Leucemia cu celule păroase (hairy cell leukemia): Ghidul

ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament

și monitorizare†
Hairy cell leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment
and follow-up†
T. Robak1, E. Matutes2, D. Catovsky3, P. L. Zinzani4 și C. Buske5, din partea Comitetului
Ghidurilor ESMO*
1
Department of Hematology, Medical University of Lodz, Lodz, Polonia; 2Haematopathology Unit, Hospital Clinic, Barcelona University, Barcelona, Spania;
3
Haemato-Oncology Research Unit, The Institute of Cancer Research, Sutton, Surrey, Marea Britanie; 4Seràgnoli Institute of Hematology, University of Bologna,
Bologna, Italia; 5Comprehensive Cancer Center Ulm, Institute of Experimental Cancer Research, University Hospital, Ulm, Germania

incidență și epidemiologie diagnostic și aspecte anatomo-

Leucemia cu celule păroase (LCP) clasică este o afecțiune lim-
foproliferativă cronică cu celule B caracterizată prin splenome-
galie, pancitopenie și afectarea măduvei osoase prin fibroză.
LCP reprezintă 2% din leucemiile apărute la adult. În Europa
sunt diagnosticate aproximativ 1600 de cazuri noi pe an [1],
cu o mediană a vârstei de 52 ani la momentul stabilirii dia-
gnosticului. Boala apare mai frecvent la bărbați decât la femei,
într-un raport de aproximativ 4:1 [2]. În SUA, este observată o
frecvență mai mare a LCP printre americanii de rasă albă de-
cât printre afro-americani sau asiatici, precum și la pacienții
expuși anterior la erbicidul Agent Orange, utilizat în timpul
războiului din Vietnam [3]. LCP de tip variantă (LCP-V) este
considerată parte a leucemiilor/limfoamelor splenice cu celu-
le B neclasificabile care nu mai sunt asociate biologic cu LCP
clasică. Aceasta este inclusă în clasificarea Organizației Mon-
diale a Sănătății (OMS) drept o entitate provizorie [4]. LCP-V
reprezintă o afecțiune rară, reprezentând aproximativ 0,4% din
afecțiunile maligne limfoide cronice și 10% din toate cazurile
de LCP, fără predominanță în funcție de sex. Vârsta mediană a
pacienților este de 71 ani.
patologice/biologie moleculară
Examinarea frotiului de sânge periferic și imunofenotiparea
permit stabilirea unui diagnostic în majoritatea cazurilor (Ta-
belul 1) [I, C] [5, 6]. Celulele neoplazice au o dimensiune de
două ori mai mare decât limfocitul normal și au un nucleu
rotund sau reniform cu cromatină laxă și citoplasmă palidă,
abundentă, cu prelungiri. Monocitopenia și macrocitoza sunt
foarte frecvente; pot fi prezente alte citopenii. Un diagnostic al
LCP bazat pe citologie poate fi confirmat concret prin inter-
mediul studiilor de citometrie în flux utilizând anticorpi mo-
noclonali anti-celulă B cum ar fi CD19, CD20 sau CD22, îm-
preună cu un set de anticorpi cum ar fi CD11c, CD25, CD103
și CD123, care sunt mai specifici pentru LCP; această asociere
va permite diferențierea LCP de alte leucemii cu celulă B sau
limfoame cu celule viloase circulante [5, 6]. În plus, expresia
puternică a CD200 este caracteristică pentru LCP și poate fi
utilă în diagnosticul cazurilor dificile [7].
LCP-V prezintă de obicei un număr crescut de limfocite,
celulele având nucleoli, însă lipsește monocitopenia. Citome-
tria în flux va identifica celule CD11c+ și, adesea, CD103+, dar

†
* Adresă de corespondenţă: ESMO Guidelines Committee, ESMO Head Office, Via L. Aprobat de Comitetul Ghidurilor ESMO, Iulie 2015.
Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Elveția.
E-mail: clinicalguidelines@esmo.org

© The Author 2015. Publicat de Oxford University Press în numele European Society for Medical Oncology. Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, vă
rugăm contactați: journals.permissions@oup.com.

Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, Suppl. 1, 2017. Acest articol este o traducere a articolului Hairy cell leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines
for diagnosis, treatment and follow-up. Publicat în Annals of Oncology 26 (Supliment 5): v100–v107, 2015. doi:10.1093/annonc/mdv200. Publicat online 12 Au-
gust 2015.
Robak et al.
Tabelul 1. Algoritm de diagnosticare pentru LCP clasică
Morfologia frotiului de sânge periferic [I, C]
Citometrie în flux din sângele periferic și din aspirat medular [I, C]
Biopsia medulară cu trepan cu imunohistochimie [I, C]
Mutația BRAF a exonului 15 în cazurile dificile [II, C]
LCP, leucemia cu celule păroase.
Tabelul 2. Criteriile de diagnostic pentru LCP și LCP-V
Caracteristici LCP clasică LCP-V
Aspirație medulară Dificilă (deseori Ușoară
dry tap)
Limfocitoză - +
Monocitopenie + -
Nucleoli proeminenți - +
Prelungiri citoplasmatice + +
CD25 + -
FMC7, CD20, CD22, CD11c + +
CD103, CD123 + Variabil
Anexina + -
Mutația BRAF V600E + -
Splenomegalie + +
Răspunsul la analogii purinici Favorabil Nefavorabil
LCP, leucemia cu celule păroase; LCP-V, LCP variantă.
foarte rar CD25+ și CD123+. Există o suprapunere cu limfo-
mul difuz splenic cu infiltrarea pulpei roșii, iar distincția în-
tre aceste două patologii poate fi dificilă. Examinarea măduvei
osoase este necesară pentru diagnostic, în special după trata-
ment, pentru a evalua răspunsul la acesta [I, C].
Deoarece măduva osoasă poate fi rareori aspirată (dry-tap)
în LCP clasică, diagnosticul se efectuează de obicei prin inter-
mediul biopsiei medulare cu trepan. Gradul și tiparul de infil-
trare variază de la forma ușoară interstițială la forma difuză,
iar celulele limfoide sunt înconjurate de un halou clar dato-
rită citoplasmei abundente, oferind aspectul caracteristic de
„ou prăjit“. În LCP-V, infiltrarea este fie intrasinusoidală, fie
interstițială.
