Sunteți pe pagina 1din 121

LEUCEMIA MIELOIDA

CRONICA

Conferenţiar Dr. COLIŢĂ


ADRIANA
4 BMPC : LMC / LGC, PV, TE, MFI
LMC LA PV TE MF
1951: Dameshek
BMPC = PV, TE, MFI, LMC

2005: JAK2 V617F 1960: cr Ph


→ PV, TE, MFI 1985: BCR/ABL

Căi comune de semnalizare sunt uzilizate de JAK2 şi BCR/ABL


Modificate după VAINCKENKER şi col., EHA 2007, Hemtology Education, 2007, 1(1), 239-246.
BOLI MIELOPROLIFERATIVE

BCR-ABL JAK2 V617F Mutaţie necunoscută

LEUCEMIE Boală mieloproliferativă


Trombocitemie Policitemie
MIELOIDĂ JAK2 neg.
JAK2 poz. JAK2 poz.
CRONICĂ
Faza cronică Faza cronică
Faza cronică

Faza accelerată Faza accelerată Faza accelerată

Mielofibroză
Citopenii
Blaşti ↑
Leucocite ↑

Criza blastică Transformare Transformare


leucemică leucemică

Clasificarea bolilor mieloproliferative pe baza caracteristicilor moleculare patogenice


Campbell PJ, Green AR – NEJM, 2006, 355, 2452.
JAK2 V617F pozitiv sau negativ ?

PV

TE

MFI
Clasificarea OMS a bolilor mieloproliferative cronice
Wardiman JW, Harris NL, Brunning RD – The World Health Organization (WHO) Classification of the
Myeloid Neoplasms, Blood 2002, 100, 2292-2302.

 Boli mieloproliferative cronice


Leucemia mieloidă cronică
Leucemia neutrofilică cronică
Leucemia eozinofilică cronică şi sindromul hipereozinofilic
Policitemia vera
Mielofibroza idiopatică cronică (cu metaplazie mieloidă)
Trombocitemie esenţială
Mastocitoza
Boli mieloproliferative cronice neclasificabile

 Boli mixte mielodisplazice / mieloproliferative


Leucemia mielomonocitară cronică
Leucemia mieloidă cronică atipică
Leucemia mielomonocitară juvenilă

 Boli mielodisplazice / mieloproliferative neclasificate


CSHP
Doney K et al.: Treatment of Gratwohl A et al.: EBMT
chronic granulocytic leukemia by activity survey 2004 and
chemotherapy, total body changes in disease
irradiation and allogeneic bone indication over the past 15
marrow transplantation. Exp years. Bone Marrow
Hematol 6, 1978, 738-747. Transplant 37, 2006,
1069-1085.
1960
A minute chromosome in
human granulocytic …the findings suggest a
leukemia. Science 132, causal relationship
1960, 1497. between the
P.C. Nowell, D.A.
chromosome abnormality
Hungerford, University of observed and chronic
Pennsylvania in granulocytic leukemia…
1985: Fusion protein
BCR-ABL

• Shtivelman E et al.: Fused transcript of abl


and bcr genes in chronic myelogenous
leukaemia. Nature 315, 1985, 550-554.
• …characterization of an 8-kilobase RNA
specific to chronic myelogenous leukaemia
shows it to be a fused transcript of the two
genes. The fused protein that would be
produced is probably involved in the
malignant process…
20%
Faza blastică (Faza bl.)
WHO, 2008
Diagnostic de Faza bl.:
1. Blaşti ≥ 20% în sânge în formula leucocitara sau din celulele nucleate
din MO
2. Proliferare blastică extramedulară
Faza bl. → 70% blaşti de linie mieloidă
- blaşti de linie neutrofilică, eozinofilică, bazofilică, monocitică,
megacariocitică, eritriblaşti
- sau combinaţii
→ 20-30% Limfoblaşti
Bl. în sp. – identificaţi morfologic; Bl. = “primitivi, heterogeni” → citochimie, IFT
Acumulare Bl. în PBMO → focale dar semnificative → ocupa o regiune
intertrabeculară →susp. de Faza bl. chiar dacă restul biopsiei este de FC
IHC pentru CD34 sau TdT → identificare focare de blaşti
Faza bl. cu determinări extramedulare

- Piele
- Ganglion
- Splină
- Os
- SNC
- “oriunde”
Bl: mielo sau limfo
Perfectionare

Imunofenotipare în Faza bl.


