FIZIOLOGIA SERIEI

LEUCOCITARE
Leucocitele = elemente nucleate = 5000-9000/mm3

Variaţii ale numărului de leucocite

•Leucocitoză (>10000/mm3)
- fiziologic: la sugari, gravide
-patologic: în boli infecţioase şi inflamatorii, leucemie,
tumori

•Leucopenie (<4000/mm3)
- fiziologic: la vârstnici, în stări postinfecţioase
- patologic: în unele boli infecţioase (ex. febră tifoidă,
parotidită epidemică), afectarea măduvei hematogene (prin
radiaţii , medicamente, substanţe toxice)
Clasificare
• granulocite: neutrofile, eozinofile, bazofile
• agranulocite : monocite
limfocite

Formula leucocitară
Adult Copil - 1 an
Segmentate neutrofile 52 - 74% 25 – 40%
eozinofile 0 - 4% 1 – 4%
bazofile 0 – 1% 0 - 1%
Limfocite 25 – 35% 50 – 70%
Monocite 1 – 8% 1 - 8%
 FIZIOLOGIA SERIEI GRANULOCITARE
= precursori + celulelor adulte granulocitare N, Eo şi B existente în măduva
hematogenă, sânge şi ţesuturi.

GRANULOCITOPOIEZA
1. Etapele granulocitopoiezei
CSP

Celulă stem mieloidă

Unităţi formatoare de colonii (CFU)

CFU-GM şi CFU-G CFU-Eo CFU-B
pentru neutrofil pentru eozinofil pentru bazofil.
Aceste celule nu pot fi identificate din punct de vedere morfologic.
Mieloblast = celula granulocitară "cap de serie"
- are capacitate de proliferare şi diferenţiere

Promielocit = cu capacitate de proliferare şi diferenţiere

Mielocit = celulă cu capacitate de proliferare şi diferenţiere

micşorarea diametrului celular,
modificarea formei şi structurii nucleului,
granulaţii specifice.
Metamielocit = celulă mare , cu nucleu încurbat. şi citoplasmă roz cu granulaţii specifice (N, Eo, B)
Nesegmentat (N, Eo, B)

Segmentat = elementul final, matur al seriei

- N: nucleu polilobat, citoplasmă roz pal, granulaţii mici neutrofile.
- Eo: nucleu bilobat, granulaţii eozinofile în toată citoplasmă
- B: nucleu reniform, granulaţii bazofile mari, care acoperă nucleul
 CFU - GM
Neutrofil
segmentat
GM-CSF

CFU - G
Nesegmentat
G-CSF

Mielocit Metamielocit
Promielocit
© Mark Cunningham
 CFU - EOS

Eozinofil

IL - 5

Eos - mielocit Eos - metamielocit Eos - nesegmentat

Reglarea granulocitopoiezei
• Factorul de stimulare a coloniilor granulo-monocitare (GM-CSF)
= pp. produs de limfocite T, macrofage, CE, fibroblaşti
- stimulează creşterea + diferenţierea progenitorilor N, Eo şi Mo
• Factorul de stimulare a coloniilor de granulocite (G-CSF)
= polipeptid produs de macrofage, celule endoteliale, fibroblaşti
- stimulează formarea de colonii granulocitare (N)
• Interleukine
- IL-3 - produsă de Lf T; stimulează producţia de N şi Eo
- IL-4 - produsă de Lf T; stimulează producţia de B, Lf B&T
- IL-5 - produsă de Lf T; stimulează proliferarea şi diferenţierea şi
maturarea Eo, dar şi formarea Lf B&T
- IL-8 şi IL-9 - produse de Mo, N şi respectiv Lf T); stimulează
granulocitopoieza
• Hormoni: STH, PRL, TSH, h. tiroidieni şi androgenii - efect stimulator
ACTH, glucocorticosteroizii - efect de inhibare a Eo, Lf
GRANULOCITELE NEUTROFILE = 52-74%
= Φ = 10-15m, nucleu polilobat, citoplasmă roz pal cu granulaţii N.
Cinetica granulocitelor neutrofile - 3 etape:

1. Etapa medulară= 14 zile - 2 compartimente

• de proliferare (6 zile): mieloblast, promielocit şi mielocit.
• de maturare şi rezervă (6-8 zile): metamielocit, granulocit
nesegmentat şi segmentat.
2. Etapa sanguină = 6-9 ore - 2 sectoare
• Neutrofile circulante = 1/ 2
• Neutrofile marginale = celulele care aderă la endoteliul venular
3. Etapa tisulară = 4-5 zile
- după traversarea peretelui venulelor postcapilare prin diapedeză
- migrează mucoasele tractului respirator, digestiv, urinar, piele
(zone de maximă expunere a organismului cu mediul extern).
Funcţiile granulocitelor neutrofile
1. Fagocitoză
= funcţia principală, intervine în apărarea organismului contra
infecţiilor (= prima linie de apărare).
Atragerea N spre un focar inflamator cu exercitarea funcţiei - etape:
1) Atragerea (chemotaxia) - prin agenţi chemotactici sau
chemoatractanţi:
• bacterii şi produse bacteriene
• complexe antigen-anticorp
• produşi de degradare tisulară (ai colagenului şi fibrinei)
• enzime ale coagulării şi fibrinolizei
• mediatori ai inflamaţiei: leucotriene, PAF
2) Chemotaxia = mişcarea direcţionată către focarul inflamator
(prin emiterea de pseudopode pe direcţia de înaintare.
3) Marginalizarea şi aderarea granulocitelor de celulele endoteliale
de la nivelul venulelor postcapilare
4) Diapedeza = traversarea printre celulele endoteliale
5) Fagocitoza propriu-zisă - care cuprinde:
• Opsonizarea = fixarea agentului bacterian de opsonine (IgG sau fracţiunea C5)
din ser; favorizează ingestia bacteriei.
• Ingestia particulelor
- N emite pseudopode care înconjoară particula => veziculă citoplasmatică
digestivă (fagozom)
- lizozomii care conţin substanţe bactericide fuzionează cu fagozomul =>
fagolizozom => eliberarea enzimelor din lizozomi cu distrugerea agenţilor
bactrieni fagocitaţi.
• Digestia si bactericidia = distrugerea agentului ingerat
- mecanisme oxigen-dependente: prin RLO puternic bactericizi
- mecanisme oxigen-independente: sisteme bactericide neoxidante (proteaze,
lizozim, lactoferină)
2. Funcţie de secreţie
• transcobalamină-I (1-globulină care transportă vitamina B12)
• interleukine (ex. IL-1, cu rol în inducerea febrei)
• PG

Variaţii ale numărului de granulocite neutrofile

• Neutrofilie
- fiziologic: nou-nascut, gravide
- patologic: infecţii şi inflamaţii acute, leucemie granulocitară cronică, în
intoxicaţii cu substanţe toxice sau medicamente, în unele tumori
• Neutropenie
- în unele infecţii bacteriene şi virale, inclusiv septicemii, în cazul lezării
măduvei hematogene prin radiaţii, substanţe chimice toxice sau medicamente
GRANULOCITELE EOZINOFILE = 0-4%
= Φ 10-15m, nucleu bilobat, granulaţii Eo în toată citoplasma
Cinetica granulocitelor eozinofile - 3 etape:

1) Etapa medulară= 11 zile - 2 compartimente:

• compartimentul de proliferare (8 zile)
• compartimentul de maturare şi rezervă (3 zile)