Testele imunohistochimice cu anticorpi monoclonali CD20,
CD72 (DBA44), CD11c, CD25, CD103, anexina A1 și colorația
fosfatază acidă tartrat-rezistentă vor evidenția infiltratele lim-
foide și vor susține diagnosticul LCP clasic [6]. Cu toate aces-
tea, anexina A1 nu este adecvată pentru detectarea bolii rezi-
duale după tratament deoarece colorează și celulele mieloide.
Ciclina D1 poate fi slab pozitivă, dar diagnosticul diferențial
cu limfomul cu celule în manta este puțin probabil. Recent, au
fost creați anticorpi monoclonali care identifică proteina BRAF
mutantă în scopul stabilirii diagnosticului și al detecției bolii
minime reziduale (BMR) [8]. Deși aceste rezultate necesită va-
lidare, datele preliminare sugerează că acest marker are specifi-
citate și sensibilitate înaltă pentru LCP [II, C].
Principalele caracteristici distinctive între LCP și LCP-V
sunt prezentate în Tabelul 2. LCP nu are o anomalie cromozo-
miala distinctă. Majoritatea cazurilor prezintă mutații ale genei
lanțurilor grele de imunoglobulină (IGHV), ceea ce sugerează
că boala apare la nivelul celulelor B cu memorie. Spre deose-
bire de alte afecțiuni cauzatoare de splenomegalie, cum ar fi
limfomul splenic de zonă marginală sau LCP-V, nu există nicio
dovadă de domenii IGHV, IGHD, IGHJ specifice sau de stere-
otipii în LCP [9–11]. În anul 2011, Tiacci și colaboratorii [12]
au raportat prezența unei mutații V600E a genei BRAF la ni-
velul exonului 15 în toate cele 47 de cazuri de LCP investigate.
Mutația apare rar la nivelul exonului 11. Mutația BRAF condu-
ce la activarea căii de semnalizare RAF/MEK-ERK și, conse-
cutiv, la creșterea proliferării și supraviețuirii celulare. Aceste
rezultate au fost validate de alte grupuri și au fost dezvoltate
metode mai simple și mai sensibile pentru detectarea mutației,
cum ar fi reacția de polimerizare în lanț cu detecție cantitativă
în timp real (quantitative real-time polymerase chain reaction,
q-PCR). Această descoperire este relevantă pentru diagnosti-
cul și patogeneza LCP cu potențiale implicații terapeutice. În
viitorul apropiat, testarea pentru această mutație poate fi inclu-
să de rutină în algoritmul de diagnosticare al LCP [II, C]. Deși
pacienții cu LCP-V nu prezintă mutația BRAF, mutațiile TP53
sunt prezente la o treime din cazuri [13].
stadializare și stratificarea riscurilor
Nu există un sistem de stadializare universal acceptat pentru
LCP. În plus față de testele de diagnostic din sânge și biopsia
medulară cu trepan, un algoritm de stadializare trebuie să in-
cludă hemoleucogramă completă cu formula leucocitară și re-
ticulocite, biochimie renală și hepatica, imunoglobuline serice,
β2 microglobulina, testul antiglobulinic direct (DAT), testul
Coombs și screening pentru virusul hepatitei B și C și virusul
imunodeficienței umane. Imagistica prin tomografie compute-
rizată (CT) este de dorit la momentul diagnosticului (aproxi-
mativ 10% din pacienții cu LCP prezintă limfadenopatii abdo-
minale) și trebuie să fie efectuată în momentul recidivei [14].
Nu există nici un sistem internațional de prognostic pen-
tru stratificarea riscului în LCP. Variabilele clinice care au fost
considerate a avea prognostic nefavorabil includ gradul cito-
peniilor (Hb <10 g/dl, trombocite <100 × 109/l) și neutrofile
(<1 × 109/l), precum și prezența limfadenopatiilor, care sunt
predictive pentru un răspuns slab la tratamentul cu analogi pu-
rinici [15]. Pacienții care au obținut un răspuns complet (RC)
prezintă o supraviețuire fără semne de boală semnificativ mai
lungă decât cei care au obținut un răspuns parțial (RP) [II, B]
[16]. Factorii biologici care au fost asociați cu un rezultat nefa-
vorabil sunt prezența mutațiilor TP53 și lipsa mutațiilor soma-
tice la nivelul genelor IGVH, care apar într-o proporție minoră
din cazuri [IV, C] [10], precum și identificarea familiei VH4-34,
o caracteristică mai frecventă în LCP-V [11]. Prezența mu-
tațiilor TP53 (dar nu VH4-34) pare a fi un factor de prognostic
nefavorabil în LCP-V [IV, C] [13].
plan de tratament
Tratamentul nu este indicat la pacienții asimptomatici [V, B].
Cu toate acestea, pacienții netratați trebuie să fie atent moni-
 Leucemia cu celule păroase (hairy cell leukemia): Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament și monitorizare
Figura 1. Algoritm terapeutic pentru leucemia cu celule păroase clasică nou diagnosticată (LCP). RC, răspuns complet; RP, răspuns parțial.
torizați printr-o anamneză completă, examen fizic, hemoleu-
cogramă cu formula leucocitară la fiecare 3-6 luni. Spre deose-
bire de leucemia limfocitară cronică, pacienții asimptomatici,
care pot fi diagnosticați întâmplător sunt rari, iar în practică
majoritatea necesită tratament la scurt timp de la stabilirea di-
agnosticului, fie din cauza simptomatologiei, fie pentru a co-
recta citopeniile, inclusiv monocitopenia. Tratamentul trebuie
să fie inițiat la pacienții cu boală manifestă caracterizată prin
splenomegalie voluminoasă sau progresivă simptomatică, ci-
topenii (hemoglobină <10 g/dl și/sau trombocite <100 × 109/l
și/sau neutrofile <1 × 109/l), infecții severe sau recurente și/sau
simptome sistemice [II, A] [17, 18].