WHO, 2008

Faza bl. mieloidă:


MPO exprimată puternic, slab sau deloc dar exprimă
antigene asociate cu diferenţiere granulocitică, monocitică, MK
şi/sau eritroidă
+/- coexpresie de unu sau mai multe antigene limfoide
Faza bl. limfoblastică – coexpresie de unu sau mai multe antigene
mielo pe LBl
25% din cazurile de Faza bl. cu criterii de “mixed phenotype acute
leukemia” (MFAL) (diferenţiata de MFAL de novo”)
1996
CGP 57148B
= STI 571=
imatinib
1999: Clinical efficacy

• Druker BJ et al.: Clinical efficacy and safety of


an Abl specific tyrosine kinase inhibitor as
targeted therapy for chronic myelogenous
leukemia. ASH 1999, abstract No 1639.

• …these data indicate that an Abl specific


tyrosine kinase inhibitor has significant activity
in CML…
• …this trial provides an example of successful
drug development based on specific molecular
abnormality present in a human malignancy…
IMATINIB MESILAT (GLIVEC)
STI 571
Algoritmul de tratament pentru LMC-FC
• O actualizare esenţială a recomandărilor ELN din 2009 este recunoaşterea dasatinib şi
nilotinib drept tratamente aprobate la pacienţii cu eşec terapeutic la imatinib

Linia întâi Toţi pacienţii Imatinib 400 mg zilnic

Linia a Intolerant la imatinib Dasatinib sau nilotinib


doua Răspuns suboptimal la Continuarea imatinib în aceeaşi doză sau
(după imatinib încercarea unei doze crescute de imatinib,
imatinib)) încercarea dasatinib sau nilotinib
Eşec terapeutic la imatinib Dasatinib sau nilotinib
Allo-TCSH la pacienţii care la care a apărut
progresia la FA/FB sau la cei cu mutaţie T315I
Linia a Răspuns suboptim la Continuarea dasatinib sau nilotinib, cu opţiunea allo-
treia dasatinib / nilotinib TCSH la pacienţii cu semne de avertizare* sau scor
de risc EBMT ≤2
Eşec terapeutic la Allo-TCSH
dasatinib / nilotinib

*) rezistenta hematologica anterioara la imatinib, mutatii


Baccarani M, et al. JCO 2009: published online 2 November 2009, doi: 10.1200/JCO.2009.25.0779.
Allo-TCSH=transplant alogen de celule stem hematopoietice; FA=faza accelerată; FB=faza blastică; EBMT=European Bone Marrow Transplant.
Allo – TCSH recomandări

Baccarani M, et al. JCO 2009: published online 2 November 2009, doi: 10.1200/JCO.2009.25.0779.
Allo-TCSH=transplant alogen de celule stem hematopoietice; FA=faza accelerată; FB=faza blastică; EBMT=European Bone Marrow Transplant.
Definiţia răspunsului terapeutic hematologic,
citogenetic şi molecular la pacienţii cu LMC-FC
• Nou: Definirea raspunsului molecular complet
Leucocite <10 x 109/l
Haematologic

Bazofile <5%
RHC Fără mielocite, promielocite, mieloblaşti în formula leucocitară
Trombocite <450 x 109/l
ci gol ot a me H

Splină nepalpabilă
RCyC Fără metafaze Ph+
RCyP Metafaze Ph+ 1–35% RCyMAJOR
Cytogenetic

RCyminor Metafaze Ph+ 36–65%


RCy
Metafaze Ph+ 66–95%
minimal
it
ci t e ne go

Fără RCy Metafaze >95% Ph+


Transcript ARNm pentru BCR-ABL nedetectabil prin RQ-PCR şi/sau nested PCR
RMC
Molecular

în 2 probe de sânge consecutive de calitate corespunzătoare (sensibilitate >104)


Raportul dintre BCR-ABL şi ABL (sau alte gene constituţionale de tip
RMM housekeeping) ≤0,1% pe Scala Internaţională
r al ucel o M

