Curs 2: Originea, destinația și structura celulelor și

țesuturilor sistemului imunitar

Maduva osoasa
Celulele stem
Eritropoieza
Granulocitopoieza
Eozinofilele
Bazofilele
Neutrofilele
Limfopoieza
Celulele Natural Killer
Monocitele
Celulele dendritice
Timusul
Nodulii limfatici
Splina
Tesutul limfoid asociat musoaselor (MALT)
Circulare si Recirculare

MADUVA OSOASA
Maduva osoasa reprezinta aproape 5% din greutatea totala a corpului si este responsabila de procesul
de formare al celulelor sanguine la adulti (hematopoieza)
De asemenea, ofera un micromediu necesar pentru maturarea limfocitelor B si formarea de celule pre-T
(limfopoieza)

CELULELE STEM
Toate celulele sanguine provin din celulele stem hematopoietice pluripotente nediferentiate (PHSC),
care pot fi gasite la embrionii de mamifere, mai intai in ficat si apoi in splina.
Celulele stem (CS) pluripotente sunt CD34+ si reprezinta mai putin de 0,1% din toate celulele din
maduva adultului.
Celulele stem au capacitate proliferativa limitata dar prezinta potential de diferentiere catre toate
tipurile de celule apartinand liniei mieloide (eritrocite, granulocite, monocite si trombocite) sau limfoide
(celulele T si B).
Prin diviziunea unei celule stem rezulta doua celule fiice care mai departe pot functiona si ele ca celule
stem sau se orienteaza pe una din caile de diferentiere (mieloida sau limfoida)

Celula stem multipotenta=> -celule precursoare limfoide NK => celula T,B,NK

-celule precursoare mieloide commune => celule precursoare
granulocite/monocite
=>cel. prec. megacariocite/eritrocit
Daca o celula fiica (daughter cell-DC) se orienteaza pe calea diferentierii, ea se transforma in celula
formatoare de colonii mieloida-CFC-My (colony forming unit-spleen - CFU-S) sau celula formatoare de
colonii limfoida- CFC-Ly (colony forming unit-lymphoid - CFU-Ly) cu caracter multipotent.

Pe parcursul diferentierii, celulele precursoare isi pierd caracterul multipotent si devin celule unipotente
care mai departe se maturizeaza catre oricare din celulele din sangele periferic.

Celula precursoare pierde treptat capacitatea de auto-reinnoire si apoi capacitatea de a se divide

comportandu-se aproape ca un fenotip matur.

Pt. diferentierea si maturarea lor, celulele stem depind de un micromediu specific dar si de numerosi
factori de crestere glicoproteici care actioneaza in diferite stadii controland astfel tipul de celule
precursoare, precum si viteza lor de formare. Unii dintre acesti factori de crestere cum ar fi Factorul
Celulei Stem (Stem Cell Factor - SCF) si interleukina-7 (IL-7) sunt secretati de catre celulele stromale ale
maduvei osoase, dar cei mai multi sunt produsi in alta parte si transportati la maduva prin fluxul sanguin
(endocrin).

ERITROPOIEZA
Eritropoieza incepe atunci cand, sub influenta eritropoietinei (EPO) sintetizata in cortexul renal,
Interleukinei-3 si factorului de stimulare al coloniilor granulo-monocitare (GM-CSF), o celula
formatoare de colonii mieloide se diferentiaza catre celula formatoare de colonii eritrocitare de tip burst
(BFU-E) si apoi catre celula formatoare de colonii eritrocitare (CFU-E).

Din CFU-E se diferentiaza precursorul seriei eritrocitare: proeritroblastul.

In conditii normale, in fiecare zi sunt produse 2,5x1011 eritrocite.

Succesiunea evenimentelor in procesul de maturare este urmatoarea: proeritroblast -> eritroblast

bazofil -> eritroblast policromatofil -> eritroblast ortocromatofil -> reticulocit -> eritrocit.

Pe parcursul maturarii, dimensiunile celulei scad (de la 20-23µ), nucleul se condenseaza si apoi in stadiul
de reticulocit este expulzat din celula si aceasta devine eritrocit matur de 6-7 µ.

Aceste evenimente de maturare au loc in jurul macrofagelor, care asigura unii din factorii de crestere
necesari si fagociteaza nucleele expulzate.

Evaluarea eritropoezei
Er = 4 – 6 x 106/μl
Hb = 12 - 16 g/dl
Ht = 40 – 52%
VEM = 80 – 100 fl
HEM = 26,5 – 34 pg
Ret = 0,5 – 2% din totalul eritrocitelor

Ret ↑ = anemie regenerativa (raspuns medular adecvat)

Ret ↓ = anemie hiporegenerativa (raspuns medular inadecvat)
GRANULOCITOPOIEZA
Granulocitopoieza reprezinta producerea a trei tipuri de granulocite (neutrofile, eozinofile, bazofile)
rezultate prin diferentierea celulei formatoare de colonii mieloide.

