Celule hematopoietice

1. Celule stem pluripotente (CSP)

1
= celule de origine ale tuturor liniilor sanguine

- au capacitate de autoregenerare şi diferenţiere

2. Celule progenitoare hematopoietice

- iau naştere din CSP

- au capacitate - limitată de autogenerare

- mai restânsă de diferenţiere

- celule progenitoare mieloide din care se vor putea forma:

- Eritrocite

- Leucocite (N, Eo, B, Mo)

- Trombocite

- celule progenitoare limfoide: Limfocite B şi T

3. Celule ale seriilor sanguine

- în diverse stadii de maturaţie

HEMATOPOEZA

FIZIOLOGIA SERIEI ERITROCITARE

ERITRON

= totalitatea elementelor masei eritrocitare (CSP ® eritrocit îmbătrânit, care este eliminat din
circulaţie).

= 99% din masa elementelor figurate (1% = L, T).

- constituit din 3 mari compartimente:

1. Compartimentul de generare

= elementele imature de la nivelul MRH

(CSP, proeritroblaşti, eritroblaşti, reticulocite)

® 5 – 7 zile

2. Compartimentul circulant

= elementele din torentul sanguin: E mature şi un nr. ¯ de reticulocite (5-15‰)(îşi exercită

funcţiile)

®100-120 zile

2
3. Compartimentul de distrugere

= eritrocitele îmbătrânite şi modificate morfofuncţional

- în splină, în ficat şi MRH.

ERITROPOIEZA

1. înainte de naştere

ERITROPOIEZA

2. după naştere

 imediat postnatal: măduva hematogenă în toate oasele

 treptat, măduva hematogenă se restrânge:

- până la 18 ani: în epifizele proximale humerus, femur şi tibie, oase scurte şi plate.

la adult: în oasele scurte şi plate (coxale, stern, corpurile vertebrelor, oasele late ale craniului). În
celelalte oase: măduvă galbenă nehematogenă

(ţesut adipos).

ERITROPOIEZA

ERITROPOIEZA
Maturarea eritrocitelor-caracteristici

 reducerea dimensiunii

 creşterea volumului citoplasmatic + reducerea bazofiliei citoplasmei,

 reducerea dimensiunii nucleului ® expulzia lui. Durata de evoluţie CSP - reticulocit = 5 - 7

zile.

 Producţia eritrocite/zi = Distrugere eritrocite/zi = 25 ml

= 50 ml sânge.

ERITROPOIEZA
elemente necesare eritropoiezei

 Proteine

 b. Minerale: fier, cupru, cobalt, zinc

 c. Vitamine: B12, acid folic, B6, C

Substanţe necesare eritropoiezei Fierul

Fierul din organism = 4 g ® 3 compartimente:

3
1. Compartimentul sanguin (65%):

- în eritrocite, sub formă de Hb

- în plasmă (legat de transferină; = 60-150 microg/dl)

2. Compartiment de depozit (30%)

- în splină, ficat, măduvă hematogenă - 2 forme:

- feritina, compus hidrosolubil, eliberează uşor Fe 3+;

- hemosiderina = feritină parţial degradată; conţine fier greu mobilizabil.

3. Compartimentul tisular (5%)

- în muşchi, sub formă de mioglobină (4%)

- în structura enzime (citocromi, peroxidaze etc.)(1%)

Substanţe necesare eritropoiezei MINERALE- Fierul

Necesarul de fier

= 1 mg/zi, asigurat de aportul alimetar uzual;

- necesar în stări fiziologice (sarcină, cicluri menstruale )

Aportul de fier

- dietă normală = 10 mg/zi (se abs. 5 - 10%)

- fierul rezultat din hemoliza normală.

Pierderile fier

(prin păr, piele, urină, scaun) = 1 mg/zi

Metabolismul, transportul si depozitarea fierului

Metabolismul şi transportul fierului în plasmă

Metabolismul, transportul si depozitarea fierului

Reglarea aportului de fier

Substanţe necesare eritropoiezei - Fierul

Utilizare

 Majoritatea celulelor, inclusiv precursorii eritrocitari din MH (normoblaştii) au receptori

pentru transferină.