Baccarani M, et al. JCO 2009: published online 2 November 2009, doi: 10.1200/JCO.2009.25.0779.
RHC=răspuns hematologic complet; Ph+=cromozom Philadelphia pozitiv; RCyC=răspuns citogenetic complet; RCyP=răspuns citogenetic parţial; RCym=răspuns citogenetic minor; fără
RCy=fără răspuns citogenetic; RMC=răspuns molecular complet; RQ=cantitativ în timp real; PCR=reacţia de amplificare genică (polymerase chain reaction); RMM=răspuns molecular majoş
RCzC+RCyP=RCyMajor
Monitorizarea răspunsului la tratament la pacienţii
cu LMC-FC care primesc terapie de linia întâi cu
imatinib1
Răspunsul Răspunsul Răspunsul molecular Analiza mutaţională
hematologic citogenetic
• La diagnostic • La diagnostic • La fiecare 3 luni, • În caz de răspuns
până la RMM suboptimal sau eşec
• La fiecare 15 zile până • La 3 şi 6 luni terapeutic
la RHC • Apoi cel puţin la
fiecare 6 luni • Întotdeauna înainte de
• La fiecare 6 luni până
• Apoi cel puţin la la RCyC trecerea la alţi TKI sau
• O creştere a la alte terapii
fiecare 3 luni
nivelurilor de
• Apoi la fiecare 12 luni
transcript justifică
dacă monitorizarea monitorizarea mai
moleculară periodică atentă
nu poate fi realizată

• În caz de eşec
terapeutic, răspuns
suboptimal sau
citopenie
inexplicabilă

1
Baccarani M, et al. JCO 2009: published online 2 November 2009, doi: 10.1200/JCO.2009.25.0779; 2Baccarani M, et al. Blood 2006;108:1809–1820.
CP=chronic phase; CHR=complete haematologic response; CCyR=complete cytogenetic response; MMR=major molecular response; ITK=tyrosine
kinase inhibitor.
Definiţiile răspunsului optimal, suboptimal, a eşecului
terapeutic şi a semnelor de avertizare la pacienţii cu LMC-
FC timpurie netrataţi anterior care primesc terapie de linia
întâi cu imatinib1
Răspunsul optimal Răspunsul Eşecul terapeutic Semne de
(NOU2) suboptimal avertizare

• NA • NA • NA • Risc crescut
Momentul • ACC / Ph+
• (a fost şi del9q+ &
iniţial ACA în celulele Ph+2)
Definiţia răspunsului Definiţia răspunsului Definiţia eşecului Definiţia semnelor de
• RHC & cel puţin RCy • Fără RCy • <RHC
optim: suboptim: terapeutic: avertizare:
3 luni
• Nu sunt indicaţii că o
minor (Ph+ >95%)
• Pacientul poate încă avea • 2Un rezultat(afavorabil RH2)
fost fărăeste • NA
• Caracteristicile bolii pot
• (Ph+ ≤65%) (a fost <RHC )
un beneficiul substanţial
schimbare a terapiei puţin probabil influenţa negativ
poate creşte • pe termen
Cel puţin RCyP lung prin
• <RCyP • Pacientul• Fără RCysă
trebuie • NA la terapia
răspunsul
6 luni continuarea unei terapii
supravieţuirea care• în
(Ph+ ≤35%) >35%) primească(Ph+
(Ph+unui
specifice, dar şansele
>95%)
un tratament respectivă şi necesiă o
prezent este proiectată diferit, dacă acesta
• (a fost este
şi <RHC 2
) monitorizare mai strictă
rezultat optimal sunt
la aproape 100% la•6-7 disponibil şi aplicabil şi mai
RCyC reduse Pacienţii•cu RCyP • <RCyP • atentă
<RMM
ani 12 luni răspuns suboptimal (Ph+ 1–35%)
pot fi (Ph+ >35%)
eligibili pentru strategii
18 luni • RMM alternative • <RMM • <RCyC • NA

Oricând • RMM•stabil
Condiţia răspunsului
sau • Pierderea RMM • Pierderea RHC / RCyC • O creştere a
suboptimal este•tranzitorie
Mutaţii* • Mutaţii† nivelurilor de
care se
în timpul prin natura sa • (a fost şi ACA în • ACC în celulele Ph+ transcript
îmbunătăţeşte
terapiei celulele Ph+2) • ACC în celulele Ph–

*Mutaţii cu sensibilitate păstrată la imatinib; †mutaţii cu sensibilitate scăzută la imatinib.