linia întâi
analogi purinici
Analogii purinici, cladribină (2-CldA) sau pentostatin (DCF),
sunt recomandați ca tratament inițial al pacienților simptoma-
tici cu LCP, care sunt tineri și cu o stare generală bună (Fi-
gura 1) [II, A]. 2-CldA induce răspuns durabil dar nesusținut
la 87%–100% din pacienți, inclusiv RC la 85%–91%, după o
singură cură de tratament [19]. 2-CldA este administrat fie
sub formă de perfuzie intravenoasă (i.v.) continuă în doză de
0,09 mg/kg pe o perioadă de 5–7 zile, fie sub formă de per-
fuzie i.v. cu durata de 2 ore, în doză de 0,12–0,14 mg/kg,
timp de 5–7 zile [20, 21]. 2-CldA este de asemenea un chi-
mioterapic eficient atunci când este administrat la o doză de
0,12–0,15 mg/kg în perfuzie de 2 ore, o dată pe săptămână,
pe parcursul a 6 cure de tratament [I, B] [22, 23]. Atât rata de
răspuns complet (RC), cât și cea de răspuns general (RG) sunt
similare în administrarea săptămânală sau zilnică a tratamen-
tului. Studiile clinice randomizate efectuate nu au confirmat
nici reducerea incidenței infecțiilor și nici a toxicității hema-
tologice în administrarea săptămânală [I, B] [23, 24]. Rezultate
similare au fost înregistrate și la administrarea printr-o injecție
subcutanată a medicamentului [II, B] [24, 25]. Tratamentul
subcutanat cu 2-CldA este administrat în doză de 0,1 mg/kg/
zi timp de 5–7 zile sau 0,14 mg/kg/zi timp de 5 zile, sub forma
unei cure unice de tratament [24, 25]. Toxicitățile de gradul
3–4, reprezentate în mare măsură de neutropenia febrilă și de
Robak et al.
Tabelul 3. Criteriile de răspuns pentru LCP
Definirea categoriilor de răspuns
Răspuns Fără celule păroase în sângele periferic și aspiratul
complet medular sau eșantioanele de biopsie, normali-
zarea organomegaliei și a hemoleucogramei
Răspuns Normalizarea hemoleucogramei, reducere cu cel
parțial puțin 50% a organomegaliei și a prezenței ce-
lulelor păroase în măduva osoasă și <5% celule
păroase circulante
Recidivă Orice modificare la nivelul hemoleucogramei
legată de detecția celulelor păroase în sângele
periferic și/sau măduva osoasă și/sau splenome-
galie progresivă
LCP, leucemia cu celule păroase. Date din [30].
infecții, au fost mai puțin frecvente atunci când au fost utilizate
doze totale mai mici (0,5 mg/kg) comparativ cu dozele crescute
(0,7 mg/kg), cu un RG similar [25]. Administrarea subcutana-
tă nu necesită de obicei spitalizare și pare a fi o cale de admi-
nistrare mai ușoară decât administrarea pe cale i.v. Deși nu a
fost efectuat un studiu randomizat care să compare adminis-
trarea i.v. cu cea subcutanată a 2-CldA, eficacitatea este simila-
ră [II, B]. Un RC obținut după administrarea 2-CldA este du-
rabil chiar și fără terapie de întreținere [16]. La pacienții la care
s-a obținut un RP după prima cură de tratament cu 2-CldA, o
a doua cură trebuie repetată pentru a obține un RC de cel puțin
6 luni după finalizarea primei cure, cu sau fără rituximab [IV,
B] [26].
Similar cu 2-CldA, DCF induce o rată crescută a RC de
lungă durată. La pacienții cu un clearance al creatininei nor-
mal (>60 ml/min), DCF se administrează de obicei în doză de
4 mg/m2 i.v. o dată la două săptămâni până la obținerea RC, plus
una sau două injecții de consolidare [27]. După 8–9 cure de
tratament, hemoleucograma completă se normalizează de obi-
cei și o biopsie medulară ar trebui efectuată pentru confirma-
rea RC [III, B]. Dacă este demonstrat un răspuns complet, sunt
indicate una sau două injecții suplimentare de DCF [16]. DCF
și 2-CldA par să fie similare în privința ratelor de răspuns cres-
cute, a duratei răspunsului, a ratelor de recidivă și a reacțiilor
adverse [III, B] [16]. Cu toate acestea, nicio comparație directă,
randomizată, între cele două medicamente nu a fost efectua-
tă . Avantajul DCF asupra interferon-α (IFN-α) la pacienții cu
LCP a fost confirmat într-un studiu multicentric, randomizat
[I, A] [28]. Administrarea de 2-CldA este mai convenabilă de-
cât a DCF și este utilizată mai frecvent.
interferon-
Deoarece analogii purinici determină remisiuni superioa-
re și mai durabile și sunt mai convenabili pentru pacienți,
utilizarea IFN-α în tratamentul LCP este limitată. Cu toate
acestea, IFN-α poate ocupa un loc în terapia LCP în sarcină
[V, B]. De asemenea, poate fi folosit la pacienții cu neutropenie
severă (numărul neutrofilelor <0,2 × 109/l) pentru a determi-
na creșterea numărului de neutrofile înaintea tratamentului cu
analogi nucleozidici [V, C] [29].
evaluarea răspunsului
Răspunsurile sunt definite conform criteriilor Consensus Reso-
lution (Tabelul 3) [30]. Evaluarea răspunsului include exami-
nare fizică atentă și hemoleucogramă. Biopsia medulară este
recomandată pentru a stabili RC. O radiografie toracică și o
ecografie abdominală sau CT abdominal trebuie să fie efec-
tuate pentru evaluarea răspunsului. Un RC înseamnă absența
morfologiei de celule păroase în sângele periferic și în aspira-
tul medular sau probele de biopsie și normalizarea oricărei or-
ganomegalii sau citopenii. Analiza imunofenotipică a sângelui
periferic sau a măduvei osoase nu este necesară, dar este uti-
lă pentru detecția BMR. Un RP este definit prin normalizarea
hemoleucogramei, la care se asociază o reducere cu cel puțin
50% a organomegaliei și a celulelor păroase de la nivelul mă-
duvei osoase și <5% celule păroase circulante. Tot ce înseamnă
altfel de rezultate este considerat lipsa răspunsului. Eradicarea
BMR nu este în general recomandată în practica clinică de ru-
tină. Evaluarea răspunsului trebuie să fie efectuată la 4–6 luni
după tratamentul cu 2-CldA și după 8–9 cure de DCF [31].