 Depozite de fier din organism = ficat, splină şi MH (cel. SRE)

4
Carenţa de fier

Þ anemie feriprivă microcitară hipocromă

(E, Ht, Hb, DEM, VEM, IC ¯)

Substanţe necesare eritropoiezei- alte minerale

Substanţe necesare eritropoiezei

Vitamina B12

= vitamină hidrosolubilă sintetizată exclusiv de microorganisme

- Principala sursă: alimentele de origine animală.

Necesar = 2-5 mg/zi

Aport – exclusiv alimentar

(dietă normală=5-30 mg/zi - se abs. 1-5 mg/zi).

Absorbţia

- condiţionată de prezenţa factorului intrinsec al lui Castle (FI) = glicoproteină sintetizată de

celulele parietale gastrice 

Substanţe necesare eritropoiezei

Vitamina B12

Substanţe necesare eritropoiezei

Vitamina B12

Substanţe necesare eritropoiezei

Vitamina B12

Roluri în reglarea eritropoiezei:

·  induce sinteza de ARN şi ADN

· activează formarea, creşterea şi maturarea E

· participă la transformarea acidului folic în acid tetrahidrofolic = forma activă a acidului folic.

Deficitul de vitamina B12 – în:

- gastrite atrofice, rezecţie gastrică (prin deficit de FI)

- afecţiuni ale ileonului terminal (cu reducerea absorbţiei)

- parazitoze (captare B12 de către parazit).

Þ anemie macrocitară hipercromă (pernicioasă sau Biermer) (E, Ht, Hb ¯, DEM, VEM şi IC).

Substanţe necesare eritropoiezei

5
ACID FOLIC (necesar 100 MICROG/ZI)

Forma activă: acid tetrahidrofolic (FH4)

Roluri în:

 - sinteza purinelor şi pirimidinelor necesare formării ADN, ARN

 - stimularea proliferării, diferenţierii şi maturării E.

VITAMINA B6 (necesar 3-5 mg/zi)

Roluri: - indispensabilă pentru sinteza Hb

      - favorizează absorbţia intestinală a vitaminei B12.

Substanţe necesare eritropoiezei

Vitamina E (tocoferol)(20 mg/zi)

Roluri:

- factor antioxidant (ex. previne oxidarea vitaminei C)

- menţine fierul în forma Fe2+ Þ favorizează abs. intestinală.

Vitamina C (acidul ascorbic)(50-75 mg/zi)

Roluri:

- reduce Fe3+ în Fe2 Þ favorizează abs. intestinală

- transformarea acidului folic în acid tetrahidrofolic (FH4)

- agent reducător al methemoglobinei

Reglarea eritropoiezei
Eritropoietina

1. Eritropoietina:

= GP sintetizată de rinichi (90%) de catre celule interstitiale peritubulare si intr-o mica proportie de
hepatocite

- producţia depinde de concentraţia tisulară a O2:

® hipoxia - ef. stimulator

® hiperoxia – ef. inhibitor

6
- senzorul pentru O2 = proteină hem renală cu două forme:

  - formă activă (dioxi), în caz de hipoxie Þ eritropoietina    

- formă inactivă (oxi), în caz de hiperoxie Þ ¯ eritropoietina

Efecte: creşte masa eritrocitelor circulante prin:

- stimularea proliferării CFUE

- stimularea diferenţierii precursorilor eritrocitari şi scurtarea timpului de maturare

- favorizarea încărcării cu Hb a reticulocitelor Þ E mature

- activarea eritrodiabazei

Reglarea eritropoiezei
Eritropoietina

Mecanism: legare de receptor membranar de tip tirozinkinazic localizat pe membrana precursorilor

eritrocitari.