1
Baccarani M, et al. JCO 2009: published online 2 November 2009, doi: 10.1200/JCO.2009.25.0779; 2Baccarani M, et al. Blood 2006;108:1809–1820.
FC=faza cronică; RHC=răspuns hematologic complet; RCy=răspuns citogenetic; RCyP=Răspuns citogenetic parţial; RMM=răspuns molecular major; ACC=anomalii clonale cromozomiale;
ACA=anomalii cromozomiale adiţionale; Ph+/–=cromozom Philadelphia-pozitiv/negativ; NA=nu se aplică.
FACTORI DE PROGNOSTIC
CML - 2009:
Historical vs. Modern vs. Future Perspective
Parameter Historical Modern Future

Course Fatal Indolent Cured

Prognosis Poor Excelent Outstanding

Median Norm. Life


3-6 25+ (est.)
survival (yrs) span

Allo-SCT, IFN-
Frontline Rx Imatinib Better TKIs
α

Second line Chemotherap New TKIs;


Not Nedded
Rx y Allo-SCT Allo-SCT

Helmann R, 2009, Barcelona


BOLI MIELOPROLIFERATIVE
BCR/ABL NEGATIVE
• POLICITEMIA VERA
• TROMBOCITEMIA ESENTIALA
• METAPLAZIA MIELOIDA CU MIELOFIBROZA / METAPLAZIA
MIELOIDA AGNOGENICA / MIELOFIBROZA IDIOPATICA PRIMARA
POLICITEMIA
VERA

Conferenţiar Dr. Adriana Coliţă


PV

Clinic: varsta: 50 – 60 ani, B/F = 1,2 / 1


eritroza
splenomegalie
prurit
hemoragii / tromboze
Hematologie: Ht, Hb, Nr. Er
MET
L ( > 12.000/mmc), Ba
Trb ( > 400.000/mmc); MPV
MO: hipercelulara; SE, SMK, SG
Fe medular ( Mcf, Sbl): absent
FAL ( >100 )
EPO

Altele: Histamina ; Ac. uric ; SaO2 > 92%


Citogenetica: Ph1 absent
Colonii eritroide “ endogene”
PV

Complicatii: tromboembolii, hemoragii

Evolutie: faza asimptomatica


faza eritroida activa
faza de epuizare MMM post PV; LA

Tratament: Flebotomii
Mielosupresive : Hyo, BUS, 32 P
IFN
CCNU, Melphalan, Anagrelide – pt. trombocitoza

DMS: 10 – 20 ani
EPO: N POLICITEMIA VERA
EPO: - POLIGLOBULII SECUNDARE:
A. Hipoxie tisulara generalizata:
- incarcare redusa cu O2 a eritrocitelor:
hipoxia de altitudine
pneumopatii cronice – BPOC
boli congenitale de cord
met-Hb.emie; sulf-Hb.emie
- sunt A-V: cord, pulmon, vase mari
- eliberarea redusa de O2 catre tesuturi:
Hb.patii eritrogene
scaderea ereditara a 2.3-DPG
carboxiHb.

B. Hipoxie renala localizata: - hidronefroza


- chisturi - stenoza arterei renale
- hipernefrom - transplant renal.

C. Productie autonoma de EPO sau de substante EPO-like:


- hepatom - feocromocitom
- fibrom uterin - hemangiom cerebelos.

- POLIGLOBULII RELATIVE
Sdr. Gaisböck
♂ ♀
Hb: 15+/- 2 g/dl 13+/- 1,5 g/dl
Ht: 46+/- 6% 41+/- 5%
Er: 4,9+/- 0,7 mil/mmc 4,3+/- 0,6 mil/mmc

MET ( ml / kg ): ♂ 36 ; ♀ 32
N : PV Generalizata
MET EPO Hipoxie
Ht (Poliglobulie Localizata
(♂ >52% reala) Sat. in O2
♀> 46%) autonoma a EPO
Deshidratare
MET = N ( Poliglobulie
Vol. plasm. relativa ) Poliglobulie “falsa”
(Gaisböck)
DIAGNOSTICUL PV