Recidiva este definită prin orice modificare apărută la nivelul
hemoleucogramei în legătură cu detecția celulelor păroase în
sângele periferic și/sau măduva osoasă.
tratamentul pacienților cu boală
recidivată și al pacienților refractari la
analogii purinici
Pacienții cu boală recidivată pot relua cu succes tratamen-
tul cu 2-CldA sau DCF dacă recidiva apare după 12–18 luni
[IV, B] [32] (Figura 2). Terapia alternativă cu analogi nucleozi-
dici poate fi utilizată în recidiva timpurie din primii 2 ani după
tratamentul de linia întâi [31]. Probabilitatea de a obține RC
scade cu fiecare cură de terapie, dar durata RC pare să fie simi-
lară după prima, a doua sau a treia linie de tratament [16, 33].
Rituximab în 4-8 doze a câte 375 mg/m2 administrate săptă-
mânal sub formă de perfuzii i.v. poate fi utilizat la pacienții cu
recidive timpurii [III, B] [34–36]. Cu toate acestea, rituximab
în monoterapie este inferior analogilor purinici și nu repre-
zintă tratamentul de elecție la pacienții recidivați. Rezultatele
pacienților cu LCP recurentă par să fie mai bune atunci când
se administrează asocierea dintre rituximab și 2-CldA sau
DCF comparativ cu un analog purinic în monoterapie [III, B]
[37, 38]. Terapia concomitentă cu rituximab și un analog
purinic induce rate mai mari de răspuns, dar și o creștere a
toxicităților comparativ cu administrarea secvențială [III, B]
[39].
IFN-α reprezintă de asemenea o opțiune posibilă pentru
pacienții selecționați cu recidiva bolii după tratamentul cu
analogi purinici [IV, B] [40, 41]. Pacienții refractari la terapia
cu analogi purinici trebuie să fie înrolați în studii clinice care
utilizează agenți terapeutici noi, ori de câte ori acest lucru este
posibil. Fludarabina în doză de 40 mg/m2 administrată pe cale
orală (p.o.) timp de cinci zile consecutive în combinație cu o
injecție i.v. de rituximab în doză de 375 mg/m2 în ziua 1, la fie-
 Leucemia cu celule păroase (hairy cell leukemia): Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament și monitorizare

Figura 2. Algoritm terapeutic pentru leucemia cu celule păroase clasică recidivată și refractară (LCP).

care 28 zile, pe durata a patru cicluri, poate fi o opțiune terape-
utică la pacienții cu boală recidivată sau refractară tratați an-
terior cu 2-CldA [IV, B]. După o perioadă de urmărire medie
de 35 de luni, cu 14 pacienți fără progresia bolii din 15 pacienți
tratați, au fost observate o supraviețuire fără progresia bolii la
5 ani (SFP) de 89%, o supraviețuire generală (SG) de 83% și o
rată de recidivă de 7% [42]. Tratamentul cu bendamustină în
doză de 70–90 mg/m2 asociat cu rituximab reprezintă o altă
opțiune terapeutică în LCP multiplu recidivată/refractară și
poate fi luat în considerare la pacienții cu LCP după eșecul te-
rapiilor standard [IV, B] [43].
Alte medicamente promițătoare, eficiente la pacienții cu LCP
refractară la analogii purinici, includ moxetumomab pasudo-
tox, o imunotoxină recombinantă anti-CD22, și vemurafenib,
un inhibitor BRAF V600E [44–46]. Un studiu clinic de fază I
al tratamentului cu moxetumomab pasudotox la pacienții cu
LCP recidivată/refractară a demonstrat că acesta induce o rată
a SG de 86%, și un RC la 46% din pacienți [44]. Cu toate aces-
tea, moxetumomab pasudotox nu este încă aprobat în Europa.
Vemurafenib a demonstrat de asemenea eficacitate remar-
cabilă la pacienții cu multiple recidive de LCP sau cu boală
refractară, cu scăderea rapidă a splenomegaliei, creșterea nu-
mărului de trombocite și normalizarea hemoglobinei și a nu-
mărului de leucocite [45, 46]. Nu se cunosc încă doza optimă
și durata tratamentului cu vemurafenib. Un studiu multicen-
tric, de fază II, al tratamentului cu vemurafenib la pacienții cu
LCP refractară (NCT01711632) este în curs de desfășurare. De
asemenea, trebuie să fie luat în considerare potențialul terape-
utic al inhibitorului tirozin kinazei Bruton (BTK) ibrutinib în
contextul bolii recidivate, având în vedere activitatea dovedi-
Robak et al.
Figura 3. Algoritm terapeutic pentru leucemia cu celule păroase - variantă (LCP-V).
tă in vitro a acestui medicament asupra celulelor păroase [47].
Un studiu de fază II al tratamentului cu ibrutinib la pacienții
cu LCP recidivată (NCT01841723) este în curs de desfășurare.
splenectomia
Splenectomia poate fi indicată la pacienții cu splenomegalie
masivă simptomatică rezistentă la tratament (>10 cm sub re-
bordul costal), însoțită de infiltrația redusă a măduvei osoase
[IV, B] [48]. Un număr de 8 raportări majore au documentat
rate ale SG de 60%–100% [29]. Pacienții splenectomizați răs-
pund mai bine și mai repede la chimioterapie ulterioară [V, B].