2) Etapa sanguină = 3-8 ore

3) Etapa tisulară = câteva săptămâni

- începe după ce eozinofilele părăsesc circulaţia printr-un
proces de diapedeză
- sediile preferate = organele care au o suprafaţă de
contact cu mediul extern: piele, plămâni, tract gastro-
intestinal.
Funcţiile granulocitelor eozinofile
Fagocitoza - particularităţi:
• factorii care determină chimiotaxia eozinofilului sunt:
- complexele imune antigen-anticorp (deci eozinofilul are rol
mai mare în reacţiile imune)
- fibrina, enzime proteolitice, histamina
• fagocitoza urmează aceleaşi etape ca la neutrofile, dar ele au o
activitate bactericidă mai redusă decât N
• eozinofilele pot fagocita şi bacterii sau fungi, dar sunt mai
puţin atrase de acestea decât neutrofilele
• participă la distrugerea paraziţilor (chiar dacă nu îi poate
fagocita, eozinofilul se ataşează de aceştia şi eliberează la
exterior granulaţiile care conţin o substanţă cu puternică acţiune
citotoxică (proteina bazică majoră).
Variaţii ale numărului de granulocite eozinofile
• Eozinofilie
- în boli alergice (urticarie, astm bronşic alergic, rinite
alergice),
- în boli parazitare (ex. toxoplasmaoză, lambliază),
- în afecţiuni dermatologice (eczeme, psoriazis),
- în leucemia cu eozinofile
• Eozinopenie
- în condiţii de stress posttraumatic, după intervenţii
chirurgicale
GRANULOCITELE BAZOFILE = 0-1%
= Φ 10-15m, cu nucleu reniform, citoplasmă roz pal cu granulaţii mari
metacromatice, care acoperă citoplasma şi nucleul.
Cinetica granulocitelor bazofile
- Ciclul de viaţă al B - asemănător celui prezentat pentru
N, Eo
- În ţesuturi: piele, căi aeriene, tract gastro-intestinal,
membrane bazale epiteliale şi endoteliale.
Funcţiile granulocitelor bazofile
• Fagocitoză,
Fagocitoză dar la o scară mai redusă.
• Degranularea,
Degranularea cu eliberarea la exteriorul celulei a
numeroşi mediatori, fenomen cu importanţă în
patogenia/diagnosticul unor afecţiuni alergice + funcţie
chemotactică pentru N, Eo
Variaţii ale numărului de granulocite bazofile
• Bazofilie - în reacţii inflamatorii, reacţii alergice (ex.
urticarie), în leucemii acute şi cronice
SERIA MONOCITO-MACROFAGICĂ
= celule specilizate în apărarea organismului, care include:
• precursorii din măduva hematogenă
• monocitele din sânge = 1-8%
• macrofagele din ţesuturi
MONOCITOPOIEZA - Etapele monocitopoiezei
Celulă stem pluripotentă
Celulă stem mieloidă
CFU-GM, CFU-M
Monoblaşti = celulă cap de serie
Promonocite = celule mari, nucleu mare, rotund/ovalar
+ nucleoli
Monocite = celule cu Φ 10-15m, cu nucleu mare,
citoplasmă fumurie cu granulaţii fine, azurofile
 CFU - GM

GM - CSF
Monocit
M - CSF

CFU - M
Reglarea monocitopoiezei
• Factorul de stimulare a coloniilor granulo-monocitare (GM-CSF)
= produs de limfocite T, macrofage, CE, fibroblaşti
- stimulează creşterea şi diferenţierea Mo (dar şi a N, Eo)
• Factorul de stimulare a coloniilor de monocite (M-CSF)
= produs de macrofage, CE şi epiteliale, fibroblaşti
- stimulează formarea de colonii monocitare
+

• IL cu efecte asupra funcţiilor monocito-macrofagelor:

- IL-4 - este produsă de Lf T; stimulează producţia de B şi limfocite B şi
T, dar produce şi activarea macrofagelor
- IL-13 - este produsă de Lf; modulează morfologia şi activitatea
monocito-macrofagelor (influenţează exprimarea unor Ag de
suprafaţă, producţia celulară de citokine, activitatea inflamatorie).
Cinetica monocitelor - 3 etape:
1) Etapa medulară
- monoblast - monocit: 5 zile
2) Etapa sanguină = 3 zile - 2 compartimente
•central, circulant
•marginal: celule care vor migra în ţesuturi (prin diapedeză)
3) Etapa tisulară
- sub influenţa micromediului local - proces de postmaturaţie al Mo => macrofage: -
dimensiunile cresc de aproximativ 5 ori
- creşte capacitatea de fagocitoză
- Macrofagele fixe, tisulare = o populaţie heterogenă de celule
- Ex. celulele Kupffer din ficat
macrofagele alveolare din plămâni
celulele Langerhans din piele
celulele microgliale din creier
celulele mezangiale din rinichi, etc.
Funcţii
1. Apărare
= sistemul de apărare antimicrobiană (imunitate nespecifică)
- Macrofagele fagocitează atât microbi, inclusiv microbi intracelulari (ex. bacilul
tuberculozei), cât şi unele virusuri şi paraziţi cu dimensiuni accesibile macrofagelor.
2. Iniţierea răspunsului imun
- macrofagele funcţionează ca celule prezentatoare de antigen: inglobează antigenul şi îl
prelucrează, expunându-l apoi pe suprafaţa lor, ceea ce permite recunoaşterea
antigenului de către limfocitele T (care recunosc numai antigene prelucrate)
3. Modularea răspunsului imun
- macrofagele produc substanţe care stimulează producţia de limfokine (ex. IL-1, TNF) de
la nivelul limfocitelor T; limfokinele la rândul lor modulează activităţile macrofagelor
- macrofagele produc IL-1, care stimulează transformarea limfocitelor B în plasmocite
secretoare de anticorpi
 Expunerea de
fragmente
antigenice
Lizozomi
pe suprafaţă
⇓
Prezentare Ag
Pentru Lf

Fagocitoza
microb

Macrofag Degradare
agent
bacterian
sub
acţiunea
hidrolazelor
lizozomale

Fagozom
Fagolizozom
4. Fagocitoza elementelor figurate
- macrofagele de la nivelul splinei - rol în eritrofagocitoză. Îndepărtarea L şi T
alterate - prin mecanisme similare.
- macrofagele din măduvă şi ficat - rol în eritrofagocitoză
5. Funcţie secretorie şi de modulare a reacţiei inflamatorii
- secretă mediatori pro-inflamatori: PG, PAF, enzime proteolitice
- secretă IL-1 şi factorul de necroză tumorală (TNF) care provoacă febra
(acţiune asupra c. reglator al to din hipotalamus)
- secretă factori care stimulează formarea granulocitelor şi monocitelor (GM-
CSF, G-CSF, M-CSF), precum şi a limfocitelor (IL-1, IL-6, TNF)

Variaţii ale numărului de monocite

• Monocitoza - boli infecţioase (ex. endocardita bacteriană, tbc, febră tifoidă),
convalescenţă după boli inf. acute, neoplazii
• Monocitopenie - după corticoterapie, în aplazia medulară
SERIA LIMFOCITARĂ = 25 25-35
-35%
= componenta celulară majoră din ţesuturile limfatice
= celule mici/mijlocii/mari, în funcţie de gradul lor de maturare; nucleul mare, rotund, citoplasmă redusă, culoare albastru deschis.
!recirculă între sânge şi organele limfatice
Dezvoltarea limfocitului B
- Măduva hematogenă -> sânge şi limfă ->organe
limfoide periferice (ganglioni, splină)
- 2 etape
1. Etapa antigen-independentă
2. Etapa antigen-dependentă
1. Etapa antigen-independentă
CSP
IL-4
celulă stem limfoidă

celula progenitor B (cap de serie)

celula pre - B
IL-4
celula B imatură

celula B matură

Celula B matura părăseşte măduva hematogena , ajunge in sânge si limfa = celula B de repaus (naivă), unde va
întâlni Ag
1. Etapa antigen-dependentă
celula B matură
contact cu ANTIGEN
imunoblast