1. Triada clinica:
• Prurit agnogenic
• Tromboze si/sau hemoragii
• Splenomegalie
2. Triada sanguina:
• Eritrocitoza ( Ht > 60% ♂; > 53% ♀ )

• Leucocitoza in absenta febrei / infectii (L > 12.000/mmc,


N > 8.000/mmc)

• Trombocitoza in absenta deficitului de fier, a inflamatiei sau


neoplaziei ( Tr > 400.000/mmc )

3. Triada medulara:
• Celularitate crescuta
• Hiperplazie MgK
• Lipsa rezervelor medulare de fier
DIAGNOSTICUL PV
1. Cresterea MET ( > 36 ml/kg ♂; > 32 ml/kg ♀) sau Ht > 62%

2. Saturatia cu O2 a sangelui arterial > 92%

3. Splenomegalie

4. Nr. L > 12.000/mmc si Tr > 400.000/mmc

5. M.O.: hipercelularitate, Mgk crescute, Fier absent

6. EPO scazuta

7. Formarea coloniilor eritroide “endogene”

PV = patru criterii
Harta structurală a genei kinazei JAK2
Goldman, NEJM 2005; 353, 17.
1951: Dameshek
BMPC = PV, TE, MFI, LMC

2005: JAK2 V617F 1960: cr Ph


→ PV, TE, MFI 1985: BCR/ABL

Căi comune de semnalizare sunt uzilizate de JAK2 şi BCR/ABL


Modificate după VAINCKENKER şi col., EHA 2007, Hemtology Education, 2007, 1(1), 239-246.
BOLI MIELOPROLIFERATIVE

BCR-ABL JAK2 V617F Mutaţie necunoscută

LEUCEMIE Boală mieloproliferativă


Trombocitemie Policitemie
MIELOIDĂ JAK2 neg.
JAK2 poz. JAK2 poz.
CRONICĂ
Faza cronică Faza cronică
Faza cronică

Faza accelerată Faza accelerată Faza accelerată

Mielofibroză
Citopenii
Blaşti ↑
Leucocite ↑

Criza blastică Transformare Transformare


leucemică leucemică

Clasificarea bolilor mieloproliferative pe baza caracteristicilor moleculare patogenice


Campbell PJ, Green AR – NEJM, 2006, 355, 2452.
JAK2 V617F pozitiv sau negativ ?

PV

TE

MFI
CRITERII PROPUSE PENTRU PV
(PJ Campbell, AR Green, 2005)

A1. Masa eritrocitara crescuta (> 25% fata de cea prezisa sau
Ht >/= 60% la barbati si Ht >/= 56% la femei
A2. Absenta cauzelor de eritrocitoza secundara (SaO2 normala;
valori normale ale EPO)
A3. Splenomegalie (palpare)
A4. Prezenta mutatiei JAK2 V617F sau a altor anomalii
citogenetice in celulele hematopoietice ( excluzand BCR-ABL)

B1. Trombocitoza ( Tr > 400.000/mmc)


B2. Neutrofilie ( Neutrofile > 10 x 109/L; 12,5 x 109/L la fumatori)
B3. Splenomegalie (investigatii imagistice)
B4. Colonii eritroide endogene sau nivel al EPO scazut.

PV = A1 + A2 + alt criteriu A sau doua criterii B


Principiile de tratament in PV
1. Asigurarea certitudinii diagnosticului de PV
2. Terapia individualizata
3. Reducerea initiala a volumului sanguin prin flebotomie,
cat mai repede posibil
4. Ht trebuie mentinut la 42 – 45%
5. Dozele excesive si chimioterapia prelungita = de evitat
6. Tratarea hiperuricemiei
7. Tratarea pruritului
8. Interventia chirurgicala mare si de mica chirurgie
(extractie dentara) trebuie temporizata pana cand masa
eritrocitara totala si nivelul trombocitelor se mentin la
normal timp de 2 luni. In situatiile de urgenta se apeleaza la
flebotomii si citafereza.
9. Pacientii cu viata sexuala activa si perioada de
procreatie vor fi tratati exclusiv cu flebotomii. In perioada
de sarcina, deseori tratamentul nu este necesar sau va fi
constituit exclusiv din flebotomii.
TRATAMENTUL PV
Stratificare dupa factorii de risc pentru complicatii trombohemoragice
(Gilbert, 2003)
Asimptomatici
Varsta < 40 ani FLEBOTOMIE +
Risc scazut Tr. < 1.000.000/mmc ASPIRINA (DOZE
MICI)
Fara comorbiditati*
Fara istoric de tromboze