Splenectomia poate fi de asemenea luată în considerare în ca-
zurile în care LCP progresivă se dezvoltă în timpul sarcinii și
la pacienții refractari la analogi nucleozidici și la IFN-α [V, B]
[29]. Terapia sistemică nu trebuie efectuată mai devreme de 6
luni după splenectomie pentru a obține pe deplin beneficiile
tratamentului [31]. Se recomandă vaccinarea împotriva Hae-
mophilus influenza și pneumococcus înainte de splenectomie
[IV, B] [49].
transplantul alogenic de celule stem
Transplantul alogenic de celule stem are un rol potențial la
pacienții cu LCP mai tineri, cu tratament anterior agresiv, care
au avut recidive multiple și care sunt refractari la analogii puri-
nici și rituximab [V, C] [50, 51].
tratamentul în timpul sarcinii
Au fost raportate numai câteva cazuri de LCP în timpul sar-
cinii [52, 53]. Tratamentul este indicat numai în cazurile
într-adevăr justificate. Tratamentul adecvat depinde de stadiul
sarcinii, rata de progresie a bolii și răspunsul la terapii anteri-
 Leucemia cu celule păroase (hairy cell leukemia): Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament și monitorizare

Tabelul 4. Nivelurile de evidență și gradele de recomandare (adaptat după Infectious Diseases Society of America-United States Public Health Ser-
vice Grading Systema)

Niveluri de evidenţă

I Evidențe din cel puțin un studiu mare, randomizat, controlat, de calitate metodologică bună (potențial scăzut de eroare sistema-
tică) sau din meta-analizele unor studii randomizate bine efectuate fără heterogenitate
II Studii randomizate mici sau studii randomizate mari cu o suspiciune de eroare sistematică (calitate metodologică mai redusă)
sau meta-analizelor acestor studii sau ale unor studii cu heterogenitate demonstrată
III Studii de cohortă prospective
IV Studii de cohortă retrospective sau studii caz-control
V Studii fără grup de control, cazuri clinice izolate, opiniile experților
Grade de recomandare
A Evidenţe solide ale eficacităţii cu un beneficiu clinic substanţial, puternic recomandat
B Evidențe puternice sau moderate ale eficacității, dar cu un beneficiu clinic limitat, în general recomandat
C Evidenţe insuficiente ale eficacităţii sau beneficiul nu depășește riscul sau dezavantajele (evenimente adverse, costuri…), opțional
D Evidenţe moderate ale ineficientei sau ale unor rezultate nefavorabile, în general nerecomandat
E Evidenţe puternice împotriva eficacităţii sau ale unor rezultate nefavorabile, nu este niciodată recomandat

*Cu permisiunea Infectious Diseases Society of America [72].

oare. În cazul în care tratamentul este indicat, riscurile scăzute
pentru mamă și făt asociate cu IFN-α îl recomandă ca trata-
ment de elecție [V, B]. IFN-α se asociază cu toleranță bună,
sarcină și naștere fără complicații și dezvoltare normală a co-
pilului [54]. Splenectomia reprezintă o altă opțiune de luat în
considerare, în cazul în care terapia cu INF-α eșuează, în spe-
cial în stadiile precoce ale sarcinii, când riscurile sunt mai scă-
zute [V, B] [52, 55]. Administrarea 2-CldA și a rituximab nu
sunt indicate în sarcină din cauza riscului teratogen. Cu toate
acestea, au fost raportate și situații în care terapia cu 2-CldA și
rituximab a fost administrată cu succes în timpul sarcinii [56].
tratament suportiv
Pacienții tratați cu analogi nucleozidici și limfopenie trebu-
ie să primească tratament profilactic cu cotrimoxazol 960 mg
de trei ori pe săptămână și aciclovir (200 mg de trei ori pe zi)
până la creșterea numărului de limfocite la >1 × 109/l pentru
a preveni infecțiile cu Pneumocystis și reactivarea herpesului
[IV, B]. Profilaxia cu cotrimoxazol și aciclovir trebuie să încea-
pă la o săptămână după administrarea analogului purinic pen-
tru a reduce reacțiile alergice cutanate [18]. Nu este recoman-
dată utilizarea de rutină de filgrastim consecutiv administrării
de 2-CldA la pacienții cu LCP și neutropenia severă [IV, C]
[57]. Cu toate acestea, utilizarea factorului de creștere granu-
locitar trebuie să fie luată în considerare în cazurile individu-
ale cu neutropenia severă sau cu infecții cu risc vital. Pacienții
tratați cu 2-CldA sau DCF trebuie să primească produse san-
guine iradiate pentru a preveni reacția grefă-contra-gazdă aso-
ciată transfuziei [58].
tratamentul LCP-V
Rezultatele tratamentului cu analogi purinici a LCP-V sunt sla-
be (Figura 3). În 19 cazuri tratate cu 2-CldA s-a obținut o rată
de răspuns de 55% cu numai 2 cazuri cu RC [59]. În plus, ma-
joritatea pacienților cu LCP-V au necesitat mai mult de 1 ci-
clu de tratament pentru a menține răspunsul. DCF a indus un
RP la numai 8 din 15 (54%) pacienți și nu a determinat niciun
RC [60]. Rituximab în monoterapie sau splenectomia urmată
de terapia cu rituximab pot induce de asemenea RC în LCP-V
[61, 62]. Cu toate acestea, terapia cu 2-CldA urmată imediat de
rituximab, cu utilizarea dozei de 2-CldA de 0,15 mg/kg în zile-
le 1–5, și a 8 doze de rituximab a câte 375 mg/m2 administrate
săptămânal începând din ziua 1, pare să fie mai eficientă decât
2-CldA sau rituximab în monoterapie și trebuie să fie luată în
considerare ca tratament inițial al pacienților cu LCPV [IV, B]
[38, 63]. Într-un studiu recent care a inclus 8 pacienți, toți au
obținut un RC, iar 7 (88%) dintre aceștia au prezentat BMR ne-
gativă la 12–38 (mediana 24) luni de urmărire. Alternativ, ra-
portările de cazuri individuale sugerează că alemtuzumab este
un agent activ în tratamentul LCP-V, chiar și la pacienții care
au prezentat recidiva bolii în urma tratamentului cu rituximab
[64]. Splenectomia induce răspunsuri clinice la unii pacienți
cu LCP-V și este recomandată deoarece corectează citopeni-
ile, reduce volumul tumoral și poate îmbunătăți răspunsul la
tratamentul cu analogi de nucleozide purinice [V, B] [65]. Ira-
dierea splenică ar putea fi efectuată la pacienții vârstnici cu un
risc chirurgical înalt de efectuare a splenectomiei [V, B]. Câte-
va cazuri clinice susțin utilizarea moxetumomab pasudotox la
pacienții cu LCP-V [V, B] [44]. Unele studii de caz indică fap-
tul că transplantul autolog sau alogenic de celule stem hema-
Robak et al.
topoietice poate fi eficient la pacienții refractari [V, B] [66]. Cu
toate acestea, datele care să susțină aceste abordări terapeutice
sunt limitate.
medicină personalizată
Sunt necesare studii suplimentare în LCP și LCP-V pentru a
identifica biomarkeri ce ar putea fi utilizați în deciziile terape-
utice medicale. Recent, mutația BRAF V600E a fost identificată
ca fiind un biomarker caracteristic pentru LCP [III, B] [67–69].