Celulele mature sunt denumite dupa coloratia granulelor lor specifice.

Din CFC-My se diferentiaza => celula formatoare de colonii granulomonocitare (CFC-GM), celula
formatoare de colonii eozinofile (CFC-Eo), celula formatoare de colonii bazofile (CFC-Baso).

Din CFC-GM rezulta celula formatoare de colonii neutrofile (CFC-N) si celula formatoare de colonii
monocitare (CFC-M)

Din celulele cap de serie (CFC-Eo, CFC-Baso si CFC-N) rezulta celula precursoare (mieloblastul) care mai
departe se matureaza trecand prin urmatoarele stadii: -> promielocit -> mielocit -> metamielocit ->
celula matura.

Neutrofilele

In procesul de maturare, neutrofilele necesita GM-CSF, IL-3 si factor stimulator al coloniilor granulocitare
(G-CSF). Spre deosebire de eozinofile si bazofile, CFC-M da nastere la o celula formatoare de colonii
granulomonocitare (CFC-GM) care, in functie de nivelul de granulocite si de factorul de stimulare al
coloniilor de macrofage din mediul inconjurator, se poate diferentia intr-o celula formatoare de colonii
neutrofile (CFC-N) sau celula formatoare de colonii monocitare (CFC-M).

Neutrofilele reprezinta 60%-70% din totalul celulelor albe din sangele periferic.

Granulele lor specifice contin fosfataza alcalina, lizozim, lactoferina, colagenaza fagocitara si de tip IV.
Acestea sunt cele mai timpurii celule fagocitare care apar intr-o infectie bacteriana si sunt un element
constitutiv proeminent al raspunsului imun celular.

Eozinofilele

Eozinofilele necesita in procesul de maturare GM-CSF, IL-3 si IL-5.

Ele reprezinta 2-4% din celulele albe din sangele periferic.
Granulele lor specifice contin o serie de factori, inclusiv histaminaza, fosfataza acida si proteina bazica
majora. Ele sunt importante in distrugerea parazitilor, fagocitarea complexelor antigen-anticorp si
combaterea nivelurilor histaminice in timpul reactiilor alergice.

Bazofilele

Bazofilele necesita in procesul lor de maturare GM-CSF, IL-3 si IL-4.

Ele reprezinta <2% din celulele albe din sangele periferic.
Granulele lor specifice contin histamina, heparina si factori chemotactici pentru eozinofile si neutrofile.

Ele sunt asemanatoare cu cel. mastocitare care participa la reactiile de hipersensibilizare mediate de IgE.
LIMFOPOIEZA
Limfopoieza reprezinta abilitatea CFC-Ly de a forma CFC-LyB sau CFC-LyT in maduva osoasa.

La indivizi imunocompetenti, in prezenta IL-7 si IL-3, celulele CFC-LyB din maduva se dezvolta in celule B
cu IgM. In continuare, maturarea acestor celule are loc in centrele germinale ale tesutului limfoid
secundar.

Celulele CFC-LyT devin celule pre-T care parasesc maduva osoasa si migreaza catre zona subcapsulara a
cortexului timusului unde prolifereaza si apoi se matureaza in profunzimea cortexului in celule CD3+4+
sau celule CD3+8+.

Astfel, maduva osoasa si timusul sunt considerate tesuturi limfoide primare, iar ganglionii limfatici,
splina, tesutul limfoid asociat intestinului si altele, sunt considerate tesuturi limfoide secundare.

In sangele periferic: 20% Limfocite B ;

80% Limfocite T => 60% LTh (CD4+) si 30% LTc (CD8+)
Raport LTh / LTc = 2

CELULELE NATURAL KILLER

Se dezvolta, de asemenea, in maduva si apoi se gasesc in sangele periferic, sinusoidele hepatice si

sinusoidele splenice dar nu in conductul limfatic toracic.
Reprezinta 5 – 10% din totalul limfocitelor

Markerul de suprafata caracteristic, care permite identificarea celulelor NK, este CD56.
Celulele NK apar devreme in infectii bacteriene, pot secreta interferon-y si pot ucide spontan unele
celule infectate viral si unele celule tumorale.
Ele raspund la IL-2 si se dezvolta independent de timus.

MONOCITELE

Monocitele se dezvolta din celulele progenitoare CFC-M sub influenta GM-CSF, IL-3 si G-CSF. Ele
reprezinta 3%-8% din leucocitele din sangele periferic.

Monocitele au in citoplasma numeroase granule azurofile (lizozomi) si pot parasi usor circulatia pentru a
da nastere la macrofage in aproape fiecare organ. Astfel, ele sunt sursa sistemului fagocitar
mononuclear din intreg organismul.