Varsta >/= 60 ani FLEBOTOMIE +


CITOREDUCTIE
Toti pacientii simptomatici
Risc crescut Tr. >1.000.000/mmc (indiferent de
varsta)
IFNα, Hy, 32 P*
Comorbiditati BUSULFAN
Istoric de tromboze

Varsta 40-60 ani FLEBOTOMII + ANAGRELID


Risc intermediar
Tr. 600.000-1.000.000/mmc
EVIDENTA DE PROLIFERARE

ANAGRELID + IFNα
*Obezitate, fumat, DZ, dislipidemii Hy
TRATAMENTUL PACIENTILOR CU PV

1. Venesectii pentru a mentine Ht < 45%


2. Doze mici de Aspirina a
3. Tratamentul factorilor de risc trombotic reversibili (fumat, HTA,
hipercolesterolemie, obezitate)
4. Citoreductie daca:
- pacientul este intolerant la venesectii
- pacientul dezvolta trombocitoza
- splenomegalie simptomatica sau progresiva
5. Alegerea terapiei citoreductoare:
- < 40 ani - IFNα b
- > 40 ani - Hy b+c
a – Se evita Aspirina cand Tr > 1.500.000/mmc
b – Anagrelid + venesectii la pacientii intoleranti sau rezistenti la IFN sau Hy
c - 32 P sau Busulfan intermitent, la varstnici
TROMBOCITEMIA
ESENTIALA

Conferenţiar Dr. Adriana Coliţă


TE

Clinic: -varsta: 50 – 70 ani, B/F = 1


- ~ 2/3 asimptomatici
- simptomatici:
- Tromboze:
a) manifestari vaso-oclusive ale microcirculatiei:
eritromelalgie
accidente ischemice cerebrale tranzitorii
b) tromboze arteriale – a. splenica – atrofie
c) tromboze venoase – v. splenica

- Hemoragii :
a) trombopatie
b) tromboza + infarct hemoragic
c) CID

- sangerari cutaneo-mucoase, post-operatorii,


post-ingestie de Aspirina
- splina +/-
TE
Hematologie:
Tr > 600.000 – 1.200.000/mmc
L ( moderat) < 30.000/mmc, FL Mc+/- Ba
Er normocromie hipocromie (sangerari)
(Er. in semn de “tras la tinta”, corpi Jolly, Ebl = atrofie spenica)
MO: hipercelulara, Mgk (gramezi), Fe +

Altele: FAL: N ; Ac. uric

Citogenetica: Ph1 absent


Colonii Mgk / Eb de tip “ endogen”
Evolutie: LA, MMM, PV
Tratament: Trombocitofereza, Cariolysine
Hyo, BUS, 32 P
IFN
Anagrelide ! Aspirina !
DMS: 10ani
Trombocitoze
TE reactive

Tromboze sau hemoragii + -

Splenomegalie + -

IL6; Fbg; PCR - +

Fibroza reticulinica in MO + -

Mgk in gramezi +

-Hematopoieza clonala + -

Formare spontana de colonii + -

Anomalii citogenetice + -
Cauzele trombocitozelor secundare

Hemoragii acute

Status post-splenectomie

Hiposplenism

Boli maligne

Boli inflamatorii cronice

Infectii cronice

Anemii hemolitice

Anemia feripriva

Medicamente

Rebound dupa refacerea unei trombocitopenii

Efort fizic
CRITERII DE DG. PROPUSE PENTRU TE
(PJ Campbell, AR Green, 2005)

A1. Nr. de trombocite > 600.000/mmc ( cel putin doua luni)


A2. Mutatie JAK2 castigata

B1. Fara cauze de trombocitoza reactiva (probe inflamatorii normale)