Aceasta este prezentă în aproape toate cazurile de LCP, dar este
absentă în afecțiunile care imită LCP. Într-un studiu recent,
mutația BRAF V600E a fost detectată în 17 (77,3%) din 22 de
cazuri cu LCP prin intermediul PCR și a fost demonstrată în
20 (90,9%) de cazuri cu ajutorul colorației imunohistochimice
VE1 [68]. Detectarea imunohistochimică a proteinei mutante
BRAF V600E are sensibilitate și specificitate înalte pentru di-
agnosticul LCP.
monitorizare și implicații pe termen lung
Monitorizarea pacienților asimptomatici trebuie să includă un
istoric medical complet, examinare fizică, o hemoleucogramă
și teste biochimice de rutină la fiecare 3-12 luni [II, B]. Exami-
nările CT de rutină nu sunt necesare în afara studiilor clinice.
Frecvența apariției unei metastaze secundare este crescută la
pacienții cu LCP, tratați sau netratați. Afecțiunile maligne so-
lide sau hematologice se dezvoltă la 10% din pacienți după di-
agnosticul LCP, în special boli cronice limfoproliferative (mie-
lom, limfom Hodgkin sau non-Hodgkin), melanom sau cancer
tiroidian [70, 71].
metodologie
Aceste ghiduri de practică clinică au fost elaborate conform
procedurilor standard de operare ESMO pentru dezvoltarea
de ghiduri de practică clinică. Literatura relevantă a fost se-
lectată de către autorii experți. Nivelurile de evidență și grade-
le de recomandare au fost aplicate utilizând sistemul prezentat
în Tabelul 4. Afirmațiile fără grade alocate au fost considerate
practică clinică standard justificată de către experți și de corpul
profesoral ESMO. Acest manuscris a fost supus unui proces de
revizuire anonimă.
conflicte de interese
TR a raportat onorarii din partea Roche și granturi de cerceta-
re din partea Roche, Janssen, GlaxoSmithKline și Medimmu-
ne. PLZ a raportat onorarii din partea Takeda Millennium, Ro-
che, Celgene, Pfizer, Gilead și Sandoz. CB a raportat onorarii
din partea Roche, Pfizer, Celgene, Pharmacyclics și Janssen și
granturi de cercetare din partea Roche și Janssen. Ceilalţi au-
tori nu au declarat conflicte de interes.
bibliografie
1. Ferlay J, Steliarova-Foucher E, Lortet-Tieulent J et al. Cancer incidence and morta-
lity patterns in Europe: estimates for 40 countries in 2012. Eur J Cancer 2013; 49:
1374–1403.
2. Morton LM, Wang SS, Devesa SS et al. Lymphoma incidence patterns by WHO
subtype in the United States, 1992–2001. Blood 2006; 107: 265–276.
3. Grever MR, Blachly JS, Andritsos LA. Hairy cell leukemia: update on molecular profi-
ling and therapeutic advances. Blood Rev 2014; 28: 197–203.
4. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL et al. World Health Organization (WHO) Classifica-
tion of Tumours: Pathology and Genetics of Haematopoietic and Lymphatic Tissues.
4th edition. Lyon, France: IARC Press, 2008.
5. Del Giudice I, Matutes E, Morilla R et al. The diagnostic value of CD123 in B-cell di-
sorders with hairy or villous lymphocytes. Haematologica 2004; 89: 303–308.
6. Matutes E. Immunophenotyping and differential diagnosis of hairy cell leukemia. He-
matol Oncol Clin North Am 2006; 20: 1051–1063.
7. Pillai V, Pozdnyakova O, Charest K et al. CD200 flow cytometric assessment and se-
miquantitative immunohistochemical staining distinguishes hairy cell leukemia from
hairy cell leukemia-variant and other B-cell lymphoproliferative disorders. Am J Clin
Pathol 2013; 140: 536–543.
8. Andrulis M, Penzel R, Weichert W et al. Application of a BRAF V600E mutation spe-
cific antibody for the diagnosis of hairy cell leukemia. Am J Surg Pathol 2012; 36:
1796–1800.
9. Hockley SL, Giannouli S, Morilla A et al. Insight into the molecular pathogenesis of
hairy cell leukaemia, hairy cell leukaemia variant and splenic marginal zone lympho-
ma provided by the analysis of their IGH rearrangements and somatic hypermutation
patterns. Br J Haematol 2010; 148: 666–669.
10. Forconi F, Sozzi E, Cencini E et al. Hairy cell leukemias with unmutated IGHV genes
define the minor subset refractory to single-agent cladribine and with more aggressi-
ve behaviour. Blood 2009; 114: 4696–4702.
11. Arons E, Suntum T, Stetler-Stevenson M, Kreitman RJ. VH4–34+ hairy cell leuke-
mia, a new variant with poor prognosis despite standard therapy. Blood 2009; 114:
4687–4695.
12. Tiacci E, Trifonov V, Schiavoni G et al. BRAF mutations in hairy cell leukemia. N Engl
J Med 2011; 364: 2305–2315.
13. Hockley SL, Else M, Morilla A et al. The prognostic impact of clinical and molecular
features in hairy cell leukaemia variant and splenic marginal zone lymphoma. Br J
Haematol 2012; 158: 347–354.
14. Mercieca J, Puga M, Matutes E et al. Incidence and significance of abdominal
lymphadenopathy in hairy cell leukaemia. Leuk Lymphoma 1994; 14(Suppl. 1): 79–
83.
15. Mercieca J, Matutes E, Emmett E et al. 2-chlordeoxyadenosine in the treatment of
hairy cell leukaemia: differences in response in patients with and without abdominal
lymphadenopathy. Br J Haematol 1996; 93: 409–411.