plasmocit celula B cu memorie

Ac specifici la o nouă întâlnire cu acelaşi antigen, se

transformă rapid in plasmocit

Ac specifici

- Producţia de celule B mature este foarte mare = 2 x 107 celule/zi

- Dintre celulele B mature:
- o parte recunosc Ag => etapa Ag-dependentă
- o parte trăiesc câteva zile si apoi mor
Dezvoltarea limfocitului T
Originea: CSP
MRHcitokine
celula progenitoare
Maturarea : celula progenitoare migrează in corticala
în timus externa a timusului= faza de evoluţie protimică
celula protimică (cap de serie a Lf T)
celula migrează in medulara timusului =
= faza de evoluţie timică
limfocit T matur
Lf T helper
2 subpopulaţii
Lf T citotoxice
- Lf T mature circulă în sânge, limfă , ajung în ţesuturi unde supraveghează
prezenţa Ag şi îşi realizează funcţiile.
Subpopulaţii de limfocite T
1.Limfocite T citotoxice
= Lf T efectoare, mediază răspunsul imun celular
- intervin în: -citoliza celulelor infectate cu ag. patogeni
intracelulari (virusuri)
- citoliza celulelor neoplazice
2.Limfocite T helper
- sunt limfocite reglatoare, care modulează activitatea Lf B şi T
- recunosc Ag prelucrat de macrofage şi alte celule prezentatoare de
antigen
- cooperează cu Lf B => favorizează activarea, proliferarea,
diferenţierea Lf B
Reglarea formării de limfocite - citokine
IL-1 - este produsă de monocite; stimulează producţia de limfocite
IL-4 - este produsă de limfocitele T; stimulează producţia de bazofile şi limfocite B şi T
IL-5 - este produsă de limfocitele T; stimulează formarea limfocitelor T şi B.
IL-6 - este produsă de macrofage, celule endoteliale, fibroblaşti, limfocite T; induce proliferarea
limfocitelor T şi B (efect sinergic cu IL-4)
IL-7 - este produsă de celulele stromale medulare; este factor de creştere a CFU-B şi T
IL-9, IL-13 - sunt produse de LfT; stimulează formarea de limfocite T şi respectiv B
IL-11 - este produsă de fibroblaşti; stimulează formarea limfocitelor B
Funcţiile limfocitelor
1. Rol în imunitatea mediată umoral
Răspunsul imun umoral
- scop: eliminarea Ag patogen extracelular
- constă în producţia crescută de Ig specifice Ag invadatori.

In răspunsul imun umoral participa următoarele celule:

- macrofagele, care funcţionează ca celule prezentatoare de antigen
(APC) profesionale (fagocitează Ag, îl proceseză, adică îl fragmentează
ăn peptide care sunt exprimate pe suprafaţa macrofagelor şi
recunoscute specific de catre Lf Th => Lf Th se activează şi poate
declanşa o cooperare cu Lf B => stimularea producţiei de Ig)
- limfocitul B, care funcţionează ca celulă producătoare de Ig ca urmare a
diferenţierii in plasmocite, dar şi ca APC
Cinetica răspunsului umoral
1.răspunsul imun umoral primar (RIUP)
- primul contact cu un Ag exogen => RIUP = producere de plasmocite secretoare de Ig şi Lf B
cu memorie
- se secretă predominant Ig M, apoi dacă Ag persistă apar Ig G.

2.răspunsul imun umoral secundar

- Celulele B cu memorie produse in RIUP - rol predominant;
- au durată de viaţa crescută (luni-ani)
- sunt cantonate in org. limfoide periferice (gg. limfatici, splina).
- La reîntâlnirea cu acelaşi Ag => proliferarea şi diferenţierea cel. B cu memorie => plasmocite =>
producţie rapidă de Ig specifice (IgG, dar poate exista o comutare spre toate cele 5 clase de Ig)
2. În răspunsul imun celular
- intervin limfocitele T, care au rol în citotoxic faţă de celule infectate cu virusuri, celule
neoplazice
- Mecanism: Lf Tc recunoaşte Ag exprimate de celule şi apoi Lf T citotoxice eliberează
conţinutul granulelor (cu mediatori citotoxici) => distrugerea celulei ţintă
3. Funcţie secretorie
- secreţie de citokine (limfocitele T produc IL-3, 4, 5, IL-9, GM-CSF)
- secreţie de anticorpi (limfocitul B activat)

Variaţii ale numărului de limfocite

• Limfocitoză - în infecţii virale (ex. mononucleoza infecţioasă, rujeolă, rubeolă, varicelă),
infecţii cronice (ex. tbc), neoplazii (limfoame)
• Limfopenie - HIV, tratamente cu citostatice