Factori care influenţează sinteza de eritropoietină:

• capacitatea de transport a O2 la ţesuturi:

Ex. transport oxigen ¯ (ex. anemie, ¯ irigaţiei tisulare, ¯ volumului sanguin) Þ eritropoieza
prin mecanism de feedback

• hormoni:

·   cu efect inhibitor: estrogenii

·   cu efect stimulator: androgenii,

catecolaminele,

glucocorticoizii,

hormonul de creştere (STH),

hormonii tiroidieni

Reglarea eritropoiezei
Alţi factori

Factorul celulei stem (SCF)

= citokină care stimulează CSP şi induce diferenţierea, proliferarea şi maturarea precursorilor

eritrocitari.

·  Factorul de stimulare a coloniilor de granulocite şi macrofage (GM-CSF)

= citokină care stimulează CSP şi induce diferenţierea, proliferarea şi maturarea de granulocite şi

7
macrofage, dar şi a precursorilor eritrocitari.

·   Interleukina-3 (IL-3)

- stimulează CSP, inducând diferenţierea, proliferarea şi maturarea precursorilor eritrocitari.

CINETICA
ERITROCITELOR

1. Formarea eritrocitelor (eritropoieza)

2. Perioada de eritrocit circulant funcţional

= 100-120 zile, perioadă în care sunt îşi realizează funcţiile şi sunt supuse la numeroase solicitări
funcţionale:

 străbat zilnic 1-1,5 km

 îşi modifică forma la trecerea prin capilare (fusiforme) şi se deplasează în fişicuri

 stagnează în vasele sanguine sinuoase (ex. circ. splenică)

 transportă gazele respiratorii O2 şi CO2

 participă la menţinerea constantă a pH-ului sanguin (prin sistemul tampon al

hemoglobinelor)

 sunt influenţate de factori extraeritrocitari (pH, substanţe toxice), care le pot modifica
morfo-funcţional (ex. acidoza/alcaloza determină /¯ volumului eritrocitar).

CINETICA
ERITROCITELOR

3. Distrugerea eritrocitelor (hemoliza fiziologică)

Solicitările mecanice şi chimice

 epuizare energetică şi enzimatică a E

 E senescent, rigid, lipsit de plasticitate

Þ E este îndepărtat din circulaţie, prin eritrofagocitoză.

Normal, sediile principale ale hemolizei sunt:

- Splina - cu caracteristici funcţionale care accentuează sechestrarea eritrocitelor (sinusoide mai

înguste decât în alte zone).

- Ficatul (debitul sanguin - de 6 ori mai decât la nivelul splinei).

Imbatranirea eritrocitelor

Eritrocitele imbatranite prezinta:

8
1. Alterarea compozitiei si permeabilitatii membranare

(↙H₂O, K⁺,Ca²⁺, esteri fosforici , grupari sulfhidril, ↗Na⁺,↗ vascozitaii citoplasmatice)

2. Metabolism celular alterat

 (↙glicoliszei ↙ATP, ↙2,3 DPG, ↙lipide, ↙ acizi grasi liberi, ↙activitatii enzimatice – hexokinaza,
aldolaza, piruvatkinaza, G-6-Pdehidrogenase, methHbreductase)

3. ↗[ methHb ]

Hemoliza

Hemoliza = ruperea eritrocitelor cu eliberarea hemoglobinei in lichidul inconjurator

- Extravasculara (90%) cand hematiile sunt fagocitate de macrofages in splina, ficat si

maduva osoasa

-Intravasculara (10%), cand ruperea hematiilor se produce in circulatie.

Hemoliza extravasculara

In interiorul macrofagelor, hemoglobina este desfacuta in globina si aceasta in AA constituenti ce

vor fi folositi la noi sinteze proteice

Inelul porfirinic al hemului este oxidat sub actiunea hemoxigenazei microzomale rezultand
biliverdina si (Fe3+).

Fierul poate fi transportat in plasma prin canale ionice. In plasma se leaga de apotransferina
formand transferina sau poate fi depozitat in celule sub forma de feritina (legat de apoferitina)

Biliverdina este redusa sub actiunea biliverdin reductazei la bilirubina neconjugata, insolubila in
apa, care trece in plasma unde prin legarea de albumine este transportata astfel la hepatocite.

Hemoliza extravasculara

Hemoliza intravasculara

Ruperea membranei eritrocitare in interiorul vaselor de sange determina eliberarea hemoglobinei in

plasma.

hemoglobina (un tetramer) se desface in dimeri de hemoglobina in plasma.