Ele sunt celule fagocitare mai potente decat neutrofilele sau eozinofilele si de aceea pot degrada bacterii
mai mari in interiorul fagozomilor prin formarea de peroxid de hidrogen, acid hipocloros si superoxid.

Ca raspuns la o incarcatura antigenica mare, ele pot fuziona si formeaza celule gigante.

Macrofagele exprima antigenele MHC de clasa a II-a si pot functiona ca celule procesatoare si
prezentatoare de antigen. Ca urmare a activarii lor, ele secreta citokine proinflamatorii IL-1, IL-6 si TNF.
CELULELE DENDRITICE

Celulele dendritice sunt celule derivate din maduva osoasa, specializate pentru prezentarea de antigene
celulelor T CD4+ sau CD8+, cu scopul de a initia un raspuns imun primar.

Aceste celule par a fi generate din celule CD34+ si necesita GM-CSF, TNF-α si posibil si TGF-β pentru
maturarea completa.

Celulele dendritice se gasesc in toate tesuturile limfoide unde au nume specifice. Pentru ca sunt extrem
de eficiente in prezentarea antigenelor, sunt numite si „adjuvantul naturii”.

 TIMUSUL
Timusul este un organ limfoid primar necesar in generarea celulelor imunocompetente CD3+4+ si
CD3+8+ implicate in raspunsul imun adaptativ.

Stroma timusului este compusa din celule epiteliale care provin din a treia punga faringiana a
embrionului. Parenchimul este alcatuit din timocite care, pentru maturare, sufera fie un proces de
selectie clonala pozitiv sau negative (<1%) fie sunt indepartate prin apoptoza (>99%).

Cea mai mare parte a procesului de eliminare a celulelor are loc in corticala timica in timp ce medulara
contine in principal celule mature.

Celulele B sIg+, celulele pre-T, monocitele, celulele NK si celulele dendritice care s-au dezvoltat in
maduva osoasa precum si celulele CD3+4+ si CD3+8+ maturate in timus, parasesc aceste organe
limfoide primare si migreaza prin sangele periferic in tesuturile limfoide secundare: ganglioni limfatici,
splina si tesutul limfoid asociat mucoaselor.

 NODULII LIMFATICI
Ganglionii limfatici (LN) sunt structuri incapsulate care sunt plasate strategic in tot organismul a.incat sa
poata intra in contact si sa filtreze antigenele si celulele din fluidul interstitial periferic si din limfa.
Toti limfoganglionii dreneaza in cele din urma in ductul toracic si de aici inapoi in sangele periferic.
In organism exista aprox. 550 de noduli limfatici reniformi cu diam. Intre 1-10mm. Hilurile lor contin vase
de sange si vase limfatice.
Limfoganglionii au doua circuite, limfatic si sanguin, care infiltreaza stroma laxa formata din colagen de
tip III si tip I.
Colagenul de tip III este dispus astfel incat sa formeze sinusuri limfatice ce sustin un parenchim format
din cellule imunocompetente T si B, precum si macrofage si alte cellule prezentatoare de antigen.

Aceste celule sunt localizate in:

CORTEXUL SUPERFICIAL: contine foliculii primari si secundari cu centri germinativi ce contin zone
luminoase si zone intunecate;
CORTEXUL PROFUND: contine venule postcapilare formate din celule endoteliale inalte;
MEDULARA: cu cordoanele medulare.
-Limfa patrunde intr-un ggl. prin vase limfatice aferente ce strapung suprafata capsulei formata din
colagen de tip I si se golesc in sinusul subcapsular. Limfa strabate apoi corticala, se infiltreaza in
sinusurile medulare si in final paraseste ganglionul la nivelul hilului prin vasele limfatice eferente.

-Artera hilului strabate zona medulara si cortexul profund si apoi formeaza o retea capilara in jurul
foliculilor din zona corticala superficiala. Aceste capilare dreneaza catre zona corticala profunda intr-o
retea de venule post-capilare (PCV) cu un endoteliu cuboidal foarte inalt. Pe masura ce strabat zona
medulara, celulele endoteliale ale venulelor se aplatizeaza treptat, se formeaza vene care parasesc
ganglionul la nivelul hilului.

-In venulele post-capilare (PCV) din corticala profunda circula celule T si B care adera la endoteliul PCV si
apoi patrund printre aceste celule in ganglion (diapedeza)

-Cele mai multe celule B migreaza in foliculii din corticala superficiala, in timp ce cele mai multe celule T
raman in corticala profunda. Celulele pot ramane in ganglion pentru o perioada nedeterminata sau pot
intra intr-un sinus limfatic si parasesc ganglionul prin intermediul unui vas limfatic eferent.

 SPLINA
=organ încapsulat format din tesut limfoid numit pulpa albă (white pulp-WP) care poate răspunde la
antigenele transmise prin sange, înconjurat de pulpa roșie (red pulp-RP).