16. Else M, Dearden CE, Matutes E et al. Long-term follow-up of 233 patients with hairy
cell leukaemia, treated initially with pentostatin or cladribine, at a median of 16 years
from diagnosis. Br J Haematol 2009; 145: 733–740.
17. Grever MR. How I treat hairy cell leukemia. Blood 2010; 115: 21–28.
18. Cornet E, Delmer A, Feugier P et al. Recommendations of the SFH (French Society of
Haematology) for the diagnosis, treatment and follow-up of hairy cell leukaemia. Ann
Hematol 2014; 93: 1977–1983.
19. Saven A, Burian C, Koziol JA, Piro LD. Long-term follow-up of patients with hairy cell
leukemia after cladribine treatment. Blood 1998; 92: 1918–1926.
20. Cheson BD, Sorensen JM, Vena DA et al. Treatment of hairy cell leukemia with
2-chlorodeoxyadenosine via the Group C protocol mechanism of the National Cancer
Institute: a report of 979 patients. J Clin Oncol 1998; 16: 3007–3015.
21. Robak T, Blasin´ ska-Morawiec M, Krykowski E et al. 2-chlorodeoxyadenosine (2-
CdA) in 2-hour versus 24-hour intravenous infusion in the treatment of patients with
hairy cell leukemia. Leuk Lymphoma 1996; 22: 107–111.
22. Robak T, Jamroziak K, Gora-Tybor J et al. Cladribine in a weekly versus daily schedule
for untreated active hairy cell leukemia: final report from the Polish Adult Leukemia
Group (PALG) of a prospective, randomized, multicenter trial. Blood 2007; 109:
3672–3675.
23. Zenhäusern R, Schmitz SF, Solenthaler M et al. Randomized trial of daily versus
weekly administration of 2-chlorodeoxyadenosine in patients with hairy cell leukemia:
a multicenter phase III trial (SAKK 32/98). Leuk Lymphoma 2009; 50: 1501–1511.
24. von Rohr A, Schmitz SF, Tichelli A et al. Treatment of hairy cell leukemia with cladribi-
ne (2-chlorodeoxyadenosine) by subcutaneous bolus injection: a phase II study. Ann
Oncol 2002; 13: 1641–1649.
25. Lauria F, Cencini E, Forconi F. Alternative methods of cladribine administration. Leuk
Lymphoma 2011; 52(Suppl. 2): 34–37.
26. Dearden CE, Else M, Catovsky D. Long-term results for pentostatin and cladribine
treatment of hairy cell leukemia. Leuk Lymphoma 2011; 52(Suppl. 2): 21–24.
 Leucemia cu celule păroase (hairy cell leukemia): Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament și monitorizare
27. Flinn IW, Kopecky KJ, Foucar MK et al. Long-term follow-up of remission duration,
mortality and second malignancies in hairy cell leukemia patients treated with pentos-
tatin. Blood 2000; 96: 2981–2986.
28. Grever M, Kopecky K, Foucar MK et al. Randomized comparison of pentostatin ver-
sus interferon alfa-2a in previously untreated patients with hairy cell leukemia: an
intergroup study. J Clin Oncol 1995; 13: 974–982.
29. Habermann TM, Rai K. Historical treatments of in hairy cell leukemia, splenectomy
and interferon: past and current uses. Leuk Lymphoma 2011; 52(Suppl. 2): 18–20.
30. Anonymous. Consensus resolution: proposed criteria for evaluation of response to
treatment in hairy cell leukemia. Leukemia 1987; 1: 405.
31. Jones G, Parry-Jones N, Wilkins B et al. Revised guidelines for the diagnosis and
management of hairy cell leukaemia and hairy cell leukaemia variant. Br J Haematol
2012; 156: 186–195.
32. Naik RR, Saven A. My treatment approach to hairy cell leukemia. Mayo Clin Proc
2012; 87: 67–76.
33. Zinzani PL, Pellegrini C, Stefoni V et al. Hairy cell leukemia: evaluation of the longterm
outcome in 121 patients. Cancer 2010; 116: 4788–4792.
34. Hagberg H, Lundholm L. Rituximab, a chimaeric anti-CD20 monoclonal antibody in
the treatment of hairy cell leukaemia. Br J Haematol 2001; 115: 609–611.
35. Nieva J, Bethel K, Saven A. Phase 2 study of rituximab in the treatment of cladribine-
failed patients with hairy cell leukemia. Blood 2003; 102: 810–813.
36. Forconi F, Toraldo F, Sozzi E et al. Complete molecular remission induced by conco-
mitant cladribine--rituximab treatment in a case of multi-resistant hairy cell leukemia.
Leuk Lymphoma 2007; 48: 2441–2443.
37. Else M, Dearden CE, Matutes E et al. Rituximab with pentostatin or cladribine: an
effective combination treatment for hairy cell leukemia after disease recurrence. Leuk
Lymphoma 2011; 52(Suppl. 2): 75–78.
38. Ravandi F, O’Brien S, Jorgensen J et al. Phase 2 study of cladribine followed by ritu-
ximab in patients with hairy cell leukemia. Blood 2011; 118: 3818–3823.
39. Else M, Osuji N, Forconi F et al. The role of rituximab in combination with pentosta-
tin or cladribine for the treatment of recurrent/refractory hairy cell leukemia. Cancer
2007; 110: 2240–2247.
40. Seymour JF, Estey EH, Keating MJ, Kurzrock R. Response to interferon-alpha in pati-
ents with hairy cell leukemia relapsing after treatment with 2- chlorodeoxyadenosine.
Leukemia 1995; 9: 929–932.
41. Hoffman MA. Interferon-alpha is a very effective salvage therapy for patients with hairy
cell leukemia relapsing after cladribine: a report of three cases. Med Oncol 2011; 28:
1537–1541.
42. Gerrie AS, Zypchen LN, Connors JM. Fludarabine and rituximab for relapsed or re-
fractory hairy cell leukemia. Blood 2012; 119: 1988–1991.
43. Burotto M, Stetler-Stevenson M, Arons E et al. Bendamustine and rituximab in relap-
sed and refractory hairy cell leukemia. Clin Cancer Res 2013; 19: 6313–6321.