Dimeriii liberi de hemoglobina se leaga de haptoglobina (o α-2 globulina produsa In ficat).

Haptoglobina se satureaza imediat la o concentratie de hemoglobina de 150 mg/dL)

9
Dimeri de hemoglobina aflati in exces in plasma sunt filtrati la nivelul glomerulului renal producand
hemoglobinuria

Hemoliza Intravasculara
Dimerii de hemoglobina ramasi in circulatie sunt oxidati la methemoglobina care disociaza in hem
liber si lanturi de globina .

free hem- ul oxidat (met-heme) se leaga de hemopexina ( o β-globulin, Hpx)

Complexele de met-heme si hemopexina (met-heme/Hpx) sunt preluat e pe un receptor de pe

membrana hepatocitelor si a macrofagelor din splina, ficat si maduva hematogena.

Complexele hemoglobin/haptoglobina sunt preluate de hepatocite si macrofage intr-o masura mai

mica .

Hemoliza intravasculara

In macrofage:

Hemoglobina disociaza in hem si globina .

globinele sunt desfacute in AA, reutilizabili pentru noi sinteze proteice .

hemul este oxidat de hemoxigenaza si formeaza biliverdina si fier .

Fierul e transferat pe apoferitina din plasma sau depozitat in celule ca feritina .

biliverdina e degradata la bilirubina neconjugata sub actiunea biliverdin reductazei.

Hemoliza intravasculara

Bilirubina neconjugata este eliberata in plasma unde se leaga de albumine de unde va fi preluata de
hepatocite prin intermediul unui receptor de haptoglobina

In cazul hemolizei intravasculare cresterea conncentratiei bilirubinei se face pe seama bilirubinei

neconjugate, indirecte.

Este neobisnuit ca hemoliza intravasculara sa se produca singura de obicei fiind acompaniata de cea
extravasculara

Consumul de haptoglobina in timpul hemolizei intravasculaare determina scaderea concentratiei

serice a acestei proteine fiind marker al anemiei hemolitice prin hemoliza intravasculara.

Hemoliza intravasculara

Eritrocite-caracteristici morfo-funcţionale

3. Proprietatile eritrocitelor

1. Plasticitate = proprietatea E mature de a -şi modifica forma la trecerea prin capilare cu diametru <
diametrul eritrocitar.

10
2. Plachetarea = prop. E de a se deplasa în fişicuri la nivelul capilarelor.

3. Rezistenţa globulară = rezistenţa E la solicitări mecanice, chimice, biol.

- Uzual: RG în soluţii cu hipotonicitate progresiv crescândă.

 - Normal:

RG min. (hemoliză incipientă) = 0,40-0,44 g% NaCl,

RG max. (hemoliză totală) = 0,32- 0,28 g% NaCl.

Plasticitatea E

Plachetarea E

Rezistenta globulara

Rezistenta globulara

3. Proprietatile eritrocitelor

4. Sedimentarea = proprietatea E lăsate în repaus de a sedimenta în virtutea gravitaţiei (recoltare pe

anticoagulant)

- Normal:

VSH = 1-10 mm/h la femei;

2-13 mm/h la bărbaţi

0,5 - 1 mm/h la nou-născut.

5. Scintilaţia = proprietatea E de a reflecta razele de lumină

4. Structura eritrocitelor

Membrana eritrocitară - particularităţi:

- cu Ag de suprafaţă şi receptori membranari

- strat mijlociu lipidic foarte mobil Þ asigură plasticitatea

- strat intern - asigură rezistenţa, forma E

Compoziţie:

 60% apă

 33-35% Hb

 5-7% alte substanţe:

2% enzime (cu rol în ciclul glicolitic, şuntul

11 pentozo-fosfaţilor, enzime de apărare împotriva acţiunilor oxidative)

pompe ionice (pompa Na+-K+, pompa de Ca+)

schimbător Cl-/HCO3-
Fiziologia hemoglobinei

Hemoglobina = element esenţial pentru realizarea funcţiei respiratorii a E

= 95% din proteinele solubile ale eritrocitului

- Sinteză: în cel. tinere nucleate ale seriei roşii din MRH: eritroblast bazofil, policromatofil şi oxifil - ¯
în reticulocit.