In fiecare zi, prin splina circula mai multe limfocite decat prin oricare alt organ limfoid secundar.

Asemanator cu limfoganglionii, splina are o stroma formata din colagen de tip III și I (capsulă și
trabecule) care sustine parenchimul pulpei albe și un sistem sanguin sinusoidal format din cordoane de
tesut hemopoietic și țesut limfoid numit pulpa rosie, separate una de alta prin asa numita zonă
marginală.

Partea Pulpei Albe (WP) din jurul unei arteriole centrale este numita teaca limfoida periarteriolara
(periarteriolar lymphoid sheath-PALS) si contine in principal celule T, fiind analogul corticalei profunde
din limfoganglion. Intre periferia WP si zona marginala exista un sinus marginal umplut cu sange, care
primeste ramuri capilare din arteriola centrala. La acest nivel, celulele T si B parasesc circulatia splenica
si migreaza catre PALS sau foliculi.

Zona marginala contine macrofage si unele celule B cu memorie. Zona marginala si sinusul, functioneaza
ca puncte de intrare a celulelor B si T in WP si sunt echivalentul venulelor cu endoteliu inalt din ganglioni
doar ca sinusul marginal are celule endoteliale cu inaltime redusa. Celulele B si T pot migra din WP intr-
un cordon al RP prin canalele de legatura (bridging channels-BCs) din zona marginala.

Pulpa rosie (RP) contine sinusoide de sange cu macrofage asociate care formeaza cordoane celulare.
Unele cordoane ale RP contin granulocite, dar altele sunt in contact cu foliculii din WP si contin
plasmocite. Macrofagele sinusoidale distrug trombocitele si eritrocitele imbatranite. Arteriolele centrale
dreneaza direct in cordoanele RP sau in sinusuri si apoi in venele trabeculare.
  TESUTUL LIMFOID ASOCIAT MUCOASELOR (MALT)

Mucoasa epiteliala, lamina propria si submucoasa tracturilor g-i, respirator si genito-urinar contin celule
solitare sau agregate difuz, noduli primary solitari sau agregate de noduli secundari care pot deveni
incapsulati. Toate acestea = tesut limfoid asociat mucoasei (mucosal associated lymphoid tissue-MALT).

In timp ce cea mai mare parte a tes. limfoid difuz si agregat al MALT este responsabila de producerea de
IgA, cele mai multe limfocite intraepiteliale (IEL) sunt celule T CD8+ αβ (60%) sau γδ (40%). Se pare ca
celulele γδ pot reactiona la antigenele bacteriene. Epiteliul ce captuseste placile Peyer (PP) contine
celule specializate in transportul antigenelor numite celule M, care transporta antigenul luminal catre
limfocitele reactive subiacente.

De asemenea, multe din celulele activate in MALT raman sau se intorc in MALT. Astfel, celulele stimulate
in PP sau amigdale, care intra in ggl. limfatici mezenterici sau cervicali pentru o maturare ulterioara, la
reintrarea in circulatie, revin inapoi la nivelul MALT.

ORGAN LOCALIZARE EPITELIU

Amigdalele palatine Orofaringe Scuamos stratificat
Amigdalele faringiene Nasofaringe Pseudostratificat ciliat columnar
Amigdalele linguale Partea distala a limbii Scuamos stratificat
Placile Peyer Ileon Simplu columnar cu celule M
Apendicele Colon Simplu columnar
Tesutul limfoid asociat
bronhiilor-plamanului (BALT) Bronhii Respirator
Organe genitourinare Ureter, Vezica Tranzitional

CIRCULATIA SI RECIRCULATIA : Atat celulele T cat si celulele B circula si recircula permanent pe

traseul: sange - > limfa -> sange. Aproximativ 1-2% din celule sunt recirculate in fiecare ora. Cu toate
acestea, celulele NK se gasesc numai in sange, splina si ficat.

Intrebari:
Care sunt functiile principale ale maduvei osoase?
Care sunt caracteristicile celulelor stem?
Etapele eritropoiezei , Etapele granulopoiezei
Care sunt tipurile de granulocite din sangele periferic?
Prin ce se caracterizeaza neutrofilele si care este rolul lor in apararea imuna?
Prin ce se caracterizeaza eozinofilele si care este rolul lor in apararea imuna?
Prin ce se caracterizeaza bazofilele si care este rolul lor in apararea imuna?
Care sunt etapele limfopoiezei?
Care este rolul timusului?
Care sunt tesuturile limfoide primare si tesuturile limfoide secundare?
Care este rolul celulelor NK in apararea imuna?
Ce sunt celulele dendritice si care este rolul lor?
Ce reprezinta MALT? Enumerati cateva tesuturi limfoide de tip MALT