44. Kreitman RJ, Tallman MS, Robak T et al. Phase I trial of anti-CD22 recombinant
immunotoxin moxetumomab pasudotox (CAT-8015 or HA22) in patients with hairy
cell leukemia. J Clin Oncol 2012; 30: 1822–1828.
45. Tiacci E, De Carolis L, Zinzani PL et al. Vemurafenib is safe and highly active in hairy
cell leukemia patients refractory to or relapsed after purine analogs: a phase- 2 Italian
clinical trial. Haematologica 2014; 99(s1): Abstract S696.
46. Samuel J, Macip S, Dyer MJ. Efficacy of vemurafenib in hairy-cell leukemia. N Engl J
Med 2014; 370: 286–288.
47. Sivina M, Kreitman RJ, Arons E et al. The bruton tyrosine kinase inhibitor ibrutinib
(PCI-32765) blocks hairy cell leukaemia survival, proliferation and B cell receptor
signalling: a new therapeutic approach. Br J Haematol 2014; 166: 177–188.
48. Jansen J, Hermans J. Splenectomy in hairy cell leukemia: a retrospective multicenter
analysis. Cancer 1981; 47: 2066–2076.
49. Davies JM, Barnes R, Milligan D; British Committee for Standards in Haematology.
Working Party of the Haematology/Oncology Task Force. Update of guidelines for the
prevention and treatment of infection in patients with an absent or dysfunctional sple-
en. Clin Med 2002; 2: 440–443.
50. Zinzani PL, Bonifazi F, Pellegrini C et al. Hairy cell leukemia: allogeneic transplanta-
tion could be an optimal option in selected patients. Clin Lymphoma Myeloma Leuk
2012; 12: 287–289.
51. Kiyasu J, Shiratsuchi M, Ohtsuka R et al. Achievement of complete remission of re-
fractory hairy cell leukemia by rituximab progressing after allogeneic hematopoietic
stem cell transplantation. Int J Hematol 2009; 89: 403–405.
52. Stiles GM, Stanco LM, Saven A, Hoffmann KD. Splenectomy for hairy cell leukemia
in pregnancy. J Perinatol 1998; 18: 200–201. 53. Orlowski RZ. Successful preg-
nancy after cladribine therapy for hairy cell leukemia. Leuk Lymphoma 2004; 45:
187–188.
54. Baer MR, Ozer H, Foon KA. Interferon-alpha therapy during pregnancy in chronic
myelogenous leukaemia and hairy cell leukaemia. Br J Haematol 1992; 81: 167–
169.
55. Adeniji BA, Fallas M, Incerpi M et al. Laparoscopic splenectomy for hairy cell leukemia
in pregnancy. Case Rep Med 2010; 2010: 136823.
56. Daver N, Nazha A, Kantarjian HM et al. Treatment of hairy cell leukemia during preg-
nancy: are purine analogues and rituximab viable therapeutic options. Clin Lymphoma
Myeloma Leuk 2013; 13: 86–89.
57. Saven A, Burian C, Adusumalli J, Koziol JA. Filgrastim for cladribine-induced neutro-
penic fever in patients with hairy cell leukemia. Blood 1999; 93: 2471–2477.
58. Treleaven J, Gennery A, Marsh J et al. Guidelines on the use of irradiated blood
components prepared by the British Committee for Standards in Haematology blood
transfusion task force. Br J Haematol 2011; 152: 35–51.
59. Robak T. Hairy-cell leukemia variant: recent view on diagnosis, biology and treatment.
Cancer Treat Rev 2011; 37: 3–10.
60. Matutes E, Wotherspoon A, Catovsky D. The variant form of hairy-cell leukaemia. Best
Pract Res Clin Haematol 2003; 16: 41–56.
61. Narat S, Gandla J, Dogan A, Mehta A. Successful treatment of hairy cell leukemia
variant with rituximab. Leuk Lymphoma 2005; 46: 1229–1232.
62. Yoshida T, Mihara K, Sugihara S et al. Splenectomy followed by administration of ritu-
ximab is useful to treat a patient with hairy cell leukemia-variant. Ann Hematol 2013;
92: 711–713.
63. Kreitman RJ, Wilson W, Calvo KR et al. Cladribine with immediate rituximab for the
treatment of patients with variant hairy cell leukemia. Clin Cancer Res 2013; 19:
6873–6881.
64. Telek B, Batár P, Udvardy M. Successful alemtuzumab treatment of a patient with
atypical hairy cell leukaemia variant. Orv Hetil 2007; 148: 1805–1807.
65. Zinzani PL, Lauria F, Buzzi M et al. Hairy cell leukemia variant: A morphologic, immu-
nologic and clinical study of 7 cases. Haematologica 1990; 75: 54–57.
66. Busemann C, Schüler F, Krüger W et al. Late extramedullary relapse after allogeneic
transplantation in a case of variant hairy cell leukaemia. Bone Marrow Transplant
2010; 45: 1117–1118.
67. Uppal G, Ly V, Wang ZX et al. The utility of BRAF V600E mutation-specific antibody
VE1 for the diagnosis of hairy cell leukemia. Am J Clin Pathol 2015; 143: 120–125.
68. Brown NA, Betz BL, Weigelin HC et al. Evaluation of allele-specific PCR and immuno-
histochemistry for the detection of BRAF V600E mutations in hairy cell leukemia. Am
J Clin Pathol 2015; 143: 89–99.
69. Wang XJ, Kim A, Li S. Immunohistochemical analysis using a BRAF V600E mutation
specific antibody is highly sensitive and specific for the diagnosis of hairy cell leuke-
mia. Int J Clin Exp Pathol 2014; 7: 4323–4328.
70. Cornet E, Tomowiak C, Tanguy-Schmidt A et al. Long-term follow-up and second
malignancies in 487 patients with hairy cell leukaemia. Br J Haematol 2014; 166:
390–400.
71. Hisada M, Chen BE, Jaffe ES, Travis LB. Second cancer incidence and causespecific
mortality among 3104 patients with hairy cell leukemia: a populationbased study. J
Natl Cancer Inst 2007; 99: 215–222.
72. Dykewicz CA. Summary of the guidelines for preventing opportunistic infections
among hematopoietic stem cell transplant recipients. Clin Infect Dis 2001; 33: 139–
144.