B2. Fara evidenta de deficit de fier ( HSM in Mcf. prezenta si VEM = N )
B3. Fara evidenta de PV ( Ht < media nivelului normal sau
MEr = N cu rezerve de Fier = N )
B4. Fara evidenta de LMC ( fara cromozom Ph sau rearanjare bcr/abl )
B5. Fara evidenta de mielofibroza ( fara fibroza colagenica si
</= 2 fibroza reticulinica - scara 0-4 )
B6. Fara evidenta de SMD (fara displazie semnificativa,
fara anomalii citogenetice sugestive de
SMD)
TE = A1 + A2 + B3 – 6 ( TE V617F + )
A1 + B1 – 6 ( TE V617F - )
DIAGNOSTICUL TE
1. Nr. Tr. > 600.000/mmc la 2 determinari separate de 1 luna
2. Eliminarea cauzelor de trombocitoza secundara
3. MET normala (< 36 ml/kg ♂; < 32 ml/kg ♀)
4. Absenta fibrozei medulare
5. Absenta cromozomului Ph1
6. Splenomegalie moderata
7. MO: hipercelularitate + Mgk crescute ( “gramezi” )
8. Fier medular prezent
9. Hematopoieza clonala
10. Formare de colonii “endogene” de Ebl si/sau Mgk
11. Agregare anormala a Tr. la ADP si epinefrina

TE = 1 – 5 + >/= 3 criterii dintre 6 - 11


TRATAMENTUL PACIENTILOR CU TE

1. Pentru toti pacientii cu TE:


= tratamentul riguros al factorilor de risc reversibili: fumat,HTA,
hipercolesterolemie, obezitate
2. Pacientii cu risc crescut (tromboze anterioare sau varsta > 60 ani
sau Tr > 1.500.000/mmc):
= doze mici de Aspirina + Hy; Anagrelid sau IFNα – a doua linie
3. Pacientii cu risc intermediar ( 40 – 60 ani, fara elemente de high
risk):
= - doze mici de Aspirina
- citoreductie daca exista factori de risc cardio-vascular
4. Pacientii cu risc scazut ( < 40 ani si fara factori de high risk):
= doze mici de Aspirina.
TRATAMENTUL TE
Stratificare dupa factorii de risc pentru complicatii trombohemoragice
(Barbui, 2003)
Varsta < 60 ani
Tr. < 1.500.000/mmc
Risc scazut
Fara comorbiditati*
Fara istoric de tromboze *Obezitate, fumat, DZ, dislipidemii

Varsta >/= 60 ani


Risc crescut Tr. >1.500.000/mmc
Istoric de tromboze
Risc intermediar
Tineri
IFNα simptomatici
Tr > 1.000.000/mmc
Anagrelid
> 60 ani
complicatii: tromboze, hemoragii,
Hy comorbiditati
Tr > 1.000.000/mmc

Aspirina (doza mica) eritromelalgie


accidente ischemice tranzitorii

ANAGRELIDUL NU SE ASOCIAZA CU ASPIRINA


Tineri
asimptomatici ASPIRINA – doza mica ?
Fara tratament
Tr < 1.000.000/mmc
METAPLAZIE MIELOIDA
CU MIELOFIBROZA

Conferenţiar Dr. ADRIANA


COLIŢĂ
1951: Dameshek
BMPC = PV, TE, MFI, LMC

2005: JAK2 V617F 1960: cr Ph


→ PV, TE, MFI 1985: BCR/ABL

Căi comune de semnalizare sunt uzilizate de JAK2 şi BCR/ABL


Modificate după VAINCKENKER şi col., EHA 2007, Hemtology Education, 2007, 1(1), 239-246.
BOLI MIELOPROLIFERATIVE

BCR-ABL JAK2 V617F Mutaţie necunoscută

LEUCEMIE Boală mieloproliferativă


Trombocitemie Policitemie
MIELOIDĂ JAK2 neg.
JAK2 poz. JAK2 poz.
CRONICĂ
Faza cronică Faza cronică
Faza cronică

Faza accelerată Faza accelerată Faza accelerată

Mielofibroză
Citopenii
Blaşti ↑
Leucocite ↑

Criza blastică Transformare Transformare


leucemică leucemică

Clasificarea bolilor mieloproliferative pe baza caracteristicilor moleculare patogenice


Campbell PJ, Green AR – NEJM, 2006, 355, 2452.
JAK2 V617F pozitiv sau negativ ?

PV

TE

MFI