A. Structura Hb

= cromoproteină porfirinică care conţine fier – din:

4 molecule de hem (cu 1 atom de Fe2+ - leagă O2, CO2)

4 catene polipeptidice (globine).

Hemul = partea fiziologic activă

= fero-protoporfirină IX: atomul de Fe ® în centrul inelului

Porfirinic; - fierul heminic = Fe 2+

Globina

= tetramer din 4 lanţuri pp., două câte două identice.

- fiecare lanţ pp are ataşată o grupare hem la ext. moleculei

Hemoglobinele fiziologice

Hb embrionare

- sintetizate din săptămâna a 3-a de viaţă embrionară

- există 3 Hb embrionare (Hb Gower 1, 2 şi Hb Portland)

Hb fetală (HbF)

- înlocuieşte Hb embrionare ® din luna a 3-a de gestaţie

= principala Hb din cursul dezvoltării fetale (a2g2)

- la naştere = 70-80% din totalul Hb, apoi sinteza ¯ rapid

Hb de tip adult

- sinteza începe din perioada fetală, după naştere înlocuiesc rapid HbF

12
- la adultul normal există: 97-98% HbA1 (a2b2)

2-3% HbA2 (a2d2)

sub 1% HbF (a2g2)

Hemoglobine patologice

- peste 150 variante de Hb patologice, rezultate prin:

substituirea unuia/mai multor AA din lanţurile globinice

lipsa unuia sau mai multor AA.

Anomaliile structurale ale moleculei de Hb Þ modificarea proprietăţilor fizico-chimice şi funcţionale

ale Hb.

Ex. înlocuirea restului glutamil cu un rest vanil în poziţia 6 a lanţului b din molecula de HbA1 Þ
hemoglobina S. Clinic: eritrocite în formă de seceră şi predispoziţie la hemoliză (anemie falciformă
sau drepanocitoză).

Drepanocitoză

METABOLISMUL ERITROCITAR

Calea Embden-Mayerhof (glicoliza anerobă)

Importanţa căii glicolitice

1. formare 2 molecule de ATP/1 mol de glucoză, în două trepte:

(1) 1,3-DPG ® 3-PG;

(2) acid fosfoenol-piruvic ® acid piruvic

2. formarea de NADH (folosit de sist. methemoglobin reductazic)

3. formarea 2,3-DPG (care favorizează cedarea O 2 la ţesuturi).

Ciclul Rappaport-Luebering (sau ciclul 2,3-DPG).

Fiziologia sistemelor reducătoare

eritrocitare

- Oxidarea Hb Þ trecerea Fe2+ în Fe3+ Þ formare MetHb

Normal: sub 2% MetHb

(deoarece este redusă pe cale enz.+ neenz.)

Patologic:

- MetHb Þ culoare brună a sângelui

13 -

-
MetHb > 15%: cianoza (cul. albastră tegumente)

în: intoxicaţia cu nitriţi, nitraţi,

adm. medicam. oxidante (nitroglicerină)

Sistemele reducătoare eritrocitare sunt:

1. Sistemul methemoglobin reductazic

2. Glutationul redus

3. Albastrul de metilen

4. Vitamina C

Funcţiile eritrocitelor
1. Funcţia de transport a O2 şi CO2

La nivelul plămânilor au loc

Funcţiile eritrocitelor
1. Funcţia de transport a O2 şi CO2

Transportul O2

     dizolvat fizic în plasmă (1%); proporţional cu PO 2 .

     combinat cu hemoglobina (99%).

  - Reacţia Hb cu O2 : rapid, fiecare atom de Fe2+ al grupărilor hem poate fixa o moleculă de O2,
fără modificarea valenţei Fe2+ Þ = oxigenare

- Fixarea şi eliberarea O2 de pe molecula de Hb are loc succesiv, cu viteză progresiv

crescândă

Factorii care influenţează afinitatea Hb

pentru O2

Funcţiile eritrocitelor
1. Funcţia de transport a O2 şi CO2

FIZIOLOGIA INTERACTIEI O2-HEM

Hemoglobina poate lega O2 numai cand ionul de fier se afla in starea de Fe 2+ .

Aceasta interactie trebuie sa fie pe deplin reversibila permitand in mod repetitiv legarea si
eliberarea O2

Pentru acest deziderat mediul asigurat prin prezenta globinei este esential

Doar cand hemul este parte a Hb, interactia cu cei aprox. 20 AA face O 2 sa lege lax si reversibil Fe2+.

14 - histidina joaca un rol esential pt. ca:

-se leaga de Fe2+

- doneaza sarcinile negative care stabilizeaza complexul Fe 2+-O2 .

 - transmite, restului de tetramer Hb informatia ca o molecula de O 2 s-a legat de
2+
Fe .

FIZIOLOGIA INTERACTIEI O2-HEM

Afinitatea pentru O₂ a Hb depinde de starea sa tensionata (T) sau relaxata (R) care este influentata
de pO₂:

- cand pO₂ este mare, toate moleculele de Hb sunt in stare relaxata R avand o mare afinitate
pentru O₂

- cand pO₂ este zero toate moleculele de Hb sunt in stare T avand afinitate joasa pentru O₂

- la valori intermediare ale pO₂ exista un echilibru intre moleculele de Hb in stare T si R .

HEMOGLOBINA

• Oxihemoglobina

– -legata de oxigen

– - rosie

• Deoxihemoglobina

– - fara oxigen

– - rosu inchis.

• Carbaminohemoglobina

– 20% din dioxidul de carbon din sange se leaga de globina parte a hemoglobinei,
formand carbamino-hemoglobina.

Funcţiile eritrocitelor
1. Funcţia de transport a O2 şi CO2

Transportul CO2

1. Forma dizolvată fizic a CO2 (5%)

= partea difuzibilă - determină sensul şi mărimea difuziunii,

fixarea sub formă de carbamat/bicarbonat

2. Forma combinată cu proteinele plasmatice şi hemoglobina (4,5%).

CO2 fixat de grupările aminice ale:

15 - proteinelor plasmatice Þ carbamaţi

- Hb Þ carbHb
3. CO2 transportat sub formă de bicarbonat (90%)

- KHCO3 intraeritrocitar si NaHCO3 în plasmă.

În plasmă: o cantitate¯ CO2 se hidratează spontan ÞH2CO3 ® HCO3- + H+

Funcţiile eritrocitelor
1. Funcţia de transport a O2 şi CO2

Controlul formării şi eliberării CO2 de pe Hb ®

gradul de oxigenare al Hb (efect Haldane): O2 tinde

să elibereze CO2.

- la ţesuturi: elib. O2 de pe Hb favorizează fixarea CO2

- la plămâni: O2 determină eliberarea CO2 din HbCO2

Curba de disociere-fixare a CO2

- este influenţată de PCO2 şi de saturaţia în O2 a Hb.

- nu atinge platou; creşterea progresivă a PCO2 Þ ↑cantitatea de CO2 dizolvată în plasmă Þ nu

există pct. de saturaţie

- sângele arterial - curbă de fixare-disociere a CO 2 mai deprimată faţă de cea a sângelui venos
(explicaţie: eritrocitele cu oxiHb pot fixa mai putin CO2 ).

- La ţesuturi: fixarea CO2 se face uşor datorită PO2¯ şi a pH-ului mai acid.

- La plămâni cedarea CO2 este determinată de PO2 şi pH ceva mai alcalin.

Funcţiile eritrocitelor
2. Rolul eritrocitelor în menţinerea EAB

Prin:

- sistemele tampon eritrocitare: HbK/HbH, HbO 2K/HbO2H, care asigură ¾ din capacitatea
tampon a sângelui

- fixarea CO2 sub formă de HbCO2

- creşterea capacităţii tampon a plasmei (NaHCO 3), ca urmare a fenomenului Hamburger

ERiTROCiTE- alte functii

16